Proyecto científico corporativo

Plan Estratégico 2013-2017

Proyecto Científico Cooperativo

Instituto de Investigación Biomédica A Coruña, INIBIC

12 de abril de 2012

Plan Estratégico del INIBIC – Proyecto Científico Cooperativo Instituto de Investigación Biomédica de A Coruña (INIBIC)

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Aprobado por Consejo Rector 21 Nov 2012

ÍNDICE

1. INTRODUCCIÓN ....................................................................................................................4

2. ÁREA 1: ENVEJECIMIENTO, INFLAMACIÓN Y MEDICINA REGENERATIVA .............................7

2.1. Envejecimiento e Inflamación ........................................................................................7

2.2. Reumatología...............................................................................................................25

2.3. Enfermedades Respiratorias.........................................................................................38

2.4. Investigación en Espondiloartritis (GEE) .......................................................................71

2.5. Terapia Celular y Medicina Regenerativa......................................................................75

2.6. Investigación en Gerontología (GIG).............................................................................83

3. ÁREA 2: ENFERMEDADES CARDIOVASCULARES Y METABÓLICAS .....................................130

3.1. Insuficiencia cardiaca avanzada y trasplante cardiaco ................................................130

3.2. Cardiopatías familiares...............................................................................................137

3.3. Cardiopatía isquémica, cardiología intervencionista e imagen y función cardiaca .......143

3.4. Epidemiología cardiovascular, atención primaria y enfermería...................................154

3.5. Mecanismos moleculares de la insuficiencia cardiaca (grupo MIC) .............................158

3.6. Enfermedades endocrinas, nutricionales y metabólicas..............................................163

3.7. Biomarcadores cardiacos ...........................................................................................176

4. ÁREA 3: NEUROCIENCIAS, ONCOLOGÍA Y HEMATOLOGÍA ................................................189

4.1. Grupo de Neurociencia y Control Motor de la UDC (NEUROcom) ...............................189

4.2. Grupo de Oncología clínica y traslacional ...................................................................201

4.3. Investigación en la enfermedad de von Willebrand ....................................................259

5. ÁREA 4: TECNOLOGÍAS DE LA SALUD, INFORMÁTICA BIOMÉDICA Y TELEMEDICINA ........277

5.1. Avances en telemedicina e informática sanitaria (ATIS) ..............................................277


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5.2. Grupo RNASA – IMEDIR..............................................................................................284

5.3. Grupo de Visión Artificial y Reconocimiento de Patrones, VARPA...............................335

6. ÁREA 5: GENÉTICA, MICROBIOLOGÍA Y MEDICINA MOLECULAR ......................................368

6.1. Investigación en Microbiología...................................................................................368

6.2. Daño del ADN y Cromosomas – Toxicogenética..........................................................376

6.2. Grupo de investigación XENOMAR .............................................................................386

7. ÁREA 6: SALUD POBLACIONAL Y CUIDADOS SANITARIOS.................................................396

7.1. Epidemiología Clínica y Bioestadística ........................................................................396


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1. INTRODUCCIÓN

El INIBIC es un Instituto de Investigación Sanitaria creado a partir de la firma de un convenio de

colaboración entre las entidades que actualmente lo conforman el día 31 de enero de 2008,

entre cuyas principales funciones se encuentran las siguientes:

Fomentar la colaboración entre investigadores de ámbito básico, clínico, de salud

pública y de servicios de salud.

Promover la investigación traslacional y la innovación que tengan aplicaciones y

repercusiones clínicas.

Fomentar la colaboración entre los centros de investigación de las entidades que

integran el INIBIC y otros pertenecientes a otras instituciones de investigación en el

ámbito autonómico, estatal o supraestatal.

En este sentido, el INIBIC se concibe como una estructura integradora de todos los agentes que

desarrollan actividades científicas en el ámbito de la investigación biomédica en el entorno de

A Coruña.

Con el objetivo de estructurar sus actividades y disponer de una estrategia clara de orientación

hacia la investigación traslacional, se ha definido una estructura científica compuesta por

grupos básicos y clínicos que permita la optimización de las colaboraciones entre todos los

grupos del Instituto. Esta estructura científica es la que se expone a continuación:

ÁREA 1Envejecimiento, Inflamación,

Medicina Regenerativa

ÁREA 2Enfermedades

Cardiovasculares y Metabólicas

ÁREA 3Neurociencias, Oncología,

Hematología

ÁREA 4Tecnologías de la salud, informática Biomédica,

Telemedicina

ÁREA 5Genética, Microbiología,

Medicina Molecular

ÁREA 6Salud Poblacional, Cuidados

Sanitarios

• Mª José López Armada (CHUAC)

• Francisco Blanco (CHUAC)• Héctor Verea (CHUAC)• Luis Sueiro (CHUAC)• Isaac Fuentes (UDC)• José Carlos Millán (UDC)

• Marisa Crespo (CHUAC)• Lorenzo Monserrat (CHUAC)• Jesús Peteiro (CHUAC)• Javier Muñiz (UDC)• Alexander Mikhailov (UDC)• Fernando Cordido (CHUAC)• Nieves Domenech (CHUAC)

• Francisco Javier Cudeiro(UDC)

• Luis M. Antón Aparicio (CHUAC-UDC)

• Francisco Javier Batlle (CHUAC)

• Guillermo Vázquez (CHUAC)• Alejandro Pazos (UDC)• Manuel F. G. Penedo (UDC)

• Germán Bou (CHUAC)• José Luis Fernández (CHUAC)• Josefina Méndez (UDC)

• Salvador Pita (CHUAC-UDC)


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Para cada una de estas áreas de investigación se ha designado un Director, encargado de la

coordinación de las actividades científicas de los grupos integrantes. Estos son:

Área 1: Envejecimiento, Inflamación y Medicina Regenerativa. Directora: Mª José

López Armada.

Área 2: Enfermedades Cardiovasculares y Metabólicas. Director: Alfonso Castro Beiras.

Área 3: Neurociencias, Oncología y Hematología. Director: Francisco Javier Cudeiro.

Área 4: Tecnologías de la Salud, Informática Biomédica y Telemedicina. Director:

Guillermo Vázquez.

Área 5: Genética, Microbiología y Medicina Molecular. Director: Germán Bou.

Área 6: Salud Poblacional y Cuidados Sanitarios. Director: Salvador Pita.

Las actuaciones y objetivos a desarrollar por las áreas de investigación del INIBIC, bajo la

coordinación de sus directores, se recogen en el presente Proyecto Científico Cooperativo, el

cual se estructura, para cada área y grupo de investigación, en los siguientes apartados:

Antecedentes y justificación del grupo: se incluye una breve descripción del grupo de

investigación a modo de presentación, la necesidad de la creación del grupo de

investigación y las ventajas selectivas y diferenciales que posee.

Objetivos científicos: se enumeran los objetivos científicos generales y específicos que

persigue el grupo de investigación.

Hipótesis de trabajo: se indican las hipótesis sobre las que se desarrollarán las

actividades científicas del grupo de investigación.

Metodología de trabajo: se indica la metodología principal que utilizará el grupo de

investigación para el desarrollo de sus actividades científicas.

Actuaciones a desarrollar: se recoge la actividad que actualmente desarrolla el grupo

de investigación y la planificación científica para los próximos años.

Relaciones de investigación básica-clínica-salud pública: se evidencian las posibles

relaciones de la investigación realizada por el grupo de investigación a nivel de

investigación básica, clínica y salud pública.


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Contribución al SNS a través de mejoras en la práctica clínica: se realiza un breve

análisis de estimación de las posibilidades de protección y/o explotación de los

resultados obtenidos y los que está previsto obtener en el desarrollo de las actividades

planificadas para los próximos años, con el objetivo final de llevar a cabo la traslación

de estos resultados a la práctica clínica.

Evaluación científica: se indican los principales objetivos científicos para los próximos 5

años (periodo 2013-2017) del grupo de Investigación para cada uno de los indicadores

propuestos.

Difusión de los resultados obtenidos: se indican las principales vías de difusión de los

resultados obtenidos por el grupo de investigación en los 4 grandes niveles definidos a

continuación:

o Difusión de la ciencia entre la comunidad científica.

o Difusión de la ciencia en la práctica clínica.

o Difusión de la ciencia entre la sociedad.

o Difusión de la ciencia en el mundo económico.


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2. ÁREA 1: ENVEJECIMIENTO, INFLAMACIÓN Y MEDICINA REGENERATIVA

El área de Envejecimiento, Inflamación y Medicina Regenerativa está coordinada por Mª José

López Armada y se estructura en los siguientes grupos de investigación:

Envejecimiento e Inflamación (Mª José López Armada)

Reumatología (Francisco Blanco)

Enfermedades Respiratorias (Héctor Verea)

investigación en Espondiloartritis, GEE (Luis Sueiro)

Terapia Celular y Medicina Regenerativa (Isaac Fuentes)

Investigación en Gerontología, GIG (José Carlos Millán)

2.1. Envejecimiento e Inflamación

1. Antecedentes y justificación de la línea o programa

España, al igual que el resto de Europa y otras partes del mundo, está envejeciendo y seguirá

envejeciendo en los próximos años. Así, en España por primera vez hay más personas que

tienen más de 65 años que jóvenes que no llegan a los 15. Este incremento de la expectativa

de vida lleva asociado un incremento en las enfermedades y patología clínicas relacionadas

con el proceso de envejecimiento; por ello, la prevalencia de las enfermedades crónicas ha

aumentado. En este sentido, un 85 por ciento de los enfermos españoles son mayores de 65

años. Esto hace que la comunidad científica se enfrenta a un reto fundamental: lograr retrasar

el momento de aparición de enfermedad y/o dependencia del individuo, en definitiva,

contribuir a que nuestros ancianos envejezcan con la máxima calidad posible de vida.

Es evidente que el interés que el envejecimiento despierta se produce a diferentes niveles, no

sólo en el ámbito de la salud de la población afectada; si no también en el ámbito económico,

ya que la enfermedad/dependencia de las personas mayores repercute en la economía

familiar y en consecuencia en la economía nacional. Desde el punto de vista monetario, el

envejecer de forma saludable, supone un ahorro importante en el coste para el SNS. Con las

cifras en la mano, las personas con más de 65 años consumen más del 50% de los recursos


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hospitalarios y más del 40% del gasto sanitario total. En relación con el consumo farmacéutico,

las personas mayores consumen un 75% del gasto farmacéutico.

Por ello, el número de instituciones y asociaciones, cuya temática es el envejecimiento, está

creciendo día a día, tanto en el ámbito local, nacional como internacional. Destacar la Sociedad

Española de Geriatría y Gerontología cuyo objetivo principal es mejorar el estado de salud y la

calidad de vida de las personas mayores. En este sentido, promueve y estimula la investigación

científica sobre el envejecimiento. Otra institución internacional es el Instituto Nacional de

Estados Unidos sobre la vejez cuyo objetivo es promover el envejecimiento sano; también

lidera la investigación sobre envejecimiento en Estados Unidos. Asimismo, existen redes

internacionales de investigación como es el área europea en investigación en envejecimiento

FUTURAGE, financiado por la Comisión Europea dentro del 7º Programa Marco, nacido de ERA-

AGE2, con el objetivo de organizar un programa europeo de investigación en envejecimiento.

En el ámbito nacional destacar la red de envejecimiento RETICEF (red temática de

investigación cooperativa en envejecimiento y fragilidad) dirigida por el Dr. Leocadio Rodríguez

Mañas, siendo uno de nuestros objetivos incorporarnos a esta red.

Todo ello forja que la temática de envejecimiento sea una línea de interés social y sanitario.

Por ello, el envejecimiento es una línea de investigación prioritaria en el plan nacional de I+D+I

vigente, objetivo prioritario en el plan actual de salud de Galicia, junto con las prioridades del

plan nacional de I+D+I y el VII programa marco de la Unión Europea 2007-2013. Por esto, el

programa se adecua perfectamente a los objetivos prioritarios de los planes europeos,

nacionales y autonómicos de I+D+I.

El grupo de investigación en envejecimiento e inflamación del CHU A Coruña es un equipo

multidisciplinar formado por un doctor, tres biólogos predoctorales y un técnico. Su

investigador principal, la Dra. López-Armada, tuvo la gran suerte de iniciarse en el mundo de la

investigación de la mano del Dr. Egido (1990-95, Fundación Jiménez Díaz), con quien desarrolló

su tesis doctoral. Su primera estancia postdoctoral (1995-2001, Fundación Jiménez Díaz) la

realizo en la Unidad de Reumatología dirigida por el Dr. Herrero-Beaumont. Posteriormente,

en el año 2002, se trasladó a Galicia donde se incorporo con un contrato Ramón y Cajal al

laboratorio de Reumatología del CHUAC, dirigido por el Dr. Blanco. Finalmente, en el año 2007,

obtuvo un contrato FIS Miguel Servet, y eso le permitió iniciar su actividad como investigador

independiente, responsable de la Unidad de Envejecimiento e Inflamación del CHUAC.


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A lo largo de estos 20 años ha desarrollado una línea de investigación principal, el estudio de

distintos mecanismos de daño y reparación tisular, inicialmente en patología renal y en los

últimos 15 años en patología articular. Dentro de los mecanismos de daño y reparación tisular

ha estado especialmente interesada en los procesos que regulan el número de células, ya sea

por mecanismos de apoptosis o bien inflamación; y también en el estudio de matriz

extracelular. En la actualidad fiel a su línea inicial de investigación, estudia los mecanismos de

daño y reparación tisular en enfermedades asociadas al envejecimiento, especialmente en

enfermedades reumatológicas como la artritis reumatoide y la artrosis. Asimismo, está

interesada en conocer el efecto de la dieta con compuestos de origen natural, en concreto el

resveratrol, sobre la modulación de estos mecanismos.

Fruto de esta trayectoria, ha participado en más de 29 proyectos, 11 cómo IP (5 del FIS y el

resto autonómicos); publicado 45 artículos, 4 capítulos de libro; 4 revisiones, participado en

cursos de doctorado y máster, organizado seminarios y jornadas de investigación, dirigido una

tesina, dos tesis y tres más en preparación. Resaltar que en 5 de las últimas 6 publicaciones

(que se encuentran entre las mejores revistas del área) de su CV firma como corresponding

author o último autor, lo que refleja su inicio como investigador independiente; ya que en los

trabajos anteriores, a pesar de ser a IP de varios proyectos era política del jefe de laboratorio

firmar cómo último autor y el IP del proyecto como primero autor.

Los tres predoctorales del grupo, a pesar de su juventud han adquirido gran experiencia en la

metodología científica empleada en el estudio de los mecanismos de daño y reparación tisular.

Carlos Vaamonde-García se incorporó al grupo en 2007. Destacar su último trabajo que se

encuentra en fase de revisión en Arthritis Rheum. Noa Valcárcel-Ares se incorporó al grupo en

2008. Destacar la estancia de 3 meses que realizó el año pasado en el grupo de un gran

experto en envejecimiento, el Dr. Zoltan Ungvari, en el Centro de Envejecimiento Reynols

Oklahoma, departamento de Medicina Geriátrica, en la Universidad de Oklahoma. Durante

esta estancia ha colaborado en el proyecto “Estudio de los mecanismos asociados al

envejecimiento que potencian el deterioro cerebromicrovascular inducido por diabetes:

Implicación de la disfunción del factor de transcripción Nrf2 en el deterioro de las rutas

antioxidantes durante el envejecimiento” lo que le ha permitido perfeccionar diferentes

técnicas implicadas en la biología molecular y celular del envejecimiento, y la publicación de

dos artículos (J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 2012, and J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 2011). Al

igual que Carlos Vaamonde-García actualmente tiene un trabajo en fase de revisión en


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Arthritis Rheum. Romina Riveiro-Naveira es la predoctoral más reciente, y actual principal

responsable principal del desarrollo de modelos animales. La quinta integrante del grupo es

Laura Hermida-Carballo, Técnico Especialista de Laboratorio, con gran experiencia en cultivos

celulares, diferentes técnicas de biología celular y molecular y modelos animales. Indicar

también que la Unidad de Investigación del CHU A Coruña dispone de Servicios Centrales de

Biología Molecular, Cirugía Experimental, Anatomía Patológica y Proteómica con personal que

colabora en la puesta a punto de las técnicas requeridas. Asimismo, la Unidad de

Epidemiología proporciona el apoyo necesario en el planteamiento y desarrollo estadístico de

los proyectos. La Fundación del CHUAC apoyo en la gestión de los proyectos. Y la constante

comunicación con el Dr. Blanco del Servicio de Reumatología.

2. Objetivos científicos

El objetivo general es una mejor comprensión de los mecanismos celulares y moleculares

implicados en el proceso de envejecimiento y patologías asociadas al mismo y así poder

establecer estrategias de salud pública o intervenciones farmacológicas que favorezcan un

envejecimiento libre de discapacidad.

Objetivos específicos:

Promover la incorporación de nuevos grupos de investigación (neurólogos,

traumatólogos, endocrinólogos...) del CHU A Coruña a esta línea de Investigación.

Formar investigadores básicos en envejecimiento y patología inflamatoria con

conocimientos básicos de biología celular y molecular que le permitan plantear

hipótesis para profundizar en el conocimiento del envejecimiento y la patología

inflamatoria y contribuir al desarrollo de nuevas estrategias terapéuticas.

Incorporación a la red nacional de envejecimiento dirigida por el Dr. Leocadio

Rodríguez.

Objetivos específicos relacionados con los proyectos de investigación en curso y en fase de

planificación y diseño:

A) Implicación de la disfunción mitocondrial en la respuesta inflamatoria inducida por

citoquinas en sinoviocitos: papel de las sirtuinas. Intervención preventiva o terapéutica con

una dieta antioxidante.


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El objetivo global de este proyecto será analizar si la disfunción mitocondrial modifica la

respuesta inflamatoria inducida por citoquinas en sinoviocitos humanos en cultivo, a través de

la modulación de las sirtuinas, proteínas antienvejecimiento, y evaluaremos si una dieta

antioxidante protege del desarrollo de AR.

Los objetivos concretos a desarrollar serán:

Objetivo 1: Estudiar “in vitro” el efecto de la inhibición de los complejos de la cadena

respiratoria mitocondrial sobre la respuesta inflamatoria inducida por citoquinas

(TNFα e IL-1β) en sinoviocitos y analizar “in vivo” si la senescencia exacerba el

desarrollo de un modelo experimental de artritis inducida por antígeno (AIA).

Objetivo 2: Profundizar en las rutas de transducción que definen el perfil inflamatorio

(ROS, calcio, NF-kB e HIF) y estudiar la implicación de las sirtuinas en este proceso.

Objetivo 3: Efectos de una dieta antioxidante en un modelo ("in vitro" e "in vivo")

inflamatorio articular.

B) Estudio del factor de transcripción Nrf2 en la respuesta inflamatoria inducida por la

disfunción mitocondrial en sinoviocitos. Efecto de una dieta antioxidante.

El objetivo global de este proyecto será analizar si la disfunción mitocondrial modula a través

de la actividad del factor de transcripción Nrf2 la expresión de enzimas antioxidantes y

detoxificantes en sinoviocitos humanos, y si una dieta antioxidante protege del desarrollo de la

AR por medio de la modulación de la vía Nrf2/ARE (Elemento de respuesta antioxidante).


Objetivo 1: Estudiar in vitro el efecto de la disfunción mitocondrial sobre la actividad

del factor de transcripción Nrf2 en sinoviocitos y su relación con la expresión de

enzimas detoxificantes y antioxidantes [NADP(H): quinona oxidoreductasa-1 (NQO1),

superoxido dismutasa (SOD), glutatión S-transferasa (GST), glutatión peroxidasa (GPx),

hemo-oxigenasa-1 (HO-1) y catalasa (CAT)] y otros mediadores inflamatorios

(citoquinas, prostaglandinas…) en sinoviocitos humanos; y analizar in vivo si la

senescencia exacerba el desarrollo de un modelo experimental de artritis inducida por

antígeno (AIA).

Objetivo 2: Efectos de una dieta antioxidante con resveratrol en un modelo (in vitro e

in vivo) inflamatorio articular sobre la actividad del factor de transcripción Nrf2.


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Objetivo 3: Análisis comparativo de la actividad basal Nrf2 entre sinoviocitos

procedentes de individuos sanos y sinoviocitos de pacientes con AR.

C) Efecto de la disfunción mitocondrial sobre el desarrollo de la respuesta inflamatoria en

condrocitos humanos. Efecto de una dieta antioxidante.

El objetivo global de este proyecto será alcanzar un mejor conocimiento del papel que

desempeña la disfunción mitocondrial en el desarrollo de la respuesta inflamatoria en el

proceso artrósico y analizar si una regulación defectuosa de este proceso podría estar

implicada en la patología de la OA.


Objetivo 1: Estudiar “in vitro” el efecto de la inhibición de los complejos de la cadena

respiratoria mitocondrial (CRM) sobre diferentes aspectos de la respuesta inflamatoria

en condrocitos humanos en cultivo (citocinas y quimiocinas proinflamatorias, PGE2 y

radicales libres, metaloproteasas).

Objetivo 2: Analizar “in vivo” si la administración intraarticular de inhibidores de la

CRM reproduce la respuesta inflamatoria observada en el objetivo 1.

Objetivo 3: Efectos de una dieta antioxidante (vitamina E o resverastrol) en un modelo

(“in vitro” e “in vivo”) inflamatorio de OA.

D) En relación con otras patologías estudiadas por otros grupos de investigación que se hayan

incorporado a la línea de investigación en envejecimiento.

Objetivo 1: Una mejor comprensión de los mecanismos moleculares que subyacen a

los procesos implicados en el envejecimiento, en aquellas patologías que se hayan

incorporado a la línea de envejecimiento.

Objetivo 2: En función de los hallazgos moleculares y/o celulares evaluar en diferentes

modelos de enfermedad el efecto de intervenciones preventivas o terapéuticas sobre

las mismas.

E) Identificación de factores de riesgo y estudio del efecto de la intervención sobre estos

factores.

Objetivo 1: Establecer un sistema eficaz de manejo y análisis de muestras.


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Objetivo 2: Evaluación de costumbres de vida favorables/perjudiciales que

favorezcan/protejan el desarrollo de algunas de las enfermedades más frecuentes en

el anciano.

Objetivo 3: Desarrollo de un modelo animal de envejecimiento para evaluar el efecto

preventivo y/o terapéutico de antioxidantes en la dieta y otras conductas modificables

en la población mayor.

3. Hipótesis de trabajo

El cambio fisiológico que conlleva el avance del envejecimiento presenta mecanismos comunes

entre los diferentes órganos y sistemas, tanto en el envejecimiento sano, como en algunas

enfermedades que con más agresividad predisponen a un envejecimiento precoz.

El envejecimiento se caracteriza por un incremento de la dependencia que puede ser

consecuencia de sucesos que comienzan por costumbres de vida perjudiciales que favorecen el

desarrollo de algunas enfermedades que son más frecuentes entre los ancianos. Estas

enfermedades dan lugar a una mayor dependencia, una mayor mortalidad y por supuesto a

un uso mayor de los servicios sanitarios.

Desarrollo Hipótesis:

Parece evidente que el envejecimiento desencadena un proceso inflamatorio de bajo nivel que

puede facilitar la aparición de ciertas patologías asociadas a la edad. Así, la inflamación está

presente en procesos, relacionados con la edad, tan habituales como la aterosclerosis, la

enfermedad de Alzheimer, la osteoporosis, la diabetes mellitus tipo 2 (DM2), la artrosis (OA) y

la artritis reumatoide (AR) entre otras patologías. Diversos grupos han observado en diferentes

investigaciones como las células diana de diversas enfermedades presentan cambios

inflamatorios, dependientes exclusivamente de la edad. Así, destacamos los estudios

publicados por el grupo del Dr. Leocadio Mañas (coordinador de la red temática de

investigación cooperativa en envejecimiento y fragilidad) que demuestra como el

envejecimiento se relaciona con la presencia de un estado inflamatorio en células mesoteliales

del peritoneo de pacientes sometidos a diálisis, que involucra la participación de diferentes

especies reactivas de oxígeno.


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La hipótesis de inflamación en el envejecimiento está cobrando especial relevancia en los

últimos años: esta hipótesis defiende la idea de que el envejecimiento es un daño acumulativo,

que resulta, en parte de la activación crónica del proceso inflamatorio. Esta implicación de la

respuesta inflamatoria en el envejecimiento nos hace modificar el concepto de

envejecimiento. En este sentido, hasta hace relativamente pocos años se consideraba que el

envejecimiento es un proceso irreversible, y por supuesto no existe el medicamento de la

eterna juventud, pero si existe la posibilidad de modificar algunos aspectos del

envejecimiento, lo que significa poder prevenir ciertas enfermedades asociadas a la vejez y

favorecer una longevidad activa libre de discapacidad y dependencia funcional.

En este sentido, el papel de los antecedentes genéticos y la subsiguiente predisposición al

desarrollo de una extensa respuesta inflamatoria esta codificada por la variabilidad genética

involucrada en la respuesta genética. Así, un alto porcentaje de alelos proinflamatorios puede

estar representado en los pacientes afectados con patologías asociadas a la edad en relación

con los individuos control. Ello puede definir una población con un perfil de riesgo que se

puede tratar farmacológicamente. De este modo, la identificación de un perfil genético

inflamatorio susceptible de desarrollar enfermedad puede ser trasladada a la clínica y permitir

el desarrollo de una medicina personalizada. Y así, la farmacogenómica no sólo revolucionará

el tratamiento de diferentes patologías; sino que también el envejecimiento se verá

beneficiado de estos conocimientos. Por último, el hecho de que el estrés oxidativo este

asociado con la respuesta inflamatoria también lo convierte en una posible diana terapéutica.

Una de las principales causas para el aumento de la esperanza de vida ha sido por un lado la

mejora del nivel de vida, nos cuidamos mejor. Existen un gran número de conductas

modificables en la población mayor que se relacionan con el mantenimiento de un buen

estado de salud. Entre estos factores se encuentran la actividad física, la abstinencia al tabaco,

la ausencia de obesidad, una dieta equilibrada, hábitos de sueño, actitudes ante factores de

riesgo cardiovascular. También es de destacar algunos factores biológicos, como el marcador

de inflamación crónica (proteína C reactiva). Todos ellos predicen un mejor estado de salud.

Este programa pretende obtener información que permita identificar si una secuencia de

hábitos no saludables puede conducir a la aparición de algunas enfermedades más frecuentes

entre las personas mayores y evaluar el efecto que algunas intervenciones (estilos de vida y

dieta con potencial efecto antioxidante) puedan tener sobre el envejecimiento saludable. Para

ello, el desarrollo de estudios transversales y de estudios longitudinales nos permitirá conocer


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la relación entre un conjunto de estilos de vida y la incidencia de la dependencia en la

población mayor.

Es evidente que el estrés oxidativo y la inflamación desempeñan un papel fundamental en la

disfunción asociada a la edad y sobre determinadas enfermedades asociadas como

alteraciones del sistema nervioso (Alzheimer, Parkinson…) cáncer, diabetes o artritis

reumatoide; por ello, los estudios con estrategias terapéuticas ofrecidas por compuestos

antioxidantes se encuentren en pleno auge. El resveratrol, un fitoestrógeno atóxico, es una de

las moléculas en la que se ha puesto una gran esperanza como anti-oxidante y anti-

inflamatorio en diversas indicaciones terapéuticas. En este sentido, la relación entre

alimentación y salud ya no es cuestionada por nadie ya que todo el mundo asocia mantener

una dieta equilibrada con una buena salud. De esta forma, el consumo de una dieta

equilibrada se asocia con una disminución del riesgo de sufrir enfermedades crónicas y del

deterioro funcional asociado al envejecimiento. Sin embargo, la población anciana está

considerada como grupo de riesgo de sufrir malnutrición calórico-proteica. Una adecuada

alimentación en la vejez puede contribuir a prevenir la aparición de enfermedades o mitigar,

en la medida de lo posible, sus consecuencias y a envejecer de forma más saludable.

Por todo ello, el conocimiento más profundo de los factores implicados en la pérdida de

independencia en la vejez permitirá poner en marcha programas de intervención precoz sobre

dichos agentes y dispositivos que reduzcan el impacto de la incapacidad sobre la sociedad.

4. Metodología de trabajo

1.- Obtención de muestras de membrana sinovial y cartílago se realizará a partir de cabezas

femorales obtenidas de autopsias procedentes de individuos sin ninguna patología articular

del CHU Juan Canalejo. El criterio de inclusión de los pacientes corresponderá a los criterios del

Colegio Americano de Reumatología. En todos los casos se solicitará el consentimiento

informado y la aprobación del comité Ético.

2.- Aislamiento y cultivo de sinoviocitos. Una vez obtenida la membrana sinovial se digerirá

parcialmente con tripsina. Los sinoviocitos obtenidos se sembrarán en medio RPMI 1640

suplementado con un 10% de suero de ternera fetal (STF) y antibióticos. Las células sinoviales

se utilizarán tras tres o cuatro pases de tripsinización. En todos los ensayos las células


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sinoviales se incubaran en medio sin STF en condiciones básales o en presencia de diferentes

concentraciones de diversos estímulos.

3.- Aislamiento y cultivo de condrocitos. El cartílago se troceará y se tratará con tripsina (1%)

durante 15 min y con colagenasa (2mg/ml) durante 16-18h. Los condrocitos obtenidos se

sembraran en medio DMEM suplementado con un 5% de suero de ternera fetal (STF) y

antibióticos. Los condrocitos se utilizaran en el pase de tripsinización primero o segundo.

4.- Estimulación celular: En los diversos experimentos las células serán depleccionadas en

medio con 0.5% de STF durante 48h antes de su utilización. Los inhibidores de la CRM se

utilizarán a las concentraciones siguientes: inhibidor del complejo I [rotenona, 10-50 µg/ml],

inhibidor del complejo II [ácido 3-nitropropionico (NPA), 0.5-10 mM], inhibidor del complejo III

[Antimicina A, 20-60 µg/ml], inhibidor del complejo IV [azida, 2-25 nM] e inhibidor del

complejo V [oligomicina, 5-100 µg/ml].

5.- Modelo experimental de artritis inducida por antígeno (AIA). El modelo AIA se desarrollará

en ratas según protocolos descritos. Los animales recibirán una inyección subcutánea de 1 mg

de OVA emulsionada en partes iguales con adyuvante completo de Freund (volumen final 400

µl). 2 semanas después se reinmunizarán con el mismo inmunógeno. Y una semana después de

la reinmunización se anestesiaran con éter y se les inyectará 50 µl de OVA (10 mg/ml en NaCl

0.9%) intraarticularmente en la rodilla derecha y 50 µl de vehículo en la rodilla izquierda

(control). Se utilizaran 20 ratas Wistar hembras y se clasificaran en 2 grupos: ratas AIA no

tratadas (grupo A) y ratas AIA tratadas con resverastrol (Grupo B). Los animales se alimentarán

desde 2 meses antes del inicio del procedimiento y durante todo el desarrollo del modelo con

un suplemento de resveratrol (1mg/kg/día). La valoración de la respuesta se realizará ex vivo

28 días después de la última inyección, tiempo en que se alcanza la fase crónica de la

enfermedad. Los animales serán anestesiados, se obtendrá sangre por punción intracardiaca y

se seccionarán las patas traseras para obtener la articulación de la rodilla. El procedimiento

empleado en el manejo de los animales está de acuerdo a la legislación europea sobre la

utilización de animales en uso experimental. Decreto 296/2008 (DOG de 16 de enero de 2009).

6.- Modelo Experimental de Envejecimiento: Se utilizara la cepa de ratones SAMP8, empleada

de forma habitual en estudios de senescencia acelerada, proceso de envejecimiento y

patogénesis geriátrica. Los animales se adquirirán con 4 semanas de vida y tras el periodo de

climatización se modificará su dieta con agentes antioxidantes (resverastrol u otros) durante 6

meses, periodo tras el cual serán sacrificados cumpliendo la normativa vigente. Y un grupo


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paralelo de animales, con la misma edad y peso, serán estudiados como grupo control. Tras la

finalización del estudio, se evaluará en el plasma de estos animales los parámetros

antioxidativos e inflamatorios objetos de estudio (poder antioxidante total, actividad

superóxido dismutasa (SOD), actividad catalasa, actividad glutationa peroxidasa (GPx), niveles

de óxido nítrico, perfil de citocinas (Factor de necrosis tumoral α e Interleukina-1β),

prostaglandinas).

7.- Separación de plasma y células sanguíneas. Una vez sacrificados los animales la sangre se

dividirá en 2 tubos: obtención de plasma para el estudio de actividades antioxidantes y

mediadores inflamatorios; y separación de células sanguíneas mediante protocolos estándar

de citometría de flujo para estudiar su perfil inflamatorio.

8.- Inmunohistoquímica. Desde el punto de vista morfológico las muestras articulares se

estudiarán por microscopía óptica clásica (hematoxilina-eosina y tricrómico de Masson) e

inmunohistoquímica para analizar la expresión de diferentes mediadores inflamatorios. Las

articulaciones traseras se limpiaran de tejido blando (piel, tejido celular subcutáneo y

músculos) y se sumergirán enteras en formol al 4% durante 24-48h, posteriormente hay que

descalcificarlas con EDTA 4%, deshidratarlas e incluirlas en parafina. Cortes de 4-6 µm serán

desparafinadas y rehidratados. Se utilizarán distintos anticuerpos (citoquinas, quimioquinas,

iNOS, COX y metaloproteasas) cuya dilución y tiempo de incubación dependerá del anticuerpo.

Tras lavar en PBS se aplicará un segundo anticuerpo marcado con peroxidasa o con fosfatasa

alcalina y se revelarán con un sustrato cromogénico. Los controles negativos recibirán el

mismo tratamiento empleando un suero no inmune en lugar del primer anticuerpo

9.- Actividad de los complejos respiratorios mitocondriales. Los sinoviocitos se tratarán con

una solución A (MOPS 20 mM, sacarosa 0.25 M) y digitonina y se incubaran en hielo.

Posteriormente se centrifugaran y el precipitado se tratará con la solución A en frío.

Finalmente, el precipitado se resuspenderá en PBS y se congelará hasta su procesamiento. La

actividad de la CRM se cuantificará mediante espectrofotometría en el laboratorio del Dr.

Joaquín Arenas (Hospital 12 de Octubre, Madrid). Brevemente, la actividad del complejo I se

medirá por la oxidación de NADH; la actividad del complejo II se medirá por la reducción de

2,6-diclorofenolindofenol (DCPIP); la actividad del complejo III se determinará por la reducción

del citocromo c; y la actividad del complejo IV, se cuantificará por la oxidación de la forma

reducida del citocromo c. La actividad enzimática de cada uno de los complejos será


18


normalizada por la actividad específica de la citrato sintasa, que refleja el volumen

mitocondrial.

10.- Estudios de ARN. El ARN total de los sinoviocitos se aislará con isotiocianato de guanidina-

fenol-cloroformo en medio ácido empleando técnicas estándar. El nivel de expresión de

citoquinas, quimioquinas, metaloproteasas iNOS, COX-2 y COX-1 se realizará mediante RT-PCR

a tiempo real. El número de copias del producto que se está analizando se determinará por la

emisión de fluorescencia en el inicio de la fase logarítmica ya que este momento es

inversamente proporcional al número de copias del producto que se quiere analizar.

11.- Estudio de proteínas. A) Western-blot. Las proteínas se extraerán empleando técnicas

estándar, se separaran mediante electroforesis en geles de acrilamida en condiciones

reductoras y se transferirán a membranas de PVDF. Las membranas se bloquearan durante 1h

y se incubaran durante 18h a 4ºC con los Ab correspondientes (anti-COX-2, anti-COX-1, anti-

iNOS, y como control de carga con anti-tubulina). Después de lavar para eliminar el exceso de

anticuerpo, se incubará con un anticuerpo secundario conjugado con peroxidasa y se

identificará la proteína mediante quimioluminiscencia B) Análisis de la expresión de proteínas

por citometría de flujo. Los sinoviocitos en cultivo se fijaran y se permeabilizaran, luego se

incubarán durante 30 min con 1µg/ml de los diferentes anticuerpos (anti-COX-2, anti-COX-1,

anti-IL8, anti-MCP-1) o con la misma cantidad de IgG de conejo. Tras la incubación las células

se lavaran y se incubaran durante 30 min con anti-IgG de conejo conjugado con fluoresceína.

Se contaran al menos 10.000 células por muestra, excluyéndose las células muertas del

análisis. Los datos se representaran según una escala logarítmica de intensidad de

fluorescencia, y la fluorescencia media se calculará empleando el software LYSIS II. C) ELISA. La

valoración de los niveles de las proteínas de metaloproteasas, citoquinas y quimioquinas se

realizará mediante ELISAS comerciales (Amersham).

12.- Medición de ROS. Los niveles de ROS se determinarán mediante citometría de flujo

utilizando la sonda 2,7-diclorodihidrofluoresceina diacetato (DCFH-DA) (Sigma). Esta sonda es

escindida intracelularmente por esterasas inespecíficas y el compuesto que se genera 2,7-

diclorodihidrofluoresceina emite una alta fluorescencia después de la oxidación por ROS. La

solución de trabajo DCFH-DA se añade directamente al medio para obtener una concentración

de 10 µM y se incuba durante 15 min a 37 ºC. Las células se lavan en PBS una vez y se

mantienen en hielo hasta su detección por citometría.


19


13.- Estudios de factores de transcripción. Previa extracción de los extractos nucleares

mediante lisis con una solución hipotónica (Activemotif) realizaremos la detección de

diferentes factores de transcripción mediante A) Ensayo colorimétrico de factores de

transcripción basado en la unión de los extractos nucleares a la secuencia de oligonucleótidos

correspondiente marcados con biotina, posterior incubación en una placa con estreptoavidina

en primer lugar, y en segundo lugar con el anticuerpo frente al factor de transcripción que

queremos detectar, tras los lavados correspondientes se utilizará un anticuerpo secundario

marcado con peroxidas y se producirá su detección por color (Novagen). B)

Immunofluorescencia, los sinoviocitos se crecerán en portas de 8 pocillos y tras la

estimulación correspondiente las células se fijarán en metanol-acetona y las membranas

nucleares se permeabilizarán con tritón. A continuación tras haber realizado el bloqueo

correspondiente se realizará la incubación con un anticuerpo anti- p50, p65, c-jun o c-fos

marcados directamente con FITC.

14.- Construcciones de siRNA. Cuando la inhibición de la CRM de lugar a una modulación de la

respuesta inflamatoria se realizará estudios con la tecnología siRNA para de esta manera

realizar un análisis funcional más preciso. La búsqueda de secuencias para la construcción de

los siRNA para cada uno de los complejos de la CRM se realizará usando BLAST como base de

datos y se asegurarán secuencias genómicas humanas con un único gen como diana. Se

seleccionaran dos secuencias siRNA para favorecer el éxito de la inhibición. Asimismo, como

control negativo se utilizará una secuencia no presente en el genoma humano. Las células se

transfectarán con 200 nM de los diferentes siRNA empleando Oligofectamina (Invitrogen). El

éxito de la transfección se evaluará mediante western-blot para las proteínas inhibidas.

15.- Análisis estadístico: Para el cálculo de tamaño de la muestra mínimo necesario se ha

utilizado el criterio de máxima indeterminación, escogiendo como proporción de referencia la

del 50%, que es la que asegura la mayor varianza. Para estimar una proporción del 0.5 con una

precisión del +/- 0.3, con un nivel de confianza del 95%, se necesitan como mínimo 20 casos

por cada grupo. El análisis estadístico se efectuará utilizando la t de Student.

POTENCIALES LIMITACIONES DEL PROYECTO: Este proyecto combina dos modelos de

complejidad ascendente: uno de experimentación in vitro para la profundización de

mecanismos moleculares y celulares, y otro de experimentación in vivo para analizar su

función y significado biológico. Los datos experimentales preliminares sugieren que las

hipótesis no son meramente especulativas, y que el proyecto es viable y potencialmente


20


productivo. Sin embargo, no hay datos preliminares que anticipen los posibles hallazgos in

vivo.

5. Actuaciones a desarrollar

Proyectos de investigación en curso

Estudio do factor de transcripcion Nrf2 na resposta inflamatoria inducida pola

disfuncion mitocondrial en sinoviocitos. Efecto dunha dieta antioxidante. Entidad

financiadora: Xunta de Galicia, expediente 10CSA916035PR. Centro beneficiario:

Instituto de Investigación Biomédica de A Coruña. Duración: 4 años. Investigador

principal: Dra. López-Armada.

Implicación de la disfunción mitocondrial en la respuesta inflamatoria inducida por

citoquinas en sinoviocitos: papel de las sirtuinas. Intervención preventiva o terapéutica

con una dieta antioxidante. Entidad financiadora: Fondo de Investigación Sanitaria,

expediente. PS09/02340 Centro beneficiario: Instituto de Investigación Biomédica de A

Coruña. Duración: 3 años. Investigador principal: Dra. López-Armada.

Implicacion da disfunción mitocondrial na resposta inflamatoria inducida por

citoquinas en sinoviocitos: papel das sirtuinas. Intervencion preventiva ou terapeutica

cunha dieta antioxidante. Entidad financiadora: Xunta de Galicia, expediente PS09/56.

Centro beneficiario: Instituto de Investigación Biomédica de A Coruña. Duración: 3

años. Investigador principal: Dra. López-Armada.

Estudio del efecto de la disfunción mitocondrial sobre el desarrollo de la respuesta

inflamatoria en condrocitos humanos. Entidad financiadora: fondo de investigación

sanitaria, expediente FIS 06CP/00292. Centro beneficiario: CHU A Coruña. Duración: 3

años. Investigador principal: Dra. López-Armada.

Proyectos de investigación en fase de planificación y diseño

Efecto protector de una dieta antioxidante, a través de la activación del factor de

transcripción nrf2, frente a la respuesta inflamatoria de la artritis reumatoide en

sinoviocitos (Solicitud proyecto FIS 2012). Investigador principal: Dra. López-Armada.

Se mantiene la colaboración que existe actualmente con el grupo de Reumatología

para la obtención de muestras de pacientes con artritis reumatoide y se iniciará


21


actividad con el BioBanco del CHUAC para acceder a otros BioBancos nacionales

acreditados y así conseguir más eficazmente el número de muestras necesarias para

llevar a cabo el estudio.

Implicación de la mitocondria en el desarrollo de la respuesta hipóxica en sinoviocitos

humanos (Solicitud proyecto Muta Madrileña 2012). Investigador principal: Dra. López-

Armada.

Estudio longitudinal de una cohorte de personas ancianas para evaluar posibles

costumbres de vida perjudiciales que pueden favorecer el desarrollo de algunas

enfermedades más frecuentes entre los ancianos (Solicitud Mapfre 2013. Investigador

principal: López-Armada Mª José). Este proyecto se realizara en colaboración con el

Servicio de Estadística para asegurar el éxito del mismo.

Desarrollo de un modelo animal de envejecimiento para evaluar el efecto preventivo

y/o terapéutico de antioxidantes en la dieta. (Solicitud FIS/Ministerio 2015.

Investigador principal: López-Armada Mª José). La colaboración con el grupo de

Inmunología del CHUAC, gracias a su gran conocimiento en diversas técnicas de

citometría, permitirá una mayor rapidez en la puesta a punto de las técnicas que hay

que realizar para desarrollar este proyecto así como una mejor interpretación de los

resultados.

6. Relaciones de investigación básica-clínica-salud pública

Es evidente que el interés que el envejecimiento despierta se produce a diferentes niveles, no

sólo en el ámbito de la salud de la población afectada; si no también en el ámbito económico,

ya que la enfermedad/dependencia de las personas mayores repercute en la economía

familiar y en consecuencia en la economía nacional. Desde el punto de vista monetario, el

envejecer de forma saludable, supone un ahorro importante en el coste para el SNS. Con las

cifras en la mano, las personas con más de 65 años consumen más del 50% de los recursos

hospitalarios y más del 40% del gasto sanitario total. En relación con el consumo farmacéutico,

las personas mayores consumen un 75% del gasto farmacéutico. Todo ello forja que la

temática de envejecimiento sea una línea de investigación prioritaria en el plan nacional de

I+D+I vigente, objetivo prioritario en el plan actual de salud de Galicia, junto con las

prioridades del plan nacional de I+D+I y el VII programa marco de la Unión Europea 2007-2013.


22


Por ello, los datos que se obtengan del desarrollo de esta línea de investigación permitirán una

mejor comprensión del proceso normal de envejecimiento. El conocimiento de los

mecanismos moleculares que subyacen a los procesos implicados en el envejecimiento puede

contribuir a que en un futuro próximo, se puedan establecer estrategias de salud pública o

intervenciones farmacológicas que favorezcan un envejecimiento libre de discapacidad.

Además, el desarrollo de esta línea promoverá la investigación de calidad en España dentro del

propio Sistema Nacional de Salud, necesidad urgente dada la insuficiente investigación que

hasta el momento se viene realizando en esta área en nuestro país. En segundo lugar y lo que

es más importante acercará los problemas sanitarios relacionados con el envejecimiento a

grupos de investigación disminuyendo la distancia entre la investigación básica y los problemas

de salud de la población mayor. Por último, se potenciará la formación de investigadores

contribuyendo a la obtención de masa crítica de investigación en el envejecimiento.

Inicialmente esta línea únicamente se encuentra vinculada al Servicio de Reumatología. Si

bien, nuestra intención es vincularnos con el máximo número de Servicios Asistenciales,

relacionados con enfermedades asociadas al envejecimiento, a medida que la línea de

envejecimiento se desarrolle y se afiance. Dado que el cambio fisiológico que conlleva el

avance del envejecimiento presenta mecanismos comunes entre los diferentes órganos y

sistemas, tanto en el envejecimiento sano, como en algunas enfermedades que con más

agresividad predisponen a un envejecimiento precoz los avances realizados en este campo se

pueden trasladar a las diferentes patologías asociadas al envejecimiento.

