1

QUÍMIC@ ORGÁNIC@ 3 QUÍMIC@ ORGÁNIC@ 3 QUÍMIC@ ORGÁNIC@ 3 QUÍMIC@ ORGÁNIC@ 3

][rr_r[:][rr_r[:][rr_r[:][rr_r[:QUÍMIC@ DE @LIMENTOS (1628) QUÍMIC@ DE @LIMENTOS (1628) QUÍMIC@ DE @LIMENTOS (1628) QUÍMIC@ DE @LIMENTOS (1628)

Dr. MIQUEL GIMENODr. MIQUEL GIMENODr. MIQUEL GIMENODr. MIQUEL GIMENO

e-mail: mgimeno@unam.mx

Importancia de los heterocíclicos en alimentos y principios básicos

2

• Las moléculas heterocíclicas en alimentos sonresponsables de aromas, sabores y colores en losalimentos.

• También son responsables de toxicidad.

3

Isocíclos: Un solo tipo de átomo principal en todo el anillo.

Heterocíclos: Uno o más átomos diferentes a los otros.

Menos los metales y los halógenos todos los otros átomos

Pueden formar heterociclos pero los más importantes son:

N, O y S

Saturados

4

Parcialmente insaturados

Se nombran a partir delCompuesto insaturadosino tienen nombre común

Heteroaromáticos

Aquellos que tienen el número más alto posible de dobles enlaces no acumulados

5

Nomenclatura

Nombre común: invención conforme se fueron descubriendo y anterior a lanomenclatura sistémica.

El nombre furano viene del Latín furfur que significa salvado

N

N

nicotina

N

COOH

ácido nicotínico o3-carboxipiridina

6

Existen ciertas reglas: PrefijoO oxa/oxoS tioN aza

# en el Anillo

5 ol/ola6 inaMonocíclos con un heteroátomo

El heteroátomo se nombra como uno

Con 2 heteroátomos (AZOLES)El número más bajo posible. En diazoles el N enlazado a H tiene posición uno.Heteroátomos distintos preferencia O > S > N

7

Cuando son parcialmente hidrogenados

Sustituidos. Los carbonilos/hidroxilos tienen preferencia sobre los halógenos

Derivados reducidos (hidrogenados)de heterociclos aromáticos

8

N

H

Ión piridinio

N

H

piperidina

NH

HN

piperazina

N

H

Ión piperidinio

H

9

Principios básicos de Química Heterocíclica

EL HETEROÁTOMO TIPO-PIRROL

N

H

Par no enlazante contribuye a la aromaticidadEl pirrol es un compuesto aromático. Molécula plana

COMPUESTO -EXCESIVO

El pirrol no es básico pKa = 0.4 de base conjugadaN

Los e- no enlazantes del N los da al anillo

Experimenta reacciones deSEAr

HN

E

El N no es nucleófilo. No se comporta como una amina Análogo a bencenos activadosorientación a orto

10

TAMBIÉN SONTIPO PIRROL

11

12

Recordatorio de conceptos básicos de

interés en esta materia

Grupo carbonilo

Tipo 1

13

H CH3

O

H3CH2C CH3

O

ALDEHÍDO CETONA

Tipo 2

14

δδδδ + es responsable de la reactividad del grupo carbonilo

La magnitud de δδδδ + depende de los átomos o grupos adyacentes al C

15

El grupo carbonilo

LA REACCIÓN FUNDAMENTAL DEL GRUPO CARBONILO

La reacción con nucleófilos sobre el C electrófilo

16

17

En caso de ataque de amoniaco como nucleófilo

En caso de ataque de hidroxilos, alcoholes o agua. Formación de hemiacetales y cetales

18

Tautomería ceto-enólicaCATÁLISIS ÁCIDA

19

O

OEt

O

H

ceto átomo de hidrógenoácido

BH

OH

OEt

O

H

-H

OEt

OH O

enolB

La cetona estabiliza mejor la cargaque el carbonilo del éster. Repulsión electrónica menor

CATÁLISIS BÁSICA

Reacción y condensación aldólica

20

Condensación de Knoevenagel

21

Parecida a la condensación aldólica con presencia de1,3- dicarbonilo

Adición nucleófila de amina a carbonilo. Formación de iminas. Equilibrio imina-enamina

22

Dehidratación en medio ácido

23

El ataque nucleófilo de amina a αααα-halógeno carbonilo y α,βα,βα,βα,β -carbonilo insaturado (igualmente con Azufre!)

Concepto de adición conjugada

24

Nucleófilo ataca a posición 4 de carbonilo α,βα,βα,βα,β-insaturadoen lugar de al C del carbonilo.

• Esto ocurre cuando el Nu- es una amina o azufre (por ejemplo H2S; R-SH; RC=S) • Seguido de transposición de H• Mejor si R1 es H menor impedimento

Producto de adición

conjugada 1,4

Esquema general de una adición conjugada

25

R2

O

R1 R2

O

R1

O

O

R3O

R4

Ión enolato nucleóf ilo

Los -cetoéster o 1,3-dicarbonilos

dan las mejores condiciones de

estabilización de iones enolato

CO2R3

O

R4

R2

O

R1

CO2R3

O

R4

R2

OR1

CO2R3

O

R4

OO

OR3R4

B

BH

BH

BMejor si R1 es H

menor impedimento estérico

R2

O

R1 R2

O

R1

Posición electrofílicaAdición 1,4 siempre y cuando haya fuente de H

Cuando intervienen iones enolato como Nu- en 1,4 conjugadas se conoce como

Reacción de Michael

26

Otras formaciones de enlaces C-C deinterés en esta asignatura

Al igual que la condensación aldólica (vide supra) pero para enaminas:

27

Formación de enlaces C-HeteroátomoR

R O R

X

H

R

X

R

O

H

R

R

X

R

OH

H

R

R R+H

R

X = O, S, o NH

R

R O R

HX

H

RHX

R

O

H

R

R

X

R

OH

H

R

R R+H

R

X = O, S, o NH

X: Nucleófilo

A veces el Nu- no está tan expuesto (vide supra) pero todavía tiene poder nucleofílico:

