¿Qué valor añade la¿QFarmacia Hospitalariap

a las Terapias Avanzadas?p Av

Prof. A. Domínguez-Gil HurléHospital Universitario de SalamancaHospital Universitario de Salamanca

Servicio de Farmacia

Santiago de Compostela, 20 de Octubre de 2011e-mail: adgh@usal.es

“Todo gran viaje comienza con uncomienza con un

primer paso”Lao-tsé primer paso”(570 aC - 490 aC)

Farmacia hospitalaria y terapias celularesTerapia 2011Terapia

celular

Terapiagénica

Ingenieríade tejidos

Medicamentos

TerapiasAvanzadas

(2007)*C d (2007)

Fecundación“in vitro”

(1967)

Concentradosde plaquetas

(1997)

(1967)

Trasplantede órganos

Trasplantede médula ósea

Bancos de

de órganos(1954) (1957)

Bancos detejidos(1949)

Trasfusiones

Drs. Murray/Hume.Brigham Hospital Boston

Trasfusionesde sangre

(1914) 1900*(CE)Nº 1394/2007

Terapias avanzadas – Exención Hospital

Producto Producción Utilizado en unProducto adaptado a las características

del paciente

Producción utilizando

estándares de calidad específica

Utilizado en un hospital bajo la responsabilidad

de un médico

Prescripción médica

individual+ ++

del paciente

+ prescrito, fabricado y utilizado en el mismo Estado Miembro

calidad específica de un médico

Cell FactoryHospitalBanco de células

y tejidosDir 2004/23/EC

Cell FactoryAutorizadas GMPReg. 2007/1394/EC

Trazabilidad requeridaq

¿Fórmulas magistrales del siglo XXI?

Terapias avanzadas autorizadas (FDA, EMA)

Nombre Composición Laboratorio

Carticel® condrocitos autólogos cultivados Genzyme Corporationwww.genzyme.com

ChondroCelet® condrocitos autólogos cultivados TiGenix nvChondroCelet condrocitos autólogos cultivados TiGenix nvwww.tigenix.com

Epicel® queratocitos autólogos cultivados Genzyme Corporationwww.genzyme.com

O t l® Pl él l d i l / N iOsteocel® Plus células madre mesenquimales/ Nuvasivematriz ósea autóloga www.nuvasive.com

Celution® sistema de implantación de células Cytoric Therapeuticsp y pdel tejido graso www.cytori.com

Apligral® queratocitos y fibroblastos dérmicos Organogenesiswww organogenesis comwww.organogenesis.com

Provenge® inmunoterapia celular autóloga Dendreon Corporationwww.dendreon.com

Laviv® células epidérmicas autólogas Fibrocell Sciencewww.fibrocellscience.com

Agosto, 2011

“La facturación de la industria de terapia celular hapasado de unos pocos millones de dólares a alcanzar 1.000p pmillones en 2010 y estará a punto de superar los 5.000millones en 2014”

Mason C, 2011

millones en 2014

Desarrollo de las terapias avanzadas en Europa

Investigación del cáncerControles alternativos

BancosTerapiacelular

g

MecanismoshESC Hematopoyético Mecanismos

de acciónTerapia génicap y

MesenquinalesSangre cordón

Adultas FetalesiPS

Islotes

TrasplantesCerebro Médula

H / tíl

Corazón

Músculo

Medicinaregenerativa

PielEstudiostoxicológicos

Hueso/cartílago MúsculoDesarrollo de fármacos

Puntos críticos para la implantación deél l d ócélulas madre en corazón

IntravenosaI i

Administración Supervivencia Integraciónelectromecánica

Estabilidady seguridad

Aislamiento

TIV

AS

SangreMéd l ó Intracoronaria

intramiocárdica

ALT

ER

NAT

Médula ósea Biopsia muscular Biopsia cardiaca Células madre

embrionariasA embrionarias

CU

LTA

DE

S

Seguridad Retención celular Distribución espacial

Área isquémica Inflamación Respuesta inmune

Diferenciación en cardiomiocitos maduros

Implantación a largo plazo

Riesgo de

Pureza de células aisladas

Suficiente número

DIF

IC

s buc ó esp c espues u e Fibrosis Señales de adhesión y

crecimiento Formación de vasos

f i l

Integración eléctrica Acoplamiento

mecánico

arritmiasde células Diferenciación en

cardiomiocitos antes del trasplante

funcionales

E l t i l l l id d ti úEn la terapia celular la seguridad continúasiendo uno de los principales retos, e incluye lap p yevaluación del donante, la selección del material deinicio, los procesos y los controles utilizados, nosólo en el momento de la liberación del lote, sinosólo e el o e to de la libe ació del lote, si otambién durante el desarrollo de los procesos.