7. Contribución al desarrollo del SNS a través de mejoras en la práctica clínica

Una mayor comprensión de los mecanismos celulares y moleculares implicados en el proceso

de envejecimiento y las causas que en el envejecimiento favorecen la aparición de las

patologías asociadas al mismo puede ayudar a establecer estrategias de salud pública o

intervenciones farmacológicas que favorezcan un envejecimiento libre de discapacidad con los

consiguientes beneficios económicos y sociales.

Dos de las patologías asociadas a la edad más comunes son las patologías articulares, AR y OA.

La OA es la patología crónica del aparato locomotor asociada al envejecimiento más frecuente.

Según resultados de estudios españoles, la OA es la primera causa de invalidez de la población

después de la enfermedad cardiovascular. Con el presente trabajo de investigación


23


pretendemos ayudar a esclarecer la fisiopatología de la degeneración articular. El estudio de la

influencia de la mitocondria en la patogenia de la OA, en concreto en el desarrollo de la

respuesta inflamatoria, puede proporcionar un nuevo abordaje terapéutico en el tratamiento

de esta patología. Y ello cobra mayor importancia si tenemos en cuenta que el arsenal

terapéutico del reumatólogo se limita a un tratamiento sintomático de la enfermedad y que no

puede ni detener ni revertir el proceso. De hecho, en un grado avanzado de la OA, la

intervención más exitosa es la quirúrgica.

En relación con la AR, el estudio de la influencia de la mitocondria en la patogenia de la AR, en

concreto en el desarrollo de la respuesta inflamatoria, puede proporcionar un nuevo abordaje

terapéutico en el tratamiento de esta patología. Los avances terapéuticos que se han realizado

en el tratamiento de la AR han mejorado la calidad de vida del paciente; sin embardo, el

problema apenas se ha resuelto, la enfermedad persistente y la incapacidad acumulada

consecuencia de décadas de inflamación sinovial representan el principal problema clínico. En

este sentido, el reumatólogo sólo puede realizar un tratamiento sintomático y modificador de

la enfermedad que puede detener el proceso, pero no revertirlo.

Si se confirmase nuestra hipótesis el tratamiento de estas patologías podría sufrir un

importante avance y un cambio drástico. El siguiente paso sería buscar fármacos y desarrollar

estrategias de salud pública (dieta) que recuperen la función mitocondrial de los sinoviocitos

y/o condrocitos con la finalidad de frenar la destrucción articular y combinarlos con los

tratamientos ya existentes.

Finalmente la utilidad de los resultados de estos estudios no se circunscribe a la patología de la

AR y OA y podrían ser aplicados a otras patologías asociadas al envejecimiento como es la

aterosclerosis, la enfermedad de Alzheimer, la osteoporosis, la diabetes mellitus tipo 2 (DM2),

la artrosis (OA) y la artritis reumatoide (AR) entre otras patologías.

Por último, la incorporación de nuevos investigadores y el desarrollo de planes de formación

permiten una actualización permanente de conocimientos que recae en una mejor práctica

clínica diaria.


24


8. Evaluación

Criterio Indicador Año 1

2012

Año 2

2013

Año 3

2014

Año 4

2015

Año 5

2016

Financiación 1. Nº proyectos concedidos

2. Total financiación captada

1

120000

1

80000

1

100000

1

150000

1

100000

Producción 1. Nº artículos publicados

2. Factor de impacto medio

3. Factor de Impacto acumulado

4

6,5

2

7

3

6

3

7

4

6

Formación 1. Nº de tesis defendidas 1 1 1 0 1

Transferencia 1. Nº de patentes solicitadas

2. % patentes concedidas / solicitadas

3. Contratos con empresas

4. Spin-offs creadas

0

0

0

0

0

0

0

0

0

0

0

0

1

0

1

0

0

100%

1

0

9. Plan de difusión

1. Difusión de la ciencia entre la comunidad científica

Los resultados obtenidos se irán presentando de forma progresiva en los diferentes foros

científicos nacionales e internacionales. Como se puede ver en el CV nuestros trabajos los

presentamos en el Congresos científicos Nacionales (Sociedad Española de Reumatología) e

Internacionales de Reumatología (Liga Europea de Reumatología-EULAR, Colegio Americano de

Reumatología-ACR y Sociedad Internacional de Investigación en artrosis-OARSI). Asimismo,

organizaremos Jornadas Científicas sobre la temática del envejecimiento en donde se

discutirán con otros investigadores especialistas del área los resultados obtenidos del

desarrollo de los proyectos que forman parte de esta línea.

Finalmente el objetivo último es conseguir que los resultados se publiquen en revistas

científicas de prestigio y presentar tres tesis doctorales en un margen de 2-3 años (las tesis del

personal predoctoral que está integrado en la actualidad en la línea de Envejecimiento).


25


2. Difusión de la ciencia en la práctica clínica

Cuando los resultados obtenidos demuestren que una intervención preventiva o terapéutica

puede contribuir no sólo a un envejecimiento con una mayor calidad de vida; si no también, a

un mejor tratamiento de diferentes patologías asociadas al envejecimiento se trasladarán

estos resultados a la práctica clínica diaria.

3. Difusión de la ciencia entre la sociedad

El CH Universitario de A Coruña cuenta con un Servicio de Prensa que se encarga de dar

divulgación a los resultados destacados que se van obteniendo en la Unidad de Investigación

en diferentes medios de comunicación (publicación en prensa, documentales en televisión…).

4. Difusión de la ciencia en el mundo económico

Dada la frecuente colaboración que mantenemos con la industria privada (ver CV) no

descartamos la posibilidad de conseguir colaboración con ellos para la explotación de los

resultados con la posibilidad de patentar algún fármaco dirigido al tratamiento de la AR.

2.2. Reumatología


El grupo de Investigación de Reumatología es un grupo multidisciplinar coordinado por el

reumatólogo Dr. Francisco J Blanco y constituido por investigadores clínicos y básicos, con

diferentes perfiles profesionales, desde médicos especialistas, médicos de atención primaria,

enfermeras, biólogos, farmacéuticos, químicos, técnicos de laboratorio y personal

administrativo que tiene como su principal fin desarrollar una investigación traslacional en el

ámbito de las enfermedades reumáticas, con el objetivo de mejorar la salud de los pacientes

reumatológicos.

Este conjunto de investigadores se organizan alrededor de dos grandes Líneas que son:

1. La Artrosis y La Artritis Reumatoide (IP: Francisco J Blanco)

2. Las Espondiloartropatías (IP: José Luis Fernández-Sueiro, quien ha elaborado su propio

PCC)


26


LINEA 1: La Artrosis y la Artritis Reumatoide

Esta Línea tiene 5 Programas de investigación:

Programa 1: Búsqueda de Biomarcadores Proteicos para el Diagnostico, Pronóstico y de

Respuesta Terapéutica. Coordinado por la Dra. Cristina Ruiz-Mateos. Este programa se apoya

principalmente en el Nodo de la Red Nacional de Proteómica, Proteo-Red/ISCIII.

Programa 2: Estudio de las Bases Genéticas de la Artrosis y la Artritis Reumatoide. Coordinado

por el Dr. Ignacio Rego-Pérez.

Programa 3: Aplicación de la Terapia Celular y la Ingeniería Tisular como terapéutica de la

Artrosis y Artritis Reumatoide. Coordinado por la Dra. Joana Magahllaes y Elena Fernández-

Burguera. Este programa se apoya principalmente en el Nodo del CIBER-BBN y en la Cátedra

Bioibérica de la Universidad da Coruña.

Programa 4: Mecanismos Moleculares y Celulares en la patogénesis de la Artrosis y la AR.

Coordinador por la Dra. Beatriz Caramés y la Dra. María Mayan.

Programa 5: Investigación Clínica de la Artrosis y la AR. Coordinada por el Dr. Carlos

Fernández-López y la Dra. Natividad Oreiro Villar.

Programa 1: Búsqueda de Biomarcadores Proteicos para el Diagnostico, Pronóstico y de

Respuesta Terapéutica

El grupo de Proteómica está situado en el INIBIC (Instituto de Investigación Biomédica de A

Coruña), y es el único grupo gallego que participa la plataforma ProteoRed-ISCIII (Plataforma

en Red de Proteómica Carlos III, www.proteored.org). Ello constituye un valioso respaldo a la

hora de desarrollar nuevas técnicas y optimizar las ya establecidas, así como para formar

personal técnico cualificado.

En este grupo trabajan actualmente cuatro doctores (uno en Biología, otro en Química y dos

en Farmacia) y tres estudiantes predoctorales.

El grupo fue pionero en el desarrollo de la tecnología proteómica en el INIBIC, que comenzó en

2004. Los primeros pasos consistieron en la estandarización de técnicas proteómicas como la

electroforesis bidimensional y la identificación de proteínas mediante espectrometría de

masas MALDI-TOF/TOF, así como su aplicación al trabajo con muestras humanas para

investigación biomédica (Ruiz-Romero et al., Proteomics 2005; Ruiz-Romero et al.,

Osteoarthritis & Cartilage 2006; Ruiz-Romero et al., Talanta 2010). Esta técnica ha sido


27


empleada para la identificación de proteínas alteradas en las células del cartílago artrósico

(Ruiz-Romero et al., Proteomics 2008; Ruiz-Romero et al., Mol Cell Proteomics 2009), y para la

evaluación del efecto sobre estas células de citoquinas proinflamatorias, fármacos y

condiciones de hipoxia (Cillero-Pastor et al., Arthritis & Rheumatism 2010; Calamia et al.,

Arthritis Res & Therapy 2010; Ruiz-Romero et al., J Proteome Res 2010).

En los últimos años, el grupo ha desarrollado técnicas alternativas de análisis proteómico

basadas en la separación por cromatografía líquida acoplada a espectrometría de masas en

tándem (LC-MS/MS), que han permitido la realización de estudios de proteómica cuantitativa

con células marcadas metabólicamente (Calamia et al., J Proteome Res 2011; Calamia et al.

Mol Cell Proteomics 2012), sueros humanos marcados con iTRAQ (Fernández-Puente et al., J

Proteome Res 2011), y líquidos sinoviales (Mateos et al., J Proteomics 2012).

La experiencia acumulada en el campo de la aplicación de tecnologías proteómicas en el área

de la reumatología se ha visto reflejada en la publicación de revisiones en revistas científicas

(Ruiz-Romero y Blanco, Curr Drug Targets 2009; Ruiz-Romero y Blanco, Mol Biosyst 2009; Ruiz-

Romero y Blanco, Osteoarthritis & Cartilage 2010; Blanco et al., Nat Rev Rheum 2011; Blanco y

Ruiz-Romero, Nat Rev Rheum 2012) y capítulos en libros.

Por último, el grupo de proteómica mantiene estrecha colaboración con otros grupos de

Reumatología a nivel nacional e internacional, así como con los grupos de Proteómica

integrados en la plataforma ProteoRed-ISCIII y coordinados por el Dr. Juan Pablo Albar, del

CNB (Madrid). Además, en la actualidad está desarrollando un proyecto autonómico en

colaboración con el laboratorio del Dr. Manuel Fuentes, del CIC de Salamanca, uno de los

mayores expertos nacionales en la tecnología de microarrays de proteínas, que posee

asimismo una gran experiencia en la transferencia de resultados al sector productivo (tiene en

su haber 9 patentes, 7 de ellas en explotación).

Programa 2: Estudio de las Bases Genéticas de la Artrosis y la Artritis Reumatoide. Coordinado

por el Dr. Ignacio Rego-Pérez.

El grupo de Genómica está situado en el INIBIC (Instituto de Investigación Biomédica de A

Coruña). En este grupo trabajan actualmente tres doctores en Biología, y tres estudiantes pre-

doctorales y un técnico de laboratorio.


28


El grupo fue pionero en el estudio del papel de la genética mitocondrial en la patogénesis y

progresión de la artrosis. Así mismo ha desarrollado proyectos centrado en la farmacogenética

de la Artritis Reumatoide.

Programa 3: Aplicación de la Terapia Celular y la Ingeniería Tisular como terapéutica de la

Artrosis y Artritis Reumatoide.

El grupo de investigación que desarrolla este programa de investigación en bioingeniería

tisular y terapia celular del grupo de reumatología del CHUAC (CBTTC-CHUAC) está ubicado en

los laboratorios de investigación del INIBIC y pertenece a la red nacional del CIBER-BBN en

2007. El grupo CBTTC-CHUAC está compuesto por un equipo multidisciplinar de químicos,

biólogos y veterinarios con amplia experiencia en los campos mencionados anteriormente,

orientados por un profesional del sector sanitario, conformando una estrategia de

investigación enfocada hacia la resolución de problemas clínicos concretos, cuyos resultados

permitirán contribuir a la mejora de la asistencia sanitaria ofrecida al paciente.

Su línea estratégica está enmarcada en el ámbito de las Tecnologías para Terapias Avanzadas

en Medicina Regenerativa, cuyas líneas prioritarias de trabajo son: el estudio de sistemas

biológicos para la terapia celular, el desarrollo de aplicaciones especificas de la Ingeniería

Tisular (IT) y/o implantes y el desarrollo de sistemas de liberación de fármacos, de acuerdo con

el plan director 2010-2013, para el programa de Biomateriales e IT, promovido por la red

CIBER-BBN. Así mismo este grupo colabora de forma estrecha con el grupo de la UDC

coordinado por el Profesor Isaac Fuentes-Boquete.

Programa 4: Mecanismos Moleculares y Celulares en la patogénesis de la Artrosis y la AR.

Este grupo está localizado en el laboratorio de investigación del INIBIC y esta está coordinada

pos dos investigadoras post-doctorales, una del programa Miguel Servet y otra del Programa

Parga Pondal. Además de estos investigadores el grupo lo componen dos investigadoras pre-

doctoral y técnico de anatomía patológica.

Este programa de investigación tiene como principal objetivo entender los mecanismos

moleculares y celulares que se originan y desarrollan durante el proceso de destrucción de la

articulación en la artrosis y en la Artritis Reumatoide.


29


Programa 5: Investigación Clínica de la Artrosis y la AR.

El grupo de Reumatología está ubicado en el área de Reumatología Clínica del Hospital

Universitario A Coruña. Es un grupo centrado en la investigación transnacional de las

enfermedades reumáticas. En este sentido la participación de un grupo de investigación clínica

en la estructura de investigación reumatológica es una pieza fundamental. Este grupo se

constituyó en el año 2000 y está constituido por 2 reumatólogos, 1 médico de atención

primaria, 1 medico general y 2 enfermeras.

Este grupo realiza proyectos de investigación propia, ensayos clínicos promovidos por la

industria farmacéutica y colabora con todos los programas anteriormente descrita.

Así mismo este grupo es una pieza fundamental en la conexión con la atención primaria para

desarrollar investigación. Las enfermedades reumatológicas tienen una gran prevalencia y la

participación de Atención Primaria es fundamental para conseguir proyectos exitosos. En este

sentido el Dr. Manuel Acasuso es el enlace y coordinador de esta actividad. La participación de

la enfermería en la investigación clínica reumatológica también es de gran importancia. El

grupo realiza proyectos de investigación centrados en la evaluación clínica de los pacientes

utilizando diferentes escalas clínicas y de calidad de vida promovidos por la enfermería.

LÍNEA 2: Las Espondiloartropatías (IP: José Luis Fernández-Sueiro)

Esta Línea se centra en el estudio de las espondiloartropatías utilizando como modelo de estas

enfermedades principalmente la Artritis Psoriásica. Es un programa coordinado por el

Reumatólogo José Luis Fernández-Sueiro y el grupo está localizado en el Servicio de

Reumatología del Hospital Universitario A Coruña. El grupo está formado por 4 Reumatólogos

y 1 enfermera.

Este programa es principalmente clínico y la investigación se centra en estudiar los parámetros

clínicos y biológicos para mejorar el diagnostico, pronostico y tratamiento de las

espondiloartropatías y en concreto de la Artritis Psoriásica. El grupo mantiene contacto con

profesionales con investigadores de prestigio nacional e internacional. En el ámbito local es de

destacar la colaboración con profesionales de Atención Primaria. Así mismo este grupo lidera a

nivel nacional una línea centrada en la utilización de la artroscopia como herramienta para la

investigación en reumatología.


30



1) Búsqueda de nuevos biomarcadores proteicos para el diagnóstico/pronóstico y/o

monitorización de la artrosis, la AR y la APs.

2) Esclarecer las bases genéticas de las enfermedades reumatológicas como la Artrosis, la

AR y la APs.

3) Adquisición de los conocimientos básicos y las tecnologías relacionadas con la

ingeniería tisular necesarios para proporcionar soluciones que reduzcan la

discapacidad y el sufrimiento personal de los pacientes con artrosis y AR.

4) Conocer los mecanismos moleculares y genéticos responsables de la destrucción

articular durante el proceso de la artrosis, de la Artritis Reumatoide y de la APs.

5) Validar y evaluar los hallazgos que resultan de la investigación básica en la práctica

clínica reumatológica, tanto a nivel de medicina especializada, como de atención

primaria y enfermería.


El perfil genético de los pacientes que desarrollan enfermedades reumatológicas como la AR,

APs y la Artrosis, desempeña un papel crucial en la patogénesis, diagnóstico, progresión y

tratamiento (respuesta a fármacos) de estas patologías. Es por ello que el conocimiento de

estos factores genéticos ayudará no sólo a realizar un diagnóstico precoz de la patología, sino

también a diseñar una terapia individualizada en función del perfil genético de cada paciente.

Las proteínas se modulan como consecuencia de estados patológicos, terapias y otras

condiciones ambientales. Son, por tanto, buenos potenciales biomarcadores de las

enfermedades reumatológicas. La proteómica, que estudia las proteínas a gran escala, es una

técnica muy útil y potente para el análisis de proteínas.

La ingeniería Tisular, la Terapia Celular y el estudio de las condiciones adecuadas para la

regeneración tisular son esenciales para combatir la degeneración del cartílago articular y la

destrucción articular que se produce en la enfermedades reumatológicas como la artrosis, APs

y la Artritis Reumatoide.


31


El conocimiento de los mecanismos que están involucrados en la destrucción de la articulación

en las enfermedades reumáticas ayuda a realizar diagnósticos precoces y encontrar dianas

terapéuticas para estas enfermedades.

La validación clínica de los resultados encontrados en la investigación básica es fundamental

para que los pacientes puedan beneficiarse de los avances en el diagnostico y tratamiento de

las enfermedades reumatológicas.


En este grupo de investigación traslacional la colaboración y coordinación entre las diferentes

líneas de investigación es fundamental. Por este motivo la obtención de los datos clínicos de

los pacientes que donan muestras biológicas, así como el correcto diagnostico de las

enfermedades es realizada por los clínicos del grupo (Reumatólogos, Atención Primaria y

Enfermería). Así mismo este grupo se encarga de obtener todos los consentimientos

informados para poder utilizar y almacenar (conforme a la normativa y regulación dirigida

desde el BIOBANCO del INIBIC).

Todas las muestras biológicas son recepcionadas en el Laboratorio de Investigación del INIBIC,

identificadas y codificadas para ser incluidas en la colección de muestras biológicas de

Enfermedades Reumatológicas que forman parte del BIOBANCO del INIBIC. Posteriormente

estas muestras son utilizadas por los diferentes grupos de las líneas anteriormente descritas.

El grupo de Reumatología cuenta con un laboratorio de cultivos celulares adecuadamente

equipado, en el que se aísla y se mantienen diversos cultivos celulares, tanto primarios como

de diversas líneas celulares, y de origen humano así como de otras especies. Se utilizan

metodologías asimilables a los protocolos GLP (Good laboratory practices) en la medida de lo

posible, para el buen mantenimiento del laboratorio y de los cultivos. Así mismo, se han

desarrollado procedimientos normalizados de trabajo (PNT o en inglés SOP- Standard

Operating Procedures) adecuados para el aislamiento y la expansión de células a partir de

tejido humano, tales como médula ósea, membrana sinovial, cordón umbilical y membrana

amniótica. Asimismo, se han desarrollado un PNTs para la caracterización de las células

mediante citometría de flujo.

Los estudios Genéticos realizados principalmente por el grupo del programa 2 utiliza ADN total

(nuclear y mitocondrial), aislado a partir de células de sangre periférica de aquellos pacientes


32


cuyo diagnóstico cumpla los criterios específicos para la clasificación de estas patologías. Se

realizan estudios genéticos de asociación en los que se analiza la relación de determinados

polimorfismos genéticos con distintos parámetros clínicos y de respuesta a diferentes

fármacos disponibles comercialmente. Las plataformas adecuadas para llevar a cabo el estudio

están basadas en las técnicas de secuenciación de ácidos nucleicos, análisis de fragmentos y

PCR a tiempo real, así como técnicas moleculares para el aislamiento y purificación de ácidos

nucleicos a partir de diferentes tejidos biológicos. El grupo tiene amplia experiencia en esta

metodología y se cuenta con la infraestructura necesaria para realizar los estudios.

Así mismo el grupo cuenta con el apoyo necesario para realizar estudios de búsqueda de

biomarcadores. Este apoyo se basa fundamentalmente en la plataforma de proteómica del

Nodo de Proteo-Red. Durante estos años se han puesto a punto diferentes metodologías que

permiten ser pioneros en el campo de búsqueda de biomarcadores en artrosis y AR. Estas

metodologías han sido publicadas en diferentes revistas científicas y de forma general se

resumen en:

Separación de proteínas mediante electroforesis mono- y bi-dimensional.

Separación de proteínas mediante cromatografía líquida de alta resolución.

Estudios de proteómica cuantitativa mediante marcaje diferencial de tipo metabólico

o con reactivos iTRAQ.

Identificación y cuantificación relativa de proteínas mediante MALDI-TOF/TOF.

Cuantificación absoluta de péptidos y proteínas mediante ensayos de monitorización

de reacción múltiple (MRM) en fluidos biológicos.

También, la metodología utilizada por el grupo incluye los protocolos adecuados para el

aislamiento y la expansión de diversas poblaciones celulares, incluyendo células madre

mesenquimales, su caracterización fenotípica y genotípica y el seguimiento de su

diferenciación dirigida hacia diversos fenotipos de interés, fundamentalmente diferenciación

condrogénica y osteogénica. Asimismo, se han desarrollado un PNTs para la caracterización de

las células mediante citometría de flujo teniendo en cuenta el panel de marcadores de

consenso establecido por la comunidad científica para la identificación de CMMs como tales.

Se han establecido además protocolos de diferenciación dirigida de estas CMMs hacia diversos

linajes celulares (condrogénico, osteogénico y adipogénico) así como la metodología apropiada


33


para la comprobación de estas transformaciones mediante el uso de determinadas tinciones

histoquímicas, inmunocitoquímica, análisis de proteínas y biología molecular.

Finalmente, nada de todo lo que se puede desarrollar utilizando la metodología (explicada de

forma general en los apartados anteriores), tendría sentido si no se pudiese aplicar en la

práctica clínica y el paciente no lo percibiese como un beneficio en su enfermedad. Esto es

posible gracias a la evaluación y validación de estos resultados por el Grupo de clínicos

(agrupados tanto en la línea 1 como la línea 2) quienes aplicando diseños adecuados y

metodología científica correcta se encargan de validad y evaluar estos resultados.


Las actuaciones a desarrollar durante los próximos 5 años se articulan alrededor de los dos

programas de investigación previamente mencionados y se concreta en varios proyectos de

investigación que se describen brevemente a continuación:

1. Análisis de polimorfismos genéticos mitocondriales y su influencia en la prevalencia y

progresión de la artrosis en diferentes poblaciones mundiales (España, Reino Unido, Islas

Canarias, México), entre las que se incluyen muestras de ADN de la prestigiosa cohorte del OAI

(Osteoarthritis Initiative) del NIH (National Institute of Health), siendo el primer grupo

investigador español que tiene acceso a esta colección de muestras de artrosis de Estados

Unidos. Este proyecto está financiado por la Fundación Española de Reumatología y el NIH.

2. Análisis de los perfiles de metilación y expresión característicos de la patología artrósica,

llevados a cabo en plataformas de Illumina y Affymetrix respectivamente, para lo cual se

solicitó la colaboración de Genoma España y, de la empresa Progénika.

3. Analizar la actividad telomerasa en los condrocitos artrósicos, y correlacionarla con

determinados polimorfismos genéticos mitocondriales denominados haplogrupos.

4. Verificación de paneles de biomarcadores de diagnóstico/pronóstico/ monitorización de

artrosis y otras enfermedades reumáticas mediante técnicas de proteómica dirigida basada en

ensayos MRM. Actualmente se ha iniciado la estandarización y optimización de protocolos

para realizar cuantificaciones absolutas. En los próximos 5 años nos proponemos desarrollar

proyectos para poder cuantificar de forma rutinaria paneles de 30-60 proteínas en suero,

plasma y otros fluidos biológicos humanos, y poder llevar a cabo de este modo estudios de


34


especificidad y sensibilidad de biomarcadores. Instituto de Salud Carlos III. Subdirección

General de Evaluación y Fomento de la Investigación. Expediente PI11/02397.

5. Desarrollo de la tecnología de microarrays de proteínas en nuestro laboratorio. Los ensayos

que estamos realizando en la actualidad se están llevando a cabo en colaboración con el grupo

del Dr. Manuel Fuentes, de la Universidad de Salamanca/CIC. En su laboratorio se realiza la

construcción y optimización de los arrays. En el futuro más próximo nos planteamos

“importar” esta tecnología para aplicarla a estudios de validación de biomarcadores.

Consellería de Economía e Industria Xunta de Galicia (10CSA916058PR).

6. Estudio de la disfunción mitocondrial y de la condrogénesis en la patogénesis de la artrosis.

Instituto de Salud Carlos III. Subdirección General de Evaluación y Fomento de la Investigación

Expediente PI08/2028.

7. Proyecto NACRE, Novel Approaches in Cartilage Repair: biofunctionalized scaffolds and iPS

cells (como continuación del proyecto BIOSCAFF, Development of new concepts in scaffolding

and cell culture for regenerative medicine – cartilage, 2008-2009), CIBER-BBN.

8. Proyecto Plan E: PLE2009-0144, “In situ Tissue Engineering using Stem Cells and Functional

Biomaterials to Repair Articular Cartilage: an in vivo model, MICINN, ACI-PLAN E.

9. Estudio de las Conexinas y la comunicación celular entre condrocitos de cartílago adulto

hialino y su posible implicación en la destrucción de la articulación. Proyecto solicitado al

Ministerio de Economía y pendiente de resolución.

10. Caracterización clínica, biológica y genética de la Artritis Psoriásica axial. Proyecto

Financiado por el Instituto de Salud Carlos III PI08/0789.


Las patologías musculoesqueléticas, tales como la artrosis (OA) se encuentran entre los

problemas médicos a abordar por el Programa en Salud de la UE 2008-2013. Se cree que la

prevalencia de la OA en España es superior al 15%, e incluso algunas referencias indican que el

70% de los mayores de 80 años en España padecen alguna forma de OA. Aunque los estudio de

prevalencia de OA son relativamente infrecuentes en comparación con los de la osteoporosis,

su presencia no va a hacer más que aumentar en los próximos años principalmente debido a

dos factores: el aumento en la esperanza de vida y el aumento de la prevalencia de la obesidad


35


en Europa, que es el principal factor de riesgo no genético para la OA, particularmente la de

rodilla. Teniendo en cuenta que esta patología afecta fundamentalmente a los mayores, el

paulatino envejecimiento de la población es otro factor que indica que su prevalencia

aumentará en el futuro. De acuerdo con las estimaciones de la Sociedad Española de

Reumatología el tratamiento de la OA de rodilla y cadera en España supone un total de

aproximadamente 4,700 millones de euros, lo que equivale al 0,5% del PIB español. Por lo

tanto, cualquier tratamiento que alivie el daño asociado a esta patología, que frene su

progresión y que mejore la calidad de vida de los pacientes, resulta de gran interés.

La investigación realizada por el grupo de reumatología va dirigida a intentar realizar

diagnósticos precoces y mejorar los tratamientos mejorando las dianas terapéuticas de las

enfermedades reumatológicas: Desde el punto de vista genético, en el estudio de estas

patologías se buscarán biomarcadores (investigación básica) que puedan ser utilizados como

indicadores de diagnóstico, pronóstico y respuesta a tratamiento (investigación clínica). El fin

último es, por un lado, ser capaces de llevar a cabo un diagnóstico precoz de la patología y, por

otro, el diseño de una terapia personalizada más eficaz en función del perfil genético del

paciente (investigación en salud pública), que permita optimizar el gasto sanitario derivado de

los fármacos.

Desde el punto de vista terapéutico, la ingeniería tisular es un área de investigación muy activa

que ofrece un enorme interés económico y con el potencial para proporcionar importantes

contribuciones a la innovación en tecnología médica. El desarrollo de nuevos biomateriales en

combinación con la terapia con células madre se presenta como una de las mejores

alternativas para el tratamiento de la OA y otras patologías degenerativas del cartílago. Por lo

tanto, el trabajo está en línea con las políticas de la EU anteriormente mencionadas ya que se

basa principalmente en el estudio y desarrollo de diferentes aproximaciones de ingeniería

tisular y terapia celular que tengan en cuenta e intenten superar las debilidades y los

problemas de las terapias clínicas actuales y que consigan avanzar un paso más en el

tratamiento de estas patologías musculoesqueléticas con el consiguiente impacto socio-

económico.

Por lo tanto, la estructura y composición del grupo de reumatología refleja claramente el

especial interés en la translación de la investigación básica a la clínica y esto será posible

gracias al esfuerzo que el grupo tiene en diseñar protocolos normalizados y reproducibles que

sean de fácil implantación en el entorno clínico.


36



La búsqueda de nuevos biomarcadores proteicos para el desarrollo de métodos de diagnóstico

molecular de artrosis, la realización de estudios de pronóstico de la enfermedad y la

posibilidad de monitorizar su tratamiento, así como su empleo para la evaluación de terapias

celulares alternativas es el objetivo global de la línea de Proteómica del grupo. Considerando el

grado de prevalencia de la artrosis, la contribución de avances en este sentido puede ser muy

valiosa de cara a establecer mejoras en la práctica clínica. Según el estudio EPISER 2000, el 10%

de la población mayor de 20 años es portadora de cambios articulares compatibles con artrosis

en las rodillas. Por tanto, se trata de la enfermedad articular más frecuente en la actualidad,

asociada además al envejecimiento de la población. Por encima de los 65 años un 20 % de

personas tiene síntomas de artrosis en las manos y un 30 % en las rodillas. Teniendo en cuenta

estos datos y que la edad media de las sociedades occidentales se está incrementando, resulta

obvia la importancia de encontrar nuevos métodos de diagnóstico de esta enfermedad, tanto

para su prevención como para el desarrollo de terapias alternativas. Todas estas evidencias

justifican el enorme interés que existe actualmente en la búsqueda de métodos de diagnóstico

más precisos pero accesibles. La búsqueda de marcadores proteicos permitirá diagnosticar

molecularmente la enfermedad (no de forma sintomática como en la actualidad). Así mismo,

el empleo de herramientas proteómicas de última tecnología habilitará la posibilidad de

detectar simultáneamente (a diferencia de los ELISA) multitud de proteínas o epítopos

específicos.

El desarrollo de nuevas tecnologías basadas en microarrays de proteínas para la evaluación

simultánea y a gran escala de proteomas en muestras de pacientes (que es uno de los

objetivos en los que actualmente estamos trabajando y planteamos a medio plazo) permitirá

aplicar de forma relativamente sencilla estas nuevas estrategias de análisis en clínica. Dichas

estrategias tienen una posibilidad de patente y explotación alta, lo que conlleva una gran

perspectiva de transferencia a la práctica clínica.

Así mismo el trabajo del grupo de reumatología favorecerá la apertura de nuevas

oportunidades de negocio para pequeñas y medianas empresas de fabricación de implantes

así como de compañías enfocadas a la terapia celular en el mercado de los productos de

ingeniería tisular y medicina regenerativa. Estas empresas podrían incorporar nuevos

materiales como sistemas de liberación de fármacos o como productos basados en


37


combinaciones de biomateriales y CMMs o incluso beneficiarse de nuevos métodos de

fabricación para mejorar su portafolio empresarial y ampliar su oferta, mejorando su situación

estratégica en el mercado de la medicina y el cuidado de la salud. La red del CIBER-BBN ofrece

un comité médico de asesoramiento y un equipo de gestión de patentes para proporcionar

cobertura para las aplicaciones futuras. Adicionalmente, nuestro grupo está trabajando en

colaboración con dos compañías que fabrican y proporcionan materiales biomédicos y que

podrían estar interesadas en la fabricación de productos novedosos de los que se hayan

obtenido resultados prometedores. En estos momentos estamos en periodo de constitución

de una spin-off en el INIBIC que nos permita canalizar con mayor agilidad los resultados que

estamos obteniendo.

8. Evaluación


2012

Año 2

2013

Año 3

2014

Año 4

2015

Año 5

2016



1

150000

1

150000

1

150000

1

150000

1

150000




6

3

18

10

3

30

10

3

34

12

5

60

15

5

75






0 0

0 10

0

0 0

1 10

1

1 0

1 15

0

2 50

2 15

0

2 50

2 15

0


Difusión de la ciencia entre la comunidad científica. Todos los trabajos elaborados por el

grupo de investigación serán presentados de forma progresiva en congresos nacionales e

internacionales. Asimismo, estos trabajos serán publicados en revistas científicas de las áreas

temáticas a las que corresponden cada uno de los programas.


38


Difusión de la ciencia en la práctica clínica. Los resultados obtenidos en cada uno de los

proyectos serán presentados, a nivel local, en distintos seminarios. La intención es que se

confeccionen guías de práctica clínica que recojan esta información y la acerquen a los

profesionales del hospital y de atención primaria.

Difusión de la ciencia entre la sociedad. El Complejo Hospitalario Universitario A Coruña

cuenta con un departamento de prensa que se encarga de proporcionar la difusión adecuada

de nuestros resultados por medios de prensa escrita, audiovisual o radiofónico. Asimismo, los

avances científicos serán presentados en diversas reuniones de asociaciones de pacientes de

forma didáctica y sencilla. Utilizaremos las diferentes plataformas que ya tiene el CIBER-BBN y

Proteo-Red para difundir esta información a la sociedad. Así mismo participaremos en foros de

divulgación pública principalmente colaborando con las diferentes asociaciones de pacientes

con enfermedades reumáticas.

Difusión de la ciencia en el mundo económico. Actualmente, el grupo cuenta con una Cátedra

privada en la Universidad de A Coruña financiada por la empresa farmacéutica Bioibérica,

gracias a la cual es posible estar en contacto con el mundo empresarial y transferir los

resultados de una forma empresarial.

2.3. Enfermedades Respiratorias

1. Antecedentes, justificación de la línea o programa y objetivos

Las enfermedades respiratorias están establecidas como prioridad de investigación por las

agencias públicas de la Unión Europea y por sus homólogas en otros sistemas de salud

altamente desarrollados, como son los National Institutes of Health de los Estados Unidos, o

los Canadian Institutes of Health Research. En el VII Programa Marco de la Unión Europea, y en

las directrices generales del Instituto de Salud Carlos III, las enfermedades respiratorias son

una prioridad de investigación específica. Para el desarrollo estructurado y financiación

optimizada de líneas de investigación en enfermedades respiratorias, el Instituto de Salud

Carlos III ha desarrollado en España el CIBER (Centros de Investigación Biomédica en Red)

respiratorio. El nivel de prioridad de la investigación en enfermedades respiratorias está en

relación con sus datos de incidencia y prevalencia, morbilidad, mortalidad e incapacidad

causadas, y su coste para los sistemas de salud. Estas variables convierten a algunas


39


enfermedades respiratorias en un problema de importancia global en los países

industrializados, como es el caso de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), el

cáncer de pulmón y la fibrosis pulmonar idiopática (FPI).

De acuerdo a estas prioridades de investigación, la presente línea de investigación en

enfermedades respiratorias está estructurada en los siguientes programas, cuyos

antecedentes y justificación se detallan.

Programa 1: Enfermedades Obstructivas de la Vía Aérea (EOVA)

Se trata de un conjunto de patologías crónicas que progresivamente limita la capacidad

pulmonar del paciente. Ocasionalmente aparecen estadios de agravamiento de los síntomas,

las exacerbaciones. Este empeoramiento puede ser más o menos frecuente en función del

individuo, y suele terminar en ingreso hospitalario, lo cual es una carga económica importante

en el sistema sanitario. Los tratamientos actuales de las EOVA se destinan a combatir el exceso

de inflamación y la broncoconstricción, pero no son eficaces en detener su evolución.

Subprograma 1.1: Papel de la proteína caveolina-1 y de las sirtuinas en el desarrollo del daño a

ADN en individuos EPOC.

La enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) constituye una de las patologías

respiratorias crónicas más prevalentes. Las exacerbaciones son eventos frecuentes y claves en

la historia natural de la enfermedad conllevando un cambio en el perfil inflamatorio,

empeoramiento de los síntomas, aceleración de la pérdida de función pulmonar, aumento de

la mortalidad y deterioro de la calidad de vida relacionada con la salud. Además son motivo

común de consumo de recursos sanitarios con el consiguiente impacto económico sobre el

sistema sanitario. Observaciones recientes en la literatura apoyan la existencia de un fenotipo

exacerbador independiente de la gravedad funcional. Los tratamientos actuales de la EPOC se

destinan a combatir el exceso de inflamación y la broncoconstricción, pero no son eficaces en

detener su evolución.

Una de las teorías más aceptadas últimamente de desarrollo de la EPOC es la de un

envejecimiento acelerado del pulmón. Según la teoría de envejecimiento por radicales libres,

el envejecimiento normal sucede como consecuencia de los daños tisulares generados por un

exceso de producción de especies reactivas de oxígeno (ROS) que superan la capacidad

antioxidante de la célula. En las exacerbaciones es característico un aumento con respecto al

estado basal o estable de los marcadores de estrés oxidativo y de inflamación.


40


Según la teoría del daño por radicales libres, las especies reactivas de oxígeno son capaces de

inducir disfunciones celulares y dañar distintas estructuras celulares: proteínas, lípidos y ADN

nuclear. Una de las principales consecuencias de sufrir estrés oxidativo es el daño que se

produce a las moléculas de ADN en el núcleo lo que genera un comportamiento erróneo en las

células que acaban dañando al organismo. Diversas publicaciones han descrito el importante

papel de determinadas proteínas en el proceso de reparación del daño a ADN por radicales

libres, entre ellas la caveolina-1, la Sirtuina-1 y la Sirtuina-6. Las cavéolas son unas

invaginaciones de la superficie de la membrana plasmática muy ricas en colesterol y

esfingolípidos y cuya marca más evidente es la presencia de una proteína llamada caveolina-1

(Cav-1). Esta proteína se expresa de manera elevada en células diferenciadas de pulmón:

endoteliales, musculares, macrófagos, neutrófilos, fibroblastos y se ha demostrado que juega

un papel crucial en el desarrollo de distintas patologías como Daño Pulmonar Agudo y fibrosis.

Sin embargo, dependiendo de la patología pulmonar de la que se trate y de las rutas

metabólicas y tipos celulares implicados, la Cav-1 podría aparecer sobre o infra expresada con

respecto a un estado basal sano. La propuesta original de que las cavéolas podrían tener un

papel más allá del meramente estructural, vino con la hipótesis de que participaban en las

rutas de transmisión de señales externas mediante compartimentación de la superficie celular.

Lo que resultó especialmente notorio fue la capacidad de las cavéolas para transportar la

maquinaria de señalización a distintas partes de la célula, contribuyendo a la organización

espacial del procesamiento de la señal. Entre las señales que puede transmitir la caveolina-1 se

encuentra la de estrés oxidativo. Cav-1 es capaz de inhibir distintas proteínas que luchan

contra el daño producido por el estrés como son la tiorredoxina, catalasa y superóxido

dismutasa (MnSOD). Todas ellas se encuentran reguladas por la proteína FoxO3 (Forkhead box

protein O3), sin embargo ninguna cita bibliográfica ha descrito aún el control de Cav-1 sobre

FoxO3. También se ha observado que Cav-1 participa en la regulación de otros genes de

respuesta a estrés como la Hemo oxigenasa (HO-1) y más recientemente Nrf2. Además, Cav-1

es capaz de inhibir a AMPK, una proteína que se encarga de regular distintas rutas celulares

mediante el control de la actividad de diversas moléculas, las sirtuinas entre ellas. Por tanto,

de manera secundaria, Cav-1 sería capaz de regular a las sirtuinas, aunque este hecho no ha

sido reflejado previamente en ninguna publicación.

Por otra parte, las sirtuinas son unas desacetilasas de histonas dependientes de NAD que

tienen un papel muy importante en diversas rutas básicas para la supervivencia celular como

es la regulación de respuesta frente a estrés oxidativo o la inflamación. Se sabe que los niveles


41


de las sirtuina 1 y sirtuina 6 están disminuidos en pacientes EPOC. Además, una infección

vírica, como las que se producen durante las exacerbaciones, puede alterar la respuesta frente

a estrés oxidativo en EPOC modificando la actuación de Nrf2, un regulador clave de esta

defensa frente a ROS. Sirt1 es capaz de regular a otros factores de respuesta a estrés como

FoxO3, que se sabe está disminuido en EPOC y tiene un papel importante en la susceptibilidad

de estos individuos frente a humo de tabaco. Todos estos datos apuntan a un importante

papel de las sirtuinas en la enfermedad EPOC. En conjunto con todo lo observado con respecto

a la caveolina-1 y sirtuinas, parece evidente que la participación de ambas moléculas en las

mismas rutas no es una coincidencia aleatoria destacando la defensa frente a estrés oxidativo.

Como apoyo a esta interrelación Cav-1/Sirtuinas recientemente se ha demostrado que en

tejido cardíaco, la caveolina-1 es capaz de regular los cambios epigenéticos a través de

Sirtuina-1 lo cual repercute en un efecto cardio protector. Por otra parte, FoxO3 también es

importante en procesos de activación de Gadd45, una proteína encargada de la reparación del

daño a ADN. Sin embargo nada se sabe de la expresión de Gadd45 en individuos EPOC. Aunque

una deficiencia en Sirtuina-1 y Sirtuina-6 ya ha sido relacionada con EPOC, la mayoría de las

investigaciones realizadas hasta el momento sobre la cav-1 están centradas en su papel en las

enfermedades cardíacas o en cáncer. Poco se ha investigado en el campo respiratorio y más

concretamente en la EPOC donde solo se ha estudiado la expresión de la cav-1 en tejido

vascular observándose diferencias entre individuos muy exacerbadores y otros más estables.

Por todo lo dicho, el principal objetivo de este proyecto es determinar el papel de la caveolina-

1 y las sirtuinas en el daño a ADN derivado del exceso de estrés oxidativo característico de

individuos EPOC, realizando este rol mediante la regulación de FoxO3 y Gadd45. La EPOC es

una enfermedad multifactorial en la que la inflamación, la defensa frente a estrés oxidativo y

el daño a ADN actúan en conjunto desencadenando esta patología. Mucho se ha investigado

ya sobre los dos primeros factores, por lo que comprender en profundidad el tercer

mecanismo abriría las puertas a nuevas dianas terapéuticas en el tratamiento de la EPOC. Por

otra parte, ya que los individuos exacerbadores son los que generan más ingresos hospitalarios

con el conllevado gasto asociado a la sanidad pública, también pretendemos averiguar posibles

diferencias entre casos estables y exacerbadores frecuentes.

Subprograma 1.2: Secuelas funcionales crónicas de la tuberculosis pulmonar.

La tuberculosis es una de las infecciones más extendidas en el mundo, que afecta a cerca de

dos mil millones de personas. Se conoce que esta infección cursa con destrucción tisular


42


dejando importantes cicatrices en los órganos enfermos tras su resolución. Cuando la

tuberculosis afecta a la pleura es habitual que desencadene fibrosis local más o menos intensa,

fenómeno muy conocido y sobre el que se han realizado importantes aportaciones en los

últimos años. Sin embargo, se conoce muy poco sobre el impacto real de la tuberculosis como

generadora de secuelas en el parénquima pulmonar. La tuberculosis puede producir defectos

ventilatorios restrictivos y obstructivos muchas veces irreversibles, pero no se conoce con

exactitud el impacto de las secuelas en la población enferma, ya que sólo existen escasos

estudios y la información epidemiológica disponible es insuficiente e inconsistente. Además,

las determinaciones realizadas en estos estudios fueron muy elementales, sin datos sobre

volúmenes pulmonares y capacidad funcional para el desarrollo de ejercicio. Tampoco se

conocen los factores de riesgo que determinan este tipo de secuelas, ni si existe alguna

relación o sinergia con reconocidos factores de daño respiratorio, como desnutrición, consumo

de tabaco y atopia.

En Galicia la incidencia de tuberculosis ha sido particularmente elevada y, como ocurre en

otros lugares del mundo, pese al éxito relativo de los recientes planes de prevención, su

erradicación se contempla muy lejana. Por este motivo se considera de gran interés sanitario

evaluar las secuelas funcionales y biológicas de la tuberculosis pulmonar, especialmente

cuando en nuestro medio la tuberculosis afecta preferentemente a pacientes jóvenes, una

proporción de los cuales son susceptibles de sufrir una significativa morbilidad respiratoria por

otros procesos.