Adición nucleófila de azufre a carbonilo

28

29

Reacciones de deshidratación

R O

OH

R

R

H

R

-H2O

R O

R

RR

R NH

OH

R

R

H

R

-H2O

R NH

RR

R

H2N

R

R

R

HO

R

HN

R

H

R

R

-H2O

R

N

R

H

R

R

HO

R

X

H

R

R

-H2O

R

X

H

R

R

R

X R

R

H

R

RR

H

- H

Carbonilo α,βα,βα,βα,β insaturado muy estable

Forma más estable

El N es electroatrayente de e-

Formas con carga no establesH en ββββ es ácido

Hidratación de dobles enlaces

30

La Sustición Electrófila Aromática SEAr

E

E

H

H

E

E

H

B

Lento RápidoE

H

Centro con "exceso" de electronesNucleófilo

31

Diagrama de energía SEAr

32

Coordenada de reacción

E

Ea

∆H < 0 normalmenteH

E

Ion bencenonio

33

-N+(CH3)3

-NO2

-CO2H

-CN

CO2CH3

COCH3

CHO

Desactivadores / orientadores Meta

Desactivadores /orientadores Orto y para

-F

-Cl

-Br

-I

Activadores /orientadores Orto y para

-CH3

-OH

-NH2

-NHCOCH3

Activadores y desactivadores del sexteto ππππ en la SEAr

34

La reacción de Diels-Alder

Buenos dienos(como más ricos en e- mejor)

Sustituyentes e- donadores (-OR, X…)

Estructura cis (equilibrio favorecido a trans)

Buenos dienófilos(como más pobres en e- mejor)

Sustituyentes e- atractores (NO2, COR…)

Doble o triple enlace

Hetero Diels-Alder

• La más conocida es la azo-Diels-Alder

35

36

UNIDAD 2QUÍMICA del

Pirrol, furano y tiofeno

Compuestos representativos

37

Heterociclos aromáticos de 5 miembros

38

Aromaticidad

O es el átomo más electronegativo. Efecto atrayente de electrones menor

cesión del par a la deslocalización aromática.

LA EXPLICACIÓN ESTÁ EN LA ELECTRONEGATIVIDAD DE LOS HETEROÁTOMOS

O (3.5) > N (3.1) > S (2.4)

Furano Pirrol Tiofeno benceno

Resonancia en los heterociclos de 5 miembros

39

Concepto de aromaticidad

40

Heteroátomos “tipo-pirrol” en furano, tiofeno y pirrol.

Momentos dipolares. Polarización molecular

41

La retrosíntesis

42

La retrosíntesis es una herramienta que nos permite elucidar teóricamente la ruta sintética hacia la consecución de las moléculas de interés. Es especialmente útil en síntesis de heterocíclos. Igualmente tanto a nivel laboratorio como en las rutas que ocurren en matrices alimentarias.

43

Pueden existir más de una ruta retrosintética.

44

Construcción de anillo por ciclación iónicaANILLOS DE 5 MIEMBROS

IDEALMENTE DESDE 1,4-DICARBONÍLICOS

45

FURANOS

46

• Furano viene del Latín furfur que significa salvado (trigo)

• Es un líquido claro e incoloro.

• Altamente inflamable y

• Muy volátil Peb cercano a cn.

• Es tóxico y puede ser carcinógeno.

• Ampliamente distribuido en forma de derivados en la naturaleza.

Síntesis de Furanos

El Furano se puede obtener de su derivado 2-aldehído (FURFURAL).El FURFURAL se obtiene con facilidad por hidrólisis de polisacáridos de cáscarasde avena u otras sustancias naturales que contienen fragmentos de pentosas,como mazorcas de maíz y paja

47

La aromaticidad del furano es en general más baja que para tiofeno y pirrol

48

CHO

C OHH

C HHO

C OHH

CH2OH

Cl H

12% HCl

CHO

C OHH

C HO

C OHH

CH2OH

H

H

CHO

C OHH

C H

C OHH

CH2OH

H2O

CHO

C OH

CH

C OHH

CH2OH

CHO

C O

CH2

C OHH

CH2OH

H Cl

CHO

C O

C

CH

CH2OH

HH

H2O

O

H

H2C

C C

O

CHO

H HH Cl

O

H

H2C

C C

O

CHO

H H

H

OOH

CHO

H

H

H

Cl

O

CHO

H

H

O

CHO

Mecanismo de formación de furaldehído desde una pentosa

D-xilosa

Síntesis de Paal-Knorr de FuranosCalentamiento de un 1,4-dicarbonílico “enolizable” en medio ácido.

49

Ejemplo

Mecanismo de Paal-Knorr a Furanos

50

Esta reacción es más favorable en presenciade ácido sulfúrico o fosfórico que HCl

Síntesis de Furanos por la reacción de FEIST-BENARY

Reacción entre una αααα-haloacetona o aldehído con un ββββ−−−−cetoéster o ββββ-dicetona en condiciones básicas

51

52

Mecanismo de Feist-Benary

Ejemplo

Primero condensaciónaldólica seguido de ataque nucleófilo intramolecularde tipo C-alquilación

Mecanismo competitivo en Feist-Benary

53

• En algunos casos como tenemos competencia con la reacción de C-alquilación seguida de una reacción tipo Paal-Knorr para dar producto minoritario (1).

• En algunos casos podemos controlar eso en condiciones más básicas (2).

• (REPASAR QO-II Condensación aldólica vs C-alquilación en αααα−−−−halocarbonilo) ) ) )

Cl

OMe

COOEt

O Me

Me

O

Me

O

COOEt

Cl

Me

OH COOEt

O

Me

O

O

Me

Me

COOEt

Me

COOEt

Me

-H2O

-HCl-H2O

-HCl

EtONa/EtOH

NaOH, H2O

Condiciones más suaves

ataque a C a carbonilo

Condiciones más f uertes

Condensación aldólica

Típicamente Feist-Benary

(Para evitar mezclas de minoritario mejor base f uerte)

H

HB

B

Tipo Paal-Knorr

(catalizado por base luego desf avorable)

Mayoritario

(1)

(2)

Pirroles

54

• Pirrol del griego (pyrr) 'de color fuego' + ole- latín 'aceite'

• Acuñada en 1834 en por F.F. Runge. Etimol. es ‘aceite rojo‘

• Forma parte de sustancias de gran interés biológico,

como los pigmentos biliares, las hemoglobinas, las clorofilas, etc.

