QUINOLONAS,

AMINOGLUCÓSIDOS,

ANTIANAEROBIOS,

TRIM

ETOPRIM

A

QUINOLONAS

Las QUINOLONAS son antibióticos sintéticos.

Estructura de base : 3 –carboxi-4-oxo-1,4dihidropiridina asociada a un benceno u piridina formando dos biciclos, quinolona y naftiridona.

Quinolona deriva de quinolina (núcleo aromático presente en los alcaloides de la quina y otros antipalúdicos clásicos.

QUINOLONAS La quinolina es el núcleo aromático de los alcaloides de la quina y otros antipalúdicos clásicos: de aquí derivan las quinolonas!!!!

QUINOLONAS

TOPOISOMERASAS

Los cromosomas y plásmidos bacterianos son dúplex circulares.

La doble hélice se halla enrol lada con sentido posit ivo (hacia la derecha) y se empaqueta densamente (desplegada

supera 1000 veces el tamaño bacteriano) .

El empaquetamiento es un enrol lamiento superior al normal de la doble hélice (superenrol lamiento) y sucede en sentido negativo, para evitar rupturas.

Este superenrol lamiento negativo es generado por las topoisomerasas.

Las topoisomerasas II, son proteínas que catalizan la separación transitoria de las dos cadenas de ADN con gasto de energía (proceso llamado DECATENACIÓN).

Famil ia IA IB IIA I IB

Estructura Monómero Monómero Tetrámero Tetrámero

Cofactor metálico (Mg)

si no si Si

Uso de ATP no no si Si

Ruptura de la hebra

una una ambas Ambas

Sensibil idad a drogas

campotectinas ?? Quinolonas ??

Ej Procariotes E coli Topo I y III

V topo I ADN girasaTopo IV

Topo VI

Ej eucariotes Girasa reversa H topo I Topo I I

MECANISMO DE ACCIÓNLas quinolonas actúan en el interior de la bacteria, penetrando a través del

canal acuoso de las porinasporinas.

Son los únicos agentes antibacterianos que ejercen su actividad bactericida uniéndose a topoisomerasas bacterianas e inhibiéndolas; aunque éste no sería el único mecanismo de acción.

Las topoisomerasas son enzimas que controlan el superenrollamiento y desenrollamiento del ADN bacteriano. El superenrollamiento permite a la larga molécula de ADN empaquetarse dentro de célula bacteriana. Esta estructura debe ser desenrollada para permitir diferentes funciones como replicación, transcripción y reparación del ADN. La inhibición de la actividad de estas enzimas impide a la célula bacteriana producir las proteínas necesarias para su reparación, crecimiento y reproducción. Una inhibición prolongada conduciría así a la muerte de la célula.

Existen 4 tipos de topoisomerasas. Las quinolonas actuaría a nivel de ADN-girasa (también llamada topoisomerasa tipo II) y de la topoisomerasa tipo IV. No actúan a nivel de las topoisomerasas I y III.

La compleja interacción de las quinolonas con las topoisomerasas es la base del diferente espectro antibacteriano de las quinolonas y también de la selección de cepas resistentes. La actividad de las quinolonas contra las bacterias grampositivas se debe a su acción "blanco" en las topoisomerasas IV, en cambio la actividad contra las bacterias gramnegativas es por su acción "blanco" en las topoisomerasa II o ADN-girasa.

FARMACODINAMIA

Las quinolonas actúan en el interior de la bacteria, penetrando a través del canal acuoso de las porinas.

Son los únicos agentes antibacterianos que ejercen su actividad bactericida uniéndose a topoisomerasas bacterianas e inhibiéndolas; aunque éste no sería el único mecanismo de acción.

Entonces …….

Atraviesan la membrana de bacterias gram negativas a través de la porina “F”.

Se unen a la subunidad alfa de la ADN girasa (topoisomerasa IIA).

Inhibe la fragmentación y sellado de las cadenas de ADN.

Esta inhibición del ADN cromosómico conduce al efecto bactericida.

EFECTO BACTERICIDA

Requiere concentraciones óptimas (a mayor o menor concentración se pierde este efecto)

Aparentemente las concentraciones más altas inhiben la síntesis de ARN y esto f inalmente el efecto bactericida.

Así la curva concentración – respuesta es una campana.

Poseen efecto post antibiótico (aprox 3 – 6 hs) en gram + y gram -.

CONSIDERACIONES FARMACOCINÉTICAS GENERALESTienen buena absorción VO. Bd mayor 70% (excepto norfloxacina 50%).

El pico se alcanza a las 1-3 hs.

Se retrasa con comidas.