Existen datos indicativos de que la afectación funcional residual tras sufrir una tuberculosis

está relacionada con los fenómenos inflamatorios asociados; en otros procesos infecciosos se

han demostrado fenómenos de estrés oxidativo, con participación de citocinas inflamatorias y

un patrón bioquímico de remodelación tisular. Incorporar estas investigaciones a las

determinaciones funcionales clásicas añadiría un importante valor para conocer la historia

natural de un proceso tan frecuente y extendido en el mundo como la tuberculosis. En sujetos

inmunocompetentes, solamente un porcentaje limitado de los infectados por el complejo

Micobacterium tuberculosis desarrollan enfermedad tuberculosa. Es plausible que ciertas

características fenotípicas del sistema inmunitario de estos sujetos, aún no bien determinadas,

condicionen su probabilidad de desarrollar lesiones más extensas y graves. Estos mismos

sujetos, tras el tratamiento farmacológico y curación de su infección, pueden mantener activo

el proceso de inflamación y reparación tisular y, a largo plazo, desarrollar alteraciones


43


funcionales. Existen datos que indican que tras la infección tuberculosa se produce una gran

actividad metabólica en la vecindad de los granulomas pulmonares, activándose el turnover de

la matriz parenquimatosa por un mecanismo relacionado con la presencia de miofibroblastos y

factores proteolíticos que regulan la progresión a fibrosis. En este programa se utilizará, junto

a determinaciones de función pulmonar, el análisis de esputo inducido y condensado de aire

exhalado como herramientas no invasivas para el estudio de la dinámica de la inflamación en

sujetos con previo diagnóstico y tratamiento de tuberculosis. En estas muestras se medirán

marcadores de actividad inflamatoria incluyendo peróxido de hidrógeno (H2O2), productos

derivados de peroxidación lipídica como el 8-isoprostano y citocinas (IFN-, TNF-). Se medirán

asimismo indicadores de actividad de remodelación incluyendo niveles de metaloproteinasas

de la matriz extracelular (MMP), e inhibidores tisulares de las metaloproteinasas (TIMP) y la

relación MMP/TIMP.

La existencia en el área sanitaria del CHU A Coruña de una base de datos con registro

exhaustivo de la importante casuística de tuberculosis que en este centro se atiende posibilita

evaluar una población muy bien caracterizada, con datos clínicos, radiológicos y

microbiológicos para su contraste con los biológicos y de función pulmonar.

Subprograma 1.3: Reagudizaciones de la Enfermedad Pulmonar Obstructiva Crónica (EPOC).

Las agudizaciones de la EPOC son un acontecimiento frecuente en la historia natural de estos

pacientes. La mayoría de estas agudizaciones son producidas por infecciones bronquiales.

Debido a esta significativa morbilidad, distintas sociedades como la Sociedad Española de

Neumología (SEPAR) o la European Respiratory Society (ERS) han publicado documentos de

consenso o guías de práctica clínica para el manejo de la exacerbación de la EPOC. Aunque

gran parte de sus contenidos son basados en la evidencia, existe escasa evidencia para algunas

recomendaciones relacionadas con la terapéutica antimicrobiana. El objetivo de este estudio

es el de identificar los distintos patrones terapéuticos durante el ingreso por agudización de la

Enfermedad Pulmonar Obstructiva Crónica, analizar su adecuación a las Guías de Manejo de

las Exacerbaciones de la EPOC y el impacto clínico que supone.

Subprograma 1.4: Uso de los Betabloqueantes en la EPOC con Cardiopatía.

Es muy frecuente que los pacientes con EPOC tengan enfermedades cardiacas concomitantes.

En estudios poblacionales la prevalencia de insuficiencia cardiaca (IC) en estos pacientes está

entre el 8% y el 27% y la cardiopatía isquémica (CI) entre un 15% y un 25%, lo que suponen que


44


aproximadamente un 25% de los pacientes con EPOC tiene una de ambas. Hay pruebas muy

sólidas que demuestran un aumento de supervivencias con el tratamiento BB en los pacientes

con insuficiencia cardiaca crónica y lo mismo ocurre tras los infartos agudos de miocardio

(IAM). Se desconoce la frecuencia del uso de betabloqueantes (BB) en pacientes con EPOC y

enfermedades cardiacas que los requieren para su tratamiento (EPOC-CC), por tanto nos

planteamos hacer un estudio observacional multicéntrico con el objetivo de determinar dicha

frecuencia y compararla con el uso de dichos fármacos en pacientes con enfermedades

cardiacas sin EPOC.

Subprograma 1.5: Calidad de Vida relacionada con la salud en EOVA.

Las exacerbaciones son eventos frecuentes en la historia natural del asma y EPOC y conllevan

a menudo visitas médicas, consultas a servicios de urgencias e ingresos hospitalarios con el

consiguiente incremento de los costes atribuidos a la enfermedad generando un gran impacto

sobre el sistema de salud. Por ello sería muy importante identificar aquellos pacientes con

mayor riesgo de exacerbaciones para realizar medidas preventivas.

Recientemente la calidad de vida relacionada con la salud (HRQOL) se ha relacionado con la

utilización de recursos sanitarios (visitas a urgencias y hospitalizaciones). Utilizando

cuestionarios genéricos como el SF-36, SF-12 o Sickness-Impact Profile (SIP) las dimensiones

físicas se han relacionado con agudizaciones tanto en asma como en EPOC.

Entre los cuestionarios específicos el SGRQ y el AQLQ mostraron relación con riesgo de

exacerbaciones en asma y el SGRQ en EPOC mostró capacidad para predecir ingresos y

reingresos de los pacientes valorados tanto durante una exacerbación como en fase estable.

Sin embargo, a pesar de la utilidad que mostraron estos cuestionarios, su uso rutinario en la

práctica clínica se encuentra limitado dada su longitud y complejidad en la administración y

corrección. La capacidad predictiva de cuestionarios de calidad de vida específicos sencillos

como el Airways Questionnaire 20 (AQ20) o el Clinical COPD Questionnaire (CCQ) ha sido

evaluada en pocos estudios y ninguno en población española.

Programa 2: Detección precoz de cáncer de pulmón.

El cáncer de pulmón es la primera causa de muerte por cáncer en el hombre y con tendencia a

aumentar en la mujer. El pronóstico está en relación con la extensión tumoral, pero el

diagnóstico se efectúa en fases evolucionadas de la enfermedad en la mayoría de los casos. Si

se interrumpe el hábito tabáquico el riesgo disminuye muy lentamente, y un porcentaje


45


importante de cánceres de pulmón se diagnostica en ex-fumadores. El diagnóstico precoz sería

crucial para disminuir la mortalidad en una extensa población de riesgo, pero hasta la fecha no

existen marcadores validados para este propósito.

Un marcador tumoral para el diagnóstico precoz de cáncer de pulmón, en analogía al PSA para

el cáncer de próstata, debe cumplir criterios que hagan viable su aplicación en la población: la

obtención de la muestra debe ser técnicamente sencilla mediante un procedimiento de

invasividad mínima, debe tener bajo coste, alta sensibilidad, y una especificidad alta para

conferir un alto valor predictivo positivo en la población sobre la que se aplica el screening. La

radiografía de tórax y la citología de esputo han estado lejos de alcanzar estos requerimientos,

incluso cuando se aplicaron en poblaciones seleccionadas de alto riesgo (fumadores

importantes). La tomografía computerizada (CT) espiral y la broncoscopia con

autofluorescencia (LIFE system) son avances más recientes que han sido prometedores pero

han encontrado limitaciones a su viabilidad como herramientas de screening primario. La CT

espiral tiene limitaciones de sensibilidad para carcinoma epidermoide localizado en vías aéreas

centrales, y arroja un 20% de falsos positivos debido a su elevada frecuencia de detección de

nódulos benignos. Esto último captaría en un screening cifras excesivas de sujetos sin cáncer

que se tendrían que someter a pruebas diagnósticas confirmatorias. La broncoscopia con

autofluorescencia ha mostrado capacidad para detectar lesiones premalignas y carcinoma in

situ, pero requiere un broncoscopista experimentado, su sensibilidad es aproximadamente del

70%, arroja excesivos falsos positivos, y es una técnica cara e invasiva. Se ha propuesto que

tanto el CT espiral como la broncoscopia con autofluorescencia podrán tener un papel

importante como herramientas de screening secundario, para detectar lesiones bronquiales en

pacientes identificados como de alto riesgo a través de otros procedimientos, que

potencialmente estarán basados en técnicas de biología molecular.

En la última década, los avances en la secuenciación del genoma humano y en las técnicas de

análisis de genes y proteínas han permitido la identificación de numerosas anomalías genéticas

que intervienen en el desarrollo del cáncer. El estudio de biomarcadores tumorales se ha

centrado extensamente en conocer el pronóstico (potencial metastásico) y la respuesta a

nuevos agentes terapéuticos. Sin embargo, los logros en la definición de alteraciones

moleculares aplicables al diagnóstico precoz del cáncer de pulmón han sido relativamente

menos importantes. Los estudios han producido datos clasificables en tres categorías: (a)

identificación de mutaciones genéticas (ej. supresor p53, proto-oncogén k-ras) y polimorfismos


46


de microsatélites genómicos adquiridos en células tumorales; (b) identificación de alteraciones

epigenéticas (metilaciones de ADN en regiones promotoras que resultan en inhibición de la

transcripción de genes supresores del crecimiento tumoral); y (c) identificación de alteraciones

de la expresión genética detectadas a nivel de ARNm y proteína. La mayoría de los estudios

que han definido estas alteraciones se han llevado a cabo en muestras como tejido tumoral o

lavado broncoalveolar (LBA) que requieren técnicas invasivas, pero la idea de detectar este

tipo de marcadores en muestras obtenidas mediante procedimientos no invasivos ha sido

también explorada. En este sentido, varios marcadores genéticos de oncogénesis han podido

ser detectados en suero o plasma, esputo y condensado de aire exhalado. Sin embargo, una

serie de problemas presentes deben ser abordados para avanzar hacia la posibilidad de la

detección precoz del cáncer de pulmón como programa viable de salud pública:

1. Las alteraciones genéticas y epigenéticas identificadas hasta la fecha son de amplia

diversidad y cada una de ellas se distribuye de forma limitada y variable entre distintos

tumores. Este fenómeno impone un techo de sensibilidad excesivamente bajo para cualquiera

de estas alteraciones como marcador en solitario. En consecuencia, un test de screening

necesitará incluir un panel de varios marcadores.

2. La sensibilidad también puede estar limitada por los procedimientos de muestreo no

invasivo. El muestreo pulmonar mediante condensado de aire exhalado ha mostrado

rendimiento superior al plasma, pero depende de la presencia y estabilidad de ADN “desnudo”

en ausencia de material celular. El esputo inducido ha mostrado ser superior al esputo

espontáneo en rendimiento de diagnóstico citológico y podría ser una técnica no invasiva

óptima, pero esta estrategia está prácticamente sin explorar en cuanto a la detección de

biomarcadores moleculares.

3. Las mutaciones genéticas y metilaciones de promotores se producen y acumulan durante

fases pre-cancerosas en estrecha asociación con la exposición acumulada a humo del tabaco.

Los estudios realizados han avanzado significativamente el conocimiento sobre el proceso de

oncogénesis, pero la posibilidad de definir un “umbral de positividad” para la utilización de

estos marcadores como screening es incierta y dependerá del desarrollo de modelos

complejos. Aún falta conocimiento clave, como la probabilidad de desarrollar neoplasia en

sujetos con lesiones pre-cancerosas tipo displasia moderada. Además y como limitación

adicional, en el estudio de algunos marcadores de interés se compararon casos y controles

sanos sin incluir un grupo de fumadores sin evidencia de tumor.


47


Este subprograma tiene la finalidad de analizar mediante muestreo no invasivo una

combinación de marcadores que potencialmente permitiría discriminar entre lesiones

precancerosas definitorias de riesgo y tumor establecido “curable” en estadio I. Esta estrategia

combina marcadores de mutación genética con la detección de expresión anormal de factores

de crecimiento vascular, bajo la hipótesis de que estos últimos no se positivizan por exposición

al tabaco ni en el daño acumulado en forma de lesiones pre-cancerosas, pero pueden ser

sensibles para la detección de neoplasia invasiva incipiente.

Programa 3: fibrosis pulmonar idiopática (FPI)

La fibrosis pulmonar idiopática es una enfermedad caracterizada por la destrucción del

parénquima pulmonar que es remplazado por tejido fibrótico. La incidencia exacta no se

conoce pero los datos más recientes estiman que afecta a 14/100.000 personas en Estados

Unidos. La prevalencia aumenta con la edad. En edades superiores a los 75 años puede

alcanzar cifras de 250/100.00 en el hombre y de 160/100.000 en la mujer.

La etiología y los mecanismos por los que se produce no se conocen. Las investigaciones más

recientes sugieren que estímulos repetidos sobre el epitelio alveolar producen un daño

epitelial y en el proceso de reparación hay una desregulación de los mecanismos de

reparación, causando un depósito desproporcionado de colágeno, con formación de focos

fibroblásticos, lo que constituye el hallazgo histológico característico de esta enfermedad.

La ATS y LA ERS propusieron en su consenso el tratamiento con corticoides y un agente

inmunosupresor. Sin embargo se observo que este tratamiento no mejoraba la supervivencia y

tenía importantes efectos secundarios. Como alternativas posteriores y a medida que se

fortalece la hipótesis fibrótica, frente a la inflamatoria, surgieron nuevas alternativas

terapéuticas como la pirfinidona, agente antifibrótico, y el tratamiento con antioxidantes,

como la N-acetilcisteina.

El tratamiento con N-acetilcisteina se basa en que en diversos procesos fibróticos y

enfermedades inflamatorias crónicas hay una depleción de glutatión que es un antioxidante.

En pacientes con FPI se demostró que existía en el pulmón una depleción importante de

glutatión y esto ocasionaría un exceso de radicales libres de oxígeno que producirían el daño

tisular.


48


Subprograma 3.1: Papel del eje Sirtuinas/AMPK en el desarrollo de la FPI.

Las sirtuinas son unas moléculas que actúan como reguladoras de numerosas rutas esenciales

para el correcto funcionamiento del organismo y se las relaciona con los procesos de

antienvejecimiento, donde el factor dañino más importante es el estrés oxidativo. Se sabe que

estas proteínas son capaces de participar en la defensa frente a estrés mediante la regulación

de Nrf2, catalasa y MMPs. El daño por estrés oxidativo es una característica importante de la

FPI y es consecuencia de un desequilibrio entre la producción y eliminación de ROS. Nrf2, (NF-

E2)-related factor 2 (Nrf2), es un factor transcripcional que regula la respuesta frente a estrés

oxidativo mediante la regulación de genes diana y en un modelo knock-out (KO) murino de

Nrf2 se ha observado que aumenta la sensibilidad frente a sustancias carcinogénicas y/o daño

oxidativo. Aunque existe una publicación en la que se describe la elevación de los niveles de

Nrf2 en lavado broncoalveolar de pacientes con FPI y sarcoidosis el resto de trabajos apoyan la

hipótesis de niveles defectivos de Nrf2 en FPI como responsables de una defensa frente a

estrés oxidativo defectuosa. Se ha encontrado que Nrf2 está ausente en los focos

fibroblásticos tan característicos de la FPI. También existen modelos murinos que apoyan estos

descubrimientos en los que un KO en Nrf2 convierte a los animales en más susceptibles al

daño por bleomicina (sustancia química usada para establecer los modelos murinos de fibrosis)

y desarrollan fibrosis pulmonar de una forma más acelerada. En otra publicación se ha

observado que los niveles de HO-1 (gen regulado por Nrf2) en enfermedad pulmonar

idiopática están disminuidos en macrófagos. Pero también otro enzima de defensa frente a

estrés oxidativo como la catalasa se ha encontrado disminuida en FPI. Se sabe que la catalasa

está regulada por FoxO3, y que tanto FoxO3 como Nrf2 se encuentran bajo control de las

sirtuinas.

Por otra parte, las metaloproteasas de matriz tienen un rol importante en el desarrollo de la

FPI. La MMP-9 ejerce un papel importante en el desarrollo de la fibrosis pulmonar y se

propone su inhibición como posible tratamiento. Un exceso de MMP-9 tiene un efecto

negativo en la reparación tisular de pacientes afectados de fibrosis quística empeorando su

enfermedad. En el caso de la EPOC, se ha demostrado que la sirtuina 1 regula de manera

negativa la MMP-9. En consecuencia una activación de sirtuinas redundaría en una inhibición

de MMP-9 y, que junto con el aumento de la defensa frente a estrés mantendría la

homeostasis tisular ejerciendo un efecto potencialmente terapéutico mejorando la

enfermedad. En este momento solo se ha estudiado el papel de otra sirtuina, Sirt6, en la


49


regulación de la reepitelización que es deficiente en fibrosis pulmonar. Por otra parte se sabe

que un defecto de Sirtuina 7 en ratón produce un exceso de fibrosis cardíaca y un defecto en la

lucha contra el estrés oxidativo, pero nada hay descrito del papel de esta sirtuina en fibrosis

pulmonar.

Por otra parte, recientemente se está empezando a relacionar al factor AMPK (AMP-activated

protein kinase) con las sirtuinas. AMPK es un indicador de niveles de metabolismo, está muy

conservado entre eucariotas y es sensor de los niveles de AMP/ATP. Se sabe que se activa por

estrés oxidativo y controla la expresión de FoxO3 en coordinación con Sirt1. Además, en

Caenorhabditis elegans se ha demostrado que AMPK es responsable de la regulación de Nrf2.

Pero no se sabe nada de niveles de AMPK en ninguna patología pulmonar. Por tanto lo que

aquí se propone es el estudio el papel de AMPK-sirtuinas en la defensa frente al exceso de ROS

que se genera en la FPI. Lo que sí está descrito es que el uso de activadores de sirtuinas,

resveratrol, mejoran la patología en un modelo anima. Entender la importancia de estas

moléculas abriría las puertas a nuevas dianas terapéuticas mediante activadores de sirtuinas o

AMPK, al igual que ya se está haciendo en la actualidad con el uso de resveratrol para EPOC.

Subprograma 3.2: Evolución y factores pronósticos en la FPI.

La fibrosis pulmonar idiopática (FPI) constituye la entidad más frecuente dentro de las

enfermedades crónicas difusas pulmonares y es sin duda la de peor pronóstico, con una

mediana de supervivencia de aproximadamente 3 años desde el diagnóstico de la enfermedad.

La ausencia en el momento actual de un tratamiento que consiga modificar su historia natural

ha despertado en la comunidad científica una inquietud por la búsqueda de potenciales

tratamientos que sean capaces de frenar su progresión. Desgraciadamente, el trasplante de

pulmón es actualmente el único tratamiento que ha demostrado prolongar la supervivencia y

mejorar la calidad de vida de los pacientes con FPI. Desgraciadamente, el número de pacientes

que se puede beneficiar de esta técnica es limitado (menores de 65 años y que cumplan los

criterios requeridos) y además estos pacientes presentan una alta mortalidad en la lista de

espera, lo que hace imprescindible que sean remitidos a un centro trasplantador de forma

precoz.

Programa 4: Ensayos clínicos.

Dentro de la línea de enfermedades respiratorias, el EPOC y el asma son dos campos que

ofrecen una demanda particularmente significativa y sostenida de ensayos clínicos. Las causas


50


son atribuibles al menos en parte a factores que incluyen: la importante incidencia y

prevalencia de estas enfermedades; la existencia de asma que cursa con deterioro progresivo

de la función pulmonar, y asma refractaria o grave a pesar de los tratamientos hoy disponibles;

la necesidad de tratamientos que mejoren significativamente la supervivencia y calidad de vida

en el EPOC; la necesidad de terapias efectivas para el abandono del consumo de tabaco; la

reciente expiración de numerosas patentes de fármacos antiinflamatorios y broncodilatadores

que son de importancia central en el manejo de estas enfermedades; los rápidos y recientes

avances en el conocimiento de las bases biológicas celulares y moleculares de estas

enfermedades; la investigación e inversión en el desarrollo preclínico de nuevos fármacos

basados en este conocimiento; y la oportunidad de mercado que la expiración de patentes

ofrece, mediante la combinación e innovación de modalidades de administración de fármacos

genéricos a coste competitivo. El Servicio de Neumología y la Unidad de Investigación

Respiratoria del CHU A Coruña tienen en conjunto capacidad para la ejecución de ensayos

clínicos en fases II y III, incluyendo estudios de farmacocinética y bioequivalencia. Para ello

cuentan con personal cualificado, equipo y espacio independientes de los recursos

asistenciales, y una casuística que facilita reclutamiento efectivo.


Programa1: Enfermedades Obstructivas de la Vía Aérea (EOVA)



1. Determinar los niveles de expresión de Cav-1 en cuatro grupos de individuos: controles

no fumadores, controles fumadores, EPOC estables y EPOC exacerbadores.

2. Determinar los niveles de Cav-1, Sirtuina-1 y Sirtuina-6 en los dos grupos de EPOC

(estables y exacerbadores).

3. Analizar la posible regulación recíproca de sirtuinas y Cav-1.

4. Medir el deterioro del ADN en los cuatro grupos seleccionados y definir el papel de

Cav-1 y sirtuinas en el daño derivado de estrés oxidativo.

5. Medir el efecto de anular el gen de la Caveolina-1 en la activación de genes de defensa

frente a estrés oxidativo: Sirtuina-1, Sirtuina-6, FoxO3 y Gadd45.


51



1. Evaluar las características funcionales respiratorias de una cohorte de pacientes que

fueron diagnosticados y tratados de tuberculosis pulmonar durante el año 1996, frente

una cohorte de sujetos control.

2. Evaluar factores de riesgo relacionados con el desarrollo de alteraciones restrictivas.

3. Valorar marcadores de actividad remodeladora tisular en los pacientes con alteración

funcional.

4. Valorar la presencia de marcadores de inflamación broncopulmonar en los pacientes

con alteración funcional.


1. Analizar el impacto que supone la adecuación de una terapéutica antimicrobiana

empírica concorde con las guías clínicas en el tratamiento de la exacerbación de EPOC

que precisa ingreso hospitalario sobre la estancia hospitalaria, cambio a tratamiento

oral, reingreso y mortalidad.

2. Describir la prevalencia de los distintos patrones de terapéutica antibiótica pautados

en aquellos pacientes con Agudización de la Enfermedad Pulmonar Obstructiva

Crónica que ingresan en un centro hospitalario


1. Averiguar la prevalencia de uso de -bloqueantes en pacientes con EPOC e

insuficiencia cardiaca o cardiopatía isquémica en pacientes con reagudizaciones y en

pacientes de la consulta.

2. comparar la prevalencia de uso de -bloqueantes en pacientes con IC o Cardiopatía

isquémica con EPOC y sin EPOC.

3. comparativa sobre la frecuencia de reagudizaciones entre los pacientes con EPOC en

los que están indicados beta-bloqueadores que los tomen o que no cara a calcular un

estudio futuro con suficiente potencia estadística.

4. Establecer relaciones entre el uso de betabloqueantes y las variables clínicas y

funcionales obtenidas.


52



1. 1. Determinar la capacidad de los cuestionarios cortos como el AQ20 y el CCQ para

predecir visitas a urgencias y hospitalizaciones en pacientes con asma y EPOC

controlando el posible efecto confusor de variables sociodemográficas, clínicas,

funcionales y psicológicas.

2. Comparar la capacidad predictiva de exacerbaciones de estos cuestionarios breves en

relación con la de otros cuestionarios más complejos como el St George´s Respiratory

Questionnaire (SGRQ), el Chronic Respiratory Disease Questionnaire (CRQ) y el Asthma

Quality of Life Questionnaire (AQLQ).

Programa 2: Detección precoz de cáncer de pulmón.

1. Analizar mutaciones de los genes p53 (exones 5-8) y k-ras, y la expresión de

endotelina-1 y VEGF en esputo inducido, condensado de exhalado bronquial y suero

de 30 sujetos con cáncer de pulmón no microcítico, 30 sujetos fumadores de ≥ 40

paquetes-año sin evidencia de neoplasia y 30 sujetos sanos no fumadores.

2. Comparar la sensibilidad de cada biomarcador en las diferentes muestras.

3. Determinar si el estudio de este panel de biomarcadores discrimina con sensibilidad y

especificidad superiores al 80% entre pacientes con cáncer invasivo en estadio precoz

y pacientes con riesgo de cáncer.



1. Determinar los niveles de expresión proteica de Sirtuina 1, sirtuina 6, sirtuina 7, AMPK,

Nrf2 y FoxO3 en sangre y lavado broncoalveolar de pacientes sanos y con FPI.

2. Determinar los niveles ARN mensajero de Sirtuina 1, sirtuina 6, sirtuina 7, AMPK, Nrf2 y

FoxO3 entre controles sanos y pacientes con FPI.

3. Determinar los niveles de actividad de Nrf2 y FoxO3 en sangre y BAL para comparar FPI

con controles sanos.

4. Determinar la capacidad de respuesta frente a estrés oxidativo de los monocitos de

individuos con FPI y controles.


53



1. Conocer los factores asociados con el fallecimiento en la lista de espera de trasplante

pulmonar en pacientes con FPI.

2. Examinar la asociación entre la demora en la valoración de una Unidad de Trasplante

Pulmonar y el tiempo de supervivencia en pacientes con FPI.


1. Potenciar y regular la captación de ensayos clínicos, a fin de lograr un flujo sostenido

de proyectos que emplee con rendimiento óptimo los recursos actualmente

disponibles para esta finalidad.

2. Según los resultados obtenidos, evaluar la pertinencia de expander en el futuro los

recursos humanos, equipo y espacio, a fin de equilibrar una demanda previsiblemente

creciente.


Programa1: Enfermedades Obstructivas de la Vía Aérea (EOVA)



1. La caveolina-1 se encuentra sobreexpresada en individuos EPOC lo que se acompaña

de un defecto de sirtuinas.

2. Los perfiles de expresión de las proteínas Caveolina-1, Sirtuina 1 y Sirtuina 6 son

diferentes en individuos EPOC estables frente a exacerbadores.

3. La sobreexpresión de cav-1 o déficit de sirt-1 o sirt-6 conlleva un aumento del daño a

ADN derivado de un exceso de estrés oxidativo y una deficiente actuación de FoxO3 y

Gadd45.


1. La tuberculosis pulmonar causa lesión tisular y una respuesta reparadora con secuelas

a largo plazo sobre la función respiratoria.


54


2. Fenómenos de reparación disregulada con remodelación tisular patológica pueden

continuar a largo plazo tras la fase de tratamiento y resolución del cuadro de

enfermedad tuberculosa.

3. Estos fenómenos asociados a efectos sobre la función respiratoria son detectables no

invasivamente mediante el análisis de metaloproteinasas, TIMPs y mediadores

inflamatorios en esputo inducido y condensado de aire exhalado.


1. El tratamiento antibiótico administrado concorde a las guías de práctica clínica en los

pacientes con EPOC que requieren ingreso hospitalario tiene un impacto favorable en

su evolución.


1. Se desconoce la frecuencia del uso de betabloqueantes (BB) en pacientes con EPOC y

enfermedades cardiacas que los requieren para su tratamiento (EPOC-CC).

2. El tratamiento con Betabloqueantes en pacientes EPOC con insuficiencia cardiaca

crónica puede aumentar la tasa de supervivencia de estos pacientes.


1. Los cuestionarios de CVRS cortos y sencillos como el AQ20 y CCQ podrían predecir la

utilización de recursos sanitarios (visitas a urgencias y hospitalizaciones) en pacientes

con asma y EPOC.

Programa 2: Detección precoz de cáncer de pulmón

1. Las mutaciones de los genes p53 (exones 5-8) y k-ras, y la expresión de los factores de

crecimiento vascular endotelina-1 y vascular endothelial growth factor (VEGF), son

detectables en el esputo inducido de pacientes con cáncer de pulmón no microcítico,

con sensibilidad igual o superior al condensado de exhalado bronquial, y superior al

suero.

2. Los sujetos fumadores de ≥ 40 paquetes-año sin evidencia de neoplasia se diferencian

de los sujetos con cáncer de pulmón no microcítico por un umbral definible de corte

en los niveles de expresión de factores de crecimiento vascular.


55


3. El conjunto de estos cuatro marcadores detecta (1 ó 2 factores de crecimiento vascular

positivos, y, ninguno, 1 ó 2 marcadores genéticos positivos) cáncer de pulmón no

microcítico establecido con sensibilidad y especificidad conjuntas superior al 80% en

individuos de riesgo.



1. El defecto en sirtuinas y AMPK ocasionaría una defensa inapropiada contra el exceso

de ROS que se produce en la fibrosis pulmonar idiopática.

2. Una activación de sirtuinas y/o AMPK protegería al tejido pulmonar del daño que

produce el estrés oxidativo y evitaría la progresión de la fibrosis pulmonar


1. En los pacientes que padecen una FPI y están en lista de espera están presentes una

serie de factores asociados a una mayor mortalidad en lista. Su detección permitirá la

priorización de casos y potencialmente disminuir esta mortalidad.


1. Las hipótesis propias de cada ensayo clínico en particular.


Los programas de investigación incluidos en el presente plan científico constituyen una línea

integrada básico-clínica que explota en situaciones diversas procedimientos metodológicos

compartidos por diferentes aplicaciones y proyectos. Para mayor claridad y evitación de

reiteraciones, los procedimientos de esta línea de investigación en enfermedades respiratorias

se presentan bajo una clasificación metodológica y no según programas y subprogramas. Los

métodos presentados a continuación se encuentran actualmente establecidos o en desarrollo

avanzado en la Unidad de Investigación Respiratoria, excepto aquellos que se especifiquen

como desarrollo futuro planificado.

1. Metodología primaria de investigación clínica.

Se entiende en este apartado como “metodología primaria” el conjunto de procedimientos de

obtención directa de datos funcionales humanos, y procedimientos de obtención de muestras


56


biológicas humanas más su procesamiento inmediato para conservación y análisis posterior.

Bajo este epígrafe se agrupan los siguientes procedimientos, aplicados en proyectos propios

actuales o planificados con financiación pública, ensayos clínicos de la industria farmacéutica,

o ambos:

1.1. Obtención y procesamiento de biopsias bronquiales para su análisis fenotípico

subsiguiente mediante técnicas de inmunohistoquímica, inmunofluorescencia y

morfología cuantitativa.

1.2. Obtención y procesamiento de biopsias de cáncer de pulmón para su análisis

genotípico de mutaciones puntuales adquiridas (single nucleotide polymorphisms,

SNPs).

1.3. Obtención y procesamiento de muestras fluidas de broncoscopia (lavado bronquial,

lavado broncoalveolar) para análisis genotípico o fenotípico de su fracción celular, y/o

medición de mediadores solubles de inflamación y reparación/remodelación en su

fracción de sobrenadante.

1.4. Inducción de esputo y su procesamiento para separación y conservación de su

fracción celular y su fracción de sobrenadante mucolisado. Sobre la fracción celular se

realiza análisis genotípico de SNPs (desarrollo futuro planificado), análisis de

expresión genética a nivel de ARNm mediante hibridación in situ o PCR cuantitativa

(desarrollos futuros planificados), o análisis fenotípico mediante tinciones

histoquímicas, inmunocitoquímica, y microscopía o citometría de flujo. Sobre la

fracción de sobrenadante se realiza medición de mediadores solubles de inflamación

y reparación/remodelación.

1.5. Obtención y procesamiento de condensado de aire exhalado para la medición de

mediadores solubles de inflamación y reparación/remodelación.

1.6. Obtención y procesamiento de muestras seriadas de sangre venosa para

determinaciones bioquímicas, medición de mediadores solubles de inflamación y

reparación/remodelación, análisis farmacocinéticos y estudios de farmacogenómica.

1.7. Pruebas de función pulmonar incluyendo espirometría seriada. Asimismo se realizan

electrocardiogramas seriados, holter y test de marcha de 6 minutos, y se dispone de

equipo y personal experto para la realización de test de ejercicio cardiopulmonar

sobre cicloergómetro. El cicloergómetro existente se complementará con equipo y


57


software para la evaluación de hiperinsuflación dinámica mediante la determinación

de capacidad inspiratoria durante el ejercicio (desarrollo futuro planificado).

1.8. Cuestionarios de escala de sintomatología respiratoria y calidad de vida.

2. Metodología de biología celular y molecular.

Bajo este epígrafe se agrupan procedimientos secundarios destinados a la generación de datos

a partir de las muestras biológicas humanas y procedimientos primarios que en el nivel de

biología celular y molecular generan directamente datos experimentales o producen

aplicaciones biotecnológicas. Se incluyen los siguientes procedimientos:

2.1. Histoquímica, inmunohistoquímica, inmunofluorescencia, recuperación de antígeno y

morfología cuantitativa. Las muestras de tejido fijado de origen humano o animal se

someten a tinciones histológicas (histoquímica) para su caracterización. Estas

tinciones incluyen hematoxilina-eosina, PAS (periodic acid shift), azul de toluidina,

rojo Congo y tricrómico de Masson. Para la detección de marcadores específicos se

utilizan anticuerpos primarios monoclonales o policlonales acoplados a sistemas de

amplificación y detección basados en precipitación enzimática (inmunohistoquímica

para microscopía convencional) o en acoplamiento a fluorocromos

(inmunofluorescencia para microscopía de epifluorescencia y confocal). Análisis

fenotípico de la fracción celular de lavado bronquial o broncoalveolar y esputo

inducido. Se realizan recuentos celulares totales en hemocitómetro, y recuentos

diferenciales en preparaciones microscópicas citocentrifugadas y teñidas con

hematoxilina-eosina o Wright-Giemsa. La detección y de marcadores específicos y

cuantificación de células que los expresan se realiza mediante inmunocitoquímica

sobre preparaciones citocentrifugadas, o mediante citometría de flujo.

2.2. Inmunoanálisis enzimático (EIA). Se aplica a la detección cuantitativa de mediadores

solubles de inflamación y reparación/remodelación en condensado de aire exhalado

bronquial, o en la fracción de sobrenadante de esputo inducido, lavado bronquial o

broncoalveolar y sangre.

2.3. Detección de mutaciones puntuales adquiridas (SNPs) en muestras clínicas. El análisis

de mutaciones puntuales en extractos de ADN genómico de biopsias tumorales,

muestras de esputo inducido o de sangre, o lavado bronquial o broncoalveolar, se

realiza mediante la técnica denominada snap-shot, que permite el sondaje simultáneo


58


de diversos SNPs en un experimento único. Esta técnica combina el acoplamiento

multiplex de reacciones de PCR guiadas por distintas parejas de cebadores, con la

secuenciación de ADN. Actualmente se está desarrollando la aplicación del snap-shot

al análisis de SNPs en los genes p53 y k-ras, en el contexto de la detección precoz de

cáncer de pulmón.

2.4. Proteómica. El Centro de Investigación Biomédica del CHUJC cuenta con un

espectrómetro de masa tipo MALDI/TOF-TOF de Applied Biosystems, de reciente

adquisición. La Unidad de Investigación Respiratoria incorporará la metodología de

proteómica al screening y generación de hipótesis en los campos de: detección precoz

de cáncer de pulmón; enfermedad pulmonar intersticial; y respuesta del músculo liso

de vías respiratorias.

3. Metodología de gestión.

3.1. Gestión de protocolos y proceso. Tras su establecimiento y optimización, los

procedimientos específicos que conforman las diversas metodologías se consolidan

como standard operating procedures (SOPs) y se archivan bajo clasificación

metodológica y con control histórico de versiones. La actividad experimental del

laboratorio se registra en libretas de hojas fijas numeradas (libretas de anillas o

espirales no permitidas). Los datos impresos o electrónicos se archivan aparte (en un

servidor protegido de la red del Servicio Galego de Saúde en el caso de los datos

electrónicos), con referencia desde las libretas. Cada experimento recibe una

identificación numérica única que permite su seguimiento y asociación a registros de

datos. Las muestras biológicas generadas por la actividad investigadora se vinculan

asimismo al código numérico de identificación de experimentos y datos.

3.2. Gestión de inventario, presupuestación y contabilidad. La Unidad de Investigación

Respiratoria utiliza una base de datos relacional de programación propia y

configuración multiusuario sobre la plataforma Access de Microsoft, que permite

el registro de productos a adquirir o de potencial interés, así como sus fabricantes,

proveedores, hojas técnicas de los productos y precios actuales. Con esta información

se combina y relaciona el registro de fondos de financiación, compras, recepción de

pedidos, albaranes y facturas. La base de datos genera de este modo información y

control en tiempo real del inventario de laboratorio, flujo de gasto de cada fondo de

financiación, y disponibilidad presupuestaria.


59


4. Metodología de formación de personal investigador.

La Unidad de Investigación Respiratoria del Complejo Hospitalario Universitario A Coruña

forma investigadores en el nivel posdoctoral. El objetivo central es habilitar a los

investigadores para sus siguientes estadios profesionales, con una solidez de curriculum y

capacidades científicas que les permitan obtener competitivamente, y rentabilizar con

rendimiento óptimo, contratos en el Sistema Nacional de Salud u otras organizaciones públicas

o industriales. A lo largo de su periodo en la Unidad, se asigna a los investigadores

responsabilidad primaria sobre la ejecución de objetivos de investigación específicos, y se

entrenan progresivamente sus capacidades de independencia y originalidad.

Simultáneamente, participan en la ejecución de objetivos de investigación paralelos que

amplifican su formación y productividad visible en forma de coautorías. Durante su periodo en

la Unidad, los investigadores deben generar datos científicos en cantidad y calidad suficientes

para producir artículos originales de investigación en categoría de primer autor. En el caso de

los investigadores predoctorales, generan además su tesis doctoral. La formación del personal

investigador es dirigida bajo los siguientes principios:

4.1. Multidisciplinariedad y comunicación: los investigadores están inmersos en un

ambiente profesional multidisciplinario (médicos especialistas, biólogos,

farmacéuticos, técnicos de laboratorio), con diversidad temática a nivel intragrupo

(integración de proyectos clínicos y ciencia básica) e intergrupo (especialidades y

campos de investigación diversos). Se encuentran en contacto con el ambiente clínico

del Servicio de Neumología, a cuyas sesiones clínicas semanales asisten, para

fomentar el intercambio bidireccional de conocimiento entre neumólogos clínicos e

investigadores en ciencia básica. Otra actividad docente y científica del Servicio de

Neumología y la Unidad de Investigación Respiratoria es un seminario semanal

regular (Mércores Pneumolóxicos) con soporte por la industria farmacéutica, cuya

finalidad es presentar y discutir artículos recientes de impacto superior a 10, de

relevancia para las actividades investigadora y clínica de la unidad, en combinación

con revisiones de filo de corte sobre temas específicos. Los investigadores asisten

asimismo a sesiones científicas semanales de carácter general organizadas por el

INIBIC, con presentaciones por parte de los miembros de los grupos participantes y de

ponentes externos invitados. En estas sesiones tienen con frecuencia anual la

oportunidad de proseguir el entrenamiento de su capacidad comunicativa científica


60


frente a una audiencia mediante la presentación de su línea de trabajo y resultados, y

de obtener beneficio de cuestiones y crítica. Adicionalmente, los investigadores

generan abstracts científicos que deberán presentar en congresos.

4.2. Manejo y producción de literatura científica. Los investigadores en formación se

familiarizan con la exploración de bases de datos bibliográficos, y con el estilo y

espectro de las principales revistas científicas y sus datos de citación e impacto. Se

ejercitan en el análisis crítico de artículos originales a través de su presentación en los

Mércores Pneumolóxicos. Entrenan progresivamente su capacidad e independencia

para la redacción de literatura científica en las categorías de artículo original, artículo

de revisión y/o capítulo de libro. Acceden asimismo, con supervisión del director de la

unidad, a la oportunidad de ejercer el papel de revisor de artículos enviados a revistas

y de proyectos de investigación enviados a competiciones de financiación pública.

4.3. Amplificación de destreza técnica: Los objetivos específicos de los programas de

formación de investigadores se caracterizan por su diversidad técnica, al combinar

trabajo experimental diverso en el campo de la biología del sistema inmunitario

aplicada al aparato respiratorio, utilizando técnicas in vivo en un modelos animales de

enfermedad y técnicas de biología celular y molecular aplicadas a estos modelos y a

muestras de investigación clínica. Los investigadores en formación tienen la

oportunidad de invertir productivamente su conocimiento previo, e incorporar

capacidades técnicas nuevas en las tecnologías enumeradas en los apartados

anteriores.

4.4. Independencia: Los investigadores en formación son entrenados en adquirir

progresivamente independencia intelectual científica con capacidad de generar

originalidad en técnicas y objetivos de investigación, a fin de que al concluir su

estancia en el grupo estén capacitados para los requerimientos competitivos de sus

posteriores estadios formativos o profesionales.

4.5. Gestión: Los investigadores en formación adquieren conocimientos sobre los procesos

de generación de presupuestos, búsqueda de productos y exploración de su mercado

proveedor, priorización de adquisiciones, control de inventario de fungibles y equipo,

manejo de bases de datos relacionales programadas en Access y generación de

informes. Participan asimismo en la generación de los procedimientos operativos

estandarizados (SOPs) de la unidad. En el perfeccionamiento de estos conceptos se


61


benefician de su contacto con la experiencia mixta que en los medios académico e

industrial ha acumulado la coordinadora certificada de proyectos del grupo.

4.6. El aprendizaje directo a través de las sucesivas tareas de investigación se acompaña

de formación teórica en las siguientes áreas: (1) Principios generales de inmunología.

Inmunobiología de las respuestas inmunitarias innatas y adaptativas. (2) Anatomía,

fisiología, e histopatología general del aparato respiratorio. Introducción general a las

pruebas clínicas de función respiratoria. EPOC y cáncer de pulmón. (3) Biología del

ciclo celular y apoptosis; mecanismos de respuesta al daño tisular y reparación. (4)

Anticuerpos monoclonales, sistemas de detección inmunoflorescente y sistemas de

separación celular (centrifugación en gradiente diferencial, purificación celular

inmunomagnética y FACS de alta velocidad). (5) Principios y aplicaciones de la

citometría de flujo. (6) Microscopía de epifluorescencia, microscopía confocal, análisis

de imagen digital y morfología cuantitativa (morfometría/estereología). (7) Principios

y métodos del análisis estadístico de datos; manejo de Excel, SPSS, y SigmaPlot.



Programa 2: Detección precoz de cáncer de pulmón:

Proyecto con financiación concedida por la Xunta de Galicia, Programas Sectoriais de

Investigación Aplicada.

Subprograma 1.3: Reagudizaciones de la Enfermedad Pulmonar Obstructiva Crónica

(EPOC).

Proyecto en fase de realización con medios propios.


Estudio colaborativo y multicéntrico (coordinadores HGU Gregorio Marañón – Madrid y

Hospital Clínico - Madrid) en fase de realización.


Proyecto en fase de realización con medios propios.


62



Subprograma 1.1: Papel de la proteína caveolina-1 y de las sirtuinas en el desarrollo del

daño a ADN en individuos EPOC.

Proyecto redactado y con financiación solicitada la Sociedad Española de Neumología y Cirugía

Torácica. Pendiente de resolución.


Proyecto redactado y con financiación solicitada la Sociedad Española de Neumología y Cirugía

Torácica. Pendiente de resolución


Se encuentran en trámites de captación de ensayos clínicos.


La Unidad de Investigación Respiratoria del Complejo Hospitalario Universitario A Coruña es un

ente articulado entre el Servicio de Neumología y el INIBIC, con la finalidad de desarrollar un

plan integrado de investigación básico-clínica con proyección traslacional. El Servicio de

Neumología, como integrante de un hospital de tercer nivel, atiende a pacientes referidos de

una población superior al medio millón de personas. La casuística atendida cubre el espectro

completo de la patología respiratoria, facilitando el reclutamiento efectivo de pacientes para la

investigación clínica. Cuenta con una planta de hospitalización, un sistema de consultas

externas generales y subespecializadas, una unidad de broncoscopia, un laboratorio del sueño,

y un laboratorio de función pulmonar y test de ejercicio cardiopulmonar. Adicionalmente

cuenta con espacio independiente para la investigación clínica, equipado con equipo de

espirometría, electrocardiografía, nebulizadores para la obtención de esputo inducido, y

equipos para la colección de condensado de aire exhalado. La actividad asistencial de los

neumólogos del servicio es fuente de reclutamiento de pacientes tanto para los ensayos

clínicos, como para la faceta clínica de los estudios de la Unidad de Investigación Respiratoria

financiados públicamente. En este segundo aspecto, es parte de la misión de la Unidad de

Investigación Respiratoria proporcionar los recursos y la logística necesarios para que los

neumólogos asistenciales puedan desarrollar proyectos de investigación, conocidas las

limitaciones de tiempo que la actividad asistencial implica. Para ello, el personal científico de la


63


unidad presta asistencia en la generación de hipótesis, planificación metodológica, elaboración

de presupuestos y redacción de proyectos de investigación. Durante la ejecución de los

proyectos, los neumólogos asistenciales participantes se centran en el reclutamiento y citación

de pacientes, y en la recolección de muestras biológicas mediante procedimientos especiales

invasivos como la broncoscopia, en los casos en que el estudio lo requiere.

El desarrollo futuro de algunos proyectos requerirá estrecha colaboración con especialistas en

Epidemiología y Salud Pública. Esto adquirirá especial relevancia en el caso del Programa 2

sobre detección precoz del cáncer de pulmón. Los datos generados en la primera y actual fase

de ejecución del programa conducirán previsiblemente hacia el desarrollo de una segunda fase

con estudios prospectivos y multicéntricos de especial complejidad.


La presente línea de investigación en enfermedades respiratorias tiene el potencial de realizar

contribuciones diversas al desarrollo del Sistema Nacional de Salud, a través de las varias

facetas que sus programas encuadran.

La EPOC es una enfermedad relacionada con el tabaquismo caracterizada por una obstrucción

del flujo aéreo progresiva y síntomas como disnea, tos y producción de esputo. Aunque el

hecho de abandonar el hábito tabáquico mejora la situación de los pacientes, el daño tisular es

irreversible.

Estos pacientes necesitan de una atención sanitaria constante, con frecuentes visitas

hospitalarias y en muchos casos con uso de dispositivos de ayuda a la respiración. En España se

han realizado muy pocos estudios destinados al análisis y cuantificación del impacto de la

EPOC en el paciente, en el sistema sanitario y en la sociedad. En un análisis comparando los

datos de Norteamérica y Europa, se han estimado los gastos por paciente EPOC en España con

una cuantía de 3538 euros anuales. De esta cuantía, el 84% se corresponde de los gastos

derivados de la hospitalización por exacerbación.