Síntesis comercial de Pirroles

Mediante destilación fraccionada de alquitrán de hulla y aceite dehueso, o haciendo pasar furano, amoniaco y vapor sobrecatalizador de alúmina a 400 °C.En un segundo proceso se puede añadir amina primaria y seobtiene Pirrol N-sustituido

55

Síntesis de Paal-Knorr de Pirroles

Calentamiento de 1,4-dicarbonílico en presencia de amoniaco o amina primaria

56

57

Mecanismo de la Síntesis de Paal-Knorr a Pirroles

58

Ciclocondensación entre αααα-aminocarbonílico a un 1,3-dicarbonílico en presencia de base. Seguido de deshidratación

Síntesis de Knorr de Pirroles

R1O

NH2

R2

COOEt

R3O

NH

COOEt

R3

R1

R2

COOEt

R3O

B

NR3

O

COOEtR1

R2

H

H

OH

NR3

OH

COOEtR1

R2

H

OH

MecanismoNo es claro si primero es aldólica

o ataque nucleófilo de la amina a carbonilo

depende de las moléculas involucradas

59

Otra posible ruta de mecanismo sugiere la presencia de un intermedio ββββ-enaminona. Seguida de adición nucleófila intramolecular catalizada (asistida) por base y eliminación.

Síntesis de Knorr de Pirroles

Síntesis de Hantzsch

60

• 1,3-dicarbonilo (cetoéster) + amoniaco + αααα-halocarbonilo• Primero ataque nucleófilo del amoniaco a 1,3-dicarbonilo (cetoéster)• Seguido de N-alquilación a αααα-halógeno carbonilo• Por último ataque nucleófilo intermolecular al carbonilo catalizado por base

Mecanismo secundario en Hantzsch

61

Esta ruta es menos factible porque la amina es más propensa

a N-alquilación que ataque a C carbonilo

R1 R2

O NH2

X

OR3

XR1R2

O

N

enamina

N

R3

R2

H

O

R1

H2O

-H/+H

R3

OH

XHO

NH

R3

R2

O

R1

TIOFENOs

62

TiofenoLa síntesis comercial de tiofenos se realiza con H2S o fuentes de

azufre mayormente pentasulfido de fosforo o el trisulfuro de fósforo.

63

El tiofeno es líquido, p.eb. 84°C, que se encuentra en el alquitrán de hulla. Su presencia como contaminante en el benceno

derivado de alquitrán se detectó en 1882 y se denominó tiofeno para resaltar su aparente similitud con el benceno

Síntesis de Paal-Knorr

64

1,4-dicarbonilo reacciona con fuente de azufre seguido de ataque nucleófilo interno

Síntesis de Hinsberg de Tiofenos

Compuestos 1,2-dicarbonílicos condensan (Medio básico) con tiodiacetales o tiobismetilencetonas para dar tiofenos disustituidos: (2,5-diácidos o dicetonas)

65

Mecanismo de Hinsberg

66

67

UNIDAD 2 Continuación: La reactividad de los anillos de

5 miembros con un heteroátomo

Reacción de Diels-Alder. Dieno rico en electrones reacción favorecida

Diels Alder en tiofenos. Dieno activado

69

S

R

C

C

R

O

O

O

160 °C

CH2 Cl2

S

O

O

O

Exo y Endo

S

R

R

OJO! El Pirrol Reacciona con bases. Naturaleza ácida del protón en N.

pKa = 17.51

70

Reacciona con reactivos de Grignard o litiados

71

La sustitución electrófilaaromática (SEAr)

La adición en C-2 es la más probable!72

X

E

X XX

X

X XX

E

H

E

H

E

H

E

H

E

H

E

- H

- H

E

X

E

Complejo

Arriba es más ef iciente que abajoMás estructuras resonantes

Mayoritario

Complejos

73

DIAGRAMA DE ENERGIA DE UNA SEAr en HETEROCÍCLOS DE 5 MIEMBROS

74

Reactividad frente a SEAr

Azufre es menos electronegativo su par e- más cedido a la aromaticidad mayor ER menor SEAr

LA ELECTRONEGATIVIDAD DE LOS HETEROÁTOMOS

O (3.5) > N (3.1) > S (2.4)

OHN S

HNO S

Energía de resonante (ER)/Estabilidad aromática

¿Por qué pirrol es más reactivo que furano frente a SEAr?

75

ER de pirrol > furan: Tendría que ser al revés pero pasa lo contrario debido a estabilidad adicional del intermedio

N estabiliza mejor la carga positiva que O. Analogía con ión amonio +NH4

EJEMPLOS(Pueden ser los mismos vistos en SEAr de bencenos)

Acilación

Nitración

76

Metalación

Reacción de adición 1,4. Los furanos actuan como 1,3-dienos conjugados

77

O

Me O

H

Br Br

HBr

OMeO

Br

Acilación a tiofeno

Metalación y SNAr

78

SEAr en Pirroles

79

HN C NH

R

HCl

R C N

HN

C

H

O

R

HN

NH2

R

HN

O

R

H2O

Reacción con sales de diazonio para dar azo compuestos

Hidroximetilación

80

81

SEAr con heterociclos de 5 miembros con un

Heteroátomo sustituidos

Cuando posición C2 y C4 están sustituidas la reacción transcurre por C3 o C4

X

R

SEAr

RX

R

SEAr

R

82

OHN

CH3O

COOC2H5

OHN

CH3O

COOC2H5

O2N

H

HNO3

HNO3

OHN

CH3O

COOC2H5

O2N

H

OHN

CH3O

COOC2H5

O2N

H

OHN

CH3O

COOC2H5

NO2

H

OHN

CH3O

COOC2H5

NO2

En sustitución C2 y C5 asimétrica siemprehay una posición más favorecida para SEAr

mayoritario

minoritario

X

Gr Electrodonador

SEArX

Gr Electrodonador

SEAr

83

O

CH3

i) HCN, HClii) H2O

O

CH3

CHO

S

Br

HNO3

(CH3CO)2O

S

Br

S

Br

S

Br

S

Br

NO2

NO2

H

NO2

H

etc...NO2

H

H

Cuando en posición C3 hay un electrodonador C2

Cuando en C3 hay un electroatractor

Mayor número de estructuras resonantes y más estables

84

N

CH3

(CH3CO)2O

N

H3C

N

CH3

N

CH3

N

CH3

N

CH3

N

CH3

N

NN

N N

N N

COCH3

H

COCH3

Hetc...

etc...