1º generación se absorben bien pero no l legan a tejidos en buenas concentraciones.

UPP es baja (excepto ac nalidíxico de 90%).

Alcanzan ( ) úti les en diversos tejidos.

En PMN y macrófagos se ( ) entre 4 y 100 veces mas que en plasma, úti les en gérmenes intracelulares.

CONCENTRACIÓN QUINOLONAS

Sitio Veces más que en plasma

Próstata 1 – 2,3

PMN 2- 100

Pulmón 1,6 – 6

Bil is 2 – 20

Heces 100 - 1000

Generación Fecha Quinolona Naftiridona Características

I 1960 – 1975 FlumequinaCinoxacina

Ac nal idíx icoAc

pipemídico

Enterobacterias

IIa 1976-1990 NorfloxacinaCiprofloxacina

Ofloxacina

Enoxacina Gram – incluida P Aeruginosa

IIb 1991-1995 LevofloxacinaGrepafloxacinaEsparfloxacina

Tosufloxacina Mayor potencia contra S

pneumoniae y anaerobios

I I Ia 1996-2000 Gatif loxacinaMoxifloxacinaClinafloxacina

Trovafloxacina gram+, gram -, Chlamydia,

Mycoplasma y simil IIb

I I Ib 2001-actualidad

garenoxacina gemifloxacina Idem IIb

Para muchos autores, la clase IIb es la 3º generación y las IIIa y IIIb son 4º generación.

PRIMERA GENERACIÓN (NO FLUORADAS)

Espectro l imitado a Gram – Aerobias Extracelulares (enterobacterias, excepto Pseudomona)

Bacteriostáticas!!

Acido Nalidíxico (metabolismo hepático)

Acido Oxolínico (metabolismo hepático)

Acido Pipemidico (sin metabolismo hepático)

droga Bd oral (%) UPP (%) T ½ (hs) Metabol ismo

hepático %

Excreción urinaria %

Ac nal idíxico(dosis: 1g c/

6hs)

60 90 1,5 80 5

Ac pipemídico

(dosis: 400 -800 mg c/12hs)

95 30 3 5 75

SEGUNDA GENERACIÓN (FLUORADAS)

Espectro Mayor (amplio espectro)

Bactericidas!!!

Metabolismo Hepático Sin metabolismo hepático

Norfloxacina Ofloxacina

Ciprofloxacina Lomefloxacina

Enoxacina

Fleroxacina

pefloxacina

NORFLOXACINA: PEQUEÑO ESPECTRO

Enterobacterias (E Coli, Klebsiella, Enterobacter, Proteus)

Pseudomona Aeruginosa (sólo a concentraciones que alcanza en orina)

Neisseria Gonorrhoeae.

Citrobacter, serratia, Morganella, Salmonella, Providencia, Shigella, V Cholera, Yersinia, Campylobacter, aeromonas.

Bacterias Gram + : solo algunas en orina y Bacterias Gram + : solo algunas en orina y aerobiasaerobias ..

NO TIENE ACTIVIDAD ANTIANAEROBIANO TIENE ACTIVIDAD ANTIANAEROBIA ..

CIPROFLOXACINA: AMPLIO ESPECTRO

Entero bacterias (similar a norfloxacina)Neisseria GonorrhoeaeHaemophilus InfluenzaePseudomona AeruginosaSerratia, Shigella, campilobacter,

salmonella, legioella pneumophila, acinetobacter, yersinia, Pasteurella, Moraxella, Vibrio, H ducreyi.

M. TuberculosisMycoplasma y Chlamydias.Moderadamente susceptibles: estafilococo,

estreptococos, Listeria.NO ACTIVIDAD ANTIANAEROBIA.

FARMACOCINÉTICABD oral T 1/2 Tejidos Eliminacion Dosis

Norfloxacina

(UPP 15%)

50% 4 hs Renal (6 metabolitos

urinarios con actividad

antibacteriana)

200 a 400 mg cada

12 hs

Ciprofloxacina

(UPP 35%)

85% 3,5 – 5Hs

Semen, riñón, pulmón, próstata,

hueso, piel, musculo, TCSPleura y LCR

menor.

Renal(15% heces)

250 a 750 mg cada

12 hs

QUINOLONAS 3ª GENERACIÓN

Levofloxacina (dosis: 500-750 mg / día)

BO:95%UPP: 50%Vida ½: 6- 8 hsTiempo pico: 1-2 hsExcreción: urinariaEf. Adversos: (1 – 10%)Cefalea, insomio, fatiga,

f iebre, dolor torácico, prurito, n, v, diarrea, constipación, dolor abdomial, vaginitis, l infopenia, faringitis, r init is, siusitis y disnea.