Por ello, creemos necesaria la investigación en el desarrollo de esta enfermedad y más

específicamente, el patrón molecular que determina la aparición de un período de

exacerbación. El conocimiento del mecanismo de respuesta de un pulmón EPOC nos ayudará a

encontrar futuras dianas terapéuticas a las que dirigir los tratamientos medicinales destinados

a mejorar la calidad y duración de vida de estos individuos. Al mismo tiempo, el control de


64


estos estados de exacerbación ayudará a reducir los elevados costes asociados del

tratamiento, suponiendo una liberación de la carga económica de nuestro sistema sanitario y

optimizando de este modo el uso de los presupuestos que se ven reducidos año tras año por

consecuencia de la crisis económica general del país.

A pesar de la todavía elevada incidencia de tuberculosis, una vez completado el tratamiento

antituberculoso, el paciente se considera curado. No obstante, existe un porcentaje de sujetos

con historia de tuberculosis diagnosticada y tratada que presenta secuelas que, a su vez,

pueden ser causa de defecto funcional pulmonar y deterioro en la calidad de vida.

Pretendemos cuantificar esta disfunción, explorar sus mecanismos biológicos, y orientar hacia

recomendaciones de seguimiento adecuado en este tipo de pacientes. Eventualmente, la

identificación del significado de las alteraciones persistentes podrá orientar una posible

terapia para minimizar las secuelas producidas.

Aparte de los esfuerzos posibles en el campo de la prevención primaria del tabaquismo y

cáncer de pulmón, existe una extensa población de riesgo de desarrollo de estas neoplasias ya

establecida y aún creciente. El problema se agrava aún más debido a la importante frecuencia

de cáncer de pulmón en exfumadores y a los cambios demográficos que conducen a un

envejecimiento progresivo de la población. Adicionalmente, el 70% de los cánceres de pulmón

se diagnostican en estadio avanzado de la enfermedad. El Programa 2 se centra en uno de los

obstáculos fundamentales para el desarrollo de un programa eficaz de screening de cáncer de

pulmón, que es la búsqueda de un panel de marcadores que discrimine precozmente a los

sujetos con cáncer establecido en estadio I de los sujetos de alto riesgo pero sin cáncer, debido

al problema de que los marcadores genéticos ya identificados se positivizan y acumulan en

asociación con el consumo de tabaco. Un programa de screening eficaz de cáncer de pulmón

incipiente puede potencialmente beneficiar a una población de riesgo de aproximadamente

30.000 sujetos al año en España.

La única alternativa terapéutica al a FPI es el trasplante pulmonar. La finalidad de este

proyecto es contribuir al conocimiento sobre los mecanismos patogénicos de la fibrosis

pulmonar idiopática con la finalidad de la identificación de nuevas dianas terapéuticas. Más

concretamente se trata de identificar el posible papel de un defecto de sirtuinas/AMPK en el

desarrollo de esta patología respiratoria. De este modo un posible tratamiento para la

enfermedad sería la activación de sirtuinas usando sustancias naturales y de probada eficacia

como el resveratrol. Además, teniendo en cuenta la existencia de la Consulta Monográfica de


65


Enfermedades Intersticiales que posee el hospital, los conocimientos derivados de este

proyecto ayudarán a mejorar el tratamiento de los pacientes que actualmente se están

tratando en esta consulta.

Teniendo en cuenta que las sirtuinas tienen un papel activo en diversas enfermedades

pulmonares, cualquier conocimiento derivado de este proyecto tendría una aplicación mucho

más amplia que la de la enfermedad pulmonar idiopática, lo cual recaería en la mejora de un

amplio rango de pacientes que hasta el momento no cuentan con un tratamiento óptimo de su

patología.

Por otra parte, el conocimiento del mecanismo de defensa frente a estrés oxidativo, también

tendría aplicación en otras patologías fuera del campo de la neumología. Es sabido que

enfermedades de impacto poblacional y económico como puede ser la artritis reumatoide,

tienen una participación importante del daño por estrés oxidativo.

8. Evaluación

Definición de indicadores evaluativos:

1. Recursos: los recursos de la Unidad de Investigación Respiratoria incluyen recursos

humanos (profesionales de la unidad más su cualificación y experiencia), equipo mayor

inventariable, equipo menor y fungibles, e infraestructura (espacio amueblado). Los

recursos humanos están formados por personal con dedicación exclusiva a la

investigación, y personal clínico asistencial que participa en proyectos de investigación, o

lidera algunos de ellos. Igualmente, la infraestructura se localiza en el INIBIC y en

dependencias del Servicio de Neumología. Aparte de los recursos directamente propios, la

Unidad de Investigación Respiratoria disfruta asimismo de acceso a recursos humanos,

equipo e infraestructura que forman parte de servicios centrales de investigación.

2. Actividad o proceso: la unidad de investigación respiratoria tiene la misión de producir

conocimiento científico con valor traslacional, mediante la articulación integrada de

investigación básica y clínica. El desarrollo metodológico se consolida en forma de

procedimientos operativos estandarizados (SOPs). La unidad tiene asimismo la misión de

formar personal investigador, tanto de carácter técnico como con proyección de carrera

científica.


66


3. Resultados: el producto último o final es el artículo original de investigación publicado en

una revista científica, cuya relevancia se valora cuantitativamente a través de su índice de

impacto. En una escala menor, son asimismo productos de la investigación las

publicaciones menores (abstracts) que se originan como consecuencia de la comunicación

de resultados a congresos. La actividad investigadora y genera asimismo productos

colaterales de literatura científica en forma de artículos de revisión, editoriales, y capítulos

del libro. Aparte de la literatura científica publicada, un producto de la actividad

investigadora es la generación de nuevos proyectos, los cuales se desarrollan sustentados

por resultados anteriores. Aunque la actividad investigadora bajo esta línea de

enfermedades respiratorias está más orientada hacia “descubrimiento” que hacia

“invención”, las patentes son un producto potencial dado el componente de desarrollo

biotecnológico que algunos de sus programas contienen. Los productos finales de

importancia fundamental, los artículos originales de investigación, se valoran en forma de

“unidades de índice de impacto” (sumatorio del número de artículos publicados

multiplicado por los índices de impacto de las revistas respectivas). Las unidades de índice

de impacto se computan en valor absoluto por periodos y acumulado, y en valor relativo al

número de investigadores y a los costes de investigación.

Indicadores de recursos cualitativos (RRHH, infraestructuras y financiación)

Indicador Mecanismos de medida Periodicidad

Nivel de

cualificación y

experiencia del

personal

científico y de

apoyo.

1) Número de profesionales agrupados por titulación (sin incluir

servicios centrales).

2) Número de profesionales de los servicios centrales que

participan en los programas.

3) Número de doctores que lideran proyectos de investigación en

categoría de investigador principal.

4) Número de investigadores en formación (niveles predoctoral y

posdoctoral respectivamente).

Anual.


67




Infraestructuras,

instrumentación

y acceso a las

instalaciones y

medios

bibliográficos

disponibles.

1) Metros cuadrados de espacio de oficina y gestión.

2) Metros cuadrados de espacio de laboratorio propio (asignado).

3) Metros cuadrados de espacio de investigación clínica

independiente de los servicios asistenciales.

4) Metros cuadrados de servicios centrales de investigación

utilizados regularmente.

5) Lista descriptiva de equipo inventariable.

6) Valor acumulado de equipo inventariable.

7) Valor del inventario de equipo menor.

8) Número de revistas científicas con acceso electrónico a texto

completo a través de la institución.

9) Número de revistas científicas con acceso electrónico a texto

completo a través de canales colaborativos externos.

Anual.

Disponibilidad e

idoneidad del

espacio para el

desarrollo de la

línea.

1) Razón de metros cuadrados de espacio de oficina y gestión por

persona usuaria (dirección, coordinación de proyectos, personal

investigador en formación).

2) Razón de metros cuadrados de espacio de laboratorio propio

(asignado) por persona implicada en tareas de laboratorio.

3) Razón de metros cuadrados de espacio de investigación clínica

por unidades de proceso clínico al año.

Anual.


68




Capacidad para

captar recursos

humanos y

financiación

competitiva y no

competitiva.

1) Financiación pública absoluta acumulada desde junio de 2005.

Cálculo y gráfica de intervalos anuales. Razón por número de

investigadores principales.

2) Ingresos absolutos acumulados por ensayos clínicos desde junio

de 2005. Cálculo y gráfica de intervalos anuales.

3) Ingresos absolutos acumulados por otros servicios desde junio de

2005. Cálculo y gráfica de intervalos anuales.

Anual.

Viabilidad y

actividad de las

líneas de

investigación, en

relación a la

evaluación de la

investigación en

el Instituto, a la

capacidad de

competición de

los grupos y a las

infraestructuras

científicas

disponibles.

1) Flujo de gasto de fondos públicos (gasto absoluto periódico).

Cómputo total y fracciones (recursos humanos, equipo

inventariable, equipo menor y fungibles, viajes y otros servicios).

Valores absolutos y relativos al número de investigadores.

2) Sumatorio del número de artículos publicados en revistas

científicas, multiplicado por sus índices de impacto respectivos.

Sumatorio absoluto y razón por el número de investigadores

principales de proyectos activos. Subanálisis en las categorías de

artículo original y artículo de revisión u otros.

3) Moda o “pico”, media aritmética y mediana de índice de

impacto. Distribución por percentiles y representación gráfica.

4) Número de comunicaciones presentadas en congresos y razón

por el número de investigadores principales de proyectos activos.

1) trimestral.

2) a 4) anual.


69




Dificultades

estructurales,

organizativas y/o

funcionales que

limitan las

capacidades de

investigación de

las líneas.

1) Tiempo acumulado de espera anual (personas x horas) en el

acceso a equipo de servicios centrales de investigación.

2) Restricción a la expansión del grupo por limitación de espacio

(retraso en la contratación de nuevos miembros, personas x mes).

Anual.

Eficacia del

gasto:

rendimiento.

1) Razón del sumatorio del número de artículos originales

multiplicado por sus índices de impacto respectivos, sobre el gasto

de fondos públicos. Índices periódico y acumulativo.

Anual.


El conocimiento generado por la línea de investigación es difundido en forma de los siguientes

productos:

Resultados parciales y “en tiempo real”

A medida que se ejecutan los programas se generan datos científicos que se hacen públicos en

forma de “abstracts” para su comunicación en congresos nacionales e internacionales. Los

principales congresos diana donde estos datos pueden generar el mayor interés son los

congresos anuales, respectivamente, de la Sociedad Española de Neumología y Cirugía

Torácica (SEPAR), la Sociedade Galega de Patoloxía do Aparato Respiratorio, la Sociedad

Española de Alergia e Inmunología Clínica (SEAIC), la European Respiratory Society, y la

American Thoracic Society.

Simposios temáticos y conferencias

Acumulativamente, la suma de datos científicos más el conocimiento de tipo técnico generado

por la ejecución de los programas constituye material de interés para su transmisión en forma


70


de conferencias monográficas más extensas, y participación en simposios, habitualmente por

invitación. Ejemplo de ello son las reuniones especializadas de Área de la SEPAR.

Artículos originales de metodología de investigación y artículos de revisión en revistas

científicas

Como se ha comentado en el punto anterior, la ejecución de los programas conlleva la

generación de conocimiento original sobre procedimientos y técnicas transferibles en el

campo de los modelos experimentales de enfermedad respiratoria. Este tipo de información

constituye resultados publicables en revistas científicas, en las modalidades reseñadas en este

punto.

Artículos originales con resultados biomédicos de relevancia clínica

El gol último de los programas es producir conocimiento con significación biológica y clínica.

Este tipo de datos originan artículos originales que pueden en general ser publicados a un nivel

de impacto superior al de los referidos en el punto 4.

Difusión de la Ciencia al Sistema Nacional de Salud.

El equipo investigador constituye un grupo multidisciplinario que articula la investigación

básica con la actividad clínica del Servicio de Neumología del Complejo Hospitalario

Universitario A Coruña. Adicionalmente a los informes finales formalmente requeridos por las

agencias de financiación, el grupo investigador puede comunicar al SNS resultados de

relevancia significativa que se produjesen durante la ejecución de los programas. Los

resultados de la investigación pueden asimismo contribuir al desarrollo de criterios y

directrices estandarizadas para el manejo clínico de las enfermedades.

Difusión de la Ciencia a la opinión pública.

Uno de los campos de comunicación científica criticado de estar insuficientemente

desarrollado es el de la comunicación no técnica de resultados científicos al público general, y

a las esferas políticas y legislativas. Si bien las memorias de ejecución de proyectos juegan un

papel significativo en el segundo caso, la comunicación al público con fines informativos y

educativos requiere el desarrollo de canales profesionales especializados que aseguren el

cumplimiento de este cometido con calidad apropiada (por ejemplo, periodismo científico). La

unidad de investigación respiratoria tiene como parte de su misión el propósito de contribuir al

desarrollo cualificado de canales informativos de este tipo.


71


2.4. Investigación en Espondiloartritis (GEE)


El grupo de investigación en espondiloartritis (GEE) acreditado como grupo de investigación de

la Red Sanitaria Pública de Galicia está compuesto en la actualidad por 4 miembros, su director

el Dr. José Luis Fernández Sueiro y sus colaboradores: el Dr. José Antonio Pinto Tasende, el Dr.

Antonio Atanes Sandoval y la Dra. Eugenia González Díaz de Rábago. Se creó en Noviembre del

año 2003 como respuesta a la necesidad del desarrollo de un área de investigación en las

espondiloartritis. En este sentido es posiblemente el único grupo en España dedicado de forma

exclusiva al estudio de las espondiloartritis.

Una de las características del grupo es la investigación clínica aplicada, habiéndose creado para

ello cohortes observacionales longitudinales de seguimiento. En este sentido es probable que

estas cohortes, por su dimensión, su duración y la calidad de los datos recogidos sean únicas

en el mundo.


Los objetivos científicos generales se basan en incrementar el conocimiento y la difusión al

público en general de las espondiloartritis.

Los objetivos específicos comprenden tres aspectos:

El primero consiste en el desarrollo de la investigación en apartados clínicos conflictivos en

estas enfermedades, para ello se han desarrollado diversas hipótesis clínicas.

El segundo consiste en el desarrollo de investigación básica aplicada, para ello tomando como

referencia los pacientes de las cohortes se desarrollan diversos trabajos de investigación

básica.

El tercero consiste en el desarrollo y la implantación de la artroscopia diagnóstica en

reumatología. Es este un objetivo estratégico, no solo como técnica aplicada para la evaluación

de pacientes sino también como técnica decisiva para el desarrollo de un liderazgo nacional e

internacional en el área de ensayos clínicos.


72



Las hipótesis de trabajo se desarrollarán en diversas actividades que comprenden a las dos

enfermedades más importante dentro del grupo de las espondiloartritis, la espondilitis

anquilosante (EA) y la artritis psoriásica (APs).

En este sentido en la EA, el trabajo se fundamenta mediante la colaboración con el grupo de

trabajo de la Herne, Ruhr-University, Bochum, Alemania, en este centro existen investigadores

relevantes en el área de las espondiloartritis. En este caso se trabaja valorando el papel de los

antiinflamatorios no esteroides en el daño estructural en los pacientes con EA

En la APs uno de los objetivos consiste en la caracterización de las formas axiales de la APs,

otros estudios son la valoración de un índice de actividad en la APs y la creación de un registro

nacional de APs de reciente comienzo.


El desarrollo de las actividades científicas del grupo se estructura de la siguiente forma:

Los Drs. Pinto, Atanes y González realizan básicamente los trabajos de campo así como el

manejo de las bases de datos. La unidad de epidemiología y estadística del CHUAC ofrece

soporte para el análisis de los diversos estudios. La Unidad de investigación ofrece soporte

para las determinaciones diversas de laboratorio. El coordinador coordina y dirige todas estas

actividades.



“Caracterización clínica, biológica y genética de la artritis psoriásica axial". Instituto de

Salud Carlos III, FIS PI080789. (139.150 €)

"Análisis de biomarcadores sinoviales, implicados en la inflamación y destrucción ósea

articular en la artritis psoriásica" Instituto de Salud Carlos III, FIS PI11/00390.

(85.040,01€)


73



"Desarrollo de un índice de puntuación de actividad en la artritis psoriásica (PAAPs). Análisis de

la actividad de la enfermedad". Estudio multicéntrico a desarrollar a partir de 2012.

"Registro español de artritis psoriásica precoz". Estudio multicéntrico, a desarrollar a partir de

2012.

El INIBIC debería ayudar a establecer y facilitar las colaboraciones con otros grupos interesados

en el área. De esta forma podría contribuir a facilitar la realización de los diversos proyectos de

ámbito nacional. Es conocida la dificultad, debido sobre todo a la ausencia de tiempo, de los

investigadores en la participación den los diversos proyectos, el desarrollar una infraestructura

que facilite el trabajo podría contribuir a la mejora en el desarrollo de los mismos.

6. Relaciones de investigación básico-clínica-salud pública

Existe una evidente relación de los tres parámetros en la investigación que desarrollamos en el

GEE, partiendo de la realidad clínica y los problemas que esta plantea, desarrollamos

proyectos clínicos que en ocasiones se complementan con los trabajos básicos, todo ello

redunda en los problemas de salud que presentan los pacientes con espondiloartritis. De esta

manera en nuestra opinión creemos que realizamos una investigación clínica aplicada.


Este apartado ya se ha cumplimentado en parte, de esta manera en concreto en la APs axial

hemos demostrado que determinadas mediciones clínicas son útiles para la evaluación clínica

de estos pacientes. En este sentido hemos mejorado la realización de la práctica clínica en un

grupo de pacientes no estudiado de forma adecuada previamente.


74


8. Evaluación


2012

Año 2

2013

Año 3

2014

Año 4

2015

Año 5

2016



1

85000

3

50000

1

50000

1

50000

1

50000




4

10

71

4

10

81

3

12

91

6

15

103

4

12

118






0

0

0

0

0

0

0

0

0

0

0

0

0

0

0

0

0

0

0

0


1. Difusión de la ciencia entre la comunidad científica.

Ésta se realiza mediante lo siguiente:

1. Publicaciones en revistas de la especialidad.

2. Participación en congresos Nacionales e internacionales.

3. Participación en grupos internacionales específicos del área de las espondiloartritis,

grupo ASAS (espondilitis anquilosante) y grupo GRAPPA (artritis psoriásica).


Nuestro grupo es líder en el área de espondiloartritis a nivel nacional, de esta manera

coordinada diversas iniciativas a nivel nacional en las espondiloartritis. Consenso en terapia

biológica en la artritis psoriásica, desarrollo e implementación de medidas de evaluación en la

artritis psoriásica, etc.


75



El coordinador del grupo participa de manera permanente como consultor de la Sociedad

Española de Reumatología (SER) en la difusión de noticias de calado nacional. De esta manera

contribuye a la difusión e información de noticias de interés público en este ámbito.


Uno de los objetivos que persigue el GEE es poner de relevancia la importancia del desarrollo

de la investigación propia como medio de desarrollo económico. En este sentido existen

contactos permanentes con la industria proponiendo estudios que permiten mejorar sus áreas

de actuación. Otro de los objetivos consiste en intentar "hacer" ver a la administración la

relevancia del desarrollo de investigación propia como fuente de riqueza y desarrollo

económico. En este sentido cabe reseñar el escaso interés de la administración por el

desarrollo de la investigación como fuente de desarrollo económico.

2.5. Terapia Celular y Medicina Regenerativa


El grupo de investigación en Terapia Celular y Medicina Regenerativa es un grupo de la

Universidad de A Coruña constituido por profesorado del Departamento de Medicina. Se creó

en 2008, si bien sus integrantes venían desarrollando previamente su actividad investigadora

en el ámbito de Ciencias de la Salud.

La investigación del grupo está centrada en el ámbito del tratamiento de las lesiones

osteocondrales y organizada en dos líneas principales: la investigación con células madre

adultas y la investigación de dianas terapéuticas para el tratamiento de la artrosis. Esta

investigación se desarrolla, desde la creación del grupo, en colaboración con el grupo de

investigación en Enfermedades Reumatológicas del Complejo Hospitalario Universitario A

Coruña.

Los miembros de este grupo de investigación están comprometidos con la labor docente, de

gestión académica, asistencial e investigadora. Esto supone una ventaja en la coordinación de

la actividad formativa de investigadores (máster y doctorado).


76


Así, la colaboración entre el grupo de investigación en TCMR, el INIBIC y el CHUAC ha

permitido el desarrollo de programas docentes formativos en el ámbito de la investigación

biomédica. Así, el coordinador del grupo de investigación (Prof. Isaac Fuentes) es el

coordinador del Máster Universitario en Asistencia e Investigación Sanitaria, que es la oferta

formativa de mayor éxito en el ámbito de la investigación sanitaria. Además, un miembro de

este grupo de investigación (la Prof. Rosa Meijide) es la Directora del Departamento de

Medicina y la coordinadora del Programa de Doctorado en Ciencias de la Salud.

La colaboración entre el grupo de investigación en TCMR y el INIBIC está avalada por el hecho

de que todos los miembros del grupo tienen una vinculación estable con la UDC. Además,

cuenta con el respaldo de los Servicios de Apoyo a la Investigación de la UDC para la utilización

de grandes equipos. Complementariamente, los miembros del grupo dominan técnicas de

investigación histológicas, de cultivo celular y de biología molecular.


Objetivo 1.- Reparación de lesiones osteocondrales mediante la aplicación de células madre

adultas con/sin biomateriales.

Objetivo 2.- Determinar dianas terapéuticas para el abordaje del tratamiento de la artrosis.

Objetivo 3.- Regeneración ósea alveolar con la aplicación de células madre mesenquimales con

o sin biomateriales y /o factores de crecimiento.


Las hipótesis de trabajo de nuestro grupo se encuadran en la línea Lesiones osteocondrales, y

están organizadas en dos apartados:

Investigación con células madre.- Las células madre adultas constituyen una

herramienta potencial para el tratamiento de las lesiones óseas y cartilaginosas

(inducidas por un trauma mecánico y artrósicas). Así, las principales hipótesis de

trabajo que está desarrollando actualmente nuestro grupo son las siguientes:

o Determinación de la fuente tisular de células madre adultas (médula ósea,

membrana sinovial, músculos esquelético, líquido sinovial) que aporte

mayores ventajas en la reparación de lesiones del cartílago articular.


77


o Estudio de la distribución y localización topográfica de marcadores de células

madre mesenquimales.

o Determinación de la subpoblación de células madre adultas seleccionada para

un determinado marcador de superficie celular (CD271, CD105) que aporte

mayores ventajas en la reparación de lesiones del cartílago articular.

o Determinar el modo de intervención terapéutico más eficaz en la reparación

de lesiones de cartílago articular (inyección de células en el torrente sanguíneo

o en la zona dañada; utilización de soportes celulares, como matrices

biosintéticas o membrana amniótica).

o Terapia celular con células madre de cordón umbilical para tratar lesiones del

cartílago articular.

o Aplicaciones de la membrana amniótica humana en terapia celular para

reparar cartílago articular.

o Mejorar las condiciones de la integración ósea en los bioimplantes.

Investigación en dianas terapéuticas.- Se propone explorar el potencial del H2S como

diana terapéutica en el tratamiento de la patología artrósica.


La metodología principal que utilizará el grupo de investigación en Terapia Celular y Medicina

Regenerativa para el desarrollo de sus actividades científicas es la siguiente:

1. Técnicas histológicas.

a. Criopreservación.

b. Procesado de muestras biológicas.

c. Tinciones histológicas.

d. Tinciones inmunohistoquímicas (inmunofluorescencia).

e. Microscopía.

f. Análisis de imagen.

2. Técnicas de biología celular:


78


a. Ensayos de viabilidad y proliferación celular.

b. Cultivo celular.

c. Modelo de reparación in vitro de cartílago articular.

d. Modelo de reparación in vivo de cartílago articular.

e. Modelo in vivo de reparación ósea.

f. Citometría de flujo.

g. Sorter.

3. Técnicas de biología molecular.

a. Aislamiento de ADN genómico y ADN plasmídico, ARN, microARNs y proteínas

b. PCR (RT-PCR, End-point PCR y qPCR en Tiempo Real)

c. Modificación enzimática del ADN

d. Medida de la concentración y calidad de ácidos nucleicos (ADN, ARN y

microARN)

e. Microarrays de microARN

f. Técnicas electroforéticas (en geles de agarosa y poliacrilamida)

g. Técnicas de Secuenciación de ADN (preparación de muestras, diseño de

cebadores sintéticos, secuenciación automática)

h. Técnicas de clonaje

i. Northern blot

j. Southern blot

k. Western Blot


Los primeros proyectos sobre Terapia Celular en los que participaron miembros del grupo de

investigación fueron dirigidos a conseguir reparar el cartílago articular humano. Para ello, se

desarrolló un modelo in vitro en el que se puede objetivar y analizar la síntesis de cartílago

articular (Fuentes et al., Wound Repair and Regeneration, 2004). Así mismo, se desarrolló un


79


modelo en conejo y otro en primates, para confirmar y comprobar que la metodología

desarrollada in vitro es eficaz también in vivo (Ramallal et al., Wound Repair and Regeneration,

2004).


Actualmente, se está determinando qué fuente tisular (músculo esquelético, médula ósea,

membrana sinovial, cordón umbilical) y qué subpoblación de células madre seleccionada para

un marcador celular específico presenta mayores ventajas en la reparación de cartílago

articular. Los resultados muestran que las células madre adultas obtenidas de médula ósea y

seleccionadas para el marcador CD271 son más eficaces en la reparación del cartílago articular

(Hermida Gómez et al., 2011). Ésta y las demás líneas del grupo siguen desarrollándose gracias

a las financiaciones del ISCIII que soportan los siguientes proyectos:

CIBER: Bioingeniería, biomateriales y nanomedicina. Expediente CB06/01/0040.

Novel approaches in cartilage repair: biofunctionalized scaffolds and IPS cells.

Expediente: NACRE.

Combinación de terapias celulares para la reparación de lesiones de cartílago.

Expediente: PI11/02799.


En colaboración con el grupo de investigación en Enfermedades Reumatológicas del Complejo

Hospitalario Universitario A Coruña, se están comenzando a desarrollar los siguientes

proyectos:

Ingeniería tisular en un modelo animal de implantología oral. Los implantes de titanio

precisan de la preservación de la integridad de la estructura ósea. Este proyecto

pretende determinar si el tratamiento de células madre mesenquimales, solas o

combinadas con fosfato β-tricálcico, aporta resultados significativos en la regeneración

ósea de los alvéolo dentales. Este proyecto se desarrollará, además, en colaboración

con el Instituto Coruñés de Implantología Oral y el fabricante de implantes Euroteknika

(Francia).

El sulfuro de hidrógeno como diana terapéutica en la artrosis, para investigar su

implicación en los procesos artrósicos y su posible papel como agente antioxidante y

antiinflamatorio en los tejidos articulares implicados en esta patología (cartílago,


80


hueso subcondral y membrana sinovial). Así mismo, se propone investigar los efectos

de la adición exógena de diversos compuestos con capacidad de liberación de H2S

sobre las estirpes celulares aisladas de estos tejidos.


El tratamiento de las lesiones condrales con terapia celular contribuirá a evitar la destrucción

articular, contribuyendo a la calidad de vida del paciente susceptible de desarrollar la

enfermedad y tener que someterse a cirugía ortopédica para el reemplazamiento protésico de

la articulación (investigación salud pública). Así, la investigación básica se hace necesaria para

determinar qué células son las más apropiadas para el tratamiento de lesiones condrales

(fuente tisular, subpoblación seleccionada para un marcador celular) y si estas células se deben

aplicar solas o en combinación con biomateriales (incluidos nano-biomateriales), de modo que

se pueda proceder a valorar su aplicación para reducir la progresión de la destrucción articular

(investigación clínica). Además, la búsqueda de dianas terapéuticas para el tratamiento de la

artrosis constituye una segunda estrategia de acción.

Por otra parte, la investigación en el tratamiento de lesiones óseas con terapia celular tiene

especial importancia en implantología oral, en cuanto que afecta no sólo a la calidad de vida

del paciente, sino también a la eficacia de la propia técnica y al tiempo necesario para la

osteointegración del implante. Así, la investigación básica se hace necesaria para determinar

qué células son las más apropiadas para el tratamiento de lesiones óseas (fuente tisular,

subpoblación seleccionada para un marcador celular) y si estas células se deben aplicar solas,

en combinación con biomateriales (fostato beta tricálcio) y/o factores de crecimiento, de

modo que se pueda proceder a valorar su aplicación para mejorar la regeneración ósea y la

osteointegración del implante (investigación clínica).


Actualmente, el tratamiento de la artrosis es prácticamente nulo y generalmente se permite

que el daño articular progrese hasta que el paciente debe ser sometido a cirugía protésica.

Nuestra línea de investigación permitirá que la progresión del daño sea menor y que de alguna

forma el paciente no sea sometido a cirugía de recambio articular por una prótesis artificial.


81


Por otra parte, en los implantes dentales, no se consigue una auténtica regeneración del hueso

alveolar, lo que condiciona la osteointegración del implante y su eficacia. Así, nuestra

investigación pretende mejorar la calidad del hueso neoformado para garantizar una mejor

viabilidad del implante.

8. Evaluación


2012

Año 2

2013

Año 3

2014

Año 4

2015

Año 5

2016



1

40000

0

0

1

60000

0

0

1

80000




2

5

10

2

3

6

2

3

6

2

3

6

2

3

6






0

0

0

0

0

0

1

1

0

0

0

0

0

0

0

0

0

0

0

0



La difusión a corto plazo del conocimiento científico-técnico resultante de nuestra

investigación será llevada a cabo, en primer lugar, por la presentación de los resultados

obtenidos a la comunidad científica a través de presentaciones orales o comunicaciones tipo

póster en diferentes congresos:

Nacionales:

o Congreso de la Sociedad Española de Reumatología

o Congreso Nacional de la Asociación Española de Bancos de Tejidos


82


Internacionales:

o International Society for Stem Cell Research

o World Congress on Osteoarthritis (OARSI)

o Annual European Congress of Rheumatology (EULAR)

o Annual Scientific Meeting of American Collegue of Rheumatology (ACR)

La difusión del conocimiento científico-técnico resultante de nuestra investigación será

completada con la publicación de los resultados obtenidos en revistas científicas con factor de

impacto. Citamos las revistas en las que ha publicado nuestro grupo de investigación:

Journal of Rheumatology

Tissue Engineering

Stem Cells and Development

Cell and Tissue Banking

Journal of Cellular Biochemistry

Molecular & Cellular Proteomics

Differentiation


A nivel local, los resultados prácticos de los proyectos serán presentados en seminarios

científicos organizados en el INIBIC y en los servicios hospitalarios y en atención primaria.


Con la idea de dar máxima difusión nuestros avances, serán publicados por medios de prensa

escrita, audiovisual o radiofónica. Así mismo, organizaremos jornadas científicas y divulgativas

sobre investigación en Terapia Celular y Medicina Regenerativa y acudiremos a reuniones de

diversas asociaciones donde presentaremos de forma didáctica y sencilla nuestros avances

científicos.


83



La relación de los proyectos con empresas relacionadas con la implantología oral, nos permite

estar en contacto con el mundo empresarial y realizar la transferencia de los resultados de una

forma empresarial.

2.6. Investigación en Gerontología (GIG)


El Grupo de Investigación en Gerontología (http://www.gerontologia.udc.es) de la Universidad

de A Coruña (UDC) fue creado en 1992 con el objetivo de profundizar en el envejecimiento y

en los aspectos que lo afectan. El GIG integra profesionales del campo de las Ciencias de la

Salud y Ciencias Sociales, con amplia experiencia en Gerontología tanto desde el punto de vista

de la investigación como de la formación especializada y la asistencia. Grupo de naturaleza

interdisciplinar está formado por 14 miembros de los cuales 9 son doctores.

El grupo muestra un amplio historial científico en los últimos años participando en 30

proyectos de ámbito internacional, europeo y autonómico enfocados a la investigación dirigida

a mejorar la calidad de vida de las personas mayores. Entre las líneas de investigación que

actualmente tiene el GIG en curso (LC), cabe destacar:

LC 1.- Aplicación de las TIC en el entorno de las personas mayores

LC2.- Patologías neurodegenerativas: Demencias y Enfermedad de Alzheimer En esta línea

investigaremos en colaboración con la Unidad de Memoria, Alzheimer y otros Trastornos

Cognitivos (UMA) del Servicio de Neurología del Complejo Hospitalario Universitario de A

Coruña.

LC3.- Dependencia y personas mayores

Dichas líneas se pretenden enmarcar dentro de la investigación realizada en el INIBIC para su

promoción dentro de las áreas de envejecimiento y tecnologías de la salud, informática

biomédica y telemedicina.

En los últimos años el GIG se ha dedicado a la aplicación exitosa de las TIC en el ámbito de la

Gerontología con diferentes programas tanto nacionales como internacionales y ha


84


participado en diversos proyectos de I+D+i mostrando una amplia capacidad investigadora y

estableciendo colaboraciones con grupos internacionales en este campo. Señalar algunos de

los más destacados en los últimos 5 años:

Envejecimiento activo. Nuevas prácticas institucionales, de base transfronteriza, sobre

envejecimiento activo (2011-2013). POCTEP- Programa Operacional de Cooperación

Transfronteriza España-Portugal Xunta de Galicia. Tiene como objetivo promover la

planificación y utilización conjunta de equipamientos, programas y servicios sociales

innovadores, a nivel transfronterizo, para la detección precoz de futuras necesidades

de dependencia y la promoción del envejecimiento activo y saludable.

CompanionAble (2008-2012). Integrated Cognitive Assistive & Domotic Companion

Robotic Systems for Ability & Security (Grant Agreement 216487), 7º Programa Marco.

18 socios de 7 países diferentes, pretende apoyar a la persona con deterioro cognitivo

leve y/o a su cuidador/a a través de un robot en una casa inteligente.

Folstein (2005-2009). (Xunta de Galicia). Coordinado por el Centro de

Supercomputación de Galicia (CESGA) en el que participan también la Universidad de

Vigo y la empresa de alta tecnología Televés S.A., y que viene a complementar el

recurso Telegerontologia®, mediante el desarrollo de hardware (pasarela residencial,

dispositivo navegador y telealarma) y software (aplicaciones de gestión de recursos e

historiales clínicos).

Proyecto “Telegerontología” (2005-2007). (IMSERSO y Xunta de Galicia). Básicamente

constó del desarrollo del hardware y software adecuado para poder visualizar en los

dispositivos de televisión u otros la señal enviada desde un centro de control y

consistente en diferentes contenidos sobre salud y rehabilitadores. Esta iniciativa ha

ido constituyéndose en un nuevo recurso gerontológico que ha generado una patente.

Dentro del campo de las TIC, fruto de la evolución de la teleasistencia clásica y siguiendo los

principios básicos de la atención gerontológica, el GIG ha desarrollado un dispositivo integral,

que con la denominación de TELEGERONTOLOGÍA®, es un nuevo recurso de Apoyo

Gerontológico a Domicilio (AGAD) dirigido a las personas mayores en situación de dependencia

y a sus cuidadores, principalmente de la red natural. Telegerontología®, aprovechando la

transmisión de señal a través de Internet, un set box (Pc en el propio domicilio) y un monitor

táctil, posibilita diferentes funcionalidades como son: La valoración e intervención cognitiva


85


personalizada de manera remota (Telecognitio®); la realización de videoconferencia (tele-

rehabilitación “on line” y profesional en casa); la tele-formación a pacientes y cuidadores o la

disponibilidad de una agenda personalizada para cada usuario. Telegerontología® además

integra un dispositivo apuntador de diseño propio (Geropad®), totalmente adaptado.

Paralelamente, para facilitar la gestión de historiales de los usuarios, se desarrolló el programa

Geroges®. La capacidad investigadora continúa en la adaptación del sistema a personas con

niveles superiores de deterioro cognitivo; la mejora del dispositivo Geropad®; la adaptación a

otros formas de visualización y acceso diferentes a la televisión como pueden ser sistemas

móviles como el teléfono o la PDA; la introducción de aparatos de medida de parámetros

biomédicos (tensión arterial, glucosa, temperatura corporal, …) para el registro continuo del

estado físico del paciente; y facilitar el acceso domótico del hogar. Como resultado de esta

investigación el grupo ha patentado el recurso Telegerontología® y ha realizado 3 registros

software, Telegerontología®, Telecognitio® y Geroges®:

Patente “Sistema "on line" interactivo para la visualización de contenidos a través de

un dispositivo, con capacidad para el registro de actividades y parámetros biométricos,

estimulación cognitiva, control domótico y telealarma de gestión remota”, con

expediente P200502326, concedida el 22 de marzo de 2010 y publicada en el Boletín

Oficial de la Propiedad Industrial en fecha 7 de abril de 2010. Titular: Universidade da

Coruña; Inventor: Millán Calenti, José Carlos. Telegerontología® constituye un recurso

online dirigido a personas mayores con deterioro y a sus familiares o cuidadores

directos.

Registro: Millán Calenti, José Carlos, Balo García, María Aranzazu, Díaz Gestal,

Fernando, López Fraga, Ana, González-Abraldes Iglesias, Isabel. Telecognitio (Programa

de ordenador). N. de solicitud: C-374-06. País de prioridad: España. Fecha de prioridad:

13/07/06. Entidad titular: Universidad de A Coruña. El grado de usabilidad y

adaptabilidad del dispositivo Telecognitio® ha sido adecuado a las personas mayores

con y sin deterioro cognitivo (González-Abraldes et al., 2010).

Registro: Millán Calenti, José Carlos, Díaz Gestal, Fernando, Villanueva Sampayo,

Matías. Geroges (Programa de ordenador). N. de solicitud: C-399-06. País de prioridad:

España. Fecha de prioridad: 02/08/06. Entidad titular: Universidad de A Coruña y

Asociación Provincial de Pensionistas y Jubilados U.D.P. de A Coruña.


86


Registro: Millán Calenti, José Carlos, Díaz Gestal, Fernando, Villanueva Sampayo,

Matías. Telegerontología (Programa de ordenador). N. de solicitud: C-400-06. País de

prioridad: España. Fecha de prioridad: 02/08/06. Entidad titular: Universidad de A

Coruña y Asociación Provincial de Pensionistas y Jubilados U.D.P. de A Coruña.

Además, otros proyectos enmarcados en el área del envejecimiento y la prevención de la

dependencia y promoción del envejecimiento saludable son:

GeroHealth (2008-2011). Programa de prevención y promoción de la salud dirigido a

las personas mayores. Ministerio de Ciencia e Innovación, VI Plan Nacional de

Investigación Científica, Desarrollo e Innovación Tecnológica. Su objetivo principal

consistió en elaborar y desarrollar un programa de prevención y promoción de la salud

dirigido a personas mayores y a sus cuidadores actuando a varios niveles: sanitario,

con la finalidad de prevenir y promover hábitos saludables; social, enfatizando la

promoción de conocimientos sociales y de educación cívica para mejorar las

habilidades sociales y comunicativas del individuo; y funcional, con la finalidad de

facilitar la intervención sobre la capacidad para la realización de las actividades de la

vida diaria.

Add-life! (2006-2008). Adding quality to life through inter-generational learning via

universities (Programa Sócrates, GRUNDTVIG 1- Proyectos de Cooperación Europea). El

objetivo, en el que participaron siete universidades europeas, es desarrollar módulos y

contenidos de formación específicos para mayores, evaluando estudios piloto y

acciones aprendidas a partir de la enseñanza y aprendizaje inter-generacional.

STU-RET ILC (2007-2009). Students-Retirees Intergenerational Learning Circles

(Programa Sócrates, GRUNDTVIG 1- Proyectos de Cooperación Europea). 6

participantes europeos. El principal objetivo del proyecto se basó en desarrollar un

ambiente de apoyo al aprendizaje intergeneracional en el cual se crearon cursos de

aprendizaje entre jubilados y estudiantes. Se elaboró material de formación para

mejorar competencias europeas clave, actividad física y nutrición saludable, para

contribuir a una transferencia mutua de conocimiento, habilidades y experiencias en

beneficio de la comunidad.

GERONED (2006-2007). Necesidades percibidas y propuesta de un modelo de

intervención dirigido a personas mayores dependientes de acuerdo al género y hábitat


87


rural/urbano. (IMSERSO) Mediante un estudio diferencial de las necesidades

percibidas por el colectivo de mayores de 65 años con dependencia en las áreas rural y

urbana gallega se creó un Modelo de Intervención para la Promoción de la Autonomía,

objetivo y reflejo de los intereses reales de este grupo heterogéneo.

Asimismo, el GIG es autor de más de 70 libros/ capítulos de libros, y de más de 75 artículos

científicos.

Muestra, además, una extensa capacidad formativa, habiendo dirigido 9 tesis doctorales y

múltiples trabajos fin de máster.

Gracias al trabajo e investigación en geriatría y gerontología, el GIG es miembro de la Red de

Investigación de Envejecimiento (GRAN, por sus siglas en inglés) de la Asociación Internacional

de Gerontología y Geriatría (IAGG, por sus siglas en inglés), a la que pertenece desde marzo de

este año con la referencia nº 2011-352.

En el ámbito de la experiencia asistencial, el Prof. Millán Calenti es Gerente y Director

Asistencial del Complejo Gerontológico La Milagrosa, complejo gestionado por la UDP-A

Coruña, asesorando además a diferentes entidades en el campo de los mayores.

Por otro lado, señalar la continua incorporación de investigadores en el grupo promoviendo la

posibilidad de abrir nuevas áreas de investigación. Otra vía de apertura de líneas de

investigación es gracias al convenio existente entre el GIG y la Asociación Provincial de

Pensionistas y Jubilados U.D.P. de A Coruña (UDP-A Coruña) [la cual ha sido reconocida como

entidad de I+D en el Registro de entidades que realizan actividades de investigación y

desarrollo del Ministerio de Industria, Turismo y Comercio (nº 0525122007), actualmente

Registro de Entidades Solicitantes de Ayudas (RESA)] que promueve la investigación en aras de

promover la calidad de vida y el envejecimiento saludable de las personas mayores. Como tal,

dicha entidad colabora con el grupo aportando los beneficiarios potenciales de la investigación

realizada, así como nuevo material inventariable necesario en el desarrollo y apertura de tres

nuevas líneas de investigación (NL) y que se pondrán en marcha en los próximos 5 años:

NL 1.- Estimulación multi-sensorial a través de un espacio Snoezelen®

Las siguientes dos líneas de investigación se realizarán en colaboración directa con otros

grupos del INIBIC:


88


NL 2.- Correlatos bio-psico-fisiológicos de los procesos cognitivos superiores

Con la inclusión de esta nueva área, además de que la investigación del GIG se enmarca dentro

del área de envejecimiento y las tecnologías de la salud, abordaremos investigación en el área

de la neurociencia cognitiva. En este campo investigaremos en colaboración con dos grupos, el

grupo RNASA-IMEDIR que ya forma parte del INIBIC y la Unidad de Memoria, Alzheimer y otros

Trastornos Cognitivos (UMA) del Servicio de Neurología del Complejo Hospitalario

Universitario de A Coruña.

NL 3.- Posturografía computarizada: mejora del equilibrio y prevención de caídas

En este campo colaboraremos con el grupo RNASA-IMEDIR.

Para las COLABORACIONES señaladas en estas dos líneas de investigación, el GIG aportará al

INIBIC 3 de sus miembros, todos ellos doctores (en Medicina, Biología y Psicología), con gran

experiencia investigadora:

José C. Millán Calenti, Catedrático de E.U., doctor en Medicina

Ana Maseda Rodríguez, Investigadora post-doctoral del Programa Isidro Parga Pondal,

doctora europea en Biología

Laura Lorenzo López, investigadora post-doctoral, doctora en Psicología

Por parte del Grupo de Redes de Neuronas Artificiales y Sistemas adaptativos – Centro de

Informática Médica y Diagnóstico Radiológico (RNASA-IMEDIR), participarán 2 investigadores

doctores y una investigadora pre-doctoral:

Alejandro Pazos Sierra, Catedrático de Universidad, doctor en Medicina e Informática.

Daniel Rivero Cebrián, Contratado Doctor, doctor en Informática.

Vanessa Aguilar Pulido, investigadora pre-doctoral del Programa I2C, Ingeniera en

Informática.

El grupo RNASA-IMEDIR surgió hace más de 20 años, con el objetivo de llevar a cabo trabajos y

proyectos de investigación relacionados con la Inteligencia Artificial (IA) y abarcando, sobre

todo, el área de la medicina. Durante la trayectoria del grupo, varios de sus miembros han

colaborado con distintos laboratorios e institutos de reconocido prestigio como GNU Lab de

Georgia Tech de Atlanta (USA), Decision System Group de Harvard Medical School of Boston

(USA), College of Computing de Georgia Institute of Technology, Universidad de Hull, entre


89


otros. El grupo realiza tanto actividad docente como investigadora. Entre sus líneas de

investigación y en relación con la actividad conjunta a desarrollar con el GIG, se encuentran:

Informática Biomédica

o Telemedicina. Desarrollo de aplicaciones DICOM, sistemas PACS con tecnología

web, integración HIS/RIS, teleasistencia, telerradiología, sistemas distribuidos,

protección y seguridad de datos médicos, bases de datos epidemiológicas, etc.

o Análisis de imagen biomédica digital, visualización inteligente, sistemas de

reconstrucción 3D, herramientas de procesado, análisis de datos, sistemas de

métrica (conteo de elementos, medidas de intensidad de expresión, etc.).

Inteligencia artificial

o Sistemas conexionistas, sistemas basados en conocimiento, ontologías,

computación evolutiva, creatividad computacional, modelización de sistemas,

etc.

Aplicación de las TIC en colectivos con diversidad funcional

o Accesibilidad, usabilidad y e-inclusión de personas con diversidad funcional.

o Estimulación terapéutica integral computarizada en la promoción y la

autonomía personal de las personas con daño cerebral.

o Ayudas técnicas. Acceso a las tecnologías de la información y las

comunicaciones de personas mayores y personas con discapacidad.