O

O

O

O

O

O

O

O

O

O

O

O

COCH3

H

COCH3

H

H3COC

H

N

CH3

O2N

H3COC

H H3COC

N

CH3

COCH3

O2N

N

CH3

O2N

COCH3

O

O

C5

Con electroatractor en C3

85

Con electrodonador en C2

86

C5

87

OJO con electrodonador en C2 pueden haber mezclas en tiofenos

En el tiofeno este efecto se observa por ser menos reactivo frente a la SEAr. El S es menos electronegativo (menos efecto inductivo) luego tiene más peso el grupo electrodonador.

Con electroatractor en C2

El azufre y nitrógeno son menos electronegativos

Menor efecto orientador

88

C5 o C4

ONO2

SNO2

NH

NO2

ONO2

SNO2 S

NO2

NH

NO2 NH

NO2

O2N

O2N

O2N

O2N

O2N

HNO3

HNO3

HNO3

(CH3CO)2O

(CH3CO)2O

(CH3CO)2O

(85%) (15%)

(80%) (20%)

89

Con electroatractor en C2

O

O

OC

SC

NH

C

OC

SC

SC

NH

C NH

C

O2N

O2N

O2N

O2N

O2N

HNO3

HNO3

HNO3

(CH3CO)2O

(CH3CO)2O

(CH3CO)2O

(50%) (50%)

O

O

O O

OO

(67%) (33%)

El O es el mas electronegativo luegotiene mayor efecto orientador.

No hay mezclas

Esquemageneral

90

91

Polimerización (y apertura de anillo)

91

Igualmente en pirrol

En furano o tiofeno

UNIDAD 2 Formación de

monoheterocíclos de 5 miembros

EN ALIMENTOS92

Azúcares reductores y aminoácidos o proteínas

N-glicosilaminas o N-fructosilaminas

2-amino-2-deoxi-1-aldosa (Intermedio de Amadori) o 1-amino-1-deoxi-2-ketosa (Intermedio de Heyns)

Reductonas o dehidrorreductonas(1,2-dicarbonilos)

aminoácidos Degradación

de Strecker

Aldehídosαααα-aminoketonasCH3SH, NH3, H2S

NH3

H2S

Furanos

Tiofenos

Pirroles

Condensación retroaldólica

αααα-Hidroxicarbonilos

(+ Acetaldehido)

1,2-dicarbonilos (GLIOXOLES)

(+Gliceroaldehído)

Pirroles, Oxoazoles, Tiazoles, Imidazoles, Piridinas, Pirazinas

Ruta sin nitrógeno

(caramelización)

Ruta de Maillard

Degradación

de lípidos

93

Reacciones o transformacionesbásicas que ocurren

en alimentos que dan lugar a precursores (segmentos)

de los compuestos heterocíclicos

94

95

Transformaciones de los azúcares a 1,2-dicarbonilo (reductonas) en medio básico. FORMACIÓN DE UNA DICETONA

aldohexosacetohexosa

Reductona

96

C

C

C

C

C

CH2OH

OH

OHH

OHH

HHO

OHH

B C

C

C

C

C

CH2OH

OHH

OHH

OHH

HHO

O

equilibrio ceto-enólico

H

enodiol

B

BH

HC

C

C

C

C

CH2OH

OHH

OHH

OHH

HHO

OB

HC

C

C

C

C

CH2OH

OHH

OHH

OHH

O

OH

CH

C

C

C

C

CH2OH

H

OHH

OHH

O

OH

H2O

H

CH2

C

C

C

C

CH2OH

H

OHH

OHH

O

O

Mecanismo de formación de reductona

en medio ácido (deshidratante) aldehído-1,2-dicarbonilo α,βα,βα,βα,β-

insaturado

97

Caramelización desde una cetosa (ácido)

98

99

Caramelización desde una cetosa (base)

Tarea: hacer lo mismo para pentosas

Formación de glioxales desde azúcares

GLIOXALES: Sustancias que se producen en alimentos y que tienen alta reactividad.Son precursores de heterociclos , entre otros.

H

H

H3C

H

O

O

O

O

H3C

CH3

O

O

Glioxal MetilglioxalPiruvaldehído

Dimetilglioxal

101

Ejemplo: Formación de metilglioxal (piruvaldehído)

H

O

O

Base

H

O

O

H

H

H H R

O

H

H2C R

O

O OH

H

R

O

O

CONDENSACIÓN ALDÓLICA Y RETROALDÓLICA

retroaldólica

C

C O

CH2

HC

C OHH

CH2OH

H

O

HC

O

C

H3C

O

C

O

CH

H

HOH2C

OH

REDUCTONA (DESDE MEDIO ÁCIDO)

Metilglioxal (piruvaldehído) Gliceraldehído

Deshidratación

producto de condensación aldólica

H2O

OH

Retroaldólica a partir de reductona desde medio básico

102

C

C

HC

C OHH

H2C OH

H3C O

O

Reductona desde medio básico

H3C

O

O

CH2

Glicoldioxal

H

O

HOH2C

Glicolaldehído

H

H

O

O

Glioxal

O2

OH

HO

103

La retroaldólica desde reductona

104

Formación del glioxal desde glicolaldehído

H

O

H2C

Glicolaldehído

OH

O2

O

O

H

O

O

H

H

O

H2C

O

O

OH

H

O

O

H

Glioxal

Fotólisis, T

H2O2

El oxígeno es un agente oxidante en alimentos.

105

Retroaldólica desde reductona

Precursores de heterocíclicos desde la degradación de lípidos

Hepoxiheptenal

106

La reacción de Maillard• También conocida como glicación o glicosilación no enzimática.

• Conjunto de reacciones químicas que ocurren en los alimentos

investigada por Louis Maillard en 1912 en donde interviene proteína

• Las reacciones de Maillard dan lugar oscurecimiento o

pardeamiento no enzimático en los alimentos.

• Producción de compuestos responsables de los aromas y sabores

(volátiles).

• Da lugar a una gran cantidad de diferentes heterociclos.