<1%: IRA, neumonitis, arritmias a y v, ascitis, artralgias, broncorespasmo, encefalopatía, eosinofi l ia, anemia hemolít ica, fal lo hepático, ictericia, obstrucción intestinal, parestesia, neuropatia periférica, rabdomiolisis, convulsiones, ruptura tendinosa, temblor, trombocitopenia.

USOS TERAPÉUTICOS

Antrax

ITU

Neumonías,sinusitis, bronquit is bacterianas

Conjuntivitis, ulcera de cornea.

Peritonitis, diverticulit is, enterit is por Shigel la.

Gonococcias

EPI, cervicit is, epididimitis, orquitis, prostatit is

Legionella

Infecciones piel y TCS

GATIFLOXACINA (DOSIS: 400 MG/DÍA)

BO : 99%

UPP: 20%

Vida ½: 7 – 14 hs

Tiempo pico: 1,5 hs

Excreción: urinaria (<5% heces)

Ef adversos: n, v, diarrea, cefalea, vertigo, vaginitis. Menos frec: elevación transaminasas, fal y amilasa.

Rabdomiolisis. Candidiasis orofaringea y esofágica.DBT, disfagia, despersonalización, bradicardia, ataxia, astenia, cianosis, gastritis, glositis, hta, hematuria.

ESPECTRO DE ACCIÓNLas FQ son antibióticos bactericidas, de penetración intracelular.

Las quinolonas de primera generación son activas frente a microorganismos gramnegativos, con excepción de Pseudomonas spp. y otros bacilos gramnegativos no fermentadores.

Las quinolonas de segunda generación son activos frente a bacterias gramnegativas.

También tienen buena actividad contra algunos gérmenes grampositivos y micobacterias.

Ciprofloxacina es la más activa contra Pseudomonas aeruginosa.

Actividad frente a Acinetobacter y S. maltophilia es moderada.

Estas fluoroquinolonas son activas contra S. aureus, pero tiene escasa actividad frente a S. pneumoniae y otras especies de Streptococcus. Su actividad es escasa contra Enterococcus spp. Tienen baja actividad contra anaerobios.

Las de tercera y cuarta generación mantienen la buena actividad de las de segunda generación frente a gramnegativos y micobacterias, pero presentan mejor actividad frente a grampositivos, anaerobios y patógenos "atípicos".

Las quinolonas más recientes (levofloxacina y moxifloxacina) tienen buena actividad frente a cocos grampositivos, incluyendo cepas de S. pneumoniae resistente a penicilina y S. Aureus meticilinosensible. S. aureus meticilino-resistente es habitualmente resistente.

La actividad contra Mycobacterium tuberculosis y M. avium es variable, siendo los más eficaces: Moxifloxacina, ciprofloxacina y ofloxacina. Ofloxacina y pefloxacina son activos contra M. leprae.

Los patógenos "atípicos" (Chlamydia spp, Mycoplasma spp. y Legionella spp.) son muy sensibles a las nuevas quinolonas.

Levofloxacina y en especial moxifloxacina son clínicamente activas contra la mayoría de las especies de anaerobios.

Ninguna de las quinolonas en uso es activa frente a Treponema Ninguna de las quinolonas en uso es activa frente a Treponema spp. ni Nocardia spp. spp. ni Nocardia spp.

Este amplio espectro de actividad de las fluoroquinolonas permite su uso en una variedad de infecciones de: aparato urinario, piel, partes blandas, hueso, aparato respiratorio.

Como sucede con los aminoglucósidos la actividad bactericida de las quinolonas se relaciona con el "pico" o concentración máxima alcanzada.

Todas las fluoroquinolonas tienen un prolongado efecto postantibiótico contra la mayoría de gramnegativos. El efecto post antibiótico se refiere a la inhibición del crecimiento bacteriano, después de una breve exposición a un antibiótico, cuando ya las concentraciones del fármaco no son eficaces. La magnitud del efecto postantibiótico influye en el diseño de los regímenes posológicos.

FARMACOCINÉTICA

INDICACIONES DOSIS

RESISTENCIA ATB

AMINOGLUCÓSIDOS

Bactericidas de espectro pequeño (gram negativas)

Son de orígen natural o semisintéticos

Aminoglucósido Orígen

Estreptomicina Strptomyces griseus

Neomicina S fradiae

Kanamicina S kanamyceticus

Tobramicina S tenebrarius

Gentamicina Micromonospora

Sisomicina Micromonospora

amikacina Semisintético (kanamicina)

FARMACODINAMIA

Se unen a la subunidad 30 S r ibosomal a nivel de las proteínas s12, s3, s4 y s5 (sit io de unión del ARN t al r ibosoma).