Desarrollo de terapias avanzadas

GMPMuestras ensayo / fabricación del productoDesarrollo del producto

(identidad, pureza, esterilidad, potencia, etc.)

AutorizaciónAgencias

reguladoras

Ensayosclínicos

Farmacovi-gilancia

Puesta en el mercado

Investigaciónpre-clínica

Investigaciónbásica

GCPGLP

Riesgos de contaminación biológica: GMP en terapias avanzadas. Diseño de “Cell Factory”. Análisis de riesgos. Control de calidad (materias primas y producto terminado).p y p Seguridad viral (ICHQ5A-R1).

Objetivos de las GMP´s del siglo XXI

Facilitar la aplicación de modernas técnicas de gestión de lacalidad, incluyendo la implementación de sistemas de calidad, entodos los aspectos de la producción farmacéutica.

Promover la implementación del uso de la gestión de riesgos delos aspectos críticos en la producción farmacéutica.

Asegurar que las políticas de las inspecciones y revisionesregulatorias estén basadas en el estado de la técnica y la cienciaf é tifarmacéutica.

Asegurar la consistencia y coordinación de las actividadesl t i i t d i t i t t d lid d t biéregulatorias, integrando sistemas consistentes de calidad también

en los procesos y políticas de las agencias reguladoras.

Gestión de riesgos de la calidad enl d ió d t i dla producción de terapias avanzadas

2002 Pharmaceutical Current Good Manufacturing Practice(cGMP) for the 21st Century: A Risk-Based Approach.

2005 ICH Q9 Guideline for Pharmaceuticals(EMA FDA JMHLW)(EMA, FDA, JMHLW).

2007 Regulación (CE) Nº 1394/2007 sobre terapias avanzadas2007 Regulación (CE) N . 1394/2007 sobre terapias avanzadas(2002/83/CE y (CE) Nº. 726/2004).

2010 ICH Q9 Anexo 20 de EUcGMP Guidelines RegulatingMedicinal Products Manufacturing.

Aproximación al análisis de riesgo en eldesarrollo de terapias avanzadasdesarrollo de terapias avanzadas

i i é f i ióEl riesgo depende del origen de las células, del proceso de fabricación,de los componentes celulares y del uso terapéutico específico.

Los resultados del análisis de riesgos deben utilizarse para:

identificar los factores de riesgos asociados con la calidad y laseguridad del producto

Los resultados del análisis de riesgos deben utilizarse para:

seguridad del producto. determinar los datos requeridos durante el desarrollo

preclínico y clínico.p y establecer la necesidad de actividades de minimización de

riesgos. determinar las actividades de gestión de riesgos

postcomercialización que deben ser especificadas en el plan defarmacovigilancia.farmacovigilancia.

Métodos de análisis de riesgod ió d t i l len producción de terapias celulares

Análisis de modos y efectos de fallos.FMEA/FMECA (failure mode and effectanalysis/failure mode and critical effect analysis).

A áli i d l á b l d f ll FTA (f lt t Análisis del árbol de fallos. FTA (fault treeanalysis).

Análisis de operatividad. HAZOP (hazard andoperatibility analysis).operatibility analysis).

Análisis preliminar de riegos. PHA (preliminaryhazard analysis).

E ét d di i id l l i t d l lid dEs un método dirigido a lograr el aseguramiento de la calidad,que mediante el análisis sistemático, contribuye a identificar y

i l d d f ll t t d d t dprevenir los modos de fallo, tanto de un producto como de unproceso, evaluando su gravedad, frecuencia y detección, mediante

á ú i i ilos cuales, se calculará el número de prioridad de riesgo, parapriorizar las causas, sobre las cuales habrá que actuar para evitarque se presenten dichos modos de fallo.

Aplicación FMEA/FMECA en producción de terapia celular

Unidad central de análisis

Inicio

Expertos en FMEA/FMECAUnidad de control de calidad

Selección de procesos

Aprendizaje en análisisFME/FMECA

Equipo

Diagramas IDEF

Identificación de modos de fallo potenciales

FME/FMECAFMEA/FMECA

Identificación de posibles consecuencias

p

Identificación de posibles causas

Estimación de gravedad (S),Frecuencia (F) y Detección (D): puntuación

Cálculo del número de prioridadde riesgo (PPN = S x F x D)

Autorización de accionesde mejora Identificación de acciones de mejora

SI

Final

NO

López F, 2010

Representación de Pareto en análisis dei d l d ió d t i driesgo de la producción de terapias avanzadas

esgo

(%)

os

rior

idad

de

rie

res a

cum

ulad

o

Núm

ero

de p

r

Valo

r

N

López F, 2010

Modo de fallo

Biodistribución en terapia celular

¿Cuál es la vía y forma de administración delas células en cada situación?