• Los últimos compuestos dan la formación de compuestos de

glicación avanzada (AGE) y algunos pueden ser tóxicos . 107

Condiciones o factores que afectan a Maillard

• Temperatura

• Tiempo

• Proporción y naturaleza de los reactivos

• Aw (P. vapor alimento/P. vapor de agua)

• Presencia de aminoácidos108

Etapas de Maillard

INICIAL: Compuestos de Amadori o Heyns y

posterior aminodesoxicetosas

INTERMEDIA: Deshidratación / fragmentación /

degradación

FINAL: Formación de compuestos de

alto peso molecular (polimerización)

109

La reacción inicial de Maillarddesde aldosa

FORMACIÓN DEL PRODUCTO DE AMADORI

110

Desde una cetosa. Producto de Heyns

111

Transformación deAmadori en medio básico

enolización 2,3

112

Cetona terminal

Transformación de Amadorien medio ácido enolización 1,2

113

Aldehído terminal

Transformación desde Heynsmedio básico

114

115

Medio ácido

Mecanismo de formación de glioxoles RETROALDÓLISIS

116

tarea?

117

Mecanismo de formación de GLIOXAL (intervención de O2

en forma triplete) y DIMETILGLIOXAL (cetoreductona)

• GLIOXAL a partir de 3-deoxisonas desde reordenamiento de Amadori en medio ácido.

• GLIOXAL a partir de glicoaldehídos por la retroaldólisis de reductonas aldehído terminales.

• DIMETILGLIOXAL a partir del reordenamiento de producto de Amadori en medio básico formación de reductona ceto-terminal

La degradación de Strecker

Aminoácido

1,2 dicarbonilo

118

La degradación de Strecker involucra un aminoácido porque necesitamos la presencia deun grupo carboxílico vecinal al amino!

• Aminoácido reacciona con reductona o glioxales• Dependiendo del aminoácido puedo tener diferentes productos de degradación

Mecanismo de degradación de Strecker

119

Formación de ácido sulfhídrico a partir de intermedio de la degradación de Strecker cuando el aminoácido es cisteína

A partir del intermedio

descarboxilado

Degradación de aminoácidos y proteínas

Cisteina

Metionina

metilmercaptano 121

Unidad 2 continuación: Posibles rutas a pirroles,

furanos y tiofenos EN ALIMENTOS

122

Formación de furano

123

Oxidación lipídicatóxico

Mecanismo Formación de Isomaltol(y maltol) desde reductona en forma cetónica

124

Poder Edulcorante

Obtención de furfural

125

Al tener 5 C se forma desde pentosas

HC

C O

CH

CH

CH

CH2OH

O

OH

O

OH

H

HO

O

H

H2O

BH

B

O

OH

H

O HMF

Mecanismo de formación de hidroximetulfurfural (HMF)

126

Reductona por reordenamiento

de producto de Amadori medio ácido o Heyns

Olor a pan

Polimerización de HMF

O

OH

H

O HMFH

H

BH3

O

OH

H

O

HO

OH

H

OH

H

H

O

H

H

OOH OH

HO

OH

H2O

O

H

OOH

HO

OH

127

Color dorado, da color tostado a pan

Formación de Furanmetanol desde Amadori por otra ruta

128

Color ambarino-café, contribuye al color,

aparece en la texturización (puffing) de ginseng

Formación de 2-acetilfurano desde Amadori por otra ruta

129

Olores: dulce, cacao, caramelo, café

Formación de furanos

130

Indicador de calidad de la Miel.Deterioro por calentamiento genera HMF

Formación de furaneol desde dioxales

H

CH3

O

O

Glioxalmetilado

[H]

CH3

OH

O

CH3

OH

OH

H

CH3

O

O

O

HO

OH

O

O

OH

OH

HO

O

OHHO

O

OH

OH

HO H2O

O

OHO

Furaneol

131

Olor a caramelo, fruta fermentada, tierra mohosa. Encontrado en fresas

Rutas a furanos sulfurados (furantioles, sulfidas y disulfidas) gran contribución a aromas de carne o café

132

Rutas a furanos sulfurados (furantioles, sulfidas y disulfidas) gran contribución a aromas de carne o café

133

O

H2S

StreckerO

OH2O

1-deoxisona

CH3SH

O

SS

O

O

OH

OH

H

O

O

OH

H

H2O

H

O

O

SH

SS

Furfuriltiol

Furfural

Furanos vía peroxidación de lípidos.

134

O2

O

OH

O

O

H

H

R

O2

O

H

O

O

H

OO2, RH

R

2-butenal

H

O

O OH

H

O

O

RH

R

H

O

HO

OOH

Compuesto 1,4

O

H2O

Oxígeno triplete y singlete

135

El estado triplete es la forma fundamental del oxígeno 3O2.

El estado singulete es el más inestable y reactivo y reacciona con dobles enlaces.

136

Formación de tiofenos y pirroles desde los 1,4 dicarbonílicos

Tiofenos o pirroles desde lípidos insaturados en cocido de la carne

La formación de los intermedios 1,4-dicarbonílicos puede ser precursor de pirroles o tiofenos

HC

C O

CH2

HC

CH

CH2OH

O

OH

H

OH

OHOO

H

RN

H

H

H

OH

OHOHO

H

NH

R

H2O

OH

OHO

H

NH

R

N

OH

O

H

R

H2O

N

R

OHH

O

OH

OH

OH

H2O

OH

OH

Formación de pirroles desde reductonas

Desdihidroreductonadesde Amadori medio ácido o

Heyns medio básico.

137

Contribución al color (amarillo)Olores dulces, similares al HMF

138

Otra ruta a acetilpirrol desde 3-deoxisona pero vía degradación de Strecker sobre la reductona

139

Transposición

de H

αααα-amino carbonilo

(ver página 108)

(Medio básico)

Pirroles desde ácidos grasos

140

HC

C O

CH

CH

CH

CH2OH

O

OH

H

OH

OHOO

H

H2S

H

OH

OHOO

H

S

H

H2O

OH

OHO

H

S

H

S

OH

O

H

H

OHH

S

OH

O

H

Formación de tiofenos desde reductonas

141

Strecker

142

H2SH3C

O

H

O S

CH3

S O

H3C

O

H

H

O

Aldehído de Strecker

O

H

1,4-dicarbonilo

CH3CHO

H

O

H

O

H

O

H

O

Aldehído de Strecker

O

H

1,4-dicarbonilo

Aldólica

Aldólica

H2S S CH3CHOS

O

2-acetiltiofeno

2-metiltiofeno

Formación de tiofenos desde glioxales

143

Ruta propuesta a 2-tioltiofeno desde cisteína vía Strecker

Pirroles y tiofenos en alimentosContribución de aromas característicos en:• Almendras• Esparrago• Cebada tostada (cerveza)• Carne (al vapor, rostizada, freída, enlatada)• Cerveza• Pastel• Caseína (leche)• Chocolate

