Quinolonas

QUINOLONAS

Dr. Gonzalo Navarro

UCEMFacultad de Medicina

Farmacología III

Farmacología III

Cita histórica

Finales de los 60

“Ya es hora de cerrar el capítulo de las enfermedades infecciosas y declarar la

victoria sobre la pestilencia”

General William H. Stewart

Desarrollo de antibacterianos

Acciones globales

Desarrollo

Acído nalidíxico

CiprofloxacinaNorfloxacina Ofloxacina

Desarrollo

8 – metoxi - fluoroquinolonas

Moxifloxacino

Generation Generic name Brand name (manufacturer)

Year of FDA approval

First Nalidixic acid NegGram (Sanofi)

Second NorfloxacinCiprofloxacinOfloxacinEnoxacinLomefloxacin

Zoroxin (MSD)Ciproxina (Bayer)Floxstat (Janssen) Penetrex (Aventis)Maxaquin (Searle)

19861987199019911992

Third LevofloxacinSparfloxacinGatifloxacin

Elequine (Janssen)Zagam (Aventis) Tequin (BMS)

199619961999

Fourth TrovafloxacinMoxifloxacin

Trovan (Pfizer)Avelox (Bayer)

19971999

FQ disponibles

Quinolonas en estudio

AbortadoDisponible

Quinolonas en estudio

Sitafloxacina: sin nueva investigación. Clinafloxacina: realizó estudios fase III pero

nunca ha sido sometida a aprobación

DNA Girasa

Topoisomerasa IV

Mecanismo de acción

Evitan la duplicación, transcripción y reparación del DNA bacteriano, por inhibición de la topoisomerasa II (DNA Girasa) y la topoisomerasa IV

Efecto bactericida Mecanismo dual

Mecanismo de acción

DNA Girasas

Girasa Topoisomerasa IV

* Only moxifloxacin and trovafloxacin produce nefable anaerobic activity

Drug

Gram-positive

Gram-negative

Anaerobic* Pseudomona species

Atypical STD organisms

Ofloxacin +

+++ 0 ++ +++ +++

Ciprofloxacin +

++++ 0 ++++ ++ ++

Levofloxacin ++

+++ + ++ +++ +++

Pathogen

Gatifloxacin ++

+++ + ++ +++ +++

Moxifloxacin ++

+++ ++ ++ +++ +++

Trovafloxacin ++ +++ +++ ++ +++ +++

Espectro de actividad FQ

Drugs Half-Life (h) Oral Bioavailability Peak Serum Concentration

Oral Dose (mg)

Ciprofloxacin

3-4.5 85 3 500

Enoxacin

3-6 90 4 400

Levofloxacin

5-7 95 8 400/750

Lomefloxacin

8 95 3 400

Norfloxacin

3.5-5 80 1.5 400

Ofloxacin

5-7 95 8 400

Pefloxacin

10 90 6 400

Sparfloxacin

Moxifloxacin

16-22 --1 0.7-1.5 400

16 89 4.1 400

Propiedades farmacocinéticas

Farmacocinética Alto volumen de distribución Mayor concentración que en plasma

Riñón = orinaPulmónTejido prostáticoBilisMacrófagosNeutrófilos

Farmacocinética

La mitad de la concentración plasmáticaLCRHuesoÚteroMúsculoFluido prostático

Volumen de distribución

Aminoglucósidos 0.18 L/kg

-lactámicos 0.25 L/kg

Macrólidos 1-2 L/kg

Fluoroquinolonas ~ 2-3 L/kg

Eliminación

RenalNorfloxacina Ciprofloxacina Ofloxacina Lomefloxacina Levofloxacina Ajuste de dosis en IR

Eliminación

Extra renal = hepáticaTrovafloxacinoSparfloxacinoGrepafloxacinoAjuste de dosis en IH

Moxifloxacino no requiere ajuste en ningún caso

Efectos sobre el SNC

Disminución del umbral convulsivo Inhibición del Rx GABA y el Rx NMDA ¿Potenciado por el uso concomitante de AINES? Más frecuente en mujeres Hiperactividad central, insomnio,

despersonalización.

