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Quimioterapia neoadyuvante en cáncer de cérvix

Dr. Clemente Arab Eblen

Unidad de Ginecología Oncológica

Hospital Dr. Luis Tisné Brousse

Instituto Oncológico FALP

SIN CONFLICTO DE INTERÉS


• Radio-quimioterapia concurrente es el standard de tratamiento desde 1999.

• 25-40% de las pacientes recaen y mueren producto de la enfermedad.

• NATC-S como alternativa de enfrentamiento se ha desarrollado en centros como extensa tradición quirúrgica y en países con un número insuficiente de centros especializados en radioterapia.


• Reducción del tamaño tumoral podría facilitar el tratamiento local.

• Reducción facilita la resección radical de tumores inoperables.

• Incrementa la radiosensibilidad.

• Disminuye la fracción celular hipóxica.

• Tratamiento de las micrometástasis.

• Respuesta es factor pronóstico.


Revisión Sistemática (21 estudios) 1310 pacientes

Estadio SLP 5 años (%) SG 5 años (%)

Todos 61,9 72,8

IB2-IIA 72 83,4

IIB-III 58,9 62

Osman M, Oncology Reviews 2014.


Análisis Trabajos Pacientes (N) SLE HR (IC 95%) P-valor

Heterogenicidad P-valor

SG HR (IC 95%) Heterogeneidad P-valor

NACT-RT RT

18 2074 1.00 (0,88-1,14) 1,00

0,001 1,05 (0,94-1,19) 0,0003

NACT-S +/- RT RT

5 872 0,68 (0,56-0,82) 0,02 0,65 (0,53-0,80)

0,06

Tierney J, Eur J Cancer 2003.

70% Estadios II-III Estado linfonodos desconocido 60%

1/3 Estadio IB, 1/3 Estadio II NACT intensa y de corta duración


Variable Trabajos HR (IC 95%) P-valor Heterogenicidad P-valor

SG (5 años)

Frecuencia NACT > 14 días ≤ 14 días

11 6

1,25 (1,07-1,46) 0,76 (0,62-0,92)

0,005 0,005

0,23 0,19

↓ 8% ↑ 7%

Dosis cisplatino < 25 mg/m2

> 25 mg/m2

7

11

1,35 (1,11-1,64) 0,91 (0,78-1,05)

0,002

0,2

0,74

0,001

↓ 11%

↑ 3%

Tierney J, Eur J Cancer 2003.

Quimioterapia neoadyuvante en cáncer de cérvix Trabajo Ramas Etapa Esquema Duración Dosis CDDP Tiempo/ NACT RT (Rama control)

Sardi 1996 NACT+S vs RT (NACT+RT)

IIIB CDDP 50 mg/m2

VCR 1mg/m2

BLM 25mg/m2

C/10d x C3 150 mg/m2 35 mg/m2/semana

15-21d RTPE 50-60 Gy 25-33 F 45-50d Bqt 35-40 Gy

Kigawa 1996 Intra-arterial NACT +- S o +- RT vs RT

IIB-IIIB CDDP 50 mg/m2

BLM 30 mg/m2 C/21d x C2-3 100-150 mg/m2

17 mg/m2/semana 21-28d RTPE 50 Gy

25 F 35d Bqt 24-38 Gy

Sardi 1998 NACT+S vs RT (vs NACT+RT vs S+RT

IIB CDDP 50 mg/m2

VCR 1mg/m2

BLM 25mg/m2


15-21d RTPE 50 Gy 25-27 F 45-50d Bqt 25-35 Gy

Chang 2000 NACT+ S vs RT IB bulky, IIA CDDP 50 mg/m2

VCR 1mg/m2

BLM 25 mg/m2


? RTPE 50 Gy 25 F 35d Bqt 25.8 Gy

Benedetti-Panici 2002

NACT+S o R vs RT IB2-IIA≥ 4 cm II III

CDDP 80 mg/m2

BLM 15 mg/m2

o CDDP 50 mg/m2

VCR 1 mg/m2

BLM 30 mg/m2

o CDDP 43 mg/m2

IFOS 3,5 mg/m2

o CDDP 40 mg/m2

C/21d x C2 C/7d x C6 C/7d x C7 C1,4,7 C/7d x C6

120 mg/m2 20 mg/m2/semana 300 mg/m2 50 mg/m2/semana 300 mg/m2 43 mg/m2/semana 240 mg/m2 40 mg/m2/semana

14-21d RTPE 45-50 Gy 35-42d 20-30 Gy

Tierney J, Eur J cáncer 2003


• Número de pacientes (872) y eventos (368) no extenso.

• 30 a 100% de RT postoperatoria en rama experimental de 4 trabajos.

• ± 50% de la pacientes incluidas provienen de 1 trabajo de Italia.