145

• Café• Huevo• Licor• Palomitas de maíz • Salsa de soya• Arroz• Te• Suero de leche

Pirroles y tiofenos en alimentos

Formación de melanoidinas: El último paso de Maillard

146

Es una sucesión de condensaciones vía adiciones electrófilas aromáticasa los anillos de pirrol. También pueden ser furanos o tiofenos en menor medida. Las estructuras moleculares pueden ser muy complejas. Tipo lineales y ramificadas

N

R OH

N

R OH

SEAr

N

R

N

HON O

H

Polímero

X

Z X X

X

147

Melanoidinas: Mecanismos de ramificación

N

R O

N

R OH

SEArN

R

N

O

N

O

H

H

OH

N

R

N

O

N

O

H

N

R O

N

R

N

O

N

O

H

HO

N

N

R

O

N

R

O

RR

R

R

R

R

R

148

149

150

Las melanoidinas pueden ser polímerosde furanos, tiofenos, pirroles, cuerpos carbonados como reductonas y una

combinación de éstos. En los alimentos son los encargados de dar colores

pardos característicos del tostado, el freído o el horneado. También se

conocen como pigmentos café (Brown-pigments)

Formación de compuestos cromóforos

151

HOHO

CHO

HOOH

Glicina o Lisina

O

O

OHO

O

N

OHO H3C

O

N

OHO H3C

O

COMPUESTO COLORIDO

152COMPUESTO COLORIDO

glucosa

RNH2

-H2ONR

OH

OH

OH

OH

OH-H2O

NR

OH

OH

OH OH

N

R

OH

O

HO

O

OHO

OH

ON

R

OH

OHHOOOH

ON

R

OHOOHOH

OH

HO

HO

Cromóforos encargados de dar color a los alimentos

153

O

OH

HO

HO

O

H

O

OH

O

OH

HO

HO

OH O

OH

O

HO

HO

OH O

OHH2O

O

H

O

O

HO

HO

OH O

OH

HO

O

O

HO

HO

O

OH

O

HO

O

HO

HO

O

OH

O

O

O

O

O

O

OH

O

O

O

O

H2O

O

O

OH

O

Condensación aldólica

H2Oequilibrio ceto-enol

Adición E+

ciclación

deshidratación

equilibrio ceto-enolico

O

O

O

O

O

O

H

H2O

O

O

O

O

O

Aldólica

Glucosa

HOHO

HOHO

HO

154

UNIDAD 3 ANILLOS HETEROCÍCLICOS DE CINCO

MIEMBROS CON DOS HETEROÁTOMOS TIAZOLES, IMIDAZOLES Y OXAZOLES

TODOS SON AROMÁTICOS

155

Imidazol una base mucho más fuerte que tiazol y oxazol

Se conocen como 1,3-azoles

• El imidazol es el más reactivo frente a reacciones de SEAr por estabilidad del intermedio complejo-ππππ. • En cuanto a tiazol y oxazol no hay un orden específico y depende del electrófilo usado. • En el oxazol y tiazol los heteroátomos O y S son tipo pirrol (electrones ππππ contribuyen a la resonancia)

mientras que N es tipo piridina (el par no enlazado no contribuye a la resonancia).• En imidazol uno de ellos es tipo pirrol y otro tipo piridina (pero hay equilibrio tautomérico).

Aromaticidad

156

+ aromático- aromático

SEArEstabilidad adicional

del complejo-π π π π con nitrógeno(N+ > O+>S+)

LA ELECTRONEGATIVIDAD DE LOS HETEROÁTOMOS

O (3.5) > N (3.1) > S (2.4)

157

OXAZOLES: el 1,3-oxazol

• SEAr en posiciones 4 y 5• Molécula plana• Compuesto ππππ-excesivo• Átomo de N “tipo-piridina”

SEAr

Síntesis de oxazol

158

Rutas retrosintéticas

Síntesis de Robinson-Gabriel de oxazoles

159

Síntesis de oxazoles desde la condensación de αααα-halocetonas y αααα-alcoxicetonas (ésteres) y posterior adición de amoniaco

160

O

O

R3

OR1

R2R3

O

O

O R1

N

O

R1

R2 R3

O

R3

O

R2

NH3

O

N

R2

R1 R3

-2H2O

+ NH3

-H2O

X R2

NH

R1

OH

El carbonilo cetónico es más reactivo que el éster

Síntesis de Blümlein-Lewy

161

Base o ácido

162

TIAZOLES: 1,3-TIAZOL

• Compuesto ππππ-excesivo• La SEAr comparando tiazol y oxazol es controversial

NO hay una regla fija y depende del Electrófilo

SEAr

Métodos de síntesis de tiazol

163

Síntesis de Hantzsch

αααα-halocarbonilo + tiamida

Síntesis de Hantszch de tiazoles

164

La reacción con N-sustitución da lugar a sales

La reacción con tiourea

Síntesis de Gabriel de tiazoles

165

O

R1

NH O

R2

P4S10 o H2S N

SR1 R2

O

R1

NH2O

R2

EtO

S

R1NH

R2

O

Intermedio

Imidazol

166

Heteroátomo tipo piridina. Los e- no contribuyen a la aromaticidad.

Heteroátomo tipo pirrol. Los 2 e- contribuyen a la aromaticidad.

Tiene equilibrio(Tautomerismo anular)

Forma puentes de hidrógeno.Dualidad donador y aceptor de enlaces de hidrógeno

SEAr

Síntesis de imidazoles. Ruta retrosintética

167

168

Síntesis de imidazoles a partir de segmentos

Esta ruta se demostró por primera vez usando:GLIOXALAMONIACOFORMALDEHÍDOAl producto se le llamó glioxalina

α-dicarbonilo

169

Esta ruta no es muy común porque los rendimientos son muy bajos

Síntesis de glioxalina

170

Síntesis de imidazoles a partir de segmentos

• El problema de esta ruta es que la síntesis de amidinas en el laboratorio no es sencilla.