Bloquea el inicio de la síntesis proteica al f i jar el 30S al 50 S y al codón de comienzo AUG del ARNm, induciendo lectura errónea y terminación

prematura. La inducción de proteínas anormales que se insertan en la membrana favorece la l legada de mayor

cantidad de aminoglucósido a la bacteria.Son bactericidas concetración dependiente una vez que superan la CIM.

Tienen efecto postantibiótico mayor a 8 hs, por lo que se los usa en monodosis. A mayor concentración mayor efecto.

FARMACOCINÉTICA: AMINOGLUCOSIDOS

No VO (no se absorben, salvo disrupción mucosa intestinal)

IM o IV (goteo en 30´ para disminuir el bloqueo neuromuscular)UPP baja o nula

Vida ½: 1,5 a 3 hs. Una fracción pequeña se une a GR y se elimina lentamente (tr ifásico)

No BHE

No biotransformación

Eliminan todo por orina (droga activa).

Pasan Placenta (embriotóxicos)

Pasan endolinfa (ototóxicos) y túbulo proximal (nefrotóxicos) .

EFECTOS ADVERSOS

Nefrotóxicos (potencialmente reversible).Aumentan R de nefrotoxicidad: edad avanzada, insuficiencia renal

previa, otros nefrotóxicos, hepatopatías, hipovolemia e hipotensión.

Ototóxicos (potencialmente irreversible). La toxicidad es auditiva y vestibular. Aumentan R: tratamiento prolongado, falla renal, bacteriemia, hipovolemia, insuficiencia hepática, f iebre elevada, otros ototóxicos.

Bloqueo neuromuscular ( - l ibAch y bloquean receptos postsináptico). Se Previene con infusión lenta mayor de 30 minutos.

Embriotóxicos

Neurit is óptica

Neuropatía periférica

RECOMENDACIÓN USO EMPÍRICONeutropenia febri l

Endocarditis

Bacteriemia

Osteomiel it is

Neumonia asociada a ARM

Otitis externa maligna

EPI

Artrit is septica

DOSISNeomicina vo: 4 – 12 gs /día

Estreptomicina : 15 mg/Kg/día (max 1g/día).

Amikacina: 15 mg/Kg/día en dos inyecciones.

Gentamicina:

ITU: 1,5 – 3 mg/kg/día

dosis estandar: 3-5 mg/kg/d

Sepsis grave: 6 mg/kg/día

METRONIDAZOLAntibiótico , antiparasitario del grupo de los nitroimidazoles. 5 nitro imidazol.

El metronidazol Bactericida

Amplio espectro: anaerobios gram + y -, incluyen a B. Fragi l l is y C diff icci le. Además amebas, tr ichomonas y giardia.

Mecanismo de acción : Inhibe la síntesis del ácido nucleico.

Degradan ADN luego de entrar a la célula blanco.

Es un profármaco, se convierte en los organismos anaeróbicos, por las enzimas redox piruvato-ferredoxina oxidorreductasa.

El grupo nitro del metronidazol es reducido químicamente por la ferredoxina y los productos de la reacción son los responsables de desestabi l izar la estructura hélica del ADN, inhibiendo así la síntesis de ácidos nucleicos.

FARMACOCINÉTICAAbsorción VO > 90%, VI

Absorción tópica vaginal 50%

UPP 20%

Alcanza concentraciones altas en: secreciones vaginales, saliva, leche, bronqUios, bil is, LCR.

Metabolismo hepático: conjugación glucurónido.

70% eliminación renal,

Vida ½: 6 a 14 hs

EFECTOS ADVERSOS

Leucopenia (1%)

Leucocitosis

Trombocitopenia

Mareos, cefalea

Neuropatía periférica

Encefalopatía, ataxia

N, v, diarrea, constipación,

Cervicit is o vaginitis (tópico)

No en 1er tr imestre embarazo

Mutagénico, carcinogénico.

DISULFIRAM.

INTERACCIONES

Aumenta la vida media y concentración de anticoagulantes orales, fenitoína, carbamacepina y l i t io.

Los antiácidos disminuyen el efecto del metronidazol.

CLINDAMICINAAntibiótico semisintético ,derivado de la l incomicina Producido del compuesto l incosamidas por la sustitución del grupo 7(R)-

hidroxilo por cloro en la posición 7(S) y derivado de l incomicina por la sustitución de un átomo de cloro por un grupo Hidroxilo (HO).