• 25% de las pacientes del trabajo italiano NO completó la terapia planificada y el beneficio en sobrevida se observó en Estadios IB-IIB y NO en Etapas III.

• La mediana de dosis total en la rama de control fue de 70 Gy inferior a la dosis de radioterapia considerada hoy como standart (85-90 Gy).

• NO administración de Radioterapia en campo para-aórtico, 60% de las pacientes en Etapa IIB-III


• Heterogeneidad de los Estadios incluídos en el meta-análisis.

• Esquemas de quimioterapia no incluyen drogas modernas y más activas.

• La radioterapia en rama de control inferior a la radioquimioterapia concurrente considerada como el standart de tratamiento actual.

Quimioterapia Neoadyuvante y Cirugía vs Radioterapia

Meta-análisis (7 estudios Fase III) 1171 pacientes

Rama Estadio SLP 5 años (%) OR P-valor SG 5 años (%) OR P-valor

NACT-S RT

Todos 62 45,5

0,69 0,2 66 49

0,7 0,2

NACT-S RT

IB2-IIA - -

72 60

NACT-S RT

IIB - -

62 53

NACT-S RT

III - -

45 40

Osman M, J Obstet Gynecol India 2016

Quimioterapia neoadyuvante/cirugía vs Radioterapia

Estudios Fase III Pacientes (N) Estadio NATC-S RT

Chang 120 IB2-IIA Cisplatin/vincristine/bleomycin x C3 40-44 Gy RTPT + bqt

Benedetti-Panici 409 IB2-III Cisplatin/bleomycin x C2 Cisplatin/vincristine/bleomycin x C2

45-50 Gy RTPT + bqt

Napolitano 192 IB2-III Cisplatin/vincristine/bleomycin x C3 50 Gy RTPT + bqt

Choi 65 IB2-IIA Cisplatin/5-fluoracil x C2-3 45-50 Gy RTPT + bqt

Kornovski 33 IIB-III Cisplatin/ifofosfamida/bleomycin x C3 RTPE postop (30-35 Gy)

50-52 Gy RTPE + bqt

Yamauchi 42 III Cisplatin/bleomycin/mitomycin x C2-3 45-50 Gy RTPT + bqt

Yin 310 IB2-IIIB Paclitaxel/cisplatin x C2-3 Cisplatin/vincristine/bleomycin x C2-3

45-50 Gy RTPT + bqt

Chang TC, J Clin Oncol 2000 Benedetti-Panici P, J Clin Oncol 2002

Napolitano U, Eur J Gynaecol Oncol 2003 Choi YS, J Korean Med Sci 2006

Kornovski Y, J BUON 2006 Yamauchi N, J Gynecol Surg 2010 Yin M, Int J Gynecol Cancer 2011

El grupo de control de pacientes con respuesta no deben ser el NO respondedor Mejor Pronóstico de la pacientes con respuesta

NACT-S es un grupo seleccionado


Variable Univariante SLP (5 años ) P-valor

Multivariante HR (IC 95%) P-valor

Estadios IB IIA/IIB

85,5 70,9

0,003

2,089 (1,215-3,589) 0,008

LND status clínico Negativo Positivo

77,6 70,9

0,017 1,552 (1,057-2,278) 0,025

Tratamiento RT-CT ccrt NACT-S

74,0 75,6

0,819

Lee J, J Gynecol Oncol 2016


Variable Univariante Sobrevida 5 años P-valor

Multivariante HR (IC 95%) P-valor

Estadios IB IIA/IIB

95,7 83,8

0,002

3,505 (1,563-7,861) 0,002

LND status clínico Negativo Positivo

87,8 84,7

0,239

Tratamiento RT-CT ccrt NACT-S

84,9 92,1

0,184

Lee J, J Gynecol Oncol 2016

Nuevos esquemas

Trabajo Año Esquema p OR c OR SLP (5 años) Sobrevida (5 años)

Lissoni (SNAP 02) 2009 Cis/ifosf/paclitaxel Cis/paclitaxel

43% 25%

84% 78% 71%

Mori 2010 Carbo/paclitaxel DD _

87% 79,2% 83,1%

Salihi 2017 Carbo/paclitaxel DD 50% 89% 70% 66%

Lissoni A, Ann Oncol 2009 Mori T, Int J Gynecol Cancer 2010 Salihi R, Int J Gynecol Cancer 2017

Comparación con radioquimioterapia concurrente Carcinoma escamoso FIGO IB2, IIA2, IIB ECOG 0-1 Sin tratamiento Adecuada función Renal Hematológica