A lo largo de los años este grupo ha conseguido más de 80 proyectos/convenios, con

financiación superior a 6 millones de euros, 3,5 millones en los últimos 4 años, formando parte

de redes tanto a nivel autonómico (REGICC), como nacional (COMBIOMED) e internacional

(CYTED). Además, en los últimos 5 años ha conseguido 14 patentes y registros software. En

relación a la producción científica, existen numerosas publicaciones en revistas de impacto

más relevantes en los dos últimos años en el área de la minería de datos aplicada al campo de

la biomedicina.

Desde la Unidad de Memoria, Alzheimer y otros Trastornos Cognitivos (UMA) del Servicio de

Neurología del CHUAC, participarán:

José Marey López. Doctor en Medicina. Especialista en Neurología.


90


Celia Pérez Sousa. Licenciada en Medicina y Cirugía. Especialista en Neurología.

Jessica González Ardura. Licenciada en Medicina y Cirugía. MIR 4º año de Neurología.

La UMA tiene una antigüedad de 10 años, realizando tanto actividad asistencial como docente

e investigadora. Refiriéndonos al área asistencial, la UMA realiza una media de 700 consultas

de primera visita al año referidas al ámbito cognitivo. A nivel docente participan en la

formación de MIR de Neurología, Medicina Interna, Medicina Intensiva, Psiquiatría,

Rehabilitación y Familiar y Comunitaria; además de en reuniones periódicas de Coordinación

con Atención Primaria. En el campo de la investigación en los últimos 5 años, han participado

en 4 Ensayos Clínicos Multicéntricos: TRIMCI Uriach Triflusal en la enfermedad de Alzheimer;

AVA102672 GSK Rosiglitazona y donepezilo en la Demencia Tipo Alzheimer; DERBI–Novartis

LDopaEntacopna en la Enfermedad de Parkinson; COGNI- Schering Plough Alteraciones

cognitivas en la Esclerosis Múltiple. Además, el UMA ha sido aceptado como Centro para

Ensayo en el "Estudio aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo y de grupos paralelos

de la eficacia y la seguridad de MK‑8931 en sujetos con enfermedad de Alzheimer leve o

moderada” (Número de protocolo MK‑8931‑017‑00) (también conocido como SCH 900931,

P07738)" que se iniciará en Septiembre de 2012.

NECESIDAD DE LA CREACIÓN DEL GRUPO DE INVESTIGACIÓN Y LAS VENTAJAS SELECTIVAS Y

DIFERENCIALES QUE POSEE

A nivel global, se incluyen las líneas de investigación definidas anteriormente y la vinculación

de los grupos de investigación en cada una de ellas:


91


Una vez definido el perfil del Grupo de Investigación en Gerontología y en base a la experiencia

y perfil de los grupos RNASA-IMEDIR y de la Unidad de Demencias, se plantea la necesidad de

una colaboración conjunta, principalmente en los aspectos vinculados a la nueva línea de

investigación, “Correlatos bio-psico-fisiológicos de los procesos cognitivos superiores”.

En este sentido, a la experiencia investigadora del Grupo de Investigación en Gerontología

(GIG) se une la posibilidad de acceder a un nuevo grupo de pacientes, los de la Unidad de

Demencia del CHUAC (UMA), junto con la aportación de la gran experiencia clínica de los

miembros por ellos aportados a esta línea, todos médicos especialistas en neurología.

El GIG trabajará de manera coordinada en el diseño de protocolos de recogida de datos que

serán incorporados a una gran base de datos a partir de la cual, además de los consiguientes

estudios descriptivos referidos a la población estudiada, se realizará inferencia estadística y

estudios referidos a la población gallega sobre prevalencia e incidencia del deterioro cognitivo

en sus diferentes fases evolutivas, desde la Pérdida de Memoria Asociada a la Edad (PMAE),

pasando por el Deterioro Cognitivo Leve (DCL) hasta llegar a las verdaderas demencias. En este

sentido señalar la importancia que tendrán para la CC.AA. gallega este tipo de estudios, en

donde la mayor parte de las cifras utilizadas en el campo del envejecimiento proceden de otras

CC.AA. o incluso países. Por último, indicar la importancia de la realización de estudios de

seguimiento de cohortes de poblaciones sanas, en donde en base a determinados

biomarcadores trataremos de establecer predictores de demencia y por tanto actuar en fases

precoces de la enfermedad, incluso antes de la aparición de la sintomatología clínica.


92


Una vez registradas todas las variables, a través de técnicas de inteligencia artificial, el grupo

RNASA-IMEDIR analizará, por un lado, las señales a fin de establecer algoritmos diagnósticos

que contribuyan a constatar los datos clínicos previamente obtenidos y, por otro lado, las

demás variables en busca de patrones con el objetivo de establecer posibles nuevos

biomarcadores o analizar la relevancia de las distintas variables con respecto al conjunto total.

Sin duda, la unión de tres entidades como el GIG, la UMA y RNASA-IMEDIR establecerá una

sinergia en donde los resultados científicos no se harán esperar.


La investigación conjunta definida por los tres grupos de colaboración tiene 2 grandes

objetivos generales:

Generar conocimiento científico sobre aspectos vinculados al proceso de

envejecimiento: estado cognitivo, estado funcional, estado emocional…, como

principales factores de riesgo en la pérdida del estado de salud y posible

institucionalización de las personas mayores

Promover planes de promoción de la independencia y el envejecimiento saludable con

el fin de dar respiro al servicio socio-sanitario español

Más concretamente y como objetivos específicos para cada una de las líneas de investigación

planteadas se persigue:


Proveer a la persona mayor y/o sus cuidadores de nuevas herramientas de apoyo en el

hogar (AAL)

Implementación de un sistema “on line” en domicilios y/o centros asistenciales de

personas mayores

Intervenir a los usuarios (personas mayores) y cuidadores a través de la interacción

con el sistema Telegerontologia®, con los siguientes servicios en desarrollo e

implementación continua:

o Contenidos “on line”

o Valoración e intervención cognitiva


93


o Servicio del profesional en casa a través de videoconferencia

o Tele-alarma por videoconferencia

o Agenda de eventos y recuerdo de cumplimiento terapéutico

o Control de parámetros biomédicos: Tensión arterial, pulso y nivel de

saturación de O2 en sangre (Pulsioximetría)

o Otros dispositivos a implementar durante los próximos 5 años (Control

glucemia, control peso, registro EKG, Registro espirometría y temperatura

corporal)

Valorar de forma longitudinal, los efectos obtenidos por los mayores que interaccionan

con Telegerontología®

Establecer un programa de apoyo online viable con una cartera de servicios en

actualización constante y creciente (Telemedicina)

LC2.- Patologías neurodegenerativas: Demencias y Enfermedad de Alzheimer

Valoración gerontológica integral de la población de mayores en la comunidad gallega

Determinación de la prevalencia e incidencia de la demencia en la comunidad gallega

Utilización de biomarcadores para el diagnóstico precoz de alteraciones compatibles

con demencia en fase presintomática

Identificación de las necesidades y factores de riesgo de las personas mayores desde

un punto de vista multidimensional y de género en un seguimiento longitudinal

Recomendaciones tras la valoración y propuesta de resolución de problemas para

mejorar la calidad de vida del colectivo


Desarrollo de programas del ámbito socio-sanitario que mejoren la calidad de vida del

binomio cuidador familiar-persona mayor con dependencia cognoscitiva y/o funcional

Analizar los efectos del cuidado de una persona mayor con demencia, sobre la salud

mental (depresión y ansiedad) del cuidador y el efecto sobre la sobrecarga percibida

por el cuidador



94


Conocer la eficacia en un seguimiento longitudinal, de los ambientes de estimulación

multisensorial (sala Snoezelen®) sobre el comportamiento y el estado de ánimo de las

personas mayores


Evaluar el rendimiento diagnóstico de los diversos tipos de biomarcadores, relacionada

con el diagnóstico clínico y patrones neuropsicológicos y de neuroimagen en sujetos

con deterioro cognitivo y sospecha de enfermedad neurodegenerativa. Se realizará un

seguimiento longitudinal clínico reevaluando el diagnóstico clínico, efectos de

tratamiento, comorbilidades y afecciones intercurrentes

Evitar en casos de individuos de diagnóstico dudoso los ensayos terapéuticos con

fármacos con indicación exclusivamente en enfermedad de Alzheimer

Realizar seguimiento longitudinal a través de registros de encefalografía (EEG) del

estado cognitivo de una población de personas mayores, tratando de establecer

predictores de deterioro a través del análisis de las señales emitidas (inteligencia

artificial)

Evaluar de forma objetiva, longitudinal y cuantificable la eficacia terapéutica de

programas de entrenamiento cognitivo computarizado mediante la combinación de

técnicas conductuales y neuropsicológicas estandarizadas con medidas

psicofisiológicas de registro de la actividad eléctrica cerebral (Event-Related-

Potentials; ERPs) en personas mayores


Realizar un seguimiento longitudinal de las alteraciones de la marcha y el equilibrio en

las personas mayores a través de técnicas computarizadas

Identificar los principales factores de riesgo de caídas a considerar en futuros planes de

prevención

Valorar la eficacia de programas de intervención personalizados para mejorar la

marcha y el equilibrio en personas mayores



95


El IMSERSO, en la presentación del "Informe 2000: Las personas mayores en España" afirmaba

que mientras que el siglo XX se caracterizó por la longevidad y el envejecimiento, "el siglo XXI

será el de la dependencia si los sistemas actuales de protección no se revisan". El

envejecimiento es una pluralidad de cambios debidos al paso del tiempo, tanto cambios físicos

como psicológicos. El ENVEJECIMIENTO de la población europea es un problema actual, el

porcentaje de mayores de 65 años alcanzó el 21,6% de la población en el 2009 (United Nations

2009), llegando al 27,5% en el 2050, momento en el cual los mayores de 80 años pasarán del

3,6% al 10% de la población. En España, según la Organización Mundial de la Salud, en 2004

había un 16,8% de personas mayores de 65 años, pasando al 22,2% en el 2009 y al 30,8% en el

2050. La población de los mayores de 80 años por su parte, se incrementará del 4,2% en 2004

al 11,4% en 2050. La proporción de españoles mayores se duplicará en 40 años (31% de la

población, la mayor tasa del mundo), con una edad media de 55,2 años frente a los 36,2 en el

resto do mundo. Galicia es una de las Comunidades Autónomas con más evidencia de este

envejecimiento, con un índice de envejecimiento de 177,2 (INE 2011). Puesto que el ambiente

físico, social y económico donde se envejece constituye un fuerte determinante de la salud y la

capacidad funcional, las entidades locales deben favorecer las condiciones que permitan un

envejecimiento activo (Zunzunegui & Béland, 2010). Para ello es primordial conocer el perfil y

necesidades del colectivo al que nos dirigimos, la población de personas mayores. En base a

ello, las hipótesis sobre las que sustentamos cada una de las líneas de investigación propuestas

son:


En el momento presente vivimos rodeados de nuevas tecnologías que constituyen la

denominada “Sociedad de la Información”, generando todos estos avances tecnológicos

nuevas posibilidades de integración y participación social para las personas mayores, además

de facilitar un recurso de apoyo gerontológico para su atención y cuidado, en forma de

servicios de teleasistencia y telemedicina para diagnosticar, monitorizar y dar terapia a los

usuarios.

Las posibilidades de las tecnologías de la información y las comunicaciones (TIC) en el campo

de apoyo y/o atención a las personas mayores son amplias, sobre todo considerando la

posibilidad de ofrecer servicios a una población que, en muchas ocasiones, vive en contextos

rurales sin muchos recursos socio-sanitarios y/o limitados a su propia casa o a un cuidado en

casa. Si bien las TIC ya han sido explotadas comercialmente en este campo: Telemedicina,


96


Telecuidado, Telesalud, E-salud… no todas cumplen con los requisitos básicos de accesibilidad

y usabilidad, quedando limitadas así en sus potenciales efectos beneficiosos. El apoyo de las

TIC en el quehacer diario de la persona mayor con o sin dependencia, que vive con su cuidador

principal en su hogar, supone un alivio para éste al apoyarlo en las tareas de supervisión,

reduciendo la sobrecarga que pueda manifestar. Señalar además que las TIC, desde un criterio

económico, tienen habitualmente un coste menor que los recursos asistenciales, lo cual

facilitaría a este colectivo, con bajos ingresos económicos, acceder a las mismas, y alcanzar

estándares de calidad de la asistencia médica tradicional en el propio domicilio (Lorenzo &

Maseda, 2009).

Debido a los cambios físicos, cognitivos y sociales producidos durante el envejecimiento, hay

determinados factores que hacen que las personas mayores deban utilizar los ordenadores de

una forma activa. Las personas con problemas cognitivos exigen una atención especial, que

incluye la supervisión directa diurna y nocturna (muchas veces durante 24 horas al día).

Cuando la tecnología (estudio multidisciplinar de diseño e ingeniería) se une a la gerontología

(estudio interdisciplinar del envejecimiento) surge la disciplina denominada como

“gerontecnología”. El término gerontecnología fue introducido por Graafmans para definir

dicha unión entre la gerontología y la tecnología. El objetivo de la gerontecnología es el usar la

tecnología para prevenir, retrasar o compensar el declive físico, cognitivo y perceptivo

vinculado al envejecimiento (Lorenzo & Maseda, 2009).

Como señalan Millán-Calenti et al. (2011) el colectivo actual de personas mayores de 65 años

presenta una serie de inconvenientes, o reticencias, a la hora de emplear las TIC. Por ello, su

implementación en los hogares de personas mayores se muestra más complicada. Para la

familiarización con las TIC es imprescindible establecer políticas de difusión entre este

colectivo, que sin duda se beneficiará de ellas. En la actualidad existen muchos dispositivos

que de alguna manera integran el concepto de smart-home (hogar inteligente), la mayor parte

de ellos basados en la domótica; pero también el campo de la telemedicina ha desarrollado

productos que permiten monitorizar a las personas a distancia, como pueden ser el registro de

las constantes vitales, parámetros funcionales, establecer consultas por videoconferencia o

recordar el tomar la medicación, entre otros muchos. Las TIC permitirán mejorar la

coordinación socio-sanitaria y disminuir los costes de atención, incrementando a su vez la

eficacia y eficiencia en la atención domiciliaria (Millán-Calenti et al., 2011). Nace así la Atención

Gerontológica a Domicilio (AGAD), basada en las TIC.


97


En base a esta necesidad se crea el sistema patentado Telegerontologia®, un servicio de apoyo

a domicilio basado en las TI que incluye los siguientes servicios (Millán-Calenti et al., 2009):

Contenidos estáticos (temas desarrollados por expertos y referidos al campo socio-sanitario);

Dispositivo de recogida online de parámetros biomédicos; Sistema de Videoconferencia

(Usuario-Profesional, Usuario-Atención Primaria Social; Usuario-Familiares o allegados);

Telecognitio® (programa de entrenamiento de las funciones mentales en áreas como la

memoria, la atención y la concentración, entre otras); Videos didácticos (elaborados por

profesionales y en relación con las diferentes situaciones que se pueden dar en el cuidado de

las personas con dependencia); Telealarma (pulsera dotada de un pulsador).

Telecognitio® es una herramienta de gran utilidad ya que en los últimos años ha surgido un

enorme interés por la aplicación de las nuevas tecnologías de la información como

instrumentos para el entrenamiento cognitivo, apareciendo en el mercado dispositivos y

programas interactivos computarizados específicamente dirigidos a tal fin. El GIG es creador de

uno de estos programas de entrenamiento cognitivo dirigido específicamente a las personas

mayores con y sin deterioro cognitivo (Telecognitio®). El interés en este tipo de programas

parte de la base científica de que si el cerebro no se ejercita pierde neuronas y conexiones, así

como capacidades y flexibilidad para reaccionar de forma adecuada a su entorno (idea de

neuroplasticidad cerebral, Castaño, 2002; Zamarrón et al., 2008). En este sentido, este tipo de

programas ha demostrado reducir la progresión del declive a nivel cognitivo (Gatz et al., 1998;

Sitzer et al., 2006; Tárraga et al., 2006) y mejorar el estado afectivo y la percepción de la

calidad de vida de los pacientes y de sus familiares (Woods et al., 2006). Sin embargo, los

efectos beneficiosos de los programas de entrenamiento han sido cuestionados en algunos

casos (Baldelli et al., 1993; Papp et al., 2009), o han sido muy débiles en las fases leves de la

demencia (Clare et al., 2003). Se ha argumentado, además, que estos programas limitan sus

beneficios a áreas cognitivas específicas (Hofmann et al., 1996), con la consiguiente falta de

generalización a otras áreas cognitivas. Algunos estudios han demostrado que los programas

de estimulación cognitiva computarizados basados en las TICs, resultan ser más efectivos que

los programas de entrenamiento cognitivo más convencionales (papel y lápiz) en pacientes con

demencia tipo Alzheimer, de modo que los pacientes estimulados manifiestan una reducción

significativa del declive cognitivo y de la sintomatología depresiva en relación al grupo que

recibe una estimulación tradicional (Fernández-Calvo et al., 2011). Además, otros estudios han

demostrado que la mejoría en las habilidades cognitivas entrenadas perdura más en el tiempo

que el propio entrenamiento (Smith et al., 2009).


98


Nuestra hipótesis para trabajar en esta línea de investigación por lo tanto, se justifica a partir

de dos premisas principales:

1. La certeza de que la aplicación de las TIC, como herramienta, contribuye a una mayor

eficiencia de la gestión, disminuyendo los costes de los servicios y posibilitando la

difusión de los mismos a un mayor número de beneficiarios.

2. La coordinación e integración de los diversos servicios que se prestan en el contexto de

la dependencia en los domicilios (SAD, teleasistencia, comidas a domicilio,

pertenencias a grupos sociales gestionados por voluntariado, etc.) es esencial para la

calidad y la eficacia de la atención. En este sentido, las TIC representan una

herramienta de gran importancia para la integración de estos servicios especializados

a través de plataformas basadas en las nuevas tecnologías.


Las consideraciones y problemas u oportunidades de investigación reflejadas en el Libro

Blanco del Envejecimiento Activo (2010), documento técnico de trabajo cuyo fin es

diagnosticar la situación real de las personas mayores de nuestro país. A partir de él, se podrán

implementar políticas y dirigir acciones para organizar el espacio político, social, económico y

cultural aprovechando el caudal de experiencia, buen hacer e ilusión que portan las personas

mayores.

La reflexión realizada por el Grupo de Investigación en Gerontología después de haberlo

consultado, es la necesidad del conocimiento de la población mayor más allá de su situación

general, profundizando en una valoración integral (Millán Calenti, 2011) que haga conocer la

realidad del colectivo de personas mayores, desde la perspectiva de género, y considerando

aspectos fundamentales como su estado funcional, psicológico y social, entre otros, para

promover el envejecimiento activo de este grupo etario de la población. Tal y como se define

en dicho documento, el individuo llega a un cierto estado en la vejez cuya calidad se describe

por medio de cuatro ámbitos multidimensionales: una buena salud y forma física, un óptimo

funcionamiento cognitivo, equilibrio emocional-motivacional y un buen nivel de participación

social.

El envejecimiento de la población condiciona que la prevalencia de enfermedades ligadas a la

edad también se eleve, de entre ellas, las demencias constituyen un grupo de especial

importancia debido a su naturaleza incapacitante y a la ausencia de tratamientos curativos. Se


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estima que a partir de los 60 años de edad, las cifras de prevalencia de demencia se duplican

aproximadamente cada 5 años (Jorm et al., 1987). En la actualidad la principal causa de

demencia es la enfermedad de Alzheimer (EA). Se trata de un trastorno crónico, progresivo,

neurodegenerativo que conduce a deterioro de la memoria y la función cognitiva e incrementa

la dependencia del paciente en los miembros de su familia y en los proveedores de cuidados a

medida que aumenta el deterioro (Bergvall et al., 2011).

El principal escollo que se debe salvar es la definición de los «casos». Aunque existe un

consenso generalizado entre los clínicos en la definición de demencia (American Psychiatric

Association, 1994 & ICD-10 de la Organización Mundial de la Salud, 1992), donde sí existen

serias discrepancias es en la categorización de los diferentes subtipos de demencia (Vilalta,

1995). Para evitar controversias, diversos grupos internacionales están trabajando en la

elaboración de criterios diagnósticos para los distintos tipos de demencia.

Se han realizado estudios internacionales cuyo fin es avanzar en el conocimiento de la

epidemiología de la demencia. Entre ellos, merece especial mención el grupo EURODEM,

European Community Concerted Action Epidemiology and Prevention of Dementia, que ha

llevado a cabo el análisis de diversos estudios de prevalencia de demencia realizados en

Europa (Launer et al., 1999), así como el de múltiples estudios internacionales sobre posibles

factores de riesgo para la enfermedad de Alzheimer (Jagger et al., 2000; Lobo et al., 2000). Si

bien en los numerosos estudios realizados es consistente el hallazgo de un aumento de la

prevalencia de demencia con la edad, las cifras que arrojan son muy dispares. Ello es achacado,

fundamentalmente, a diferencias metodológicas (Rockwood & Stadnyk, 1994). Los estudios

epidemiológicos sobre demencias presentan una especial problemática en su diseño. Por otra

parte cobra especial relevancia en la línea de investigación propuesta, la presencia de

facultativos especialistas en neurología en el propio diagnóstico de la enfermedad a diferencia

de otros estudios que utilizan el programa AGECAT (algoritmo computerizado) (McKeith et al.,

1996) para el diagnóstico de la muestra ya que sólo un diagnóstico emitido por un neurólogo

facultativo a través de un criterio clínico reconocido es válido a la hora de poder identificar la

enfermedad.

En España, se calcula que en la población mayor de 60 años, el número de dementes, respecto

a la población de 1980, aumentará en un 100% para el año 2025 (Jorm et al., 1988). Así pues,

en un futuro inmediato, el problema de los enfermos dementes puede rebasar los ámbitos

sanitarios, determinando importantes implicaciones desde los puntos de vista social y


100


económico. Según el estudio RESYDEM (López et al., 2009) la prevalencia global de demencia

hallada en personas mayores institucionalizadas fue del 61,7%.

Galicia presenta una estructura poblacional claramente envejecida, principal factor de riesgo

en la enfermedad; según datos del Instituto Galego de Estadística, Galicia presenta un 21,5%

de mayores de 65 años esto unido a otros factores de riesgo relacionados con la enfermedad

que confluyen en nuestra comunidad autónoma (hipertensión, colesterolemia, nivel cultural,

número de mujeres en edad avanzada…) hacen que esta enfermedad presente una especial

relevancia. A partir de los datos de EURODEM realizados en Europa (Jagger et al., 2000) y en el

que participó España, se estima que la prevalencia en Galicia sería de más de 50000 pacientes.

Haciendo una extrapolación de los datos EURODEM más de 25000 personas padecen

Alzheimer en Galicia. No existen estudios epidemiológicos publicados en la literatura

internacional acerca de las demencias en Galicia. Los datos provienen en su mayoría de los

informes de alta de los Hospitales del Servicio Galego de Saúde. Ello implica con toda

probabilidad tener datos sólo de la punta del iceberg (no todos los pacientes con demencia

ingresan ni todos los informes recogen diagnósticos secundarios si el paciente ingresó por otro

motivo).

Conocer la incidencia y prevalencia reales en nuestro medio, la comunidad autónoma de

Galicia, nos permitirá dimensionar adecuadamente el problema, prepararnos para el aumento

de casos, la dependencia que generarán y poder disponer de una base de datos que haga que

cualquier medio diagnóstico o terapéutico pueda administrarse de modo precoz cuando pueda

ser todavía eficaz.


Según los últimos datos provisionales del Instituto Nacional de Estadística (explotación a 1 de

enero de 2011), en España, la situación de dependencia afecta al 32,2%, y al 63,6% si nos

referimos a aquéllos de 85 y más años. Debido a la limitación de los servicios socio-sanitarios

formales ante la demanda de la dependencia, el IMSERSO (2005), señala que en España es

imprescindible el colectivo de cuidadores informales (97,5% suelen ser familiares).

En este contexto no es sorprendente que la situación de los cuidadores informales se haya

considerado como estresante y las investigaciones han podido documentar la asociación entre

cuidar a una persona con demencia y el incremento de la prevalencia de problemas mentales y

de salud física (Baumgarten et al., 1992; Russo et al., 1995).


101


Por ello, el alcance de cómo el proceso de proporcionar cuidados a un familiar con demencia

afecta a la salud física y mental de los cuidadores ha recibido gran atención en la literatura.

Esta cuestión tiene grandes implicaciones políticas, ya que la mala salud puede comprometer

la habilidad de los miembros de la familia para continuar proporcionando cuidados (Schulz &

Quittner, 1998). Así algunos estudios han encontrado que el estado de salud del cuidador era

uno de los más fuertes predictores de institucionalización (Lieberman & Kramer, 1991).

En base a esto cabe citar que en los últimos 20 años se han llevado a cabo numerosos trabajos

centrados en los cuidadores de enfermos de Alzheimer y en las consecuencias negativas

derivadas del cuidado. Así, se han estudiado diferentes variables con el objetivo de delimitar

cuáles guardan una mayor relación con el malestar del cuidador y cuáles pueden predecirlo

con mayor precisión (Muela et al., 1992). La depresión es uno de los problemas más comunes

en los cuidadores de personas con demencia (Joling et al., 2012a), además de que el 25% de

los cuidadores reportan signos clínicos de ansiedad (Joling et al., 2012b).

Otra variable de gran importancia estudiada desde principios de los 80 es la carga del cuidador,

es decir la valoración o interpretación que hace el cuidador de los estresores derivados del

cuidado. Cuando se produce una respuesta inadecuada a este estrés emocional crónico,

acompañada de agotamiento físico y/o psicológico aparece el denominado, síndrome del

cuidador quemado que también ha sido ampliamente descrito en cuidadores de enfermos de

Alzheimer. En definitiva, todas estas variables pueden ver modulada su influencia por las

capacidades y habilidades de las que disponga el individuo para enfrentarse a ellas.

Sin embargo, hay que destacar que uno de los cambios más importantes que han tenido lugar

en estos diez años en relación al apoyo informal en España, es que los cuidadores cuentan con

más apoyo moral e instrumental, lo que reduce las consecuencias negativas sobre su vida

cotidiana y aumenta su satisfacción con la prestación de ayuda.

Es necesario señalar que la actuación de los cuidadores informales tiene importantes

implicaciones en la política sociosanitaria, ya que el apoyo formal solo cubre una mínima parte

de las ayudas que necesita el mayor dependiente. Se reduce, por lo tanto, la utilización de

recursos asistenciales formales, disminuyendo así el gasto público (Clark & King, 2003).

Por último, en el campo de la dependencia, señalar la importancia de llevar a cabo programas

educativos de promoción de la salud y el envejecimiento activo, principalmente a través de

nuevos métodos de promoción, como son las relaciones intergeneracionales, mayores-


102


jóvenes. 2012 es el Año Europeo del Envejecimiento Activo y de la Solidaridad

Intergeneracional. Una ocasión para todos de reflexionar sobre el hecho de que los europeos

viven ahora más y con más salud que nunca y de asumir las oportunidades que eso representa.

El Año Europeo 2012 abarca tres dimensiones del envejecimiento activo: Envejecimiento

activo en el empleo; Participación en la sociedad; y Autonomía personal. Desde el GIG se

proponen actividades de colaboración intergeneracional con el fin de promover el

envejecimiento activo y saludable.


Además de deterioro cognitivo, los pacientes con demencia en un porcentaje importante van a

presentan síntomas conductuales y psicológicos (BPS) (Wetzels et al., 2010), en donde los

tratamientos farmacológicos no se han mostrado, hasta ahora, muy eficaces (Poop & Arlt,

2011). Por este motivo, en las últimas décadas se han desarrollado diferentes técnicas no

farmacológicas que tienen como objetivo principal mejorar el estado de salud y,

consecuentemente, la calidad de vida de los pacientes con demencia (Vernooij-Dassen et al.,

2010).

Una de estas técnicas sin duda novedosa es el Snoezelen®, un tipo de estimulación

multisensorial que se desarrolló en Holanda en la década de los 70 como una intervención

dirigida a personas con dificultades en el aprendizaje. El término “Snoezelen” es un

neologismo que deriva de la contracción de dos palabras holandesas equivalentes a "sniff" y

"doze". El Snoezelen® suele llevarse a cabo en un espacio específicamente diseñado,

denominado sala snoezelen o sala de estimulación multisensorial (MSSR). La MSSR está

dirigida a estimular los 5 sentidos con diferentes elementos: cables de fibra óptica,

aromaterapia, sonidos, columnas de agua de diferentes colores, balones de diferente textura

táctil, proyecciones…

Kovach y Magliocco (1998) propusieron el modelo de “sensoriastasis” que afirma que las

personas mayores con demencia sufren malestar intrapsíquico debido a los desequilibrios en

el equilibrio entre la actividad estimulante sensorial y la actividad relajante sensorial. Las

consecuencias de este malestar incluirían el comportamiento agitado y un declive episódico o

prematuro en el funcionamiento instrumental y social. Según este modelo las intervenciones

con personas con demencia han de facilitar la “sensoriastasis” óptima; es decir, conseguir un


103


equilibrio entre la actividad estimulante sensorial y la actividad tranquilizante sensorial. En

este sentido el uso de MSSR constituiría una intervención adecuada ya que proporciona un

ambiente entretenido, libre de estrés, que permitiría tanto la estimulación como la relajación.

Se estimulan los sentidos primarios mediante experiencias sensoriales agradables sin la

necesidad de actividad intelectual (Burns et al., 2000). Para ello se utilizan estímulos no

secuenciales y sin patrón, experimentados momento tras momento sin depender de la

memoria a corto plazo para relacionarlos con los eventos anteriores (Baker et al., 2001).

Debido a que no requiere de las capacidades cognitivas, es una de las pocas intervenciones

que resultan adecuadas para las personas con demencia severa o muy severa, en donde las

posibilidades de comunicación verbal están muy limitadas (Finnema et al., 2000).

En los últimos años el uso de MSSR en el campo de la demencia ha sido objeto de un rápido

desarrollo. Sin embargo, la eficacia científica de este tipo de intervención en este campo es

todavía relativamente escasa. Se ha observado que puede ser un tratamiento eficaz en la

reducción de algunos síntomas neuropsiquiátricos como la apatía o la agitación, pero en

general los efectos son modestos y no se mantienen a largo plazo (Padilla, 2011). La utilización

de la MSSR mejora el comportamiento de los pacientes con demencia durante y tras finalizar

las sesiones (Baillon et al., 2004; Cornell, 2004), disminuyendo además la apatía y la agitación

(Staal et al., 2007).

La estimulación multisensorial a través de MSSR ha demostrado tener efectos positivos

inmediatos sobre el comportamiento y sobre el estado de ánimo de las personas con

demencia. Sin embargo, no existen datos concluyentes sobre su eficacia a largo plazo o sobre

la generalización de los resultados a otros entornos. La evidencia sobre los efectos sobre la

comunicación e interacción social, el estado cognitivo y el estado funcional es todavía muy

escasa. Son necesarios estudios de mayor calidad metodológica que aclaren la efectividad a

largo plazo en pacientes en diferentes etapas de la demencia. En todo caso, esta línea de

investigación abre un nuevo campo de intervención no farmacológica en las personas con

demencia que sin duda puede dar sus frutos en un futuro inmediato una vez que los

procedimientos para la intervención se hayan establecido más científicamente.


a) Biomarcadores en sujetos con alteración cognitiva: neuroimagen y líquido cefalorraquídeo

(LCR)


104


La enfermedad de Alzheimer (EA) está considerada como la causa más frecuente de demencia

neurodegenerativa en los países desarrollados y su prevalencia se incrementa con la edad. El

diagnóstico actual de la EA es un diagnóstico clínico-patológico, pues se basa en la aplicación

de criterios clínicos, validados internacionalmente, requiriendo el diagnóstico definitivo el

estudio anatomo-patológico del cerebro. A su vez, estos criterios requieren que el paciente se

encuentre en un estado de demencia, lo que implica que cuando se realiza el diagnóstico el

daño patológico subyacente es muy extenso.

Aunque en los últimos años se han desarrollado tratamientos sintomáticos, es necesario

realizar un diagnóstico precoz de la enfermedad para, por una parte, iniciar el tratamiento en

una fase leve y por otra poder llevar a cabo, en esas fases, ensayos clínicos con nuevos

fármacos que modifiquen el curso evolutivo de la misma. Conforme menor es la

sintomatología más complicado es realizar el diagnóstico y para obtener una adecuada

sensibilidad y especificidad, el diagnóstico debe tener el soporte de marcadores biológicos

(biomarcadores) de la enfermedad. En este sentido, el hecho de que varios biomarcadores de

la EA hayan mostrado una adecuada sensibilidad y especificidad para detectar la anatomía-

patológica de la enfermedad subyacente ha permitido cambiar el modelo diagnóstico, pasando

de un paradigma clínico-patológico a uno clínico-biológico.

Un biomarcador (marcador biológico) es una característica biológica medible y que evalúa

objetivamente un proceso fisiológico, patológico o la respuesta farmacológica a una

intervención terapéutica. Recientemente se han caracterizado los biomarcadores relacionados

con la EA y se han conceptualizado en biomarcadores fisiopatológicos o topográficos y

estructurales. Los biomarcadores fisiopatológicos incluyen aquellos que miden procesos

relacionados con la fisiopatología de la enfermedad como son aquellos indicativos de

amiloidosis (niveles disminuidos de Aß1-42 en el LCR y el incremento de la captación del

trazador de amiloide en PET), o la elevación de tau y p-tau en el LCR, aunque la elevación de

tau no es específico de la EA, siendo un biomarcador de daño neuronal. Los biomarcadores

topográficos miden cambios estructurales que no necesariamente son específicos de la EA.

Entre estos se incluyen el decremento de la captación de la fluorodeoxiglucosa 18F (FDG)

mediante PET y las alteraciones detectables mediante RM estructural. En este sentido el

hipometabolismo de áreas temporo-parietales detectable con PET-FDG se ha relacionado con

una disrupción sináptica en estas áreas; mientras que la atrofia de regiones temporales


105


mediales, paralímbicas y temporo-parietales, medidas con RM, se ha propuesto como

biomarcador más tardío relacionado con la neurodegeneración de la EA.

En nuestra área sanitaria, disponemos de los medios técnicos para realizar determinaciones de

biomarcadores en muestras biológicas (principalmente sangre y LCR) teniendo acceso a

determinar las concentraciones del péptido beta-amiloide de 42 aminoácidos (BA42), la

concentración total de proteína tau (TT) y la concentración de proteína tau fosforilada en el

aminoácido 181 (pT). Estos 3 biomarcadores han mostrado resultados muy prometedores no

solo en la correlación con el diagnóstico clínico actual de la EA como en la capacidad para

demostrar la presencia de depósitos anormales encefálicos en sujetos sin criterios clínicos de

demencia. Aún así, estas técnicas no presentan, por si solas, una sensibilidad y especificidad

tan elevadas como para considerarlas diagnósticas y deben por tanto emplearse en conjunto

con la valoración clínica y la evaluación cognitiva de los sujetos.

La punción lumbar (PL) es un procedimiento invasivo rutinario en Neurología ya que permite

acceso al LCR producido por el sistema nervioso central y en contacto con el mismo. Debido a

la existencia de la barrera hematoencefálica (BHE), las concentraciones y características de las

proteínas del LCR son distintas a las del plasma. El LCR es más susceptible de demostrar

cambios en enfermedades propias del SNC, como lo son la mayoría de las enfermedades

neurodegenerativas. El estudio del LCR forma parte de la evaluación de alteraciones

cognitivas, dentro del diagnóstico diferencial con procesos inflamatorios o autoinmunes que

pueden confundirse clínicamente con las enfermedades neurodegenerativas. Por ello, en casos

seleccionados, cuyo diagnóstico clínico no es preciso, se realizan determinaciones en LCR para

valorar actividad inflamatoria u otros procesos secundarios. Se aprovecharía este

procedimiento para obtener unos 7 mililitros más de líquido que se utilizaría para determinar

biomarcadores. El LCR tiene una velocidad de reposición que se calcula en 20 mililitros por

hora, por lo que este añadido no supondría riesgo añadido al paciente. La punción lumbar,

puede realizarse en nuestro Hospital de modo ambulatorio y se realiza por personal médico

con ayuda de un ayudante técnico sanitario. Las complicaciones graves de esta técnica son

muy raras. La complicación más frecuente es la denominada cefalea post-punción, que ocurre

con una frecuencia aproximada del 1-2 por cada 100 punciones. Suele ser transitoria y

desaparecer en 7-10 días.

b) Evaluación integral del procesamiento cognitivo mediante potenciales evocados


106


Se analizará el procesamiento cognitivo de las personas con demencia mediante la utilización

combinada de medidas conductuales y neuropsicológicas estandarizadas con técnicas de

registro psicofisiológico de la actividad eléctrica cerebral mediante Potenciales Evocados

(ERPs), lo que permitiría una evaluación integral del procesamiento cognitivo y de su curso

temporal Se denomina ERP a la actividad eléctrica que se produce en el cerebro en respuesta a

una estimulación sensorial concreta o en anticipación de una actividad motora (Carretié &

Iglesias, 1992). Su interés para la investigación en psicología deriva de su relación con las

funciones cognitivas humanas complejas (atención, memoria, lenguaje, pensamiento...). El

registro de la actividad eléctrica cerebral mediante ERPs permite determinar los mecanismos

cerebrales que subyacen a diferentes funciones psicológicas y/o analizar cómo éstos son

modulados por intervenciones terapéuticas o educativas. Los distintos componentes de los

ERPs constituyen indicadores de los aspectos temporales y mecanismos neurales implicados en

los procesos cognitivos. En concreto, la técnica de los ERPs, por su elevada resolución temporal

(del orden del milisegundo), permite registrar en tiempo real la actividad cerebral contingente

a diferentes etapas del procesamiento cognitivo de la información (Hillyard & Kutas, 1983).

Específicamente, los componentes P1 y N1 representan procesos tempranos de orientación

visoespacial (Hillyard et al., 1995; Hillyard & Anllo-Vento, 1998), mientras que los

componentes P2, N2 y P3 reflejan un nivel de procesamiento más tardío, más controlado o

elaborado.

La utilización combinada de medidas conductuales y neuropsicológicas estandarizadas con las

técnicas de registro psicofisiológico de la actividad cerebral permitiría una evaluación integral y

más completa del procesamiento cognitivo.

c) Minería de datos y análisis de señales

La minería de datos (Tan 2006; Witten 2011) se define como la extracción de patrones en

grandes conjuntos de datos, combinando métodos tanto estadísticos como de inteligencia

artificial con la gestión de las bases de datos. En los últimos años, los adelantos en la

recopilación de datos han permitido a los científicos almacenar una gran cantidad de estos. Sin

embargo, las técnicas tradicionales de análisis, en general, tienen dificultades a la hora de

tratar con este incremento en el volumen de datos, por lo que nuevas aproximaciones, como

la minería de datos, han tenido mayor auge. Esto es especialmente relevante en campos

biomédicos, ya que con cada estudio se recogen gran cantidad de variables que necesitan ser

analizadas. Este tipo de técnicas han estado en auge durante los últimos años (Frank et al.,


107


2004; Larrañaga et al., 2006; Jensen & Bateman, 2011; Tarca et al., 2007), en especial en su

aplicación para tareas de clasificación y predicción.

Por otra parte, el análisis y la clasificación de señales es un tema de investigación que ha

atraído mucho trabajo desde su origen, dada la importancia de su aplicación práctica en la

práctica totalidad de los entornos, puesto que en ellos se producen eventos temporales que

desembocan en la grabación de señales. En especial, el procesado de señales de EEG es un

tema que ha tenido mucho impacto desde sus orígenes y, por lo tanto, está muy documentado

(Mohseni et al., 2006).

Por todo esto, en este proyecto de colaboración se propone el uso de técnicas de computación

evolutiva (CE) para el análisis y clasificación de señales, además de para realizar minería de

datos. Este hecho se ve justificado por los buenos resultados obtenidos en trabajos previos

utilizando esta técnica (Bot & Langdon, 2000; Dorado et al., 2003; Espejo et al., 2010; Rivero et

al., 2005). La CE es una rama de la Inteligencia Artificial que, inspirándose en los mecanismos

de la evolución biológica, intenta resolver problemas de optimización combinatoria. De una

manera general, la CE toma como base las ideas de la evolución propuestas por Darwin y

Wallace y los descubrimientos realizados por Gregor Mendel en el campo de la genética, y,

utilizando el principio de Selección Natural, realiza una evolución simulada de una población

de soluciones en la que, mediante la aplicación de distintos operadores genéticos (selección,

cruce, mutación), se espera llegar a una solución satisfactoria al problema dentro de la

población. Una de las principales técnicas de la CE son los Algoritmos Genéticos (AA.GG.)

(Holland 1975), con una codificación en forma de cadenas de bits o números reales, que

fueron la base para el surgimiento posterior de la Programación Genética (PG) (Koza 1992),

con una codificación más compleja, en forma de árbol, que permite representar estructuras

más complejas y resolver problemas más complicados.


Los datos hablan por sí solos, aproximadamente un 30% de los mayores tienen una caída al

año (Gill et al., 2005) y dicha incidencia es un 50% más alta en las mujeres mayores de 85. En

España, el grupo de estudio de Salvá muestra que hasta el 25,1% de los hombres y el 37% de

las mujeres en edad geriátrica que viven en comunidad presentan una caída al año, mientras

que el 3,8% de los hombres y el 10,0% de las mujeres sufren caídas más de una vez al año

(Salvá et al., 2004). Las caídas a menudo producen heridas, que desencadenan en la

hospitalización, institucionalización o mortalidad (Kannus et al., 2005). Las personas


108


institucionalizadas tienen alto riesgo de caer, 3 veces más que en la comunidad (Luukinen et

al., 1995). Es importante señalar que las consecuencias vinculadas al envejecimiento

incrementan progresivamente el número de personas institucionalizadas y las caídas son una

de las principales razones de esta institucionalización (Lord 1994), siendo el deterioro

funcional motor y la demencia, dos de las condiciones más comunes de la institucionalización

(Devroey et al., 2001), ya que el apoyo y cuidado es insuficiente en personas que han caído o

tienen riesgo de caída y viven solas, necesitando cuidados específicos y políticas preventivas de

caídas para su bienestar. Nos basamos además, en las consideraciones y problemas u

oportunidades de investigación reflejadas en el Libro Blanco del Envejecimiento Activo (2010),

documento técnico de trabajo cuyo fin es diagnosticar la situación real de las personas

mayores de nuestro país. Las caídas están asociadas de forma significativa con un incremento

en la mortalidad de las personas mayores (Spaniolas et al., 2010), siendo un factor significativo

del incremento tanto de ésta como de la morbilidad (Rubenstein 2006). Se ha demostrado la

eficacia de los programas de intervención de caídas en su prevención y en las secuelas

relacionadas con las mismas (Province et al., 1995; Day et al., 2002; Robertson et al., 2002;

Gillespie et al., 2009). Un ejemplo de dicho programa es el NFPP, consistente en una serie de

obstáculos, caminata y entrenamiento en técnicas de caída, que aplicado durante 10 sesiones

en 5 semanas redujo un 46% la tasa de caída en personas mayores (Weerdesteyn et al., 2006).

Para aplicar programas de prevención adecuados se requiere la identificación de factores de

riesgo tales como la función física, el estado cognitivo o la conducta (Whitney et al., 2012),

asegurando la detección precoz de aquellas personas mayores en riesgo de caer y/o con

secuelas relacionadas con las caídas para proporcionar una prevención eficiente (American

Geriatrics Society, British Geriatrics Society, and American Academy of Orthopaedic Surgeons

Panel on Falls Prevention 2001; INPES 2005). En la literatura existen un amplio número de

herramientas de testeo del riesgo a caer (Cwikel et al., 1998; Tromp et al., 2001; Nandy et al.,

2004; Pluijm et al., 2006; Tiedemann et al., 2006; Russell et al., 2009; Woo et al., 2009). Sin

embargo, la mayoría de dichos instrumentos no se incluyen como valoraciones rutinarias por

los profesionales de la salud. El tiempo de administración, la necesidad de equipamiento, la

falta de validación o la inestabilidad de la herramienta según el usuario favorecen su no

utilización. Existen pocas herramientas que con una puntuación clínica simple reflejen el efecto

acumulativo de factores de riesgo (Nandy et al., 2004; Pluijm et al., 2006; Russell et al., 2009;

Woo et al., 2009). Scott et al., (2007) en una revisión sistemática de artículos publicados sobre

la validez y fiabilidad de herramientas de valoración de factores de riesgo de caídas en


109


personas mayores, concluye que no es posible recomendar una herramienta única para

implementar en este colectivo, se requieren de nuevas herramientas de apoyo en la

valoración. Por ello, la utilización de una herramienta de valoración y entrenamiento objetivo

como es la plataforma Balance Master de Neurocom@ puede suponer una técnica de ayuda

en la identificación de sujetos con riesgo (Lázaro et al., 2005; Lázaro-del Nogal et al., 2008).

Señalar por último, otra consideración importante a la hora de identificar los factores de riesgo

que se tendrán en cuenta en la línea de investigación presentada, la realización de tareas

duales (como hablar o contar) mientras se camina, hechos que incrementan todavía más el

riesgo de caer (Zijlstra et al., 2008). Hollman et al. (2007) demostraron que durante la

realización de tareas duales se reduce la velocidad al andar y se incrementa la variabilidad

paso a paso, incrementando el riesgo a caer y variando los parámetros de marcha y equilibrio.


Previo al comienzo de cualquier investigación se someterá el protocolo al Comité Ético de la

Universidad de A Coruña para la obtención del informe favorable necesario para asegurar que

se respetan los derechos de los participantes, así como para el visto bueno del consentimiento

informado que deberán firmar para su participación.

Todos los registros y datos personales de los usuarios participantes se realizarán de forma

anónima, mediante códigos identificativos, a fin de salvaguardar la confidencialidad de los

mismos según lo establecido en la Ley Orgánica 15/1999, de 13 de diciembre, de Protección de

Datos de Carácter Personal, y en el Real Decreto 994/1999, de 11 de junio, por el que se

aprueba el Reglamento de medidas de seguridad de los ficheros automatizados que contengan

datos de carácter personal.