• Las rutas son vía de acetales Amida o alquil nitrilos con aminas primarias. • La arginina podría ser un precursor tipo aminidinas en matrices alimentarias.

171

Síntesis de Bredereck de imidazoles

172

UNIDAD 3: Posibles rutas hacia

Tiazoles, imidazoles y oxazolesEN ALIMENTOS

IMPORTANTE: la formación de las moléculas o segmentos importantes en alimentos para este apartado ya se vio

en la unidad 2. REPASAR

Azúcares reductores y aminoácidos o proteínas

N-glicosilaminas o N-fructosilaminas

2-amino-2-deoxi-1-aldosa (Intermedio de Amadori) o 1-amino-1-deoxi-2-ketosa (Intermedio de Heyns)

Reductonas o dehidrorreductonas(1,2-dicarbonilos)

aminoácidos Degradación

de Strecker

Aldehídosαααα-aminoketonasCH3SH, NH3, H2S

NH3

H2S

Furanos

Tiofenos

Pirroles

Condensación retroaldólica

αααα-Hidroxicarbonilos

(+ Acetaldehido)

1,2-dicarbonilos (GLIOXOLES)

(+Gliceroaldehído)

Pirroles, Oxoazoles, Tiazoles, Imidazoles, Piridinas, Pirazinas

Ruta sin nitrógeno

(caramelización)

Ruta de Maillard

Degradación

de lípidos

173

Visto anteriormente en la unidad 2

REPASAR

174

Histidina fuente natural de imidazoles: Dipéptidos

Tejido

Muscular de

res

Carne de

pollo

ββββ-alanina enlazada con L-histidina

R:

175

Imidazol desde desde arginina

Rutas a oxazoles propuestas

176

Rutas a oxazoles propuestas

177

178

Formación de imidazoles y oxazoles

179

N

R1

O

R2

CHR3

O

HN

R3

R2

R1

oxazolina

O

N

R3

R2

R1[O]

Formación de imidazoles y oxazoles

180

Strecker

Ruta por ataque nucleófilo de glicina

Otra vez?

181

Desde 2,3-butanodiona/NH3/aldehído

182

Rutas a tiazolespropuestas

O

H

NH3

NH

H

Aldehído de Strecker desde

alanina

R1

R2

O

O

H2S

R1

R2O

HO

SHH2N

SR1

HO

R2O

N

SR1

R2

H2O

HO

H2O

N

SR1

R2

Cisteína

Amoniaco de Strecker

Glioxal o reductonadesde Maillard o caramelización

Desde ácido sulfhídrico y 1,2-dicarbonilos

Rutas a alquiltiazoles desde segmentos αααα-hidroxilcarbonilos con aldehídos, amoniaco y ácido sulfhídrico de Strecker

183

Ruta propuesta en presencia de aldehído y H2Sde Strecker con 1,2-dicarbonilos

184

185

Otra posibleRuta a un Tiazol

(completa) Glucosa

Caramelización a reductona en medio ácido + retroaldólisis

(ya visto anteriormente)

186

Reacción con amoniacoReacción con H2S

Degradación de Strecker

Degradación

de Strecker

Piruvaldehído

Gliceraldehído

Hay muchas combinaciones posibles!, realmente no hay evidencias concretas de que ocurre en alimentos al calentar porque son matrices muy complejas

187

Algunos de 5 miembros con 2 heteroátomos detectados en alimentos

UNIDADES 4, 5 y 6

188

Anillos de 6PIRIDINAS, PIRAZINAS y los fusionados:

QUINOLINAS e ISOQUINOLINAS

Piridina• Piridina: del griego (pyros) que significa fuego.

• Alta inflamabilidad.

• Fue descubierta por Thomas Anderson (1849).

• Aceite incoloro de olor desagradable al calentar huesos de animales.

• Extendida en la naturaleza en forma derivado (NAD; vitaminas B3 y B6 etc…).

La forma pura nociva carcinógeno y reduce la fertilidad (Belladona, nicotina, te negro, y en procesado de

alimentos Ej.: Pollo frito)

190

PIRIDINA

• Es una molécula plana. Estructura cercana al benceno.• Es soluble en agua y en ácidos.• Es ππππ-deficiente. SEAr poco favorecida. • Par no enlazante no contribuye a la resonancia.• Adición E+ sobre el átomo de nitrógeno si es favorecida.• Es más favorable a la SNAr que el benceno.• pKa es 5.20. Protonación es posible. Ión piridinio.

N

123

45

6

H

191

Algunas rutas de retro-síntesis de piridinas

H2NO

N

NH

H2NO

OO

OO

OO

N

O

+2H

+ H2O

+ H2O

-NH3

+2H+2H

+ H2O+ H2O

-NH3

Síntesis de piridinas Chichibabin

Primera síntesis industrial de piridina

y derivados

(rendimientos bajos en general)

Mecanismo

competitivo

193

Síntesis de piridinas a partir de compuestos 1,5-dicarbonílicos

Agentes oxidantes más comunes:

FeCl3

NaNO2 /ác. acéticoHNO3

Ciclocondensación de 1,3-dicetonas (ββββ-dicarbonilos) en presencia de amoniaco

194

Usado en la síntesis de acetil piridinas (en meta)

Otra posible ruta

195

La base podría ser el mismo NH3

Síntesis de Hantzsch

196

Un aldehído reacciona con dos equivalentes de 1,3-dicarbonílicoen presencia de amoniaco

Mecanismo de Hantzsch para la síntesis de piridinas

197

Reacción inicial de carbonilos

198

QUINOLINAS E ISOQUINOLINAS

• Son aromáticos/resonancia• La protonación/acilación tiene lugar sobre el N al igual que en el caso de piridinas• SEAr en anillo bencénico mayormente por ser más activado (más rico en electrones; el

N tiene efecto electroatrayente desactivador del anillo piridinoide)• SNAr más rápida que con piridina debido a la estabilización por conjugación en los anillos

fusionados de los productos de adición (Quinolina (C2 y C4); Isoquinolina (C1 y C3)

199

Retrosíntesis de quinolinas similar a la piridina con la inclusión del anillo bencénico en la posición adecuada

Síntesis de Combes

Síntesis de Skraup

200

Síntesis de CombesReacción de arilaminas y 1,3-dicarbonílicos

Ataque nucleófilo SEAr

Síntesis de Skraup y Doebner-Miller

201

R3

NH2

O

R2

R1

R3

NH

O

R1

H

NH

R3

OH

R1

H H2O

NH

R3

R1

-2H

N

R3

R1

R2 R2

R2R2

Anilínico carbonilo α,βα,βα,βα,β-insaturado

Adición de Michael SEAr

202

NH2

O

H

H2SO4

N

O

N

H2SO4

anilina

Ruta muy práctica para la síntesisde quinolinas sustituidas

Síntesis de Skraup

Síntesis de isoquinolinas

203

Síntesis de Bischler-Nipieralski

SEAr

Precursor difícil de sintetizar

204

PIRAZINAS

N

N1

23

45

6

Heteroátomos tipo-piridinaSus electrones no participan en la resonancia

• Molécula plana.• No muy buenas para la SEAr mejor si hay un electrodonador.• Adición E+ a los nitrógenos.• Pares no enlazantes no contribuyen a la resonancia.