Unica de uso terapéutico dentro de las l incosamidas.

Eficaz contra las infecciones producidas por:Cocos gram-positivos aerobios, incluyendo algunos estafi lococos y

estreptococos (eg. neumococos).Bacilos gram-negativos anaerobios, incluyendo algunos miembros de los

géneros de Bacteroides y de Fusobacterium.

Farmacodinamia: se une a la subunidad 50 S e inhibir ía la formación del complejo de iniciación, y así, la síntesis proteica.

FARMACOCINÉTICA

Biodisponibil idad : via oral: 50 – 80%

UPP : 60 – 95%

Buena l legada a HUESO

NO a LCR!!! Ni siquiera en meningit is.

Eliminación hepática.

No modificar dosis en Insuficiencia Renal!!!

Vida ½: 1,5 – 4 hs.

EFECTOS ADVERSOS

Superinfección intestinal (colit is seudomembranosa)

Bloqueo neuromuscular

Hipersensibi l idad: rash, urticaria, Stevens Johnson.

Pocos frecuentes y benignosPocos frecuentes y benignos

Aumento transitorio de transaminasas

Ictericia

Agranulocitopenia

trombocitopenia

ESPECTRO: REDUCIDO!!!Gram +: Estafi lococos son S, salvo el SAMR.

Gram – aerobias, mycoplasma, micobacterias.

Anaerobias: salvo Clostr idium Difficci le, el resto son sensibles.

TRIMETROPRIMAEs un antifól ico, al inhibir a la DHFR bacteriana en forma selectiva

La trimetroprima tiene efecto antibacteriano propio, pero se uti l iza casi siempre en asociación fi ja con sulfametoxazol (sulfonamida).

La proporción T : S = 1:5

1 mg de trimetoprima suele asociarse a 5 mg de sulfametoxazol.

El nomLas dosis habitualmente uti l izadas son:

40 mg de trimetoprima y 200 mg de sulfametoxazol.

80 mg de trimetoprima y 400 mg de sulfametoxazol.

160 mg de trimetoprima y 800 mg de sulfametoxazol. (nombre genérico de esta asociación es Cotrimoxazol.)

ESPECTRO

Espectro de las sulfonamidas al que se agrega:

Gram +

Stafi lococcus Aureus.

Lysteria MonocytogenesMayor susceptibil idad que con sulfas solas para Gram -!! !

Pneumocystis J irovecci

El cotrimoxazol debe l imitarse exclusivamente a:

Fármaco de elección para la neumonía por Pneumocystis j irovecii (Pneumocystis carinii ). Tanto la pentamidina como la atovaquona se indican como alternativas para infecciones por P. j i rovecii en pacientes con sida.

Fármaco de elección para la nocardiasis.

Toxoplasmosis en pacientes inmunosuprimidos como alternativa a la combinación pirimetamina/sulfadiazina.

Alternativa para el tratamiento de infecciones causadas por Listeria.

Antiguamente era uti l izado en las exacerbaciones de la bronquit is crónica y en las infecciones urinarias; en la actualidad ha quedado muy l imitada esta indicación.

FARMACOCINÉTICALa trimetroprima se absorbe más rápido que el sulfametoxazol.

Vida ½ similar: 7 - 14 hs.

Volumen de distribución: 5 veces mayor de T.

Eliminación 60 – 80% orina sin modificar.

Debido a la absorción y distr ibución, la relación plasmática entre S : T = 20:1,

la óptima para obtener potenciación, bactericida (cada droga por separado son bacteriostáticas)

Esta proporción varía de tejido a tej ido, en orina dep del pH ( la T es una base y el S es ácido). Si aumenta el pH urinario aumenta el S y disminuye la T).

EFECTOS ADVERSOS

Igual a las sulfonamidas (GI: n,v,d / hepatotoxicidad: colestasis (GI: n,v,d / hepatotoxicidad: colestasis intrahepática, necrosis hepatocelular/ anemia hemolít ica, intrahepática, necrosis hepatocelular/ anemia hemolít ica, agranulocitosis, anemia aplásica y panmielocitopenia / agranulocitosis, anemia aplásica y panmielocitopenia / cristaluria / hipersensibil idad)cristaluria / hipersensibil idad)

++

Anemia megaloblástica.

No embarazo ni lactancia.

Contraindicaciones Absolutas:Porfiria.Trastornos hematológicos graves.

Relativas:Deshidratación.Predisposición a la deficiencia de ácido fólico o hipopotasemia.Ancianos.Asma.Insuficiencia hepática o renal.Embarazo, lactancia y niños de menos de 6 semanas de nacidos.