Líneas de investigación en curso (LC):


Muestra: El dispositivo de Telegerontología® se despliega en 8 Centros Cívicos pertenecientes

al Concello de A Coruña, así como en domicilios de personas mayores. Criterios de inclusión:

Tener 50 o más años; Ausencia de diagnóstico de demencia; Ausencia de trastornos de

conducta graves que interfieran en el manejo de la aplicación; Problemas osteoarticulares

graves que interfieran en el manejo del ratón; Deficiencia visuales severas (la pérdida

completa de audición no es criterio de exclusión); No pueden ser iletrados (deben saber leer y


110


escribir). Las actividades se dirigen a personas mayores sin problemas de memoria, con

pérdida de memoria asociada a la edad (PMAE) o con deterioro cognitivo leve (DCL).

Implementación: Se implementarán módulos del dispositivo, principalmente aquellos referidos

a la estimulación cognitiva, medición de parámetros biomédicos, agenda y videoconferencia.

En relación con la actividad de estimulación cognitiva, se hace utilizando el programa propio

Telecognitio®, incluido entre las funcionalidades de Telegerontología®, un programa ejecutado

de manera online a través del ordenador, es un programa de intervención para la prevención

del deterioro cognitivo, por medio de la realización de actividades que trabajan diferentes

áreas cognoscitivas como son la memoria, la atención, el lenguaje, el cálculo, la concentración,

la percepción y las praxias. Se implementan continuamente generadores de actividades

adaptadas a cada una de esas áreas, asegurando una disponibilidad continua de la variabilidad

de actividades a realizar. Es un sistema desarrollado en base a las necesidades físicas de las

personas mayores, con un sistema de uso adaptado e intuitivo. Es, además, un servicio

personalizado de intervención y evaluación, ya que todos los datos obtenidos se gestionan por

medio de profesionales.

Valoración: Se valoran los efectos generados por la intervención para validar su eficacia.

Valoración del seguimiento y eficacia de las terapias grupales

Valoración cognitiva pre- y post-intervención con la aplicación Telecognitio: test MMSE

(Blesa et al., 2001); valoración de la ansiedad y la depresión (escala de Goldberg et al.,

1988; Montón et al., 1993); valoración de la actividad funcional (Louis et al., 2010;

Pfeffer et al., 1982); calidad de vida (cuestionario WHOQOL-BREF en español, Lucas-

Carrasco, 1999; Skevington et al., 2004; WHOQOL Group, 1998) y satisfacción del

usuario con la aplicación (Chin et al., 1988)


Se establece un estudio longitudinal con base poblacional gallega en mayores de 65 años. Se

seleccionará una muestra representativa de aquellos pacientes con demencia que asisten al

CHUAC, tanto personas institucionalizadas como no institucionalizadas. A todos los sujetos

seleccionados se les enviará una carta solicitando su participación a través de consentimiento

informado, en qué consiste el estudio y se les facilitará un número de teléfono de contacto

para consultar las dudas que puedan tener. Personal entrenado con experiencia sanitaria se

desplazará a cada uno de los domicilios previa cita con las personas colaboradoras.


111


Protocolo: La entrevista (screening) consistirá en evaluar a cada uno de los sujetos mediante

dos test: T@M validado en nuestro medio, (Rami et al., 2007), y el test MMSE validado en

múltiples ocasiones (Blesa et al., 2001).Se recogerán muestras de saliva para una posible

evaluación de los factores de riesgo de tipo genético y se registrará el tratamiento

farmacoterapéutico del encuestado.

Las entrevistas serán grabadas para su supervisión (control de calidad) y evaluación por

personal facultativo especializado en neurología, valorándose también la participación de

especialistas en psiquiatría en esta etapa (confirmación diagnóstico).

A fin de valorar la incidencia de la enfermedad, aquellos sujetos que durante la FASE I no

hayan sido asociados con demencia se les realizará un test con la misma persona un año

después de la primera valoración de la muestra. La valoración en esta fase se basará en los

siguientes aspectos: 1) información obtenida en la primera fase; 2) historia clínica detallada

realizada independientemente de los datos recogidos en el cuestionario; 3) exploración

neurológica; 4) entrevista a un informador; incluyendo el test del informador denominado

IQCODE (Informant Questionnaire on Cognitive Decline in the Elderly) (Jorm et al., 1988); en

este caso utilizaremos una versión abreviada del mismo que ha sido validada en nuestro país

(Morales et al., 1992) ;5) escala de Depresión de Hamilton (Hamilton, 1960); 6) realización de

tests neuropsicológicos adicionales en los casos en que se considere necesario. En función de

los datos obtenidos en dicha valoración se confirmará y ofrecerá o no el diagnóstico

sindrómico de demencia según los criterios DSM-IV de la Asociación Americana de Psiquiatría y

NINCDS- ADRDA. Los casos catalogados como dementes se tipificarán en cuatro categorías:

demencia degenerativa primaria tipo Alzheimer, demencia vascular, demencia mixta (incluye

los casos con características mixtas de demencia tipo Alzheimer y demencia vascular), y otras

demencias (este apartado abarca las demencias debidas a otras causas y los casos en que la

clasificación no es posible). El diagnóstico de demencia degenerativa primaria tipo Alzheimer

se realizará en base a los criterios NINCDS-ADRDA. A partir de los datos recogidos en el test se

elaboraran unos indicadores de función cognitiva que se utilizaran para determinar la

presencia o no de demencia.


Muestra: Cuidadores principales de personas mayores que no reciban remuneración

económica por la tarea de cuidado. Se excluyen aquellos que tengan deterioro cognitivo o

sean iletrados.


112


Procedimiento: Estudio transversal descriptivo mediante encuesta (será auto-completada

siguiendo las instrucciones proporcionadas por un psicólogo experto en la valoración).

Variables: Nivel de sobrecarga percibida por el cuidador [Zarit et al. (1980) en la versión

adaptada a la población española, Martín et al. (1996)]; depresión utilizando la versión

española (Sanz & Vázquez, 1998) del Inventario de Depresión de Beck (BDI) (Beck et al., 1961);

ansiedad utilizando la versión española validada y adaptada (TEA Ediciones, 2008) del State-

Trait Anxiety Inventory (STAI) (Spielberger et al., 1970); personalidad- neuroticismo y

extroversión utilizando el NEO Five-Factor Inventory (NEO-FFI) (Costa & McCrae, 2008); salud

auto-percibida.

Nuevas líneas de investigación (NL):


Sujetos de estudio: La población de estudio será seleccionada en la residencia del Complejo

Gerontológico La Milagrosa, situado en A Coruña. El centro integra en sus recursos

asistenciales una residencia y un centro de día. Dicho Complejo es gestionado por la Asociación

Provincial de Pensionistas y Jubilados (UDP) de A Coruña, entidad que tiene firmado un

convenio de colaboración con la Universidad de A Coruña (entidad solicitante) para la

realización de tareas de investigación dirigidas a la mejora de la calidad de vida de las personas

mayores. Este Complejo es un centro de referencia en la atención y cuidado a personas

mayores con deterioro cognitivo, principalmente demencia y/o Alzheimer. En la actualidad, el

número de plazas y posibles usuarios de la residencia es de 64. El perfil del usuario de este

centro es una persona con dependencia, por patologías con consecuencias en general de

índole física (artrosis, artritis, accidente cerebrovascular) o psíquica (demencias). Criterio de

inclusión: diagnóstico de demencia. Criterios de exclusión: discapacidad visual, discapacidad

auditiva, delirium.

Diseño: Se realizará un ensayo controlado aleatorizado longitudinal con el fin de comparar el

efecto del Snoezelen con un grupo control. La sala Snoezelen incluirá elementos como cables

de fibras ópticas pasivas e interactivas, columnas de burbujas pasivas e interactivas, bola de

espejos, cama de agua con vibración, equipos de aromaterapia, panel táctil, reproductor de

audio, proyector de imágenes y vídeo, sistema de proyección para suelo interactivo, etc. Las

sesiones del grupo control se realizarán en una habitación tranquila y el contenido de las

sesiones se escogerá en función de la evaluación del terapeuta sobre las preferencias y


113


capacidades del paciente. Las variables no específicas como el ratio terapeuta-paciente 1:1, el

número de sesiones, la duración de las sesiones, la frecuencia de las sesiones y la duración de

las sesiones se equiparán en el grupo Snoezelen y en el grupo control. La diferencia entre los

dos tipos de intervención vendrá determinada por las características que definen al Snoezelen:

el enfoque no directivo del terapeuta, la estimulación multisensorial, la presentación de

estímulos no secuenciales y sin patrón y la ausencia de demandas cognitivas.

Procedimiento: La duración de las sesiones en ambos grupos será de 30 minutos. Se realizarán

2 sesiones a la semana durante 4 meses. Las sesiones las llevará a cabo un psicólogo/a o un

terapeuta ocupacional. Un terapeuta llevará a cabo todas las sesiones del grupo Snoezelen y

otro terapeuta realizará todas las sesiones del grupo control. Se realizarán dos tipos de

evaluaciones: una evaluación a corto plazo para investigar los efectos inmediatos de las

sesiones antes, durante y después de cada sesión y una evaluación a largo plazo.

Evaluación a corto plazo: Se utilizará un instrumento de evaluación (Interact) elaborado

específicamente para registrar el comportamiento y el estado de ánimo durante las sesiones

de Snoezelen y las sesiones del grupo control (Baker & Dowling, 1995). El terapeuta completa

el Interact inmediatamente después de cada sesión en función del comportamiento del

paciente durante las sesiones.

Evaluación a largo plazo: En ambos grupos se realizará una evaluación de la conducta, el

estado cognitivo, el estado emocional y el estado funcional en cuatro momentos: al comenzar

el tratamiento, a la mitad del tratamiento (al finalizar el segundo mes) al finalizar el

tratamiento, y un mes después. Se registrarán datos referidos a las variables socio-

demográficas de los usuarios: edad, sexo, estado civil y años de escolarización. Los problemas

de conducta se valorarán con el Neuropsychiatric Inventory (NPI) (Cummings, 1997), versión

española (Boada et al. 2005). Se valorará el nivel de deterioro cognitivo del usuario con el

Mini-Mental State Examination (Blesa et al., 2001) y la Escala de deterioro global (GDS)

(Reisberg et al., 1988). Para valorar la depresión se utilizará la versión breve de la Geriatric

Depression Scale (GDS-SF) (Sheik & Yesavage, 1986), para población española (Martí et al.,

2000). La ansiedad se valorará mediante el State Trai Anxiety Inventory (STAI) para población

española (Spielberger et al., 1970, 1982). Se valorará la capacidad para realizar las Actividades

Básicas da Vida Diaria (ABVD) mediante el Índice de Barthel (Mahoney & Barthel, 1965),

validado para España por Baztán et al. (1993). Las actividades instrumentales de la vida diaria

(AIVD) se valorarán mediante el Índice de Lawton (Lawton & Brody, 1969).


114


Los evaluadores estarán enmascarados, no conociendo los objetivos del estudio ni los sujetos

que están asignados a cada una de las dos condiciones.

NL 2.- Correlatos bio-psico-fisiológicos de los procesos cognitivos superiores (proyecto solicitado)

a) Biomarcadores en sujetos con alteración cognitiva: neuroimagen y líquido cefalorraquídeo

(LCR)

Se establecerá un protocolo común de evaluación clínica con exploración neurológica,

exploración neuropsicológica estandarizada y neuroimagen. Se obtendrán muestras de sangre

y punción lumbar, previa firma de consentimiento informado estándar para punción lumbar

después de valorar ausencia de contraindicación en las pruebas de imagen (se considera

ausencia de contraindicación si existe una prueba de neuroimagen (TAC/RM con ausencia de

alteración estructural en los 3 meses previos) y analíticas (se considerará ausencia de

contraindicación si presenta una hemostasia y recuento plaquetario normales en el mes previo

a la punción). Los sujetos serán seguidos periódicamente con valoración de su estado cognitivo

y conductual. Se emitirá un informe médico con los resultados de las valoraciones obtenidas,

su interpretación y recomendaciones.

El resto de procedimientos son considerados como rutina clínica habitual en la valoración de

pacientes con deterioro cognitivo de etiología no filiada. Se prevé la inclusión de 50-75

pacientes por año cumpliendo los siguientes criterios de inclusión y exclusión: a) Inclusión:

edad 50-80 años; existencia de familiar que pueda proporcionar información sobre el sujeto;

aceptación de realización de punción lumbar; quejas subjetivas de memoria o alteraciones

conductuales con disfunción disejecutiva, alteración progresiva del lenguaje, deterioro

cognitivo ligero o demencia incipiente; valoración clínica sugestiva de la posibilidad de una

enfermedad neurodegenerativa responsable de los síntomas del sujeto no identificable con

fiabilidad únicamente por criterios clínicos y de neuroimagen. b) Exclusión: depresión grave

(puntuación escala Geriatric Depresion Scale > 9/15); historia de ictus, o enfermedad

neurológica no degenerativa que explique los síntomas cognitivos del sujeto; ausencia de

informador fiable; toma de fármacos que potencialmente puedan afectar las funciones

cognitivas en grado tal como para explicar la sintomatología del sujeto; contraindicaciones

para realizar punción lumbar (anticoagulantes orales, patología grave lumbar).


115


Protocolo CLÍNICO: Evaluación clínica con exploración neuropsicológica completa que incluye

Mini-Mental (MMSE) T@M, Escala de valoración funcional IDDD (Interview for Deterioration in

Daily life in Dementia Deterioration), Escala de depresión geriátrica de Yesavage (Geriatric

Depression Scale -GDS-15-), Test de paisajes, Test del reloj (orden verbal), Test de percepción

visual (TDP), Test de fluencia verbal, Test del trazo (A y B) y Test de denominación ADAS-Cog.

En cada visita se revisará el diagnóstico de forma estandarizada.

Muestras: En la visita basal se realizará una punción lumbar en todos los sujetos según un

protocolo común (adaptado del protocolo de control de calidad de Innogenetics). Se

obtendrán 10 ml que se alicuotarán en tubos de polipropileno y se almacenarán a -80ºC. Se

determinarán: Aβ42, tau, fosfotau (ELISA INNOTEST Innogenetics, Gante Bélgica);

concentraciones de monoaminas en LCR; celularidad, concentración total de proteínas y

glucorraquia. Como medidas de neuroimagen se analizará el grado de atrofia del lóbulo

temporal medial, según la escala visual de Scheltens para cada región temporal medial, atrofia

cortical focal frontal o temporal, lesiones vasculares con topografía y extensión. SPECT de

perfusión cerebral. Patrones de perfusión.

b) Evaluación integral del procesamiento cognitivo mediante potenciales evocados

Protocolo: Como propuesta inicial del protocolo de investigación, se plantea que a todos los

participantes se les administrará una evaluación neuropsicológica inicial de aproximadamente

hora y media de duración mediante una batería de instrumentos tradicionales destinados a

obtener datos sobre el estado cognitivo general (Mini-Mental State Examination de Blesa et

al., 2001; Escala de Deterioro Global, GDS de Reisberg et al., 1998), así como sobre aspectos

más específicos relacionados con la capacidad de atención, las capacidades visoconstructivas,

la memoria operativa y las funciones ejecutivas. El terapeuta que realice la evaluación será

ciego en todo momento a la condición experimental asignada a cada participante, evitando así

sesgos en el tratamiento de los resultados. La batería estará compuesta por las pruebas Test

del Trazo (TMTA y TMTB), Test de dígitos del WAIS III (Directos en Inversos), Test de fluidez

verbal PMR (adaptación española de la prueba FAS). Se incluirá, además, la evaluación de la

lateralidad mediante el Test de Lateralidad de Edimburgo de Oldfield. La batería se completará

con instrumentos para la evaluación de la calidad de vida y el estado anímico (niveles de

ansiedad y depresión) de los participantes que serán seleccionados durante la realización del

proyecto en base a su validez y fiabilidad. Comentar que en base al estado del sujeto, la

evaluación se podrá dividir en varias sesiones.


116


Durante esta fase se incluirá también el registro simultáneo de ERPs, mediante el equipo

multicanal Brain Vision Recorder durante la ejecución de diferentes tareas cognitivas (se

diseñarán tareas cognitivas con diferentes niveles de dificultad mediante el programa de

creación y presentación de estímulos Presentation). Cada sesión tendrá una duración

aproximada de hora y media. Se analizarán los valores de latencia y amplitud de los ERPs y la

distribución pericraneal de las amplitudes registradas mediante técnicas de cartografía

cerebral (mapas de voltaje y mapas de densidad de corriente).

En esta fase (1,5 horas de valoración neuropsicológica y 1,5 horas de valoración

psicofisiológica por usuario) se recogerán datos de los usuarios participantes en el estudio.

Material: Para el registro psicofisiológico y análisis de la actividad eléctrica cerebral, se utilizará

el sistema Brain Vision de 32 canales que permitirá estudiar, en combinación con técnicas

conductuales y neuropsicológicas estandarizadas, el funcionamiento cognitivo (percepción,

atención, memoria...) y determinar desde el punto de vista psico-fisiológico la eficacia a largo

plazo de posibles programas educativos o de entrenamiento cognitivo computarizado.

Se trata de un sistema completamente funcional para la investigación y altamente portátil que

permite controlar la adquisición y el análisis de la actividad registrada (es un programa estable

que ofrece numerosas posibilidades para las aplicaciones en la investigación como: filtro

individual de los canales, medición de impedancias para todos los electrodos, promediado en

tiempo real, presentación monitorizada de los datos junto con la información de los triggers y

los eventos de la adquisición, entre otras). Pondrá también a la disposición del equipo el

programa Presentation de generación y presentación de estímulos cognitivos (ofrece una

precisa temporización o perfecta sincronización entre la presentación del estímulo y la salida

de la señal de sincronía para el sistema de adquisición de la señal).

Variables: Las variables dependientes (VD) medidas serán de tres tipos: conductuales,

neuropsicológicas y psicofisiológicas. Las variables conductuales se refieren al tiempo de

reacción medio (TR, tiempo que transcurre desde la aparición de un estímulo hasta que el

sujeto emite una respuesta) obtenido tanto ante las actividades computarizadas como ante las

tareas experimentales. Las variables neuropsicológicas hacen referencia a las puntuaciones

directas obtenidas en las pruebas neuropsicológicas administradas, y por último, las variables

psicofisiológicas hacen referencia a los parámetros de latencia, amplitud media y distribución

pericraneal de los diversos componentes de los ERPs registrados durante la realización de

tareas cognitivas (principalmente tareas de atención y memoria). La latencia se refiere al


117


tiempo (en milisegundos) en el cual aparece el valor máximo de voltaje del componente desde

la presentación del estímulo y se considera un índice psicofisiológico preciso de la velocidad de

procesamiento y clasificación de estímulos. La amplitud hace referencia al voltaje (medido en

microvoltios) del pico máximo ocurrido en esa latencia.

c) Minería de datos y análisis de señales

Protocolo: Se tomarán todos los datos de los dos apartados anteriores, realizando un

preprocesado para descartar aquellos que sean atípicos. Se implementarán una serie de

modelos que permitirán realizar tareas de análisis y clasificación. Estos modelos serán

aplicados a dichos datos, refinando los modelos hasta obtener resultados suficientemente

satisfactorios. Finalmente, se extraerán las conclusiones pertinentes acerca de los

experimentos realizados.

Material: En esta parte será necesario un ordenador en el que se realice la programación de

los métodos que se aplicarán a los datos según el enfoque y el objetivo perseguido, además de

acceso al Centro de Supercomputación de Galicia (CESGA) para la realización de los cálculos

computacionales.

Variables: Las variables dependientes medidas serán de dos tipos en función del enfoque

seguido. En primer lugar se tendrán los datos relativos a biomarcadores y, por otro lado, se

dispondrá de los relativos a las señales generadas, ambos explicados en mayor detalle en los

apartados anteriores.

NL 3.- Posturografía computarizada: mejora del equilibrio y prevención de caídas (proyecto

solicitado)

Muestra: seleccionada de forma aleatoria a través de diferentes colectividades de personas

mayores (asociaciones y centros de pensionistas y jubilados de la comunidad gallega). En

concreto y debido al actual convenio existente entre la el GIG de la Universidad de A Coruña y

la Asociación Provincial de Pensionistas y Jubilados (UDP) de A Coruña y a través de los

contactos que dicha entidad tiene en Galicia, se contactará a entidades prestadoras de

servicios, sus socios, asociaciones afines, etc. de todo el ámbito regional. Por lo tanto, como

socios potenciales en la comunidad gallega tendríamos: UDP-A Coruña: 6.640, UDP-Lugo:

9.000, UDP- Ourense: 8.000 y UDP- Vigo: 600, lo que alcanza una suma total de socios

potenciales (personas mayores) de más de 24.000 para poder hacer un estudio representativo

longitudinal de la situación actual del colectivo en Galicia.


118


Para el estudio propuesto se pretende trabajar con una muestra representativa de las

personas mayores de la comunidad gallega, personas mayores de 65 años, seleccionadas al

azar de entre los socios de las entidades participantes en nuestra propuesta o bien personas

mayores que ,conociendo el proyecto, deseen participar libremente y estratificada por

quinquenios de edad y sexo. Como medida orientativa del tamaño muestral que se pretende

abordar en este estudio longitudinal, con una muestra representativa de la población,

partimos de una población objetivo de 24.000 personas (pendiente de confirmar según las

asociaciones participantes en el estudio), podemos calcular el tamaño muestral considerando

una seguridad del 95% y eficacia del 4%:

*Fórmula:

n = (N Z2 p q) / (d2 (N-1) + Z2 p q)

n= (24000 x 1962 x 0,5 x 0,5)/ (0.042 x (24000-1)+(1962 x 0,5 x 0,5)) = 586 personas mayores

**Si consideramos un incremento del 10% para prevenir posible pérdida de datos y evitar

pérdida de información:

n + (n (p / (1-p))); 586 + (586 (0,1/ (1-0,1))) = 652 personas mayores (muestra representativa

de una población objetivo de 24000 personas)

Los usuarios seleccionados deberán cumplir los siguientes criterios de inclusión y exclusión

(pendientes de confirmar una vez realizada la revisión bibliográfica y selección de

instrumentos de valoración geriátrica integral). Inclusión: Hombres y mujeres mayores de 65

años; Tener un nivel cognitivo y funcional suficiente para participar en las pruebas de

valoración; Firmar el correspondiente consentimiento informado (directamente o a través de

sus tutores legales)- de acuerdo al modelo autorizado por el Comité de Ética de la Universidad

de A Coruña. Exclusión: No firmar el consentimiento informado y por tanto no querer

participar en el estudio

Diseño: Se realizará una investigación longitudinal de tipo descriptivo, con una muestra

representativa de la población de personas mayores de la comunidad autónoma de Galicia. La

muestra será seleccionada al azar mediante una tabla de números aleatorios de entre los

socios de las entidades y centros participantes.

Variables: La valoración que inicialmente proponemos a modo de orientación incluye:

A. Valoración general:


119


1. Datos sociodemográficos (edad, sexo, nivel de estudios…)

2. Datos antropométricos: Altura, peso, índice cintura/cadera...

3. Hábitos tóxicos: alcohol, tabaco...

4. Fármacos: cantidad, tiempo de consumo y principios activos de los que pueden

incrementar el riesgo de caer: antidepresivos, anticonvulsivos, antiparkinsonianos,

antipsicóticos, sedantes, hipnóticos, antiepilépticos…, medicamentos de

enfermedades que coexistan: antihipertensivos, fármacos con efectos

cardiovasculares, hipoglicémicos, antihistamínicos…

5. Indicaciones terapéuticas: síntomas depresivos, cambios de conducta, deterioro

cognitivo, demencia, insomnio, ansiedad... También: incontinencia, Alzheimer,

Parkinson, apoplejía, amputación de un miembro inferior, osteoporosis, fractura de

fémur o cadera, artritis, diabetes mellitus… Nº de enfermedades crónicas y

discapacidades

6. Capacidad funcional, para realizar actividades de la vida diaria (Minimun Data Set;

Morris et al., 1990)

7. Restricciones físicas en los últimos 7 días o necesidad de usar dispositivos de ayuda:

silla de ruedas, encamado, bastones, muletas…

8. Historia de caídas previas en los últimos 30, 90 días y 12 meses (caída: evento no

intencionado que lleva al usuario al suelo, nivel inferior, así como las debidas a

enfermedades o caídas desde una silla de ruedas, registro por pregunta directa e

incidencias del centro. Recogeremos además el tiempo transcurrido desde la primera

caída

9. Factores de riesgo: debilidad muscular, déficit visual o auditivo

B. Valoración específica. Los instrumentos que componen la batería de valoración serán

seleccionados por su validez y fiabilidad. Las evaluaciones se realizarán por personal entrenado

con el fin de evitar sesgos en la toma de datos:

Equilibrio y Marcha- Valorados mediante Posturografía Dinámica Computarizada

(Balance Master de Neurocom). La utilidad de dicha plataforma se ha testado en

personas mayores (Vouriot et al. (2004), Rose & Clark (2000), Forizetti et al. (2000)).

Dicha plataforma establece el estándar en equilibrio y movilidad (incluiríamos


120


protocolos estándar objetivos de evaluación como Prueba Modificada (mCTSIB),

Límites de Estabilidad (LOS), Transferencia del Centro de Gravedad (RWS), Distribución

del Peso al Agacharse (WBS), Sentado a Parado (STS), Caminar o Marcha (WA),

Caminar o Marcha en Tandem (TW), Caminar y Girar (SQT) y Paso Adelante (FL)). Esta

plataforma permitirá obtener datos objetivos de parámetros vinculados al equilibrio y

la movilidad.

Equilibrio y marcha durante la realización de tareas duales- Se hará valoración del

equilibrio anteriormente descrito pero pidiendo al usuario la realización de tareas

duales (equilibro y tareas cognitivas- fluencia verbal, memoria, cálculo...): contar de

tres en tres hacia atrás; restar de dos en dos, de cinco en cinco … (Vaillant et al., 2006),

métodos de Hyndman & Ashburn (2004) en los que la persona camina y se observa si

al empezar una conversación se detiene; Verghese et al. (2002) en el que se camina

una distancia determinada a paso normal mientras se dicen las letras del abecedario;

Bootsma-vander- Wiel et al. (2003): caminar una distancia determinada lo más rápido

posible viendo fluencia verbal al decir nombres de animales o profesiones.

Fuerza de las extremidades (Nottingham power rig, NPR; Bassey & Short 1990).

Realización de ejercicio físico: tiempo y tipo (The Seven-Day Recall Questionnaire).

Calidad de vida relacionada con la salud: Short Form 12 (SF-12) y European Quality of

Life Instrument (EuroQoL EQ-5D).

Deterioro cognitivo: se valorará el nivel de deterioro cognitivo del usuario a lo largo del

proyecto con el Mini-Mental State Examination (Blesa et al., 2001), Escala de deterioro

global GDS (Reisberg et al., 1998), la Clinical Dementia Rating (Hughes et al., 1982).

Además, se prestará especial atención a la capacidad ejecutiva de los participantes.

Síndrome del miedo a caer: modified Falls Efficacy Scale (mFES; Hill et al., 1996) o la

Falls Efficacy Scale-International (FES-I; Delbaere et al., 2010); así como sus

consecuencias (CoF, Consequences of Falling Scale; Yardley & Smith 2002).

Espacio: condiciones del entorno urbano y doméstico, inadaptación de espacios,

incumplimiento de la seguridad. Causas: poca iluminación, mobiliario inadecuado,

desorden, suelo resbaladizo, ropa y calzado inadecuado...).


121


C. Registro de caídas. En caso de que algún usuario sufra una caída, se recogerá información

para completar un registro específico (a elaborar en las primeras fases del plan de trabajo) que

recoja aspectos vinculados al riesgo de caer:

Nº de caídas durante la duración del estudio longitudinal

Nivel de caída: nivel más alto que otro (escalera, silla) o mismo nivel (a ras de suelo).

Lugar de la caída: habitación (salir de la cama), baño, cocina, escaleras, jardín, fuera del

centro…

Causa de la caída: tropiezo, resbalón, desequilibrio, lipotimias…

Aparición de heridas a causa de la caída y tipo de heridas que necesitaron tratamiento

médico o asistencia sanitaria (fracturas, esguinces, heridas en la cabeza, alteración de

la conciencia). Se recogerán en base a la ICD-10 (International Classification of

Diseases)

Equipamiento: La valoración del equilibrio y la marcha, así como el programa de intervención

que se aplicará se realizará utilizando una plataforma de posturografía Balance Master de

Neurocom®. Se trata de una Plataforma para Evaluación y Rehabilitación de Posturografía

Neurocom BALANCE MASTER. Tiene un sistema compuesto de carro con ruedas, ordenador y

Software Balance Master, monitor TFT, teclado, mouse inalámbrico aéreo, impresora color y

transformador aislante eléctrico. Para la realización de los ejercicios dispone de una

plataforma fija de 46 x 152 x 5 cm, con base de goma espuma y accesorios para las pruebas de

evaluación y rehabilitación física, como una plataforma larga, escalera de 4 piezas y cuñas. Esta

plataforma está especialmente indicada para la rehabilitación de pacientes con problemas de

equilibrio y vértigos, usando biofeedback visual; además de ser utilizada en medicina

deportiva, enfermedades neurodegenerativas, trastornos crónicos de movilidad, etc. Una de

las ventajas que aportan es que incluye protocolos estándar objetivos de evaluación como

Prueba Modificada (mCTSIB), Límites de Estabilidad (LOS), Transferencia del Centro de

Gravedad (RWS), Distribución del Peso al Agacharse (WBS), Postura Unilateral (US), Sentado a

Parado (STS), Caminar o Marcha (WA), Caminar o Marcha en Tandem (TW), Caminar y Girar

(SQT), Subir y Pasar Sobre una Elevación (SUO) y Paso Adelante (FL). Evaluación de los sistemas

sensoriales y del control motriz voluntario, proporcionando así evidencia objetiva del estado

de equilibrio y movilidad de los usuarios. Otra de las ventajas que nos proporciona la

utilización del Balance Master es el acceso a protocolos sistemáticos de entrenamiento


122


sensoriales y motrices, que se pueden seleccionar de una extensa biblioteca con más de 250

pruebas diseñadas a tal efecto y cuyo número se incrementa progresivamente. Da además al

terapeuta la posibilidad de diseño de pruebas propias por parte del usuario, para individualizar

el tratamiento a cada paciente. Toda la información y datos nos los proporcionará de forma

automática, digitalizada y exportable a ficheros de explotación estadística.

Programa de intervención: El objetivo del planteamiento de un programa de intervención es

prevenir las caídas en personas mayores a través de una intervención cognitiva, enfocada

además a evitar el "síndrome del temor a la caída", mejora de la auto-confianza del

participante, cambio de conducta, mejora de la función ejecutiva... Como propuesta, los

programas de intervención personalizada se realizarán durante 6 meses. De entre los usuarios

participantes en el estudio de valoración longitudinal, se seleccionará al azar una muestra que

cumpla criterios de inclusión específicos referidos principalmente al estado cognitivo y

funcional del usuario (a definir una vez evaluados los resultados de valoración inicial de los

usuarios y analizando qué perfil de usuarios tienen un mayor riesgo a caer y sobre los que un

programa de prevención será más necesario) con el fin de formar grupos de intervención.

Los usuarios participantes en el programa de intervención serán evaluados justo antes y

después de terminar su participación en el programa, además de participar en la valoración

final. Lo que se pretende con esta valoración final en dos períodos es evaluar, además de la

eficacia del mismo en la prevención de caídas, evaluar la durabilidad del efecto preventivo,

analizando si los efectos preventivos obtenidos por el programa se mantienen a lo largo del

tiempo o si es necesaria la repetición del mismo.

El programa de intervención a realizar por los usuarios será individualizado y personalizado a

sus necesidades y características gracias a la utilización del posturógrafo Balance Master, que,

como se comentó anteriormente, dispone de pruebas específicas diseñadas para la

reeducación de los parámetros de equilibrio, balanceo y marcha, así como para la

rehabilitación de tobillo, rodilla, cadera y espalda. Toda técnica de rehabilitación se basa en la

retroalimentación (feedback), lo que asegura la intervención del mayor en los ejercicios

diseñados para él con magníficos resultados.




123


Envejecimiento activo. Nuevas prácticas institucionales, de base transfronteriza, sobre

envejecimiento activo (2011-2013). POCTEP- Programa Operacional de Cooperación

Transfronteriza España-Portugal Xunta de Galicia. Tiene como objetivo promover la

planificación y utilización conjunta de equipamientos, programas y servicios sociales

innovadores, a nivel transfronterizo, para la detección precoz de futuras necesidades

de dependencia y la promoción del envejecimiento activo y saludable.

CompanionAble (2008-2012). Integrated Cognitive Assistive & Domotic Companion

Robotic Systems for Ability & Security (Grant Agreement 216487), 7º Programa Marco.

18 socios de 7 países diferentes, pretende apoyar a la persona con deterioro cognitivo

leve y/o a su cuidador/a a través de un robot en una casa inteligente.

Programa Socio-Psicológico de Apoyo A Domicilio: Support-at-home (2012). Obra

Social La Caixa. Pretende desarrollar un programa de intervención socio-psicológica,

dirigido al binomio cuidador familiar-persona mayor con dependencia en aras de una

mejora en la Calidad de Vida de ambos.

Además, actualmente los miembros del grupo dirigen las siguientes tesis de doctorado:

El neuroticismo y la extraversión de los cuidadores de personas con demencia como

factores moduladores de la sobrecarga asistencial. Universidad que titula: Universidad

de A Coruña. Doctoranda: Isabel González-Abraldes Iglesias

Evaluación y seguimiento del estado cognitivo y afectivo de una muestra de personas

mayores institucionalizadas. Universidad que titula: Universidad de A Coruña.

Doctoranda: Aránzazu Balo García

Personas mayores y nuevas tecnologías de la información y la comunicación (TIC):

Telecognitio®. Influencia en el estado cognitivo y las Actividades Instrumentales de la

Vida Diaria. Universidad que titula: Universidad de A Coruña. Doctoranda: Thais Río

Díaz

Factores de riesgo y protectores de la percepción de la salud en personas mayores

institucionalizadas y no institucionalizadas. Universidad que titula: Universidad de A

Coruña. Doctoranda: Alba Sánchez Fernández


124


Cumplimiento terapéutico y posibilidades de intervención en una población de

personas mayores usuarias del Servicio de Teleasistencia. Universidad que titula:

Universidad de A Coruña. Doctorando: Santiago Martínez Isasi

Programa de intervención no farmacológica en pacientes con demencia y con

trastornos conductuales. Universidad que titula: Universidad de A Coruña.

Doctoranda: Mª Helena Agrafojo Nieto


Los proyectos de investigación en fase de planificación y diseño que se propone realizar en los

próximos 5 años en colaboración con otros grupos de investigación del INIBIC (en la forma en

que se describió en apartados anteriores) o de forma aislada para cada una de las líneas son:


2012-2014: Implementación de nuevos registros biomédicos on line: Glucómetro,

Termómetro de Superficie, Báscula, Electrocardiógrafo y Espirómetro. Colaboraciones

otros grupos INIBIC: No


2012-2016: Efectividad de la valoración gerontológica integral en la promoción del

envejecimiento saludable en personas mayores con y sin deterioro cognitivo.

Colaboraciones otros grupos INIBIC: No

2012-2016: Prevalencia e incidencia de las demencias en Galicia. Colaboraciones otros

grupos INIBIC: Sí


2012-2013: Programa de apoyo a domicilio dirigido a los cuidadores de personas

mayores. Colaboraciones otros grupos INIBIC: No

2013-2016: Programa intergeneracional de promoción del envejecimiento saludable.

Colaboraciones otros grupos INIBIC: No


2012-2016: Efectividad de una sala Snoezelen® en la conducta, el estado emocional, el

estado cognitivo y el estado funcional de las personas mayores. Colaboraciones otros

grupos INIBIC: No


125



2012-2013: Determinación de la eficacia de un programa computarizado de

estimulación cognitiva mediante técnicas psicofisiológicas en mayores con y sin

deterioro cognitivo. Colaboraciones otros grupos INIBIC: Sí

2013-2016: Técnicas psicofisiológicas para el seguimiento de los procesos cognitivos

superiores en personas con demencia. Colaboraciones otros grupos INIBIC: Sí

2013-2016: Biomarcadores en sujetos con alteración cognitiva: neuroimagen y líquido

cefalorraquídeo. Colaboraciones otros grupos INIBIC: Sí


2013-2016: Prevención de caídas a través del estudio e intervención sobre el equilibrio

mediante posturografía dinámica computarizada. Colaboraciones otros grupos INIBIC:

Sí


El GIG en colaboración con el grupo RNASA-IMEDIR y la UMA están centrados principalmente

en la investigación clínica aplicada, por lo que todos los proyectos realizados hasta el

momento, así como las nuevas líneas de investigación propuestas, están centradas en las

principales alteraciones de la salud que presentan las personas mayores, así como en modelos

de detección precoz e intervención personalizada.

Desde el punto de vista de la salud pública, no hay duda que el conocimiento de la prevalencia

y la incidencia de la población gallega en lo que respecta a la demencia y la enfermedad de

Alzheimer, además de facilitarnos el conocimiento de la situación actual de este colectivo, nos

permitirá poner en marcha modelos de intervención más adecuados de acuerdo a las

necesidades detectadas.

Por otro lado la determinación de biomarcadores y su correlación con otros registros nos

permitirá conocer mejor el proceso del deterioro cognitivo así como el resultado de la

aplicación de programas de intervención no farmacológica.

Por último, en este documento se proponen diferentes proyectos cuya consecución tendrá una

repercusión importante sobre el colectivo al que van dirigidos y consecuentemente sobre los


126


modelos de salud pública instaurados, ya que los resultados de investigación deben informar la

toma de decisiones en todas las etapas del proceso. Los resultados de investigación son

esenciales para informar políticas que mejoren la eficiencia y la equidad de los servicios.

Resaltar la necesidad de esa transferencia de investigación básica y aplicada al sistema de

salud pública ya que tal y como define la Organización Mundial de la Salud, se debe poner

mayor énfasis en traducir el conocimiento en acciones para mejorar la salud pública y así

acortar la distancia entre lo que sabemos y lo que de hecho hacemos. El informe de OMS sobre

el estado de los objetivos del milenio determinó que incrementando el acceso a la evidencia

científica se puede mejorar la toma de decisiones y salvar millones de vidas de una manera

económica y eficiente.


La investigación de calidad y la innovación han sido y serán cada vez más importantes para

encontrar soluciones a los problemas sanitarios, afrontar amenazas predecibles e

impredecibles para la seguridad humana, aliviar la pobreza y acelerar el desarrollo,

contribuyendo a la equidad y también para alcanzar los objetivos de desarrollo del milenio

relacionados con la salud (Johnston et al., 2006; Martin & Tan, 2007).

Diferentes gobiernos, organizaciones como la Organización Mundial de la Salud (OMS), el

Consejo de Investigación en Salud para el Desarrollo (COHRED, por sus siglas en inglés) y la

comunidad internacional en investigación, han estimulado la promoción, el establecimiento y

el fortalecimiento de los Sistemas Nacionales de Investigación en Salud (SNIS) así como el

incremento de la producción y uso de investigaciones que aborden las necesidades de salud,

equidad y desarrollo (COHRED, 2008; Commission on Health Research for Development, 1990).

En relación al plan estratégico presentado, debemos reseñar los logros alcanzados hasta ahora

y que aparecen recogidos en los diferentes apartados de esta memoria y los resultados

previstos a lo largo de los próximos cinco años.

Por un lado se tratará de proteger el software desarrollado en la implementación de los

sistemas de registro de parámetros biomédicos; mientras que por el otro se elaborarán

protocolos de buena práctica clínica, tanto en base al conocimiento de la población diana

(estudios epidemiológicos) como a los resultados de investigación obtenidos en el seguimiento


127


de las cohortes analizadas y que básicamente estarán formadas por sujetos mayores con y sin

alteración cognitiva.

Señalar que aunque los proyectos referidos pueden ser ambiciosos, sin duda es necesario

poder abarcarlos si queremos dar un paso sustancial en el conocimiento de nuestra población

de cara a afrontar la problemática que el envejecimiento de la población genera y generará.

8. Evaluación


2012

Año 2

2013

Año 3

2014

Año 4

2015

Año 5

2016



2

85000

3

135000

4

185000

2

135000

3

185000




3

2

2,5

3

2

2,5

4

2

2,5

4

2

2,5

5

2,5

3






1

0

1

0

1

0

2

0

0

0

2

0

1

0

2

0

0

50%

2

0


Difusión de la Ciencia entre la comunidad científica

En este punto, desde las entidades implicadas en este plan estratégico se tratarán de utilizar

los cauces establecidos de acceso a la comunidad científica, es decir: Publicaciones en revistas

especializadas, principalmente indexadas en el Journal Citation Reports (JCR), publicación de

tesis doctorales realizadas y participación como ponentes en congresos de las sociedades

científicas de la especialidad [International Association of Gerontology and Geriatrics (IAGG);

World Federation of Neurology (WFN) y la European Federation of Neurological Societies

(EFNS)]


128


Difusión de la Ciencia a la Práctica clínica

En este caso la difusión se realizará a partir de la elaboración de protocolos y guías clínicas de

utilidad para los profesionales del campo de la intervención con personas mayores. Dichas

guías serán puestas a su disposición a partir de las páginas web de las sociedades científicas y

entidades colaboradoras.

El Grupo de Investigación en Gerontología dispone de página web propia en castellano, gallego

e inglés (http://gerontologia.udc.es)

Difusión de la Ciencia entre la sociedad

Una de las facetas que se han de valorar a la hora de poner en marcha investigación aplicada

es poder llegar al público interesado, en este caso las personas mayores y sus cuidadores. Si a

través de los puntos 1 y 2 se accederá al profesional, las posibilidades de acceder a la sociedad

y por tanto sensibilizarla acerca de los logros alcanzados, se ha de buscar por otras vías en

donde son elementos a reseñar las revistas de divulgación de información específica a este

colectivo y con gran tirada nacional (UDP-España, Senda, Entre mayores...), los libros de

divulgación (serie Cuidar y acompañar de la ed. Médica Panamericana, entre otras) o los

medios más seguidos por el colectivo diana (radio, televisión), incluyendo las páginas web más

visitadas (IMSERSO…).

Difusión de la Ciencia al mundo económico

Con respecto a este apartado, entendemos que un mejor conocimiento de la población, así

como el avance en el conocimiento, no solamente han de repercutir en un mejor estado de

salud de la población, sino también en un importante ahorro económico. De todos es conocido

como los parámetros de buena salud están íntimamente relacionados con los de desarrollo; de

tal manera que en las sociedades más desarrolladas, el nivel de salud de su población es muy

superior al de otros países no desarrollados o en vías de desarrollo como puede objetivarse a

través de medidas objetivas como son las referidas a la morbilidad y mortalidad y

consecuentemente a la mayor esperanza de vida.

Una sociedad sana es una sociedad que genera menos gasto, algo de agradecer en la situación

actual de crisis, en donde cualquier ahorro sanitario se verá con muy buenos ojos y no tanto

referido a reducción de recursos, sino más bien a detección precoz de patologías y nuevas

pautas de intervención.


129


La difusión de nuestros logros al mundo económico se producirá de una manera natural, tan

pronto las administraciones hagan suyos nuestros resultados y se implementen en el sistema

de salud.


130


3. ÁREA 2: ENFERMEDADES CARDIOVASCULARES Y METABÓLICAS

El área de Enfermedades Cardiovasculares y Metabólicas está coordinada por Alfonso Castro

Beiras y se estructura en los siguientes grupos de investigación:

Insuficiencia cardiaca avanzada y trasplante cardiaco (Marisa Crespo)

Cardiopatías familiares (Lorenzo Monserrat)

Cardiopatía isquémica, cardiología intervencionista e imagen y función cardiaca (Jesús

Peteiro)

Epidemiología cardiovascular, atención primaria y enfermería (Javier Muñiz)

Mecanismos moleculares de la insuficiencia cardiaca, grupo MIC (Alexander Mikhailov)

Enfermedades endocrinas, nutricionales y metabólicas (Fernando Cordido)

Biomarcadores cardiacos (Nieves Domenech)

3.1. Insuficiencia cardiaca avanzada y trasplante cardiaco


La insuficiencia cardíaca es un problema de salud de primer orden, con una carga enorme para

el sistema sanitario y a sociedad en general. Todas las previsiones indican que el problema

seguirá aumentando de manera rápida en los próximos años. En los últimos años se han

incorporado nuevos tratamientos, tanto médicos como quirúrgicos y de implantación de

dispositivos cuya efectividad necesita ser evaluada en profundidad y llegar a los pacientes en

los que la relación entre riesgo y beneficio es favorable. La mayor supervivencia de los

pacientes trasplantados trae consigo problemas sobrevenidos en estos pacientes que merecen

ser investigados en profundidad.

Este grupo está constituido por los profesionales responsables del seguimiento de la cohorte

de pacientes trasplantados de corazón del CHUAC, uno de los principales centros de trasplante

cardíaco en España, y de la unidad de insuficiencia cardíaca avanzada. El grupo incluye también


131


investigadores básicos del área de la inmunología y biología molecular que complementan la

capacidad investigadora.


El grupo de investigación en Insuficiencia cardiaca avanzada y trasplante cardiaco presenta los

siguientes objetivos científicos de sus Programas científicos:

Programa 1: Insuficiencia cardiaca avanzada y trasplante cardiaco:

o Factores asociados con el pronóstico tras el trasplante cardíaco.

o Marcadores no invasivos de trasplante cardiaco.

o Analizar la cardiopatía isquémica a través de la aplicación de técnicas

proteómicas y genómicas.

o Elaborar registros en insuficiencia cardiaca y en trasplante cardiaco.

Programa 2: Electrofisiología:

o Realizar estudios genéticos de pacientes con canalopatías arritmogénicas y

miocardiopatías arritmogénicas y sus familiares directos.

o Realizar estudios clínicos en fibrilación auricular.