Muy usado como aditivo alimentario.Especialmente la metil, dimetil y trimetilpirazinas.

205

N

N

O

O

H2N

H2N

H2N

H2NN

N

N

N

NH2

O

O

H2N

O

O

Retrosíntesis a pirazinas

206

Condensación de 1,2 dicarbonilos y 1,2-diaminas seguido de oxidación(efecto estérico en la formación del producto mayoritario)

Agentes oxidantes más comunes en está reacción:CuOMnO2 en KOH/EtOHFeCl3

HNO3/acético

Si se trabaja con compuestos asimétricos se obtienen mezclas pero prevalecen losefectos estéricos en cuanto a productos mayoritarios

Condensación de αααα-aminocarbonilos

207

208

Unidades 4, 5 y 6 La formación de Piridinas, anillos

fusionados y PirazinasEN ALIMENTOS

209

Rutas a piridinas en alimentos

Desde intermedios de Maillard. Condensación aldólica + adición de fuente de nitrógeno

C

C O

CH2

C OHH

C OHH

CH2OH

NH2

HC

C

HOCH2

CH

HC

CH2OH

N CH3

HO

OH

OH

NH3

O

H

-3 H2O

Desde reductonas yfuente de nitrógeno

Agentes oxidantes en alimentos: O2, H2O2, Fe…

Condensación aldehídos de Strecker en presencia de amoniaco

Desde productos de degradación de Strecker

211

Formación de piridinas desde furanos con sustituyentes carbonílicos en C2 en presencia de amoniaco de Strecker

212

Rutas a pirazinas

213

Las rutas más probables se basan en autocondensación de 2 moléculas (intermedios de Maillard)

tipo αααα-aminocarbonilo

O

R2 NH2

R1O

R2 O

R1

NH3 Degradación de Strecker

NH3

O

R2

OH

R1

214

Condensación de αααα-aminocetonas provenientesde la degradación de Strecker

215

Condensación de αααα-aminocetonas provenientes de la degradación de Strecker con enaminol de la ruta de Maillard

C

C OH

C H

CH

C OHH

CH2OH

H

NH2

1,2-eneaminol

CH

C O

C H

CH

C OHH

CH2OH

H

NH2

R

NH2

O

R'

Strecker

N

N

N

N

[O]

H

H

OH

HOH2C

H

R

R'

R'

RH

H

OH

HOH2C

H

i)

ii)

C

C O

C H

CH

C OHH

CH2OH

H

O

Producto de transformaciónde Maillard

NH3

Pirazinas desde degradación de aminoácidos

216

Aldehído de

Strecker

Pirazinas desde degradación

de aminoácidos

(Strecker)

217

H2NH2C (CH2)3

HC NH2

C

OHO

R C C R'

O O

R C C R'

O O

N CH

(CH2)3HC NH2

C

OHO

C

RC

O

R'

H

N

HC (CH2)3

HC NH2

C

OHO

C

RC

OH

R'

NH2

HC (CH2)3

CHNH2

C

OH

O

C

RC

OH

R'

H2O

+

O

H2NH2C (CH2)3

HC N

C

OO

C

R

C

O

R'

H

CO2

H2NH2C (CH2)3 C

HN

C

R

C

HO

R'

H2O

NH2

C

RC

OH

R'

+ H2NH2C (CH2)3 CH

O

N

NR

R' R

R'

lisina1,2-dicarbonilo: glioxálicos, reductonas

218

Pirazina desde glioxal con reacción con amoniaco y αααα-aminocarbonilo de Strecker

219

NH3H2C

C

OH

O

H

HO

CH2

C

NH

H

H

C

HC

OH

NH2

N

HN

H2O

O OH

H2N

OH

Ox, Metilación

N

N

OCH3

2-isobutil-3-metoxipirazina

Chiles contienen 2-isobutil-3-metoxipirazina

Rutas a pirazinas desde dipéptidos

220

R1

R2

O

O

H2N

HN

Z1

O Z2

OH

O

N

HN

Z1

O Z2

OH

O

R1 O

R2

H

N

HN

Z1

O Z2

OH

O

R1 OH

R2

NH2

HN

Z1

O Z2

OH

OR1 O

R2

H2O

O

N

N R1

R2

R2

R1

dipéptido1,2-dicarbonilodesde Maillard

Estudios indican que los dipéptidos son más reactivos con

los dicarbonilos hacia la formación de α-aminocetonas

precursoras de pirazinas

Rutas a aminoimidoazoazarenos (AIA)

221Aminoimidazoazarenos (AIA) Toxicidad

“Aminas térmicas”

Mutágenos que se forman al cocinar alimentos

ricos en proteínas (carne o pescado)

222

OH

H

N

N

NH2

N

CH3

N

N

NH2

CH3

N

[O]

N

N

NH2

CH3

N

Rutas a AIAs

Se forman al calentar por

debajo de 300 °C. Son

cancerígenas.

(> 300 °C se forman carbolinas)

Estructura de carbolina

223

Alquilpiridinas en café tostado

Olor mazorca, pan, tabaco, galleta

Volátiles identificadosen el tostado

Sabor jarabe mohoso

Referencia: Ivon Flament. Coffe flavor chemistry, Ed. Wiley

Pirazinas en cacahuate tostado

224

225

Pirazinas en tubérculos (papa)

226

En chileN

N

N

N

OMe

OMe

2-sec-butil-3-metoxipirazina

2-isopropil-3-metoxipirazina