PUNTOS DE CONTROL DEL CICLO CELULAR Autores:Byron Rafael Larios AlemánDouglas Josué Arburola Reyes

Objetivos

Explicar los principales puntos de control. Reconocer las principales enzimas y proteínas que

intervienen en cada punto de control. Explicar las consecuencias debido a la alteración de

estos procesos.

Ciclo celular

Sabemos que el ciclo celular está regulado principalmente por el complejo de las Ciclinas dependientes de Quinasas o CDK-Ciclinas, e inhibida por las CIP o Proteínas inhibidoras de ciclina y las INK4 o Inhibidores de quinasas.

Ahora para el control del ciclo celular, tenemos cuatro puntos en los que se controla a la célula para permitir o restringir las acciones son:

a. Un punto de restricción:b. Tres puntos de control.

Punto de restricción Es el principal punto

de control. Se encuentra casi al final de G1, en las líneas de frontera. Este punto está principalmente controlado por el medio y depende de su capacidad de inducción, el que la célula se comprometa a completar el ciclo celular

CDK4CDK4

Responsables de este punto:

Los responsables intracelulares del paso a través de este punto, son los complejos CDK4 y CDK6 –Ciclina D, que “liberan” al factor de transcripción E2F de la proteína Rb (proteína del Retinoblastoma), las CDK tienen que fosforilar al Rb para que libere a E2F. La fosforilación de la proteína Rb por las CDK-Ciclina, permite la liberación del factor de transcripción E2F del complejo Rb-E2F.

Ciclina D

E2FActivación de

transcripción de proteínas para la síntesis de ADN

Activación de transcripción de proteínas para la síntesis de ADN

P16

Fosforilación

Fosforilación

Factor E2F. Como decíamos el factor E2F

es necesario para la transcripción de ciertos genes (genes que codifican para histona, proteínas de replicación de ADN, etc.) y para estimular la síntesis de CDK2 y ciclina E, necesarios para la progresión desde la fase G1 hacia la S.

La fosforilacion de Rb por CDK4 o CDK6 produce la inactivación de la Rb, la liberación de E2F desde Rb por represión de la transcripción mediada por Rb; de este modo, surge activación de gen, y tiene lugar progresión del ciclo celular.

Ciclina D

CDK4CDK4

E2F

PP

P

INK4 (p16) En el punto de restricción

la p16 es la que se encarga de vigilar el proceso. Esta se encarga de inhibir a los complejos CDK4,6-Ciclina D. La p16 inhibe la unión de la CDK y la Ciclina, se interpone entre ellos, por lo que son inactivos.

Entonces el Rb se une a E2F, impidiendo sus funciones de transcripción. Por lo tanto no se pasa el punto de restricción.

Ciclina D

P16

CDK4CDK4

E2F

Sobre el cáncer…

Muchos de los virus que ocasionan cáncer (oncovirus) y de los genes que inducen cáncer (oncogenes) tienen la capacidad para aliviar o alterar la restricción manifiesta que normalmente controla la entrada de células desde la fase G1 hacia la S. Esto podría ser por la producción excesiva de una ciclina, la perdida de un inhibidor de CDK especifico, o la producción o activación de una ciclina/CDK en un momento inapropiado podría traducirse en división celular anormal o irrestricta.

Si se produce una mutación en el gen RB se favorecerá la proliferación incontrolada de la célula. De manera similar, las oncoproteinas (o proteínas transformadoras)producidas por varios virus ADN se dirigen al represor de la transcripción Rb para desactivación, lo que induce divisióncelular de modo inapropiado.En presencia de infección viral por HPV, éste produce una proteína, E7, que se une a la proteína del gen RB bloqueando su unión a E2F, impidiendo también la detención del ciclo celular en casos de alteración del ADN.

CiclinasInhibición de la Rb.Inhibición de la Rb.

Fase G2 Fase G2

Aprobado Fase G1

Puntos de control Los puntos de control

son “pequeños retenes” donde se revisan distintas características del medio y de la célula misma. La célula debe estar sana y el medio debe ser lo suficientemente bueno para que se continué el ciclo celular.

Punto de restricción Punto de restricción

Primer punto de control

Primer punto de control

Segundo punto de control

Tercer punto de control

Fase SFase S

Primer punto de control

El primer punto de control, se encuentra justo después del punto de restricción, aún en G1. En general podríamos decir que el primer control se encarga de:

1) Revisar las condiciones del medio, buscando factores externos que induzcan el progreso del ciclo celular, como ciertas Ciclinas y CDK.

2) Revisar que la célula haya crecido lo suficiente.

3) Sí el material genético está intacto.

Responsables de este punto. El complejo cdk2-ciclina

E son responsables de este proceso, que como los implicados en el punto de restricción, también se encarga de inactivar a Rb y de favorecer el trabajo de E2F para que estén listas las enzimas necesarias para comenzar la síntesis de ADN en la fase S.