Cardiotoxicidad

Arritmia de puntas torcidas = Torsade des Pointes

Asociado a:CisaprideTerfenadinaQuinidinaMacrólidosInhibidores de PDE-5

Cardiotoxicidad

Asociado a radical en posición 5 Común con sparfloxacina y grepafloxacina Menos frecuente con levofloxacina

Cardiotoxicidad

Bloqueo de canales de K dependientes de voltaje, mayoritariamente el componente rápido de la corriente

Provoca un aumento del intervalo QT

Recomendaciones

Precaución en aquellos paciente que:Tengan aumento del intervalo QT congénitoSufran bradicardia = mujeresPresenten hipokalemia o hipomagnesemiaEn tx con antiarrítmicos: principalmente Clase IA o

Clase IIIEn tx con otros fármacos que aumenten el intervalo

QT

Fototoxicidad

Producción de especies tóxicas de oxígeno al contacto con rayos UV. Formación de

un grupo halogenado

Ventaja para las 8-metoxi-fluoroquinolonas

NH

H H3C

O

N

O

O

OHF

NH

*HCINH

H H3C

O

N

O

O

OHF

NH

*HCI

Sustituyente en el carbono 8

Fototoxicidad

Condrotoxicidad

Efecto quelante de magnesio Contraindicadas en menores de 18 años y

embarazadas Ciprofloxacina aprovada por la FDA para

paciente pediátrico con fibrosis quística, infecciones de vías urinarias recurrentes (>3) y otitis por P. aeruginosa

Profilaxis de antrax

EN EL 2008 LA FDA EXIGIO UN “BLACK BOX WARNING” PARA TODAS LAS QUINOLONAS QUE INDICAN AL PACIENTE EL RIESGO DE RUPTURA DE TENDONES

Hepatotoxicidad

Trovafloxacina retirada del mercado por causar hepatitis fulminante

Se puede presentar elevación de las transaminasas con otras quinolonas

Moxifloxacino modificó su información para prescribir a inicios del 2008 incluyendo por primera vez casos de hepatotoxicidad

Hipoglicemias

Relacionado a gatifloxacino y actualmente a levofloxacino

Retiro por parte de la FDA Pacientes no responden a tratamiento con suero

glucosado

En piel y tejidos blandos

Reacciones ampulosas severas. Síndrome de Stevens – Johnsson. Entes rectores de salud están exigiendo

nuevos estudios de seguridad.

Nueva aprobación en Europa

Moxifloxacino IV fue recientemente aprobado en toda Europa en la indicación de NAC (mutuo reconocimiento)

Precauciones

Uso en ancianos y en pacientes tratados con esteroides. debido a la posibilidad de tendinitis.

Pacientes con deficiencia de glucosa 6 fosfato deshidrogenasa. Propensión a desarrollar reacciones hemolíticas al ser tratados

con quinolonas. Pacientes con síndromes convulsivos. Posibilidad de colitis pseudomembranosa. Presencia de síndromes de aumento del intervalo QT o

administración concomitante de fármacos que aumenten el intervalo QT o antiarrítmicos clase Ia y III.

Contraindicaciones

Hipersensibilidad a quinolonas. Embarazo y lactancia. Niños y adolescentes. Pacientes con antecedentes de patologías

tendinosas. Pacientes con función hepática alterada o en

hemodiálisis. debido a la carencia de estudios clínicos.

Indicaciones

Prostatitis (4 sem) Cistitis

Simple: 3 díasComplicada: 7-14

días Pielonefritis

7-14 días

Agentes causalesEscherichia coliStaphylococcus

saprophyticusKlebsiella sp.Proteus sp.

Infecciones de VU simples o complicadas

Indicaciones

EABC NAC Neumonía

nosocomial Sinusitis OMA

Agentes causalesH. influenzaeM. catarrhalisSt. pneumonie

Patologías Respiratorias

Indicaciones

Infecciones del TGIDiarreaDiarrea del viajeroFiebre tifoideaCólera: CIP 1g

Agentes causales Salmonella Shigella E. coli Campylobacter V. cholerae

Sanford Guide 2009 reporta alta falla terapéutica

Indicaciones

Infecciones osteoarticularesOsteomielitis crónica por Gram (-)Mínimo un mes de tratamiento