E S T R A T I F I C A R

NACT-S

RT-CT ccrt

Carbo AUC 5-6 c/3s x C3 Paclitaxel 175 mg/m2

RTPE 40 Gy/20 fr/5 semanas + HDR 7 Gy/ 5 aplicaciones Cisplatin 40 mg/m2 s x 5

1:1 por Estadios Gupta S, ESMO 2017

Comparación con radioquimioterapia concurrente

Rama (N) Esquema SLE (5 años) HR P-valor Sobrevida (5 años) HR P-valor

NACT-S 316 Carbo AUC 5-6 c/3s x C3 Paclitaxel 175 mg/m2

69,3% 1,38 0,038

74,8% 1,25 0,87

RT-CT ccrt

317 RTP standart Cisplatin 40 mg/m2 s x 5

76,7%

74,7%

SLE: Sobrevida sin recaída y muertes por cáncer

Gupta S, ESMO 2017


TOXICIDAD (2 años)

SITIO NACT-S (N=316) CT-RT (N=317) P- valor

Recto 7 (2,2%) 11 (3,5%) 0,474

Vejiga 5 (1,6%) 11 (3,5%) 0,204

Vagina 38 (12%) 81 (25,6%) < 0,001

Otros 17 (5,4%) 11 (3,5%) 0,334

Gupta S, ESMO 2017


FIGO IB2, IIA2, IIB Reclutamiento= 686

Objetivos: Principal: Sobrevida a 5 años Secundario: Sobrevida SLP Toxicidad QoL

R A N D O M

NACT-S

RT-CT ccrt

Dosis Total Cisplatin 220-240 mg/m2 C/21d

EORTC 55994

RTPE + bqt 75 Gy Dosis total Cisplatino 200-240 mg/m2 5-6 semanas

Kenter G, Greggi S, Landoni F, IGCS 2016

EORTC 55994

• Seguridad a corto plazo en ambas ramas aceptable

• No continuación del protocolo es alta (20-30%)

• Respuesta histológica completa/óptima en NATC = 37%

• Respuesta completa basada en imágenes en rama 2 = 49%

• Terapia adyuvante en rama 1 en pacientes que fueron a cirugía = 27%

• Datos de sobrevida a mediados de 2019

Kenter G, Greggi S, Landoni F, IGCS 2016

Quimioterapia neoadyuvante Cirugía de preservación reproductiva

N Edad Tamaño (cms)

Esquema Cirugía Respuesta NATC completa

Óptima

Maneo 21 30 (17-39) 1,5 (1-3) TIP x 3 LPL + Cono 5 (24%) 17/21 (81%)

Plante 3 32 (26-36) 3,5 (3-4) TIP x 3 LPL + TRV 1 (33%) 3/3 (100%)

Marchiole 7 28 (23-33) 3,7 (3,2-4,5) TIP/TEP x 3 LPL + TRV 3 (43%) 4/7 (57%)

Lanowska 18 32 (26-41) 3,0 (2,1-5,0) TIP/TP x 2-3 LPL + TRV 9 (50%) 14/18 (78%)

Robova 28 28 (15-34) NR;> 2 CI c/10d x 3 AC c/10d x 3

LPL + TS 6(21%) 17/28 (61%)

Total 77 55/77 (71%)

Plante M, Int J Gynecol Cancer 2015

Quimioterapia neoadyuvante Cirugía de preservación reproductiva

LND + HTR RT post cirugía Preservación Fertilidad

Recidiva Muerte Embarazos Concebidos

Embarazos Pronóstico

Total 5,2% 15% 2,6% 80% 7,2% 2,9% 35/28 11PT (31%) 13T (37%)

Plante M, Int J Gynecol Cancer 2015

CoNteSSa

Cáncer cervicouterino escamoso o adenocarcinoma

Tamaño tumoral 2-4 cm

RNM cuerpo y linfonodos negativos

Linfadenectomía pélvica laparoscópica/LNS opcional, LND negativos

≤ 40 años e intención reproductiva

3 ciclos NACT

Carbo/Cisplatin + Paclitaxel

No respuesta/Progresión

CT+RT

Respuesta completa

Traquelectomía simple o radical Modificada

Respuesta parcial > 50%

Traquelectomía radical modificada

Respuesta subóptima < 50% o tumor residual > 2 cm

Considerar CT+RT o

Histerectomía radical

CT+RT adyuvante o HT radical Márgenes positivos, compromiso de estroma > 50%,≥ invasión estromal,

< 10 mm del margen

Marie Plante (NCIC) Jeffrey Goh∞ Vivek Arora (ANZGOG)

GCIG Meeting, 2015

Conclusiones

• Quimioterapia seguida de cirugía no es superior que radio-quimioterapia concurrente en cáncer de cérvix localmente avanzado.

• Quimioterapia seguida de cirugía no debe ser realizada de forma rutinaria.

• Radio-quimioterapia concurrente continua siendo el standard de tratamiento.

• Probable rol y seguridad en pacientes con tumores 2-4 cm e intención reproductiva.

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