Ciclina E

CDK2CDK2

P21

Fosforilación

Fosforilación

E2F

Activación de transcripción de proteínas para la síntesis de ADN

Activación de transcripción de proteínas para la síntesis de ADN

Inhibición Los encargados de la

inhibición en este punto de control son un factor de transcripción y una CIP: la p53 y la p21, en ese orden. La p53 es uno de las más conocidos supresores de tumores, usualmente se encuentra en la célula pero es muy inestable en condiciones normales porque se encuentra unido a otra proteína llamada Mdm2, para que la p53 se degrade.

Virus ADN Se integran en el genoma del huésped de forma

permanente. Pueden expresar de esta manera genes como E1A y E1B que inactivan p53 y pRB y también estimular la ciclina A y E. Se han constatado tres tipos de virus con importancia oncogénica clínica:

Los herpesvirus, como el virus de Ebstein-Barr en relación con linfoma de Burkitt y el carcinoma nasofaríngeo.

Los hepadnavirus, como el virus de la hepatitis B en relación con el hepatocarcinoma .

Los papilomavirus (HPV) en relación con el carcinoma de cérvix , anorrectales, esófago y piel.

Fase S

La fase S no tiene como tal un punto de control, pero sí es muy indispensable la presencia del complejo cdk2-ciclina A para que la síntesis de ADN se lleve a cabo.

En el núcleo…

Durante esta fase, las células contienen cantidades mas grandes de ADN polimerasa que durante las fases no sintéticas del ciclo celular. Mas aun, también hay incremento de la actividad de las enzimas de las cuales depende la formación de los sustratos para la síntesis de DNA . (desoxirribonucleosido trifosfatos) y su actividad disminuirá luego de la fase sintética en tanto no reaparezca la señal para síntesis renovada de ADN. En el transcurso de la fase S, el ADN nuclear se replica por completo una vez y sólo una vez.

Segundo punto de control

El segundo punto de control se encuentra al final de G2. el segundo punto de control se encarga de revisar:

1) Sí el material genético se haya duplicado completamente.

2) Sí el material genético no posee errores.

3) Sí el medio extracelular sea adecuado.

Responsables de este punto Los complejos CDK1- ciclina A y ciclina

B permiten el paso a través de este punto. En conjunto la actividad de estos dos complejos se denominó Factor Promotor de la Mitosis (MPF). Se encargan de:

A. Inducir el ensamble del huso mitótico y en parte de asegurarse de que los cromosomas se unan a éste.

B. Inicia la condensación del material genético, activando un grupo de proteínas conocidas como condensinas, de desensamblar la envoltura nuclear fosforilando las láminas nucleares, de armar nuevamente el citoesqueleto celular.

C. Reorganiza el aparato de Golgi y el retículo endoplasmático.

Inhibición La p53, es la que se encarga de

detectar las alteraciones en el ADN y desencadena a la activación de la CIP p21 encargada de la inhibición de cualquier complejo CDK 1,2, 4 y 6-ciclina.

Si el genoma esta replicado de modo incompleto, o si la maquinaria de segregación de cromosoma normal es incompleta (o sea, un huso defectuoso), las células no progresaran por la fase del ciclo en el cual se detectan defectos. En algunos casos, si es imposible reparar el daño, esas células pasan por muerte celular programada (apoptosis).

Tercer punto de control Se encuentra en la fase M,

entre la metafase y la anafase. Se encarga de revisar que todos los cromosomas se hayan unido al huso mitótico. Si detecta que uno de los cinetocoros no se encuentra unido, manda una señal negativa al sistema de control bloqueando la activación de proteínas implicadas en la separación de las cromátidas hermanas.

Proteínas que se inhibe Se inactiva al conjunto APC- CDC20, lo que inhibe la

liberación de la separasa, impidiendo que las clemátides hermanas se separen hasta que la señal desaparezca. Nota:

APC-CDC20: Es Ana pha s e Pro te in Co m p le x – CDC2 0 . La s e g urina , ta m bié n lla m a da s e c urina , e s una p ro te ína e nc a rg a da d e la unió n d e lo s c ro m o s o m a s a nte s d e la s e p a ra c ió n d e é s to s , q ue a c túa dura nte la a na fa s e , a nte s d e s e r d e g ra da da p o r e l c o m p le jo a p c -c d c 2 0 ubiq uitina lig a s a . Su la bo r c o ns is te e n p ro te g e r a la Co he s ina d e la d e g ra da c ió n q ue s ufrirá a p o s te rio ri d e m a no s d e la Se p a ra s a , inhibie nd o a e s a últim a . En la a na fa s e , e l APC/C (Co m p le jo Pro m o to r d e Ana fa s e ) m a rc a la s e g urina p a ra la d e g ra da c ió n. Cua ndo é s ta e s d e s truida , la s e p a ra s a e ntra e n s u fo rm a a c tiva d e g ra da nd o la c o he s ina q ue m a ntie ne unida s la s c ro m á tida s y a s í p e rm ite s u s e p a ra c ió n ha c ia la s c é lula s hija s .

Bibliografía

Nuñez Vidales, Rodrigo; Escalona Mujica, José Rene “Ciclo Celular” Universidad Nacional Autónoma de México.

Harper “Bioquímica Ilustrada” 28va Edición, McGraw Hill, 2010.

Muchas Gracias!!!