Infecciones ginecológicas Anexistis Endometritis Salpingitis EPI

Indicaciones

Infecciones de piel y tejidos blandos

Infecciones no complicadas

Infecciones complicadasInfecciones intra abdominales

Moxifloxacino como monoterapia

YesYesYesYesYesYesYesYesYesYesAcute exacerbations of Acute exacerbations of chronic bronchitischronic bronchitis

YesYesYesYesYesYesYesYesYesYesAcute sinusitisAcute sinusitis

YesYesIntraabdominal and pelvic Intraabdominal and pelvic infectionsinfections

YesYesInfectious diarrheaInfectious diarrhea

YesYesPelvic Inflammatory diseasePelvic Inflammatory disease

YesYesYesYesNongonococcal urethritis and Nongonococcal urethritis and cervicitiscervicitis

YesYesYesYesYesYesYesYesUncomplicated urethral, Uncomplicated urethral, cervical, and rectal cervical, and rectal gonorrheagonorrhea

YesYesYesYesYesYesProstatitisProstatitis

YesYesYesYesYesYesYesYesComoplicated UTI and Comoplicated UTI and pyelonephiritispyelonephiritis

YesYesYesYesYesYesYesYesYesYesUncomplicated UTIUncomplicated UTI

TrovaTrovaMoxiMoxiGatiGatiSparSparLevoLevoCiproCiproOfloOfloClinical indicationsClinical indications

YesYesYesYesYesYesYesYesYesYesAcute exacerbations of Acute exacerbations of chronic bronchitischronic bronchitis

YesYesYesYesYesYesYesYesYesYesAcute sinusitisAcute sinusitis

YesYesIntraabdominal and pelvic Intraabdominal and pelvic infectionsinfections

YesYesInfectious diarrheaInfectious diarrhea

YesYesPelvic Inflammatory diseasePelvic Inflammatory disease

YesYesYesYesNongonococcal urethritis and Nongonococcal urethritis and cervicitiscervicitis

YesYesYesYesYesYesYesYesUncomplicated urethral, Uncomplicated urethral, cervical, and rectal cervical, and rectal gonorrheagonorrhea

YesYesYesYesYesYesProstatitisProstatitis

YesYesYesYesYesYesYesYesComoplicated UTI and Comoplicated UTI and pyelonephiritispyelonephiritis

YesYesYesYesYesYesYesYesYesYesUncomplicated UTIUncomplicated UTI


FDA-Approved indications for Fluoroquinolone Therapy

Yes

YesYes

Yes

Yes

Yes

FDA-Approved indications for Fluoroquinolone Therapy

YesYesYesYesYesYesYesYesUncomplicated skin and soft Uncomplicated skin and soft tissue infectiontissue infection

YesYesGramGram--negative infection of negative infection of bone or jointbone or joint

YesYesComplicated skin and soft Complicated skin and soft tissue infectiontissue infection

YesYesNosocomial pneumoniaNosocomial pneumonia

YesYesYesYesYesYesYesYesYesYesCommunityCommunity--aquired aquired pneumoniapneumonia


YesYesYesYesYesYesYesYesUncomplicated skin and soft Uncomplicated skin and soft tissue infectiontissue infection

YesYesGramGram--negative infection of negative infection of bone or jointbone or joint

YesYesComplicated skin and soft Complicated skin and soft tissue infectiontissue infection

YesYesNosocomial pneumoniaNosocomial pneumonia

YesYesYesYesYesYesYesYesYesYesCommunityCommunity--aquired aquired pneumoniapneumonia


Yes

Yes

Yes

Actividad comparativa de fluoroquinolonas contra S. pneumoniae

Dosis CMAX AUC MIC90 CMAX/MIC90 AUICmg mg/L mg.h/L mg/L

Moxifloxacino 400 4.5 48 0.12-0.25 18-37.5 192-400

Gatifloxacina 400 3.8 33.5 0.5 8 67

Trovafloxacina 200 3.1 34.4 0.12-0.25 12.4-26 138-287

Levofloxacina 500 5.7 47-5 1-2 3-6 24-48

Grepafloxacina 400 1.4 11 0.25 5.6 44

debería debería

ser >8 ser >125

MUCHAS GRACIAS!

Quinolonas

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