La integración de investigación clínica y básica de calidad permitirá, en el campo de la

insuficiencia cardíaca, reducir la necesidad de pruebas invasivas para diagnóstico y/o

pronóstico así como la asignación de los recursos óptimos a las necesidades de cada paciente

individual.


Elaboración y mantenimiento de registros de máxima calidad en insuficiencia cardiaca

y en trasplante cardiaco.


132


Intensa monitorización clínica de los pacientes trasplantados y aprovechamiento del

material biológico relacionado con la actividad clínica (incluido el corazón explantado).

Coordinación con investigadores básicos.



Las actuaciones a desarrollar por el grupo de investigación en Insuficiencia cardiaca avanzada y

trasplante cardiaco se organizan dependiendo del programa científico del grupo.

Programa 1: Insuficiencia cardiaca y trasplante cardiaco

Investigación básica:

o Cargo II: Estudio no invasivo de rechazo post-trasplante cardiaco (TC) mediante

test de expresión génica.

o HLA-G y post-TC: Estudio del papel de la molécula HLA-G y el desarrollo de

tolerancia al injerto.

o Ac anti-donante y rechazo cardiaco: Estudio del papel de los anticuerpos anti-

donante cardiaco y el rechazo post-TC.

Investigación clínica:

o LEPTH BAY 93-2521/14308 (RIOCIGUAT): Ensayo cínico en Fase II. Tiene como

objetivo estudiar la eficacia de Riociguat en Hipertensión Pulmonar tipo 2.1

(estudio vs placebo y con búsqueda de dosis).

o LION-HEART: El ensayo tiene como objetivo el estudio de eficacia de

levosimendan mediante infusiones ambulatorias de 8h en pacientes con

Insuficiencia Cardiaca (IC).

Investigación en Epidemiología y en Servicios de Salud:

o Registro Insuficiencia Cardiaca (IC) “European Society of Cardiology HF Long-

term”: El registro tiene como objetivo conocer las características y manejo de

pacientes con IC, tanto hospitalizados como ambulantes.


133


o Registro Español de Tumores post-Trasplante Cardiaco: El objetivo del registro

radica en conocer la incidencia, los factores de riesgo y el pronóstico de

tumores post-TC.

o “Registro Español de Trasplante Cardiaco”: El objetivo del registro es conocer

las características y los resultados del TC en España.

Programa 2: Electrofisiología


o Estudio genético de pacientes con canalopatías arritmogénicas y

miocardiopatías arritmogénicas y sus familiares directos: El objetivo es

conocer la correlación genotipo/fenotipo en estos trastornos.


o ARTEMIS AF LOADGING: Ensayo clínico que permitirá la identificación de la

dosis idónea de Dronedarona tras el cambio de tratamiento de Amiodarona a

Dronedarona.

o RADAR AF: Ensayo clínico que permitirá identificar el método más eficaz de

ablación del sustrato en pacientes con Fibrilación auricular paroxística y

persistente.


Se plantea desarrollar las siguientes actividades en los próximos 5 años en cada uno de los

programas en los que se estructura el grupo de investigación:

Programa 1: Insuficiencia cardiaca y trasplante cardiaco:

o Adaptar y mejorar las bases de datos para posibilitar su explotación en I+D+i:

Actualmente el área solo cuenta con la base de trasplante (SIMON), pero no

existe correlación con el sistema de gestión documental del Hospital (IANUS),

por lo que se “ralentiza” la asistencia. Este hecho implica que no se puede

acceder a pacientes que no sean del Hospital (elevada importancia al tratarse

de pacientes trasplantados). Por ello se detecta la necesidad de una base de

datos específica para IC.


134


o Mejorar en la coordinación con médicos de Atención Primaria y centros de

referencia en el tratamiento del paciente trasplantado. Este hecho reduciría

las visitas a las consultas.

Programa 2: Electrofisiología:

o Investigación experimental en animales con cultivos de células madre: Estudiar

la capacidad de diferenciar células madre en células automáticas y del tejido

específico de conducción, y la posibilidad de implantarlas para resolver

trastornos del automatismo y de la conducción.

o Impacto clínico y socio-económico de la monitorización remota en nuestra

área sanitaria: Estudio observacional que tiene el objetivo de demostrar la

mejoría clínica de la atención a pacientes portadores de dispositivos. Evaluar la

relación coste/beneficio.

o Expresión genotipo/fenotipo en pacientes con displasia arritmogénica de VD:

Estudio clínico que tiene el objetivo de Identificar marcadores de riesgo

arrítmico. Reevaluar los actuales criterios diagnósticos de displasia

arritmogénica.

o Estudio sobre muerte súbita en Galicia en menores de 50 años: Conocer la

prevalencia de la muerte súbita en menores de 50 años e investigar sus

causas.


El ámbito de esta investigación es, fundamentalmente, el clínico y básico (inmunología y

biología molecular). En general, debido a la importancia de las condiciones estudiadas en

términos de gravedad y número de personas a que afectan, y a la propia orientación de la

investigación a la solución de problemas, las implicaciones en el campo de la salud pública son

grandes y frecuentes.


135



Programa 1: Insuficiencia cardiaca y trasplante cardiaco

En este Programa científico se está trabajando actualmente en el proyecto PROMICAS

(PROceso de Mejora de la asistencia a la Insuficiencia Cardíaca en el Área Sanitaria). Este

proyecto tiene como objetivo mejorar la asistencia a la IC en el área sanitaria.

En relación a la perspectiva sociosanitaria, la IC es un importante problema de salud debido a

su incidencia y prevalencia, el deterioro que produce en la calidad de vida y lo que supone en

relación al incremento de consumo de recursos sanitarios.

A través de este proyecto se busca un modelo organizativo asistencial integrado y centrado en

el paciente con alta implicación de Atención Primaria y enfermería y el apoyo y dicoordinación

del servicio de cardiología.

Programa 2: Electrofisiología

En este Programa se está trabajando en la sistematización de la consulta de control remoto de

los dispositivos implantables (marcapasos, desfibriladores y resincronizadores).

Este proyecto permitirá mejorar la seguridad del paciente (mayor control sobre los eventos

clínicos relevantes), y disminuir el gasto derivado del transporte de los pacientes a la consulta

presencial y del tiempo de consulta.

Adicionalmente, se comenzará a trabajar en los próximos años en dos proyectos que apoyarán

a la mejora de la práctica clínica:

1. Consulta de enfermería en control presencial y remoto de dispositivos implantables,

que elevará el nivel de competencias profesionales de la enfermería y reducirá costes

de la consulta de seguimiento de pacientes portadores de dispositivos.

2. Desarrollo de la electrofisiología clínica en el CHUAC, a través de la actualización de la

tecnología a las disponibilidades actuales, tanto en material inventariable como

fungible, la actualización tecnológica de la sala de electrofisiología y la actualización de

procedimientos. Esto permitirá la mejoría de la asistencia a los pacientes con arritmias

del CHUAC así como la especialización de la unidad para el tratamiento de arritmias

con sustratos especiales como pueden ser los que requieren navegación robótica.


136


8. Evaluación


2012

Año 2

2013

Año 3

2014

Año 4

2015

Año 5

2016



0

15000

1

40000

0

20000

1

40000

0

20000




3

3

9

3

3

9

4

3

12

4

3

12

4

3

12






0

0

0

0

0

0

0

0

0

0

0

0

0

0

0

0

0

0

0

0



Congresos nacionales e internacionales de la especialidad y artículos en publicaciones

científicas indizadas.


Potencial de incorporación a guías de los hallazgos relevantes.


Eventualmente, artículos de difusión a demanda de los medios.


No está prevista.


137


3.2. Cardiopatías familiares


Las cardiopatías familiares, son un conjunto de enfermedades de causa genética entre las que

se incluyen las miocardiopatías (hipertrófica, dilatada, restrictiva, no compactada y

arritmogénica), las canalopatías (síndromes de QT largo y corto, síndrome de Brugada,

taquicardia ventricular catecolaminérgica, etc.) y las enfermedades familiares de la aorta

(Marfan, Loeys-Dietz, aneurisma aórtico familiar).

Son enfermedades poco frecuentes, con una prevalencia que varía entre 1/500 en la

miocardiopatía hipertrófica y <1/10.000 en algunas canalopatías, pero se encuentran entre las

causas más frecuentes de muerte súbita, especialmente en jóvenes. De todos modos, en

conjunto estas enfermedades afectan aproximadamente a 1:300 personas en la población

general. La muerte súbita puede ser además la presentación inicial en algunos casos y es

prevenible con un diagnóstico precoz y una intervención adecuada. Todas ellas son

enfermedades heredables lo que implica la necesidad de un abordaje familiar en su estudio y

la posibilidad de realizar un diagnóstico genético.

Cada una de estas enfermedades tiene una presentación clínica muy variable. En muchos casos

el diagnóstico clínico es difícil y el pronóstico clínico incierto. Esto implica la realización de

múltiples consultas y pruebas complementarias para el diagnóstico y seguimiento, y la

posibilidad de errores en la evaluación del riesgo que pueden llevar a un uso inadecuado de

medidas de prevención como el desfibrilador implantable. La identificación de la mutación o

mutaciones responsables de la enfermedad en una determinada familia permite: evitar la

necesidad de revisiones anuales en los familiares que no presentan la mutación.

Cientos de mutaciones diferentes en distintos genes se asocian con el desarrollo de cada una

de estas patologías y explican la variabilidad de su presentación y curso clínico. El gran número

de mutaciones identificadas y su variable presentación hacen que sea necesario recoger una

cantidad enorme de información que se debe actualizar permanentemente para poder

establecer el significado clínico de cada diagnóstico genético y ofrecer un consejo genético y

clínico óptimo. La identificación de las mutaciones relacionadas con estas patologías es un

proceso complejo y de elevado coste. Las nuevas tecnologías ofrecen la posibilidad de mejorar

los procesos de identificación de estas mutaciones y reducir los costes de su identificación,


138


pero estas técnicas requieren un adecuado desarrollo y validación. Con la tecnología actual

diversos estudios han demostrado que el diagnóstico genético es coste-efectivo en las

cardiopatías familiares, pero con el desarrollo y aplicación de nuevos métodos la relación entre

coste y beneficio aumentará.

Las enfermedades cardiovasculares constituyen una de las principales causas de morbilidad y

mortalidad en nuestro país y la hipertensión arterial (HTA) es uno de los principales factores de

riesgo para el desarrollo de estas enfermedades.

La HTA actúa sobre el corazón provocando hipertrofia ventricular izquierda (HVI). Esta

hipertrofia es el marcador principal del riesgo de complicaciones a nivel cardíaco (cardiopatía

isquémica-angina, infarto de miocardio-, insuficiencia cardíaca, arritmias y muerte súbita) y

cerebral (accidentes cerebrovasculares) en la HTA. Pero no todos los hipertensos desarrollan

HVI ni lo hacen en el mismo grado. Existe una importante contribución de factores genéticos

en el desarrollo de la HVI en respuesta a la HTA.

Los mecanismos por los que un estimulo como la HTA lleva al desarrollo de HVI y

eventualmente de disfunción sistólica son complejos y existe un creciente conocimiento

procedente de la investigación básica (a nivel celular y animal) sobre dichos mecanismos

(desencadenantes, señalizadores y mensajeros), sin embargo, la importancia de estos factores

en la patogenia de la HVI en humanos es poco conocida. Se considera que el componente

genético de la HTA es de aproximadamente un 30%, mientras que la heredabilidad de la masa

ventricular izquierda es de hasta un 50%. La variación en la presión arterial explica como

mucho un 25% de la variación en la masa ventricular izquierda. En conclusión, es más

heredable la hipertrofia ventricular izquierda que la HTA.


El grupo de investigación en Cardiopatías Familiares presenta los siguientes objetivos

científicos:


o Desarrollar sistemas integrales de diagnóstico genético y gestión de la

información.

o Identificar alteraciones genéticas responsables de cardiopatías familiares.


139


o Aumentar el conocimiento sobre los mecanismos implicados en el desarrollo

de cardiopatías con base genética.

o Avances en el manejo clínico y estratificación de riesgo de las cardiopatías

familiares.


o Registro de cardiopatías familiares.

o Registro de muerte súbita en el deporte.

o Registro observacional de cardiopatías familiares.

o Estudio de la etiología, evolución y pronóstico de las cardiopatías familiares.


Las cardiopatías familiares se benefician del análisis genético y lo van a hacer más en el futuro.

Es necesario mejorar la accesibilidad del clínico a la información genética y sus implicaciones

clínicas para que el paciente pueda beneficiarse.


Estudios fenotipo-genotipo de las principales cardiopatías familiares e implicaciones

pronósticas (seguimiento). Incorporación de las tecnologías de análisis genético de alto

rendimiento.



Las actuaciones a desarrollar por el grupo de investigación en Cardiopatías familiares se

organizan dependiendo del tipo de investigación realizada.

Investigación básica

Genética de las enfermedades cardiovasculares.

Estratificación de riesgo en cardiopatías familiares.


140


Desarrollo de sistemas de gestión de la información clínica y genética en cardiopatías

familiares.

Desarrollo y aplicación de nuevos sistemas de genotipado en cardiología.

Miocardiopatía hipertrófica: genética, correlación genotipo fenotipo, estratificación de

riesgo y avances en manejo clínico.

Miocardiopatía dilatada: genética y correlación genotipo fenotipo, evolución y

pronóstico.

Miocardiopatía arritmogénica: genética y correlación genotipo-fenotipo, evolución y

pronóstico.

Miocardiopatía no compactada: genética y correlación genotipo-fenotipo, evolución y

pronóstico.

Síndrome QT largo: genética y correlación genotipo-fenotipo.

Síndrome de Brugada: genética y correlación genotipo-fenotipo.

Enfermedades familiares de la aorta: genética y correlación genotipo-fenotipo.

Muerte súbita: epidemiología y diagnóstico molecular.

Factores genéticos relacionados con la hipertrofia en la hipertensión y la

miocardiopatía hipertrófica.

Genética de las hiperlipemias.


Registro de cardiopatías familiares: Estudio de la etiología, evolución y pronóstico de

las cardiopatías familiares en España.

Proyecto Inheritance: Estudio de la etiología, evolución y pronóstico de las cardiopatías

familiares en el ámbito de la miocardiopatía dilatada y en un consorcio Europeo.

Registro de muerte súbita en el deporte: Estudio de la frecuencia y causas de muerte

súbita en el deporte en España.

Registro observacional de cardiopatías familiares en nuestra área de salud: Avanzar en

el conocimiento de la etiología, evolución natural, pronóstico y resultados de las

estrategias terapéuticas en cardiopatías familiares en nuestro entorno.


141



Se plantea desarrollar las siguientes actividades en los próximos 5 años en el grupo de

investigación:


o Bioinformática: Desarrollo de la interpretación de los nuevos sistemas de

genotipado. Permitirá apoyar todas las líneas de investigación relacionadas

con genética.


o Participación en el ensayo clínico del proyecto Inheritance. Se evaluará la

utilidad del tratamiento con IECAS en familiares de MCD que tienen genética

positiva e indicios de enfermedad aún no desarrollada.

o Investigación de correlación genotipo fenotipo en cardiopatías familiares con

especial dedicación al análisis de la relación entre pronóstico y genotipo

(proyecto FIS iniciado este año).

o Proyecto en RETICS con coordinación de la línea de investigación de

cardiopatías familiares y participación en los diferentes WP del proyecto

multicéntrico a realizar en los próximos 4 años.


La línea de este grupo integra investigación puntera en el campo de la biología molecular e

investigación clínica de las enfermedades de interés. Las implicaciones desde el punto de salud

pública son muy grandes, especialmente debido a que puede ayudar a perfilar políticas

sensatas de cribado de enfermedad en subgrupos de interés (deportistas, familiares de

pacientes, etc.).


Actualmente se está trabajando en innovación en sistemas de gestión de la información en

cardiología, especialmente en el ámbito de cardiopatías familiares y de la genética, y en

innovación en aplicación de la genética en cardiología.


142


Estas actuaciones permitirán Mejorar la atención a través de una mejor aplicación de los

conocimientos disponibles, la creación de trabajo, la comercialización a nivel nacional e

internacional y el aumento de conocimiento.

8. Evaluación


2012

Año 2

2013

Año 3

2014

Año 4

2015

Año 5

2016



1

100000

0

75000

1

75000

0

50000

0

50000




3

3

9

3

3

9

3

3

9

3

3

9

3

3

9






0

0

0

0

0

0

1

0

1

0

0

0

0

1

1

0

0

0

1

0








La línea de este grupo, que incluye el estudio de la muerte súbita, despierta un gran

interés y sensibilidad en la población y es necesaria una política cuidadosa de difusión


143


en los medios para transmitir un mensaje equilibrado, lejos de alarmismos

innecesarios.


No está prevista.

3.3. Cardiopatía isquémica, cardiología intervencionista e imagen y función cardiaca


Este grupo tiene una enorme experiencia en el área de ecocardiografía de stress y en los

últimos años ha construido una cohorte de varios miles de pacientes estudiados con esta

técnica, lo que le permite responder a preguntas clínicas de importancia.

Complementa esta actividad con la experiencia clínica en el área de la hemodinámica y en

hemodinámica en modelos animales.


El grupo de investigación en Cardiopatía isquémica, cardiología intervencionista e imagen y

función cardiaca presenta los siguientes objetivos en base a sus diferentes programas

científicos:

Programa 1: Cardiopatía isquémica:

o Desarrollo de estudios de evaluación de patologías durante el ejercicio:

ECO ejercicio en la valoración de la EAO asintomática.

ECO ejercicio en la Insuficiencia mitral isquemia.

ECO ejercicio en pacientes con resultado normal de la

electrocardiografía.

ECO ejercicio con valoración de strain diastólico para el diagnóstico de

enfermedad arterial coronaria (EAC).

ECO ejercicio y valoración de la torsión ventricular con speckle imaging.


144


o Realización de estudios observacionales:

Sobre prevalencia y manejo de la fibrilación auricular en las consultas

de cardiología.

Sobre prevalencia y pronóstico de la enfermedad arterial periférica

silente sobre los eventos coronarios.

Sobre la indicación y tipo de la cardioversión eléctrica en la fibrilación

auricular persistente.

Programa 2: Cardiología intervencionista:

o Analizar el Infarto Agudo de Miocardio a través de la elaboración de diferentes

modelos.

o Analizar el volumen de luz y el volumen arterial a través de diferentes

programas informáticos.

o Desarrollar ensayos clínicos, registros clínicos y estudios observacionales

dentro de su campo de actuación.

Programa 3: Imagen y función cardiaca:

o Realizar estudios en el campo de la ecocardiografía.


Existe un amplio margen de mejora para la caracterización como herramienta diagnóstica y de

evaluación del pronóstico de las diferentes pruebas clínicas disponibles, así como la

optimización de su uso en los pacientes que más se benefician. El entorno clínico es el idóneo

para identificar y responder preguntas de importancia clínica que afectan a los enfermos. Los

modelos animales permiten complementar la investigación clínica dando respuesta a

preguntas no abordables en humanos.


Estudios observacionales longitudinales de pacientes bien caracterizados clínicamente

para vigilar la aparición de eventos de gran relevancia clínica (reinfarto, muerte, etc.).


145


Estudios experimentales en modelos animales.



Las actuaciones a desarrollar por el grupo de investigación en Cardiopatía isquémica,

cardiología intervencionista e imagen y función cardiaca se organizan dependiendo de cada

Programa científico.

Programa 1: Cardiopatía isquémica:

COECOTAC: Estudio de coste efectividad y eventos de las 2 estrategias para el manejo

de pacientes que acuden a la UDT con enfermedad arterial coronaria (EAC)

conocida/sospechada.

ECO-ejercicio en EAC, valor pronóstico: Estudio del valor pronostico del eco de

ejercicio en pacientes con EAC conocida/sospechada.

ECO-ejercicio en la evaluación de la función diastólica: La función diastólica es

fácilmente evaluable durante EE y podría tener su interés para determinar causas de

disnea en pacientes con y sin EAC.

ECO ejercicio en la valoración de la EAO asintomática: Estudiar el posible papel del EE

en esta entidad.

ECO ejercicio en la Insuficiencia mitral isquemia: La IM (desarrollo o empeoramiento)

durante el ejercicio se ve comúnmente en pacientes con isquemia inducida por el

ejercicio.

ECO ejercicio en pacientes con resultado normal de la electrocardiografía: La EE no se

recomienda, en principio, en pacientes con ECG basal normal.

ECO ejercicio con valoración de strain diastólico para el diagnóstico de EAC:

Investigación de este parámetro en pacientes con isquemia durante EE y en pacientes

con resultado normal y CG(-) o bien resultado normal y muy baja probabilidad pre-test.

ECO ejercicio y valoración de la torsión ventricular con speckle imaging: Estudio de la

rotación apical y basal en pacientes con y sin isquemia durante EE.


146


Estudio GLORIA: Observacional, prospectivo, sobre prevalencia y manejo de la

fibrilación auricular en las consultas de cardiología.

Estudio ITACA: Observacional, prospectivo, sobre prevalencia y pronóstico de la

enfermedad arterial periférica silente sobre los eventos coronarios.

Estudio OFRECE: Observacional, prospectivo, sobre prevalencia de la fibrilación

auricular y de la angina en población general en España.

Estudio CARDIOVERSE: Observacional, transversal, sobre la indicación y tipo de la

cardioversión eléctrica en la fibrilación auricular persistente.

Programa 2: Cardiología intervencionista:

Modelo de IAM porcino: Reproducir un modelo porcino de infarto agudo de miocardio

para realizar investigación básica y específicamente terapia con células madre.

Modelo de implante de CMM en modelo de IAM porcino: Se ha realizado un

experimento para valorar diferentes vías de implante de Células Madre

Mesenquimales comparando la vía de administración intracoronaria, endocárdica y

por toracoscopia en un modelo porcino de IAM.

Evaluación de cierre percutáneo de punción apical percutánea en cerdo: Evaluar si

alguno de los dispositivos de cierre vascular percutáneo que están comercializados

para cierre de arterias femorales percutáneas tras intervencionismo endovascular

podrían funcionar en un abordaje percutáneo transtorácico de ventrículo izquierdo.

Desarrollo de un programa informático que permita estimar el volumen de la luz de las

arterias coronarias: Pretende establecer un algoritmo para estimar el volumen de la

luz de las arterias coronarias para en una segunda fase buscar aplicación clínica en

varios campos.

Programa de medición del volumen arterial en la angiografía coronaria: Cuantificar el

miocardio en riesgo en pacientes con enfermedad coronaria, según la localización de la

estenosis coronaria.

COMPARE-II: Comparar la eficacia clínica del stent Xience con el stent Nobori.


147


RIBS-IV y V: Comparar la eficacia clínica del stent Xience con el balón liberador de

paclitaxel Sequence de Braun© para tratar la restenosis intrastent de stent

convencional (RIBS-IV) o la restenosis del stent liberador de fármacos (RIBS-V).

EXAMINATION: Comparar la eficacia clínica del stent Xience con el stent vission en el

tratamiento de pacientes con IAM sometidos a angioplastia coronaria transluminal

percutánea (ACTP) primaria.

ATLANTIC: Comparar la eficacia clínica de ticagrelor frente a placebo en pacientes que

son sometidos a ACTP primaria.

CROSS-AMI: Comparar una estrategia de revascularización percutánea completa

electiva de todas las lesiones frente a una estrategia de revascularización guiada por

isquemia en pacientes sometidos a ACTP primaria en los que la coronariografía

muestra una enfermedad multivaso.

SOURCE y SOURCE XT: Registro de eficacia clínica de las prótesis valvulares aórticas

implantadas en nuestra Unidad.

REDES: Registro de eficacia clínica de los stents liberadores de zotarolimus implantados

en nuestra unidad orientado hacia un estudio de coste-efectividad.

ENOBORI: Registro de eficacia clínica de los stents liberadores de biolimus implantados

en nuestra Unidad.

VIDAM: Registro de eficacia clínica de los stents convencionales de cromo-cobalto

VISSION en pacientes sometidos a ACTP primaria orientado específicamente hacia el

tratamiento antiagregante pautado.

DELIVER: Registro de eficacia clínica de los stents liberadores de zotarolimus

(Endeavour Resolute) implantados en nuestra Unidad.

TEVAS: Registro de efectividad, coste-efectividad, coste-utilidad y daño neurológico de

la implantación de prótesis aórtica transcatéter respecto a cirugía convencional en

pacientes con estenosis aórtica severa.

Línea de investigación en enfermedad vascular del INJERTO: validar la última

clasificación angiográfica de la EVI propuesta por la ISHLT.


148


Línea de investigación en ACTP primaria: estudio de factores predictores de sangrado

en pacientes sometidos a ACTP primaria, ACTP primaria en ancianos y Escalas de riesgo

en ACTP primaria.

Línea de investigación en complicaciones vasculares en implante transfemoral de

prótesis vasculares aórticas (TAVI): Buscar factores de riesgo de complicaciones

vasculares del acceso arterial en el implante transfemoral de las prótesis valvulares

aórticas.

Línea de investigación en la eficacia clínica de los stents liberadores de fármacos:

Analizar estudios de efectividad clínica de stents farmacoactivos en nuestro medio

mediante aplicación de tecnologías informáticas.

Intervencionismo en el infarto agudo de miocardio: Conocer nuestra experiencia, que

factores influyen en la evolución de los pacientes, análisis de aspectos organizativos

del sistema de asistencia, del tipo de procedimiento, etc.

Programa de atención al IAM (PROGALIAM): Transmitir la experiencia así como la

propia formación.

Programa 3: Imagen y función cardiaca

Ecocardiografía en reparación valvular mitral.

Ecocardiografía de ejercicio (evaluación pronóstica de la técnica).

Ecocardiografía 3D en pacientes sometidos a implante de prótesis transcatéter.

Ecocardiografía en reparación valvular aórtica.

Unidad de Dolor Torácico: evaluación prospectiva de resultados, comparación de la

utilidad del TC coronario vs eco de ejercicio en este contexto.



investigación:

Cardiopatía isquémica:

o Impacto de la isquemia aguda en parámetros de speckle imaging en animales

con BCRIHH: Conocer si existe algún parámetro de specle tracking o TDI que se


149


altera en animales con BRI inducido experimentalmente y después sometido a

distintos grados de isquemia en comparación con animales con BRI y no

isquemia.

o Participación en ensayos clínicos de la esfera clínica que respondan a

preguntas clínicamente relevantes: Ampliar los conocimientos sobre el

tratamiento de las patologías cardiovasculares sobre las que haya déficit de los

mismos.

o Poner en marcha el plan diseñado para el manejo precoz del síndrome

coronario agudo.

o Poner en marcha un Programa de Educación Sanitaria para enfermos

coronarios por parte de la enfermería de hospitalización, para pacientes

hospitalizados y ambulatorios.

o Participación en registros promovidos por sociedades científicas o aquellos, de

interés, promovidos por la industria farmacéutica.

Cardiología intervencionista:

o Estudio de métodos y fármacos que disminuyan el daño miocárdico en un

modelo porcino de infarto agudo de miocardio: estudiar diferentes fármacos y

diferentes técnicas de reperfusión para evaluar si se puede disminuir el

tamaño del infarto agudo de miocardio.

o Isquemia y necrosis miocárdica: Conocer los mecanismos, las respuestas

defensivas del miocardio, las actuaciones que pueden hacer el miocardio más

resistente. Conocer los mecanismos que desencadenan arritmias cardíacas

graves.

o Investigación clínica con stents farmacoactivos bioabsorvibles: Comparar

eficacia clínica de stents reabsorbibles con los stents liberadores de fármacos

convencionales.

o Mayor participación en el intervencionismo en el IAM.

o Comparación de tecnologías de intervencionismo (stents, trombectomía, etc.)

o de fármacos.

o Estudios sobre daño por reperfusión y minimización de este efecto.


150


o Estudios sobre terapéutica estructural (válvulas cardíacas, cardiopatías

congénitas, etc.

Imagen y función cardiaca:

o Análisis estadístico exhaustivo de las bases de datos de nuestra unidad.

o Mejorar el estudio del paciente cardiaco.


El ámbito de esta investigación es, fundamentalmente, el clínico y experimental (modelos

animales). En general, debido a la importancia de las condiciones estudiadas en términos de

gravedad y número de personas a que afectan, y a la propia orientación de la investigación a la

solución de problemas, las implicaciones en el campo de la salud pública son grandes y

frecuentes.


Cada uno de los programas en los que se estructura el grupo de investigación en Cardiopatía

isquémica, cardiología intervencionista e imagen y función cardiaca posee sus propios

proyectos de innovación que contribuyen a la mejora en la práctica clínica.

Programa 1: Cardiopatía isquémica

Actualmente se está trabajando en el alta precoz tras revascularización en los síndromes

coronarios agudos. Posee elevado impacto y relevancia ya que se favorece el alta precoz de los

pacientes tras un síndrome coronario agudo tras una rápida estratificación de riesgo y una

estrategia invasiva precoz (revascularización coronaria precoz), favoreciendo la reducción de

las estancias, rápida reincorporación social, reducción de las complicaciones asociadas con

ingresos más prolongados. Se trabajo para obtener una mejoría en la eficacia y en la eficiencia.

Programa 2: Cardiología intervencionista

Los diferentes trabajos en el campo de la innovación con aplicación en la mejora de la práctica

clínica en el ámbito de la cardiología intervencionista son los siguientes:

Implante de Válvulas aórticas percutáneas y reparación vascular percutánea del acceso

vascular: En la actualidad ya se han implantado más de 50 válvulas aórticas por vía


151


transfemoral y en la actualidad no se recurre al abordaje ni a la reparación quirúrgica

del acceso vascular. Esta técnica ha demostrado impresionantes beneficios en salud en

términos de mortalidad en un grupo muy concreto de pacientes.

Desarrollo de software informático para medir volumen de la luz de segmentos

coronarios: posee beneficios potenciales, ya que se trata de una herramienta más

precisa que la coronariografía con igual nivel de invasividad.

Técnica de ablación de arterias renales para tratamiento de la HTA refractaria: Los

resultados preliminares en pacientes con HTA refractaria son espectaculares

consiguiéndose controlar las cifras de TA con un número menor de fármacos.

Red PROGALIAM: Se ha conseguido extender la angioplastia primaria a toda la

población gallega creando una red asistencial que involucra a PAC, Urgencias

hospitalarias, UCC, 061 y Unidades de Hemodinámica de toda Galicia.

Desarrollo de un programa de cateterismos cardíacos para pacientes ambulatorios

procedentes de nuestros centros de Referencia: Consiste en la creación de un nuevo

modelo de organización sanitaria que consiste en realizar procedimientos

intervencionistas cardiológicos a pacientes ingresados en hospitales de referencia sin

realizar ingreso en el hospital intervencionista. De esta forma se disminuyen las

estancias hospitalarias en hospitales terciarios y se consigue una mayor comunicación

y participación en las decisiones clínicas de los cardiólogos que refieren pacientes. Se

consigue una mayor satisfacción de los familiares de los pacientes.

A futuro se desarrollarán las siguientes líneas de trabajo:

o Ablación de arterias renales para el tratamiento de la HTA refractaria: Impacto

inicial en un grupo pequeño de pacientes pero con resultados clínicos muy

favorables y a un menor precio pues se consigue disminuir la dosis de

fármacos anti-HTA. Además hay indicios de que esta técnica podría tener

efectos beneficiosos en pacientes diabéticos al disminuir la resistencia

periférica a la insulina y esto podría tener efectos en retrasar la aparición de

complicaciones en los pacientes diabéticos.

o Desarrollo de un programa de cateterismos ambulatorios: El programa evitaría

ingresos hospitalarios lo que podría disminuir costes y resultar más

conveniente para enfermos y familiares.


152


o Desarrollo de nuevos dispositivos de intervención en colaboración con las

empresas de biotecnología.

o Colaboración con Zeltia (Pharmamar) explorando alguna de las moléculas

marinas que han estudiado para valorar su actividad en la reducción de la

reestenosis coronaria.

Programa 3: Imagen y función cardiaca

Las actividades desarrolladas en este apartado están relacionadas principalmente con las

ecocardiografías:

Ecocardiografía 3D: En particular, es relevante su aplicación a la reparación mitral y

aórtica y al implante de prótesis transcatéter.

Ecocardiografía en cinta rodante y en pico de ejercicio: Se trata de una técnica iniciada

en nuestra unidad que presenta una mayor sensibilidad para la detección de

enfermedad coronaria que la más habitualmente empleada técnica en post-ejercicio.

Permite detectar isquemia miocárdica en un subgrupo de pacientes que no podrían ser

detectados con la segunda técnica.

Unidad de Dolor Torácico: Manejo de pacientes evaluados en urgencias por dolor

torácico sin necesidad de ingreso hospitalario. Ha demostrado un ahorro significativo

de los costes derivados de estancias hospitalarias innecesarias.

A futuro, las actividades que se desarrollarán son:

o Telemedicina. Desarrollo de una red entre laboratorios digitales de los

hospitales del Área Sanitaria: En general, la posibilidad de compartir imagen

cardiaca es una línea que tendría grandes beneficios para el SNS, ya que se

reducirían los costos al evitar la repetición de estudios, se podrían realizar

diagnósticos más en menor tiempo, conocer segundas opiniones y discutir

desplazamientos de pacientes. Este tipo de funcionamiento ya existe con el

Hospital de Lugo. En los demás hospitales sería necesario tener laboratorio

digital (el coste no es muy elevado).

o Cardio-Resonancia y Cardio-Tac.


153


8. Evaluación


2012

Año 2

2013

Año 3

2014

Año 4

2015

Año 5

2016



0

0

1

25000

0

15000

0

10000

1

30000




3

3

9

3

3

9

3

3

9

3

3

9

3

3

9






0

0

1

0

0

0

2

0

0

0

2

0

0

0

2

0

0

0

2

0










No está prevista.


154


3.4. Epidemiología cardiovascular, atención primaria y enfermería


El investigador principal de este grupo lleva más de 20 años realizando proyectos en el área de

la epidemiología cardiovascular, tanto poblacional, como, más recientemente, epidemiología

clínica y de mejora de la práctica clínica.

Los proyectos poblacionales y de mejora de la práctica clínica se desarrollan, en función de las

necesidades, con la participación de profesionales de enfermería y atención primaria.


El grupo de investigación en Epidemiología cardiovascular y enfermería presenta los siguientes

objetivos científicos:

Investigación básica: prestar apoyo metodológico a otras áreas longitudinales en el

Área del Corazón.

Investigación clínica: responder, en el área de las enfermedades cardiovasculares y

áreas afines, a preguntas de interés sanitario relativas a la carga que representan,

investigación de resultados (y factores asociados) y mejora de la práctica clínica, tanto

en el entorno hospitalario como de atención primaria.

A nivel de enfermería, apoyar en el desarrollo de las actividades científicas de los

profesionales del área dentro de su ámbito de competencia.


Existe un margen de mejora substancial en la práctica clínica, margen que puede estrecharse a

través de la identificación de problemas e incorporación de soluciones en diferentes ámbitos

asistenciales.


155



Para el desarrollo de las actividades y la consecución de los objetivos propuestos se realizarán

estudios de outcome research y estudios poblacionales (prevalencia, incidencia y pronóstico).



Las actuaciones a desarrollar por el grupo de investigación en Epidemiología cardiovascular,

atención primaria y enfermería se presentan a continuación:


o Apoyo metodológico: Servicios de apoyo metodológico, orientación en análisis

de datos, revisión de artículos, etc.


o Evaluación del impacto de intervenciones educativas sobre médico y paciente.

o Estudio de prevalencia de fibrilación auricular y angina estable en población

general de España. Observación de fibrilación y enfermedad coronaria en

España (OFRECE).

o Evaluación del impacto de intervenciones educativas sobre médico en la

mejora del tratamiento del paciente diabético (estudio Obtediga).

o Análisis de los hábitos alimentarios de la población gallega.



investigación:

Epidemiología cardiovascular:

o Evaluación y mejora de la práctica clínica: a nivel de Atención Primaria y

CHUAC, principalmente en cardiología, pero también en diabetes.

o Epidemiología cardiovascular poblacional: diseño de scores de riesgo, etc.


156


o Epidemiología clínica: registros de tumores postrasplante (el CHUAC es uno de

los centros hospitalarios más activos a nivel estatal en trasplante de órganos).

o Diseño y validación de scores clínicos para la mejora del manejo de patologías

graves (traumatismos torácicos).

o Prioridad: agrupar en la I+D de cardiología al personal de Atención Primaria y

Enfermería, principalmente a través de la epidemiología cardiovascular.

Enfermería:

o Trabajar en temas de medición de calidad de vida antes y después de procesos

diversos:

Implantes de dispositivos (marcapasos, DAI, prótesis aórtica

percutánea, etc.).

Después de intervenciones educativas (c. isquémica, insuficiencia

cardíaca, etc.) para valoración y estudio de los procesos que implican

una enfermedad crónica con cuidados continuados incidiendo en tipo

de vida, factores de riesgo y adherencia al tratamiento, etc.

o Autocuidados y/o cuidador principal (en el contexto futuro a corto plazo).


Las investigaciones propuestas pertenecen al ámbito de la investigación clínica y poblacional y

tienen importantes implicaciones desde el punto de vista de salud pública.


Esta investigación, por su propia naturaleza, está orientada a mejorar la práctica clínica y el

producto de la misma es la formulación de soluciones concretas evaluadas para la mejora de la

práctica clínica.


157


8. Evaluación


2012

Año 2

2013

Año 3

2014

Año 4

2015

Año 5

2016



0

0

1

20000

0

10000

0

10000

1

20000




2

2

4

3

2,1

6

2

2,3

4,5

3

2,4

6,5

2

2,5

5






0

0

2

0

0

0

2

0

0

0

2

0

0

0

2

0

0

0

2

0






La línea que se plantea tiene con frecuencia un componente de retroalimentación de

los resultados a los clínicos participantes.




No está prevista.


158


3.5. Mecanismos moleculares de la insuficiencia cardiaca (grupo MIC)


El grupo MIC está vinculado al Instituto Universitario de Ciencias de la Salud (IUCS) de la

Universidad de A Coruña (UDC) donde el responsable, el Dr. Alexander Mikhailov, es el

Director adjunto de Investigación. Desde el año 2001, el tema principal que está siendo

desarrollado por el grupo consiste en el estudio de los mecanismos moleculares de la

insuficiencia cardiaca en ensayos celulares, modelos animales y muestras humanas. Como

consecuencia de una estrecha colaboración con el Área del Corazón (Responsable: Dr. Alfonso

Castro-Beiras) y con la Unidad de Cirugía Experimental (UCE; Responsable: Dr. Alberto

Centeno) del Complejo Hospitalario Universitario de A Coruña (CHUAC), el grupo ha

establecido una línea de investigación en el campo de la genómica funcional cardiovascular,

incluyendo la aplicación de las estrategias de modificación génica (expresión génica forzada o

silenciamiento génico selectivo) del miocardio in vivo en animales modelo (cerdos) más

próximos a humanos.

Desde el inicio, la directriz principal y estrategia de la investigación del grupo MIC se han

centrado en la dilucidación de las redes génicas, y en primer lugar, de factores de

transcripción, que regulan la expresión de un conjunto de genes ejecutores especializados en

la respuesta del miocardio al estrés fisiopatológico. A lo largo de los últimos años, el grupo ha

alcanzado en gran parte estos ambiciosos objetivos y se ha convertido, al nivel nacional, en

uno de los representativos en la identificación y validación de dianas moleculares de la

insuficiencia cardiaca. Es necesario destacar, que el estudio de las redes de la regulación de la

expresión génica en el miocardio sigue siendo uno de los más prioritarios y prometedores en la

estrategia de desarrollo de las terapias génicas de patologías cardiacas al nivel internacional.

Las actividades del grupo y sus colaboradores durante el periodo 2001-2011 se han reflejado

en: (1) consecución de tres proyectos del Programa Nacional de Biomedicina (SAF2001-2004;

2004-2007; 2008-2011) y dos del Programa Autonómico (Xunta de Galicia) de Tecnologías para

la Innovación - Biotecnología, Tecnologías Farmacéuticos y de Ciencias de la Salud (2004-2008;

2008-2011), (2) publicación de 14 artículos y dos libros, (3) ejecución de dos tesis doctorales,

y (4) más que 20 presentaciones póster/oral en congresos cardiovasculares internacionales (en


159


particular, en 10 Congresos consecutivos “Heart Failure 2003-2012” de la Sociedad Europea de

Cardiología).

Actualmente el equipo-investigador, consolidado y liderado por el grupo MIC, está formado

por tres doctores con una amplia experiencia en biología molecular cardiaca (MIC/IUCS), tres

veterinarios especializados en clínica y manipulación animal (UCE/Fundación CHUAC) y dos

cirujanos cardiacos (Área de Corazón/CHUAC).


2.1. Objetivos generales:

Identificación y análisis de las redes de la regulación de la expresión génica (factores

de transcripción y microRNAs) en el miocardio en fases tempranas de la disfunción

cardiaca de distintos tipos (arritmias malignas, disfunción contráctil

diastólica/sistólica).

La promoción de la investigación molecular traslacional y la innovación de la terapia

génica de la insuficiencia cardiaca en ensayos experimentales y pre-clínicos.

2.2. Objetivos específicos:

El estudio de implicación de los factores de transcripción y microRNAs cardio-

asociados en la susceptibilidad del miocardio patológicamente estresado a desarrollar

arritmias malignas como la fibrilación auricular y/o ventricular.

Aprobación en animales modelo si el uso de inhibidores/estimuladores sintéticos de

los microRNAs involucrados en el desarrollo de arritmias cardiacas podría ser una

estrategia prometedora de la terapia de la fibrilación auricular/ventricular en

pacientes con la insuficiencia cardiaca.


Los datos bibliográficos disponibles sugieren que las redes moleculares involucradas en la

susceptibilidad del miocardio a desarrollar arritmias malignas están controladas por factores

de transcripción y microRNAs (miRNAs) cardio-asociados. A diferencia de los factores de

transcripción, es posible modificar la actividad de miRNAs in vivo mediante el suministro de los


160


inhibidores o estimuladores sintéticos evitando así el uso de vectores víricos. Puesto que los

miRNAs regulan simultáneamente la translación de múltiples transcriptos de una red

molecular cardiaca, aquellos miRNAs involucrados en la susceptibilidad del miocardio a

desarrollar arritmias representan las dianas atractivas desde el punto de vista terapéutico.


La metodología de trabajo para los próximos 4-5 años se centra en tres fases primordiales:

Una primera que, además de abordar el desarrollo de un modelo porcino de la

fibrilación cardiaca, permitirá validar la relevancia de unos factores de transcripción y

sus genes dianas que se han considerado tendrán una influencia directa en la

susceptibilidad del miocardio a desarrollar arritmias.

Una segunda fase de la identificación de los microRNAs asociados con estos factores

de transcripción y validación experimental molecular de las funciones de los

microRNAs identificados en ensayos celulares in vitro y en el miocardio porcino normal

in vivo.

Una tercera fase de definición de la opción estratégica de modificar la expresión de los

micro-RNAs en el corazón porcino in vivo (mediante la aplicación de relevantes

inhibidores/estimuladores sintéticos) con el objetivo de prevenir/paliar arritmias

provocadas por electro-estimulación.



En el momento actual el equipo-investigador, integrado por biólogos moleculares (MIC/IUCS),

veterinarios (UCE/Fundación CHUAC) y cirujanos cardiacos (Área de Corazón/CHUAC), está

ejecutando los experimentos según el tema: “Papel del factor de transcripción Pitx2 en

fibrilación auricular” dentro del Convenio Marco de colaboración entre el Instituto de Ciencias

de la Salud (Universidad de A Coruña; Responsable: Dr. A. Mikhailov) y el Departamento de

Biología Experimental (Universidad de Jaén; Responsable: Dr. D. Franco). Se trata del

desarrollo de un nuevo modelo de la inducción de la fibrilación auricular paroxismal (FAP) en

cerdos postnatales mediante la electro-estimulación extra-corporal transitoria con el análisis


161


posterior de las consecuencias moleculares, y en primer lugar, de la expresión del factor Pitx2

y sus cinco genes dianas en el miocardio auricular estimulado frente a controles.


Los resultados preliminares obtenidos durante la ejecución de los experimentos según el tema

del Convenio Marco (véase el apartado anterior), han demostrado que la inducción de FAP en

cerdos postnatales afecta la expresión no solo del factor Pitx2 sino también de otro factor de

transcripción cardio-asociado, TBX5. Las consecuencias moleculares identificadas han sido un

argumento sólido para la planificación y el diseño del proyecto: “Análisis molecular

experimental de la implicación de factores de transcripción y microRNAs en la fibrilación

auricular paroxismal” presentado, a través del IUCS/UDC, a la Convocatoria 2012 de Proyectos

de Investigación no orientada (Programa de Biomedicina - SAF) del Ministerio de Economía y

Competitividad. El proyecto pretende realizar un acercamiento a la base molecular de la

susceptibilidad del miocardio auricular para el desarrollo de arritmias. La caracterización

prevista de las redes de regulación génica en la fase de la FAP, previa al desarrollo de un

remodelado irreversible del miocardio auricular, permitirá identificar nuevos microRNAs como

dianas para el diseño de una futura intervención terapéutica para prevenir el desarrollo de la

fibrilación auricular crónica y fallo cardiaco.


En términos generales, y relevante a las relaciones “investigación biomédica básica –clínica”,

el grupo MIC representa un ejemplo de la constitución y funcionamiento de equipos de

investigación biomédica de carácter multidisciplinar y multiprofesional, en los que participan,

en el caso del grupo MIC, los profesionales de la UDC, CHUAC, INIBIC y de la Fundación

CHUAC. Aunque los resultados de la investigación realizada por el grupo MIC y sus

colaboradores han tenido una cierta percusión en el campo de los marcadores moleculares de

patologías cardiacas al nivel internacional (reflejada en conferencias por invitación en la

Sección: “Basic Science Translated for the Clinician” de European Heart Failure Congresses), la

traslación de estos resultados a la práctica clínica local se bloquea por falta de recursos

humanos y la financiación escasa y cada vez menor que se concede.