¿Cuál es el implante inicial y el perfil dedistribución de las células inyectadas?

¿Con qué efectividad migran las célulasimplantadas a las áreas patológicamenteafectadas?

¿Cómo se controla viabilidad y funcionalidadde las células implantadas?

Biodistribución en terapia celular (SNC)- GRNOPC1 en lesiones de médula espinal -

N d t t d f d l SNC

Ejemplo para GRNOPC1

i ió á i i

Eficacia y seguridad

No detectado fuera del SNC. No detectable en el cerebro. Mayor concentración en el punto de

Localización área actividad. Número suficiente de células. Distribución fuera de la “diana” Mayor concentración en el punto de

administración. Migración hasta 5 cm. del punto de

l ió

Distribución fuera de la diana Migración local. Migración a largo plazo

lesión. Migración no dependiente de dosis. Migración dependiente del tiempo. Migración dependiente del tiempo. Migración no detectada después de

6 meses.

GRNOPC1: población de células vivas conteniendo precursores de oligodendrocitos Gerón inició la Fase I en Octubre 2010

Análisis de imagen molecular en terapia celular

HMPAO111I

Transferrin l

HSV-tk hNIS

Firefly or Renila

GFP tSapphire QDSPIO

GD3

MRI BLI FluorescenciaPET/SPECT

111In -galhNIS eLuciferase

tSapphire MPlum

QDGD3+

D-luciferina18F-FDG Luz de excitaciónCoelenterazina

EM flux luz luzrayos

PET: tomografía por emisión de positrones; SPECT: tomografía computarizada por emisión de fotón único; MRI: imagen resonancia magnética;BLI: imagen de bioluminiscencia; QD: quantum dots

Variabilidad interindividual en elperfil de biodistribución en terapia celularperfil de biodistribución en terapia celular

C i éti ti lAdquisición de bioluminiscencia

en 3 ratones al mismo tiempo

Curvas cinéticas en tiempo real en tres ratones implantados

ratón 2ratón 1

ratón 2 ratón 3ratón 1

ratón 3

Cue

ntas

Tiempo (segundos)

C

Imágenes cada 23 ms. ¿Dosis?, ¿Vía de administración?, ¿Modo de administración?

Sistemas de liberación controlada.¿Aplicables en terapias avanzadas?¿Aplicables en terapias avanzadas?

Las células pueden ser utilizadas como sistemas de transporte y deliberación controlada de fármacos, modificando sus característicasfarmacocinéticas y/o farmacodinámicasfarmacocinéticas y/o farmacodinámicas.

La microencapsulación de células con materiales poliméricos porososf ilit l lib ió d d t l l i l d t ífacilita la liberación de productos celulares incluyendo proteínasterapéuticas con protección de la respuesta inmunológica.

L l í i i li i di i La nanotecnología tiene importantes aplicaciones en medicinaregenerativa. Nanoestructuras como dendrímeros, fulerenos,quantum dost, nanotubos de carbono, pueden mejorar la eficacia yq , , p j yseguridad de las terapias avanzadas.

La migración vectorizada de células deberá contribuir a mejorar los La migración vectorizada de células deberá contribuir a mejorar losresultados clínicos en terapias avanzadas.

Las células como sistemas detransporte de fármacostransporte de fármacos

B Cél l i C Cél l dA Glób l j B. Células inmunes C. Células madreA. Glóbulos rojosNanopartículas

Agente deseñalización anti-cáncer

Vector viral

Células madre mesenquimales que

Carga celular sobre un linfocito B

Macrófagostransportando

Transporte de nanopartículas

Células madre con nanopartículas

Yoo JW, 2011

q qexpresan INFβ

pnanopartículas

de oro

p p

Microencapsulación en terapia celular

Desechos

Productos terapéuticos,proteínas secretadas/expresadas

Respuestainmunológica

Spuch C, 2010

Nutrientes, O2

inmunológica

Estudios clínicos (Fase-1) en terapia celular

Estimación de riesgos

Clasificación

Exigencias pre-clínicas y clínicas Calidad Seguridad

Terapia avanzada No terapia avanzada

A i ió

Eficacia

Autorización Suministro Producción

Tipo de células Fuente

Ai l i t Aislamiento Expansión/manipulación

Autorización Ensayos clínicos

Terapias avanzadas: estudios dirigidosa establecer la dosis (I)a establecer la dosis (I)

El sistema habitual para definir la dosis terapéutica de losmedicamentos no es aplicable fácilmente en terapia celular.

La terapia celular se administra con frecuencia en dosis únicaadaptada a: peso corporal (células/kg), volumen de tejidop p p ( g), jperdido (en reconstrucción/regeneración ósea), superficiecorporal (reemplazamiento de piel). En terapias avanzadascon frecuencia la relación dosis-efecto no es clara.

La selección de la dosis debe estar basada en la calidad del La selección de la dosis debe estar basada en la calidad delproducto y asociarse a su potencia.

ISCT 2009ISCT, 2009

Terapias avanzadas: estudios dirigidosa establecer la dosis (II)a establecer la dosis (II)

En la fase I/II se deben identificar:

La dosis mínima efectiva (Minimal Effective Dose) definidacomo la menor dosis suficiente para obtener el efecto

En la fase I/II se deben identificar:

como la menor dosis suficiente para obtener el efectodeseado.

El ó ti d d i f ti (O ti l Eff ti D El margen óptimo de dosis efectiva (Optimal Effective DoseRange) definido como el más amplio margen de dosisrequerido para obtener el efecto deseado en base a losrequerido para obtener el efecto deseado en base a losresultados clínicos de eficacia y tolerancia.

L d i á i (S f M i l D ) d fi id La dosis máxima segura (Safe Maximal Dose) definidacomo la dosis máxima que puede ser administrada deacuerdo con estudios de seguridad clínica sin efectosacuerdo con estudios de seguridad clínica sin efectosadversos.

ISCT, 2009

Estudios de búsqueda de dosisen terapia celular

El rango efectivo de células madre y/o células derivadasde células madre a administrar debe definirse cuandode células madre a administrar debe definirse, cuandosea posible y debe precisarse la dosis mínima efectiva.

Cuando no es factible una búsqueda de dosis rigurosa,puede ser apropiado iniciar un ensayo clínico enpuede ser apropiado iniciar un ensayo clínico enhumanos con una dosis que pueda tener efectot é ti té j tifi d l id i lí iterapéutico y esté justificada por la evidencia preclínicadisponible sobre seguridad.

Desarrollo clínico en terapia celular.S id d lí iSeguridad clínica

Preocupaciones sobre la seguridad de las célulasmadre: Tumorogénesis. Persistencia y localización ectópica debido a su

potencial auto-renovador.

El seguimiento de la seguridad puede combinarsecon un seguimiento paralelo de la eficacia.

Para la monitorización pueden utilizarse variablesdsurrogadas.

Estudios de tumorogenicidad

Requerimientos

Dosis en humanos.

Supervivencia celular

q

Teratomas.

Tejidos ectópicos

Supervivencia celular prolongada.

Alto número de animales. Tejidos ectópicos.

Localización punto de inyección. Consideraciones

Alto número de animales.

inyección.

Localizaciones distales. Localización de tejidos ectópicos

Consideraciones

ectópicos.

Consecuencias clínicas.

E i d i Estrategias de tratamiento.

Aspectos clínicos. Farmacovigilancia

Deben evaluarse a largo plazo aspectos específicos Deben evaluarse a largo plazo aspectos específicosrelacionados con la seguridad, incluyendo la falta deeficacia.

La duración del seguimiento ha de concebirse teniendo encuenta el efecto terapéutico esperado. El seguimiento ha decuenta el efecto terapéutico esperado. El seguimiento ha deincluir un plan específico de vigilancia para la evaluación dela seguridad a largo plazo y de los riesgos característicosasociados con la administración de células madre.

Para los productos de ingeniería tisular a los que se atribuye Para los productos de ingeniería tisular a los que se atribuyeeficacia a largo plazo, podrían requerirse seguimientosprolongados post-marketing.

European Initiatives for Improving p p gMedication Safety

Medication safety should be considered as anMedication safety should be considered as anessential element in the development and designof medicinal products, technology and medicaldevices including nomenclature, packaging anddevices including nomenclature, packaging andlabelling.

Committee of Experts On Safe MedicationPractice. Council of Europe. March 2005

Producto

ConclusionesEl farmacéutico de hospital:

1. Deberá implicarse en el desarrollo y utilización clínica de lasterapias avanzadas por su condición de medicamentos.p p

2. Deberá actualizar y profundizar en sus conocimientos de biologíacelular inmunología biomateriales y nanotecnologíacelular, inmunología, biomateriales y nanotecnología.

3. Puede aportar su conocimiento y experiencia en farmacocinética,producción farmacéutica, diseño de ensayos clínicos,farmacovigilancia, gestión de riesgos y seguridad clínica.

4. Debe incorporarse a los equipos multidisciplinares implantadosen los hospitales para la producción y desarrollo de terapias

davanzadas.

“Si quieres ir rápido vete solo,Si quieres ir rápido vete solo,si quieres llegar lejos buscasi quieres llegar lejos buscabuena compañía”p

Viejo proverbio indio

Muchas gracias porvuestra atención

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