162



La traslación de los resultados de la investigación biomédica a la práctica clínica se condiciona

no por el grupo-investigador que los ha generado sino por un sistema estatal, por ejemplo por

una agencia de evaluación de investigación biomédica todavía inexistente en España o por un

interés de parte de las empresas farmacéuticas multinacionales. Es decir, la investigación

traslacional no se puede llevar a cabo en los institutos/departamentos universitarios o en los

institutos hospitalarios de investigación biomédica.

8. Evaluación


2012

Año 2

2013

Año 3

2014

Año 4

2015

Año 5

2016



1

300000

0

0

1

400000

0




2

4

8

2

4

8

3

5

10

3

5

10

2

6

12






0

0

0

0

0

100%

0

0

0

0

0

0

1

100%

0

0

0

0

0

0


Desde su creación hasta presente, el grupo MIC utiliza las siguientes vías de difusión de los

resultados obtenidos:

1. Publicación de, al menos, dos artículos/año en las revistas internacionales;

2. Asistencia a, al menos, un congreso de la Sociedad Europea de Cardiología por año;


163


3. Publicación de revisiones bibliográficas (en revistas internacionales) y libros de texto (en

editoriales internacionales) en el campo de la patología molecular cardiaca (1 revisión/libro

cada 3 años);

4. Presentación de los resultados en la página web http://shapingtheheart.blogspot.com

3.6. Enfermedades endocrinas, nutricionales y metabólicas


La obesidad en los países desarrollados ha adquirido proporciones epidémicas. En USA la

prevalencia de obesidad en adultos es del 31% y de sobrepeso el 66%. La prevalencia de

obesidad en la población adulta española entre 25 y 64 años, de acuerdo a los resultados del

estudio DORICA, se estima en el 15,5%, con una prevalencia más elevada en las mujeres 17,5%

que en los hombres 13,2%. El 0,3% de los varones y el 0,9% de las mujeres se clasifica en el

rango de obesidad mórbida (IMC 40 kg/m2). En la población mayor de 65 años se estima una

prevalencia de obesidad del 35%; 30,9% en hombres y 39,8% en mujeres. En estudios más

recientes en Galicia y en España en mayores de 18 años, la prevalencia de obesidad ha

alcanzado el 22,9% y el sobrepeso el 60,1% y 62,3 respectivamente.

La obesidad es una enfermedad crónica que provoca importantes alteraciones en la salud. El

incremento del riesgo que provoca la obesidad se puede clasificar en dos categorías

fisiopatológicas. Las debidas al exceso de masa grasa en sí misma y las debidas a los cambios

metabólicos inducidos por el exceso de grasa. Entre estas últimas incluimos la diabetes, la

hipertensión, la enfermedad cardiovascular y ciertos tipos de cáncer. El efecto neto del

aumento de la masa grasa provoca una disminución de la esperanza de vida. Existen estudios

que nos indican que el sobrepeso provoca una pérdida de años de vida entre 3,1 y 3,3

comparado con sujetos de peso normal. Se ha encontrado que un índice de masa corporal

(IMC) por encima de 45 provoca una pérdida de 13 años en los hombres y 8 años en las

mujeres. La enfermedad cardiovascular se encuentra llamativamente aumentada en la

obesidad e igualmente se asocia con el incremento progresivo de peso, siendo responsable de

gran parte del aumento de mortalidad debido al exceso de peso. Los factores de riesgo

cardiovascular responsables en gran medida del incremento de la mortalidad y morbilidad

cardiovascular son múltiples. Estos factores de riesgo en algunos casos se encuentran ya


164


clásicamente establecidos y a otros por el contrario progresivamente se les ha ido atribuyendo

más importancia. En la obesidad existen por tanto múltiples alteraciones que favorecen la

aterogénesis y sus marcadores clínicos como la resistencia insulínica, los marcadores de riesgo

cardiovascular inflamatorios y la dislipemia.

Por todos los motivos anteriores, la obesidad supone un parte muy importante del gasto

sanitario y social en nuestro medio.

Por la gran importancia sanitaria y social que representa la obesidad, existen múltiples grupos

e iniciativas similares internacionales y nacionales.

Igualmente por todos los motivos anteriores, este grupo presenta una adecuación a los

objetivos prioritarios de los planes europeos, nacionales y autonómicos en I+D+i.

La insuficiencia renal crónica se asocia a una amplia gama de complicaciones metabólicas, con

un impacto demostrado sobre la morbilidad y supervivencia. En los últimos años se ha

incrementado notablemente el interés en los mecanismos patogénicos y las repercusiones que

la malnutrición y la inflamación crónica presentan en estos enfermos.

En los últimos años, nuestro grupo ha analizado el papel de la disregulación de diferentes

factores orexigénicos y anorexigénicos en la patogenia de la malnutrición asociada a la uremia,

con particular atención a la leptina y la ghrelina, así como la potencial correlación de estos

factores con los estados inflamatorios y con algunas complicaciones de la uremia

(especialmente la anemia). Hemos realizado estudios exploratorios transversales, así como

estudios funcionales, en pacientes portadores de insuficiencia renal crónica manejada con

diálisis. Los resultados de los estudios sugieren la existencia de importantes fenómenos de

epidemiología reversa entre los pacientes en diálisis. Así, estos pacientes presentan

importantes elevaciones de los niveles de leptina, asociados a fenómenos de retención renal y

obesidad, sin que se manifieste su efecto anorexigénico. Por otra parte, nuestros estudios

indican la existencia de una notable discordancia entre los niveles de ghrelina total y acilada en

los pacientes renales; mientras que los niveles de la primera parecen muy elevados, los de la

segunda se aproximan a valores normales. La respuesta inmediata de la ghrelina (total y

acilada) a la ingesta oral parece atenuada respecto a normales. Por último, nuestros estudios

indican que la administración de dextrosa intraperitoneal puede incidir significativamente

sobre los niveles de ghrelina, pero no de leptina.


165


Son necesarios estudios que aclaren el papel de estas dos hormonas en la patogenia de ciertas

complicaciones de la uremia, los perfiles de respuesta a más largo plazo, su efecto sobre la

regulación del apetito y el papel de otros factores reguladores del apetito (como obestatina o

PYY).

En el momento actual este grupo dispone de la siguiente financiación pública:

-IP: Fernando Cordido. Secreción prolongada de hormonas gastrointestinales tras la ingesta,

influencia de los niveles de hormona de crecimiento, la obesidad y el género. Financiado FIS

del Instituto de Salud Carlos III, Madrid, Spain. Nº expediente PI10/00088 Importe total:

175026,50.

-IP: Fernando Cordido. Coordinador Grupo Investigación Endocrinología (GEN). Ayuda

Consolidación e estructuración de unidades de investigación competitivas do sistema galego

de I+D+I. Código IN845B-2010/187. Importe 17052,00.

-IP: Fernando Cordido. Efecto regulador da adiposidade, a hormona de crecemento e o

dimorfismo sexual sobre a secreción de hormonas gastrointestinais en resposta á inxesta.

Código 10CSA916014PR. Importe total: 51750. Duración: 2010-2013.


PROGRAMA 1: OBESIDAD

Subprograma 1.1: Fisiopatología de la Obesidad

Estudiar los mecanismos fisiopatológicos responsables del desarrollo de la obesidad a

nivel molecular, celular y clínico.

Estudiar los mecanismos fisiopatológicos responsables de las complicaciones de la

obesidad a nivel molecular, celular y clínico.

Estudiar las alteraciones hormonales en la obesidad.

Subprograma 1.2: Alteraciones hormonales y riesgo vascular en la obesidad

Establecer una relación entre la hiposecreción de hormona de crecimiento (GH) en la

obesidad y los factores de riesgo cardiovascular clásicos y nuevos.


166


Esclarecer la relación entre nuevas alteraciones hormonales en la obesidad (déficit de

GH, hiperleptinemia, hipoghrelinemia) y los factores de riesgo cardiovascular clásicos

y nuevos.

Establecer el papel de las alteraciones hormonales, la inflamación, la resistencia

insulínica y los factores de riesgo cardiovascular en la hiposecreción de GH de la

obesidad.

Determinar el efecto de la distribución de la grasa corporal independiente del exceso

de peso sobre las alteraciones hormonales y factores de riesgo cardiovascular.

Averiguar las diferencias existentes entre las alteraciones fisopatológicas

documentadas en la obesidad y las existentes en el déficit orgánico de GH por

hipopituitarismo.

Valorar en sujetos obesos la respuesta tardía de ghrelina tras sobrecarga oral de

glucosa y sus diferencias en función del sexo.

Estudiar en sujetos obesos la respuesta precoz y tardía de PYY 3-36 y GLP-1 tras

sobrecarga oral de glucosa y sus diferencias en función del sexo.

Estudiar la relación entre respuesta de ghrelina y/o PYY 3-36 y la respuesta de glucemia,

insulina, GH, cortisol y marcadores de inflamación.

Estudiar los cambios en la respuesta de ghrelina, PYY 3-36 y GLP-1 tras la pérdida de

peso y sus diferencias en función del sexo.

PROGRAMA 2: Los aspectos nutricionales de la insuficiencia renal.

Estudiar las alteraciones nutricionales en la insuficiencia renal.

Estudiar los cambios hormonales en la insuficiencia renal potencialmente responsables

de alteración nutricional.

La diálisis peritoneal y sus cambios hormonales.

PROGRAMA 3: Fisiopatología Endocrina

La hiposecreción de GH del hipopituitarismo como mecanismo responsable de otras

alteraciones hormonales.


167


La hipersecreción de GH de la acromegalia como mecanismo responsable de otras

alteraciones hormonales.

La alteración de la secreción de GH provoca modificaciones en el balance energético.


Hipótesis generales:

Los mecanismos fisiopatológicos responsables del desarrollo y complicaciones de la obesidad a

nivel molecular, celular y clínico, permiten intervenciones terapéuticas y preventivas sobre la

obesidad.

Las alteraciones hormonales en la obesidad participan en la génesis de la obesidad y en el

desarrollo sus complicaciones.

Las alteraciones hormonales en la obesidad son responsables de sus complicaciones y

perpetuación.

Las alteraciones hormonales en la insuficiencia renal contribuyen al deterioro nutricional y

clínico presente en esta enfermedad.

Los modelos clínicos de hipo o hipersecreción de GH provocan otras alteraciones hormonales

que alteran el balance energético.

Hipótesis específicas:

La hiposecreción de GH de la obesidad se relaciona directamente con los factores de riesgo

cardiovascular clásicos y nuevos.

Las nuevas alteraciones hormonales en la obesidad, esto es déficit de GH, hiperleptinemia,

hipoghrelinemia, se relacionan con los factores de riesgo cardiovascular clásicos y nuevos.

La distribución de la grasa corporal independiente del exceso de peso es un factor

fundamental en el desarrollo de las alteraciones hormonales y factores de riesgo

cardiovascular.

Las alteraciones fisopatológicas previamente referidas en la obesidad y las presentes en el

déficit orgánico de GH por hipopituitarismo, presentan importantes similitudes.


168


Los sujetos normales y los pacientes obesos presentan una respuesta tardía secretora de

ghrelina, PYY 3-36 y GLP-1 tras la sobrecarga oral de glucosa, que es diferente en función del

sexo.

La respuesta de ghrelina tras sobrecarga oral de glucosa se relaciona con la respuesta de

glucemia, insulina, GH o cortisol.

La respuesta de PYY 3-36 y GLP-1 tras sobrecarga oral de glucosa se relaciona con la respuesta

de glucemia, insulina, GH o cortisol.

Tras la pérdida de peso en sujetos obesos se producen cambios en la respuesta de ghrelina,

PYY 3-36 y GLP-1 con dimorfismo según el sexo.

Los pacientes con insuficiencia renal presentan una respuesta tardía secretora de ghrelina, PYY

3-36 y GLP-1 tras la sobrecarga oral de glucosa, que es diferente en función del estado

nutricional y que tiene implicaciones pronósticas.

Los pacientes con déficit de GH presentan una respuesta tardía secretora de ghrelina, PYY 3-36 y

GLP-1 tras la sobrecarga oral de glucosa, que es diferente respecto a los controles.

Los pacientes con exceso de GH presentan una respuesta tardía secretora de ghrelina, PYY 3-36

y GLP-1 tras la sobrecarga oral de glucosa, que es diferente respecto a los controles.


ESTUDIO INVESTIGACIÓN CLÍNICA EN HUMANOS

Se realizarán diferentes estudios clínicos en humanos. En general en pacientes obesos, pero

igualmente en diferentes enfermedades metabólicas y en controles sanos. Será de especial

interés los estudios en los modelos fisiopatológicos de hipersecreción de GH (acromegalia) e

hiposecreción de GH (déficit de GH del adulto). El diseño de los estudios, serán estudios

experimentales prospectivos, realizados en el servicio de endocrinología de un Hospital

terciario. Actualmente estamos estudiando: La secreción estimulada de GH de forma aleatoria

y su relación con las alteraciones hormonales, la inflamación, la resistencia insulínica y los

factores de riesgo cardiovascular en la hiposecreción de GH de la obesidad. La secreción de

ghrelina y otros péptidos gastrointestinales en pacientes obesos y controles tras la sobrecarga

oral de glucosa de forma precoz y tardía, el estudio se repetirá tras la pérdida de peso.


169


Todos los pacientes y controles deben aceptar participar en el estudio después de ser

informados. Todos los pacientes y controles recibirán la hoja de información en la que se

indicará las características del estudio y el consentimiento informado. Los aspectos éticos de

este estudio se adhieren a los principios de la VII declaración de Helsinki de la asociación

médica mundial (2002) y a los criterios establecidos por el convenio de Oviedo (1997-2000).

En la evaluación inicial se realizará el fenotipado del paciente, incluyendo valoración clínica

general inicial, valoración antropométrica y porcentaje de grasa corporal, analítica general,

factores de riesgo cardiovascular clásicos, resistencia insulínica, marcadores de inflamación y

analítica hormonal. Recogida de datos: Se seleccionarán de forma prospectiva los pacientes

que acudan a la consulta de endocrinología por obesidad y que presenten las edades

adecuadas para el estudio, que reúnan las características mencionadas previamente y acepten

participar en el estudio. Igualmente se estudiará un grupo de controles sanos. Se recogerán las

variables mencionadas en los cuestionarios previamente diseñados. Las determinaciones

basales se determinarán en dos tiempos aprovechando la realización de la valoración

bioquímica inicial y las pruebas funcionales. Igualmente se conservaran alícuotas congeladas

para posibles determinaciones analíticas ulteriores. El estudio se realizará en el servicio de

endocrinología de un Hospital terciario (Hospital A Coruña), en colaboración con el laboratorio

de análisis (Sección de Hormonas) y la unidad de investigación de dicho Hospital y el

Departamento de Medicina de la Universidad de A Coruña.

ESTUDIO INVESTIGACIÓN BÁSICA EN ANIMALES

Desarrollar el estudio de la expresión y regulación génica de diferentes péptidos como

obestatina, ghrelina, colecistoquinina (CCK), péptido YY, péptido -1 similar a glucagón (GLP-1),

oxintomodulina y amylin entre otros, mediante el empleo de diferentes aproximaciones

metodológicas experimentales en diferentes modelos animales lo cual podría contribuir a la

determinación de los mecanismo moleculares de acción y su relación con los diferentes ejes

involucrados en el balance energético.

Se emplearán: ratas hembras vírgenes, preñadas y machos Sprague Dawley; modelos de

obesidad como las ratas zucker, OLETF y ratas dwarf deficientes en GH. Las ratas, serán

mantenidas en cajas plásticas, en grupos o en jaulas individuales, a una temperatura de 23°C,

iluminación controlada con ciclos alternativos de 12 horas de luz/oscuridad. Se alimentarán

con pienso comercial y agua con acceso ilimitado o restringido de acuerdo con los diferentes

procedimientos experimentales a desarrollar. Los diferentes procedimientos quirúrgicos se


170


realizarán bajo anestesia [hidrocloruro de ketamina (80 mg/kg) e hidrocloruro de xilazina (12

mg/kg (Sigma). Al final de los experimentos, las ratas serán sacrificadas por dislocación

cervical, bajo anestesia. Las muestras de sangre serán tomadas (sangre truncal) en tubos con

anticoagulante (EDTA-Aprotinina) y en tubos secos los cuales serán centrifugados 1800xg por

10 minutos y los sueros y plasmas serán almacenados a -50°C, para los análisis hormonales y

bioquímicos. Los diferentes tejidos serán almacenados a -80°C para el estudio posterior de la

expresión del mRNA de los respectivos neuropéptidos y hormonas. Estudios de la expresión

génica asociada con los diferentes ejes cerebro- gastrointestinal, hipotálamo-hipófisis-

adrenal, hipotalamo - hipófisis- tiroides, hipotalamo - tiroides - gonadal. Se desarrollará el

estudio de la expresión de los genes: en tejido gastrointestinal, adiposo blanco y pardo de rata.

El estudio de la expresión y regulación de los genes descritos, se desarrollará mediante el

empleo de técnicas como RT-PCR en tiempo real e inmunohistoquímica, Western blot entre

otros. Los ensayos de RT-PCR, se realizarán empleando primers específicos para cada gen,

basados en las secuencias que han sido previamente reportada en el Gene - Bank. El desarrollo

de la presente propuesta, se realizará de acuerdo con la legislación vigente y otras normas

reguladoras, en materia de ética, experimentación animal y/o bioseguridad. La propuesta de

investigación, será sometida a la evaluación de los Comités de Ética (European Union Directive

86/606/CEE). Los ensayos se desarrollarán de acuerdo con las consideraciones previstas en las

disposiciones de investigaciones biomédicas con tejidos animales. El estudio se realizará en la

unidad de investigación de un Hospital terciario (Hospital A Coruña) y el Departamento de

Medicina de la Universidad de A Coruña.

Los microRNA son una clase de RNA no codificantes, de pequeño tamaño (aproximadamente

de 22 nucleótidos de longitud). Se piensa que aproximadamente un 30% de los genes de los

mamíferos están regulados por estos RNAs, controlando procesos como la represión

traslacional o la degradación del RNA correspondiente. Existen pocos estudios que valoren el

perfil de expresión de microRNAs en las enfermedades endocrino-metabólicas y en la

obesidad. Es nuestro objetivo estudiar la expresión de microRNAs en diferentes modelos

fisiopatológicos de obesidad en el modelo animal y el humano y en diferentes tejidos, como el

tejido adiposo o el hipotálamo.


171




IP: Fernando Cordido. Secreción prolongada de hormonas gastrointestinales tras la

ingesta, influencia de los niveles de hormona de crecimiento, la obesidad y el género.

Financiado FIS del Instituto de Salud Carlos III, Madrid, Spain. Nº expediente

PI10/00088 Importe total: 175026,50.

IP: Fernando Cordido. Coordinador Grupo Investigación Endocrinología (GEN). Ayuda

Consolidación e estructuración de unidades de investigación competitivas do sistema

galego de I+D+I. Código IN845B-2010/187. Importe 17052,00.

IP: Fernando Cordido. Efecto regulador da adiposidade, a hormona de crecemento e o

dimorfismo sexual sobre a secreción de hormonas gastrointestinais en resposta á

inxesta. Código 10CSA916014PR. Importe total: 51750. Duración: 2010-2013.


Actualmente tenemos en fase de planificación el proyecto “Eje cerebro - gastrointestinal:

estudio de la expresión y regulación génica de los neuropéptidos asociados con el balance

energético”.

El grupo quiere realizar una actividad de investigación endocrinológica con un componente

más básico. En concreto es nuestra intención estudiar el eje cerebro-gastrointestinal desde

una aproximación experimental. Estudiar los mecanismos mediante los cuales péptidos como

ghrelina, péptido YY y GLP-1 participan en la regulación de la ingesta. El estudio de los

mecanismos de acción de estos péptidos podría, entre otros aspectos, permitirnos el diseño

de fármacos útiles para el tratamiento de la obesidad. De igual forma, el grupo pretende

realizar a medio plazo un abordaje traslacional de la investigación básica y determinar los

mecanismos moleculares de algunas patologías propias de la clínica, especialmente

endocrinológicas y específicamente la obesidad, en el contexto humano. Esta línea de

investigación tendrá un componente de colaboración con el grupo de investigación

cardiovascular.

Igualmente tenemos un especial interés en la participación de los microRNA en los diferentes

aspectos fisiopatológicos de la obesidad y otras enfermedades endocrino-metabólicas. Esta


172


línea de investigación tendrá un componente de colaboración con el grupo de investigación en

oncología.


La identificación del fenotipo de la enfermedad es esencial en los estudios desde el punto de

vista clínico. El diagnostico de la enfermedad, la definición de respuesta, la estratificación de

los pacientes según manifestaciones son las tareas que se realizarán desde el punto de vista

clínico. Los fenotipos y genotipos a nivel DNA y los modelos experimentales se abordarán

desde la visión básica. Nuestro grupo realiza fundamentalmente investigación clínica y

colabora de forma directa con otros grupos que realizan una investigación más básica. En el

momento actual es nuestra intención realizar la mayor parte de la investigación básica dentro

del grupo.

Los servicios del CHUAC que colaboran en esta línea son directamente los Servicios de

endocrinología, nefrología y laboratorio de análisis. Existen colaboraciones puntuales con el

servicio de reumatología y la unidad de investigación epidemiológica. Es nuestra intención

incrementar la colaboración con los servicios de cardiología y oncología.

Esta línea y programa colaboran desde hace años con el departamento de fisiología de la

Universidad de Santiago de Compostela con el grupo del Prof. Carlos Diéguez, el Servicio de

Endocrinología del H. Universitario de Santiago de Compostela dirigido por el Prof. Felipe

Casanueva, con el servicio de Endocrinología del Hospital Virgen del Rocío de Sevilla con el Dr.

Alfonso Leal y con el Prof. Manuel Tena-Sempere del departamento de fisiología de la

Universidad de Córdoba. Igualmente colabora ocasionalmente con el Servicio de nefrología del

H. Universitario La Paz en Madrid.


Esta línea y programa tienen como parte fundamental el realizar una mejora en la práctica

clínica del manejo de la obesidad.

La integración de pacientes en estudios científicos contribuye a una mejor calidad asistencial.

Los conocimientos moleculares permitirán un mejor diagnostico o tratamiento de la obesidad

y de forma paralela de las diferentes enfermedades metabólicas relacionadas.


173


Se puede añadir, además, que los avances en obesidad podrán ser con frecuencia aplicables a

complicaciones de la misma como la diabetes o a enfermedades que participan en la génesis

de la obesidad como el hipercortisolismo o el hipopituitarismo.

8. Evaluación

En cuanto a la cualificación del equipo humano pienso que es adecuada dado que lo

componen profesionales con experiencia clínica e investigadora. Sin duda estamos en fase de

reforzar la investigación básica.

La capacidad tecnológica es adecuada desde el punto de vista clínico pero se debe reforzar

desde el aspecto puramente investigador y es uno de los puntos débiles de la línea y

programa.

La infraestructura general en cuanto a espacios y equipamientos propiamente investigadores

es posiblemente el punto más débil de la línea y programa. En relación con ello precisamos y

realizamos colaboraciones con otros grupos, igualmente disponemos de la infraestructura del

laboratorio de análisis del CHUAC.

-Actividad:

Nuestra actividad primordial es la actividad investigadora en Obesidad, que se manifiesta

fundamentalmente en forma de publicaciones nacionales e internacionales y proyectos.

Igualmente nos parece una misión de gran importancia la formación de investigadores en este

programa y la introducción a la investigación de los clínicos en formación (residentes) o ya

formados.

Como segundas Misiones entendemos los aspectos investigadores o de docencia en

enfermedades relacionadas con la obesidad, como ciertas enfermedades metabólicas y

endocrinas.

-Resultados:

A pesar de unos recursos limitados y una actividad con un muy importante componente

asistencial de la mayoría de los componentes del grupo.

Esta línea y programa ha tenido una importante producción científica, con la siguiente

actividad científica más relevante en los últimos 5 años (2007-11):


174


Publicaciones: Artículos con IF: 53 (sumatorio de índice de impacto: 192,269). Libros: 1.

Capítulos en libros: 20. Otros artículos: 17. Proyectos: A través de organismos públicos: 10. A

través de organismos privados: 7.Tesis doctorales dirigidas: 6.

En cuanto a la evaluación de estos apartados.

-Recursos:

Debemos incrementar el personal predoctoral en formación y en menor medida los doctores

formados con una dedicación más intensa a la investigación.

Es necesario incrementar nuestros recursos estructurales, fundamentalmente de espacio e

instrumentales.

-Actividad:

Debemos incrementar en lo posible nuestra captación de recursos humanos y financiación

competitiva y no competitiva.

Debemos incrementar la formación de investigadores en este programa y la introducción a la

investigación de los clínicos en formación (residentes) o ya formados.

-Resultados:

Creo que debemos mantener nuestro rendimiento, pues a pesar de los recursos humanos y

financieros limitados, mantenemos desde hace años una producción científica adecuada.

Si incrementamos el personal del grupo dedicado a la investigación, los resultados se

incrementarán.


2012

Año 2

2013

Año 3

2014

Año 4

2015

Año 5

2016



2

80000

2

85000

2

88000

3

90000

3

95000




18

2,22

40

19

2,21

42

20

2,2

44

21

2,19

46

22

2,18

48




0

0

0

0

0

0

0

0

0

0


175




2

0

2

0

3

0

3

0

3

0



Asistencia regular y participación activa en Congresos y reuniones científicas de la

especialidad.

Publicaciones científicas en revistas con índice de impacto.

El IP del grupo, en 2010-2012 vocal de docencia de la Sociedad Española

Endocrinología.


Realización de Guías clínicas como Coordinador del Grupo de Obesidad de la Sociedad

Española de Endocrinología.

Realización de Guías clínicas sobre la especialidad, en Fisterra, el portal médico de

Internet, de atención primaria de mayor difusión a nivel Nacional y posiblemente en

habla hispana.

El IP del grupo, en 2010-2012 vocal de docencia de la Sociedad Española

Endocrinología.


Participación habitual en medios de comunicación sobre aspectos divulgativos para la

sociedad del problema de la obesidad. Concretamente el IP del grupo participa

regularmente en el día de la persona obesa desde 2003.


Es nuestra intención incrementar la difusión de nuestras actividades dentro del mundo

económico y el especial interés económico y social de nuestra actividad.


176


3.7. Biomarcadores cardiacos


Las miocardiopatías constituyen un conjunto extraordinariamente heterogéneo de procesos

que sólo tienen en común que afectan el músculo cardíaco y que causan un amplio espectro

de formas de disfunción del mismo. La insuficiencia cardiaca que puede ser provocada por las

miocardiopatías es una enfermedad severa que produce una alta morbilidad, constituyen la

primera causa de muerte para el conjunto de la población española y son la principal causa de

muerte súbita en jóvenes.

La cardiopatía isquémica es una enfermedad severa que produce una alta morbilidad y que

tiene lugar como consecuencia de una arteriosclerosis coronaria, proceso en el que se

estrechan las arterias que se encargan de proporcionar sangre al músculo cardíaco. Cuando los

aportes de oxígeno ya resultan muy desequilibrados, se produce una angina de pecho estable;

cuando se declara una oclusión súbita de la arteria y se dificulta la llegada de oxígeno al

miocardio, entonces se produce un infarto agudo de miocardio, que puede dar lugar a un fallo

cardiaco que es una de las principales causas de muerte en los países desarrollados. El

enfoque del manejo y tratamiento de las miocardiopatías es objeto permanente de discusión

porque la mayor parte de alternativas en este campo no se han basado en la mejor evidencia

científica posible. Aunque en los últimos años se ha avanzado mucho en el conocimiento del

origen genético, molecular y celular de la cardiopatía isquémica, se necesitan nuevos datos

para establecer nuevas estrategias terapéuticas para mejorar la prognosis y la calidad de vida

de los pacientes que sufren esta importante enfermedad.

Por otro lado, cuando las terapias convencionales fracasan en el tratamiento de insuficiencias

cardiacas, la alternativa utilizada con mayor frecuencia es la del trasplante cardíaco. Este es un

recurso limitado actualmente, y además el diagnóstico precoz del rechazo cardiaco es uno de

los problemas todavía no resueltos tras el trasplante cardiaco. La biopsia endomiocárdica tiene

limitaciones (técnica invasiva, baja sensibilidad por error de muestreo y variabilidad inter-

observadores) y hasta ahora, los métodos de diagnóstico no invasivos no han mostrado un

buen rendimiento. Es imprescindible el desarrollo de herramientas para el diagnostico precoz y

no invasivo del rechazo post-trasplante tanto en la forma de rechazo agudo como el rechazo


177


crónico, o vasculopatía del injerto. Además, la búsqueda de biomarcadores de tolerancia al

injerto, es un tema de candente interés.

La genómica y la proteómica son dos herramientas prometedoras para la identificación de

biomarcadores de estos procesos que ayuden a diseñar nuevas moléculas diana para el

desarrollo de fármacos y de alternativas terapéuticas. En estudios de expresión génica existe

ya disponibilidad clínica de algunos marcadores moleculares con valor predictivo en

enfermedades cardiacas que se han validado en pacientes, aunque se siguen investigando

nuevos candidatos. Sin embargo, en muchos casos, la mera enumeración de los genes no

informa de las funciones celulares, pues ninguna célula los expresa todos simultáneamente,

sino que, dependiendo del tipo celular y de los estímulos que reciba, expresará una parte

variable de su genoma. La mayoría de los genes, una vez que se expresan, pueden sufrir

numerosas modificaciones postraducionales, lo que da lugar a diferentes productos

funcionales derivados de un mismo gen. Por eso la genómica ha dado paso a la proteómica.

La proteómica es una disciplina que ha despertado enormes expectativas en la investigación

biomédica por su doble potencial de aplicación, por una parte puede ayudar en la

identificación de biomarcadores específicos que permitan diagnosticar, clasificar, pronosticar y

predecir enfermedades, y por otra puede contribuir en la definición de nuevas dianas

terapéuticas. En concreto en el campo de las patologías cardiacas, la aproximación de la

proteómica para el descubrimiento de biomarcadores se ha desarrollado de forma mucho más

lenta que en el caso de la genómica y los logros alcanzados permanecen la mayoría en el

terreno experimental. En la búsqueda de biomarcadores para las enfermedades

cardiovasculares además de la utilización de muestras humanas de plasma, suero o biopsias

de tejidos, ha sido de gran utilidad el desarrollo de modelos experimentales animales. Así, en

Internet no solo se disponen de las bases de datos sobre proteínas cardiacas humanas sino que

se están elaborando y están disponibles bases de datos para otros mamíferos. La inclusión de

estudios de los perfiles de expresión de proteínas de miocardio en varias especies animales

está siendo de gran utilidad en el progreso de la investigación cardiovascular básica y para la

determinación de los mecanismos moleculares subyacentes en las enfermedades

cardiovasculares.

La investigación en biomarcadores en general es compleja ya que se corre el peligro de

identificar asociaciones de proteínas con patologías que pueden resultar ser falsas. Por lo

tanto, la investigación ha de incluir estudios de validación bien diseñados para determinar la


178


aplicabilidad de los biomarcadores genómicos y proteómicos en la práctica clínica. Si esto se

logra, se habrá avanzado hacia una medicina molecular que ayude a individualizar el

tratamiento de los pacientes con enfermedades asociadas al corazón.


Objetivos generales:


1. Estudiar la distribución de los haplogrupos del ADN mitocondrial como factor de riesgo

en el desarrollo de insuficiencia cardiaca en sujetos con miocardiopatías de diversa

índole.

2. Comparar los proteomas de corazones con miocardiopatía isquémica y corazones

sanos en un modelo experimental “in vivo” para el estudio secuencial a nivel

proteómico para tratar de:

BIOMARCADORES

CARDIACOS

Programa 1: Determinación de nuevos biomarcadores

mitocondriales en el desarrollo de la miocardiopatía

isquémica mediante aplicaciones genómicas y proteómicas

Programa 2: Estudio de las proteínas implicadas en el

proceso de remodelado de la matriz extracelular cardíaca

tras daño isquémico mediante técnicas proteómicas de alta

resolución

Programa 3: Análisis del papel de la Indolamina 2-3

Dioxigenasa como potencial biomarcador de tolerancia al

injerto en el trasplante cardiaco (en colaboración con el

grupo de la Dra. M.G. Crespo Leiro)


179


a) Identificar las posibles proteínas mitocondriales implicadas en el proceso

patológico producido.

b) Identificar las posibles proteínas implicadas en la afectación de la MEC en regiones

diferentes del corazón después de una lesión isquémica.

3. Comprobar en muestras de tejido cardiaco procedentes de pacientes con miocardiopatía

isquémica de los resultados obtenidos en el modelo animal.

Analizar la posible aplicación de las proteínas identificadas como posibles marcadores

diagnósticos en los sueros de los pacientes con cardiopatía isquémica.


La “eficiencia energética” que otorgan unos u otros haplogrupos mitocondriales podría

jugar un papel relevante en el desarrollo ulterior de la insuficiencia cardiaca que se

produce en algunos sujetos que tienen su función miocárdica reducida como ocurre

en la Miocardiopatía.

La determinación del haplogrupo mitocondrial puede servir para predecir el riesgo de

padecer isquemias cardiovasculares, entre ellas la miocardiopatía isquémica, de una

población general.

Diversas modificaciones de las proteínas mitocondriales pueden ocasionar importantes

disfunciones celulares y orgánicas, que a su vez son responsables de alteraciones que

aparecen en enfermedades cardiovasculares, como es el caso de la miocardiopatía

isquémica. El cerdo por su gran similitud con los humanos es un modelo biomédico

adecuado para determinar dichas modificaciones.

Los distintos componentes de la MEC podrían tener importantes funciones, más allá de

las meramente estructurales, que serían cruciales para determinar los procesos a los

que el tejido cardiaco está sometido tras el daño isquémico. Estos componentes

pueden ser todavía desconocidos debido a su baja representación.

Determinar diferencias entre el proteoma mitocondrial y de la MEC del tejido cardiaco

proveniente de individuos con miocardiopatía isquémica o individuos sanos puede

ayudar a descubrir nuevas moléculas diana para el desarrollo de drogas y de

alternativas terapéuticas.


180



Determinación de haplogrupos por Snapshot y secuenciación de fragmentos ADN

mitocondrial en muestras sanguíneas de pacientes con insuficiencia cardiaca.

Modelo experimental porcino de isquemia-reperfusión.

Estudio secuencial a nivel proteómico mediante de las proteínas (mitocondriales o de

la MEC) implicadas en el desarrollo de la miocardiopatía isquémica mediante

cromatografía liquida, inyectándose en un espectrómetro de masas Orbitrap LTQ-XL.

Análisis de la expresión en el tejido de las proteínas de interés mediante

Inmunoblotting y/o Inmunohistoquímica.

Estudios de expresión génica mediante qRT-PCR y ELISAS.



Título del Proyecto: Determinación de nuevos biomarcadores mitocondriales en el

desarrollo de la miocardiopatía isquémica mediante aplicaciones genómicas y

proteómicas.

Fecha: 2010-2012

Entidad Financiadora: FIS PS09/00840.

Importe: 116.765 €

Investigador Principal: Nieves Domenéch

Título del Proyecto: Subprograma de Redes Temáticas de Investigación Cooperativa en

Salud de la Acción Estratégica en Salud, Biobanco.

Fecha: 2010-2013

Entidad Financiadora: FIS RD09/0076/00032.

Importe: 126.500€ anuales



181


Título del Proyecto: Estudio de las proteínas implicadas en el proceso de remodelado

de la matriz extracelular cardíaca tras daño isquémico con técnicas proteómicas de

alta resolución.

Fecha: 2010-2013

Entidad Financiadora: Xunta de Galicia 10CSA916020PR

Importe: 43.335€


Título del Proyecto: El papel de la Indolamina 2-3 Dioxigenasa como potencial

biomarcador de tolerancia al injerto en el trasplante cardiaco.

Fecha: 2011-2012

Entidad Financiadora: Sociedad española de Cardiología

Importe: 18000

Investigador Principal: M.G. Crespo Leiro. Colaborador: Nieves Doménech


1. Proyectos ya solicitados en fase de evaluación:

Título del Proyecto: Diferenciación de las células madre mesenquimales y epiteliales

de membrana amniótica hacia células con características de melanocitos para la

repigmentación de la piel obtenida para terapia celular.

Fecha: 2013-2015

Entidad Financiadora: Mutua Madrileña

Importe solicitado: 77.700 €

Investigador Principal: Esther Rendal. Colaborador: Nieves Doménech

Además de las dos personas componentes del grupo anteriormente mencionadas, el proyecto

se ha planificado como una colaboración con servicios asistenciales del CHUAC que hacen

investigación, en concreto con la Dra. Mª Teresa Yebra-Pimentel Vilar, adjunto del servicio de

Anatomía Patológica, y con el Dr. Juan Javier Barreiro, adjunto de la Unidad de Cirugía Plástica.


182


La hipótesis principal de este trabajo es que la Membrana Amniótica puede constituir una

posible fuente de células madre y/o un buen soporte para su utilización en la ingeniería tisular.

Este proyecto se ha solicitado como continuación de un proyecto anteriormente realizado

titulado “Evaluación de nuevos medios y soportes para el cultivo de piel completa antóloga:

papel de la membrana amniótica y factores de crecimiento”. INCITE 08CSA065916PR. 2008-

2011.

Título del Proyecto: La galectina-3 como potencial biomarcador de Vasculopatía del

Injerto en trasplantados cardiacos.

Fecha: 2013-2015

Entidad Financiadora: Mutua Madrileña

Importe solicitado: 93.100 €

Investigador Principal: M.G. Crespo-Leiro. Colaborador: Nieves Domenéch

Este proyecto se ha planteado como una colaboración entre dos de los grupos integrantes del

área de Enfermedades cardiovasculares y metabólicas (Coordinador Dr. Castro-Beiras): el

grupo de Insuficiencia Cardíaca y Trasplante, dirigido por la Dra. M.G. Crespo Leiro, que será el

grupo principal que llevara a cabo la investigación y el grupo de Biomarcadores cardíacos

dirigido por la Dra. Nieves Domenech García que actuará como colaborador.

La hipótesis de este estudio es la correlación entre la reducción en el voltaje del complejo QRS

del ECG con el incremento en la concentración sérica de galectina-3, lo que nos llevaría a la

sospecha fundada de que la galectina-3 puede ser un buen marcador de fibrosis cardiaca tras

el TC, secundaria a la EVI. Esto puede ser, por tanto, un punto de partida para futuros estudios

en pacientes de EVI (en especial estudios de intervención o de prevalencia de EVI según

diferentes tratamientos inmunosupresores).

2. Proyectos de investigación en fase de planificación y diseño

Título del Proyecto: Marcadores de calidad para los derivados hemáticos utilizados en

técnicas proteómicas.

Fecha: 2013-2015

Entidad Financiadora: Instituto Carlos III

Importe solicitado:


183



Este proyecto se está preparando para presentarlo al Subprograma de Proyectos de

investigación en Salud (del 13 de marzo al 23 de abril) de la Convocatoria de ayudas de la

Acción Estratégica de Salud en el marco del Plan Nacional de Investigación Científica,

Desarrollo e Innovación Tecnológica 2008-2011 por parte del Ministerio de Economía y

Competitividad, recientemente publicada.

Es un proyecto diseñado como una colaboración de dos de las RETIC actualmente existentes

en el Inst. Carlos III: la Red nacional de Biobancos (Coordinador Dr. Manuel Morente), y a Red

de Proteored (Coordinador Juan Pablo Albar). El investigador Principal coordinador del

proyecto será la Dra. Nieves Doménech.

La idea inicial es que participen diversos biobancos hospitalarios que pertenecen el grupo de

Derivados Hemáticos (Coordinado por la Dra. Mº Ángeles Muñoz) de la Red Nacional de

Biobancos (entre 7 y 12 hospitales) que serán los que recojan las muestras derivadas de sangre

de individuos sanos (bien definidos por unos criterios estrictos previamente establecidos) y

que serán analizadas posteriormente mediante técnicas proteómicas por diversos grupos

integrados en Proteored, entre los que se encuentra el grupo de Enfermedades

Reumatológicas dirigido por el Dr. FJ Blanco del área perteneciente al INIBIC: Envejecimiento,

Inflamación, Medicina Regenerativa.


Relaciones de investigación básica-clínica:

En cuanto a la actividad Investigadora del grupo en los últimos años se han llevado a cabo

diversos proyectos (financiados tanto en convocatorias públicas como privadas) relacionados

con la Inmunología del Trasplante, y en especial en el área de la cardiología, haciendo énfasis

en las líneas de Terapia Celular aplicada a la regeneración cardíaca y a la búsqueda de

marcadores de rechazo en el trasplante del corazón. Más recientemente, hemos iniciado una

nueva línea de investigación de búsqueda de biomarcadores en Miocardiopatía Isquémica

mediante aproximaciones Genómicas y Proteómicas. Muchos de estos trabajos se han

realizado (siguiendo la idea de una investigación de tipo traslacional) en colaboración con la

Unidad de Insuficiencia Cardíaca y Trasplante Cardíaco del Área de Cardiología del CHUAC.


184


Además, al ser hasta hace poco la Dra. Nieves Domenech la responsable de la línea Principal de

Terapia Celular y Medicina Regenerativa del INIBIC, y ser miembro de uno de los grupos del

Consorcio Centro de Investigación Biomédica del Área de Bioingeniería, Biomateriales y

Nanomedicina (Ciber-BBN), el grupo ha participado en el desarrollo de la puesta a punto a

nivel asistencial de la utilización de la técnica de terapia celular en la regeneración de piel para

quemados y de células limbares para regeneración ocular, en colaboración con el Banco de

Tejidos del CHUAC.

Relaciones de investigación básica-salud pública:

Para todos los proyectos vigentes actualmente como para los posibles a realizar en los

próximos 5 años por el grupo, es esencial la participación de la Atención Primaria y de la

Enfermería pues todos estos proyectos necesitan para su realización de la obtención de

colecciones de muestras biológicas humanas de pacientes o de individuos sanos (tanto de tipo

de derivados hemáticos como de tejidos). Para su obtención es muy importante que tanto el

personal sanitario de hospitales como el de los centros de atención primaria conozcan bien la

necesidad de este tipo de investigaciones biomédicas y colaboren con ellas.

Cualquier clínico de atención primaria puede colaborar:

Informando al donante sobre el objeto de la donación y recogiendo el consentimiento

informado de manera adecuada.

Cumplimentando un conjunto mínimo de datos sobre la muestra.

Recogiendo la muestra in situ si tiene posibilidades o derivando al donante a un

servicio de extracción centralizada con unas garantías de calidad.

Recogiendo muestras de controles sanos voluntarios (debe haber un clínico

responsable como depositario).

El personal de enfermería, tanto enfermeras como auxiliares en consultas y quirófanos tienen

un papel fundamental:

Para la gestión de muestras como de los consentimientos informados.

Para realizar un procedimiento técnico de calidad que asegure la idoneidad de la

obtención y del mantenimiento de las muestras.


185



El objetivo principal del grupo de investigación es profundizar en los mecanismos de daño y

reparación en enfermedades cardiovasculares con vistas a la identificación de nuevas

moléculas con potencial diagnóstico o como objetivo terapéutico para el desarrollo de

patentes y su eventual traslación clínica.

Tras el desarrollo de las investigaciones planteadas y una vez identificados los posibles

biomarcadores (genes o proteínas) hay que analizar las posibles rutas metabólicas en las que

pueden estar implicados para poder dar una interpretación biológica al hallazgo.

Posteriormente, una vez identificados y caracterizados los genes o proteínas de interés es

necesaria su validación como biomarcadores demostrando su eficacia y especificidad

realizando ensayos en series bien definidas de pacientes y compararlos con los resultados

obtenidos en series de donantes sanos que actuaran como control. Por último, si los

resultados de validación son satisfactorios se podría llegar a la aplicación clínica desarrollando

dispositivos de detección de fácil aplicación clínica de los biomarcadores descubiertos.

El área de investigación en marcadores de evolución de las miocardiopatías o de los injertos

cardiacos es clave, ya que permite reducir enormemente los riesgos (para los pacientes)

asociados a los métodos actuales de diagnóstico en las enfermedades asociadas al corazón.

Esto permitiría una vigilancia más estrecha a un precio asumible y con un coste pequeño para

el paciente en términos del riesgo derivado de las exploraciones realizadas lo que redundará

en un diagnóstico precoz y una posibilidad de una respuesta terapéutica más temprana.

Por último, es de destacar que desarrollar la proteómica aplicada a la cardiopatía isquémica

es uno de los objetivos del Plan Integral de Cardiopatía Isquémica del Sistema Nacional de

Salud.


186


8. Evaluación


2012

Año 2

2013

Año 3

2014

Año 4

2015

Año 5

2016



4

56654

3

76500

3

40000

3

45000

3

55000




4

5

20

2

4

8

2

3

6

2

3

6

3

3

9






0

0

0

0

0

0

0

0

0

0

0

0

0

0

0

0

0

0

0

0



Producción científica:

La relevancia del proyecto en cuanto a su impacto bibliométrico es grande debido a que el

campo de la búsqueda de Biomarcadores asociados a diversas patologías ha supuesto una gran

revolución en la medicina de los últimos años por sus prometedores resultados, lo que ha

hecho que el número de publicaciones científicas sobre el tema haya crecido

exponencialmente. Las revistas propuestas para el envío de comunicaciones son: Circulation,

Proteomics, Journal of Heart and Lung Transplantation, International Journal of Cardiology,

European Journal of Heart Failure y Clinical Research in Cardiology.

Participación en reuniones científicas:

o Participación anual en los congresos: Congreso Español de Cardiología,

Congreso Europeo de Cardiología, Congreso ISHLT y Congreso Nacional de

Biobancos.


187


o Participación anual en el “International Sympsium On Stem Cell Therapy And

Applied Cardiovascular Biology”.

o Participación en los congresos de la Red Nacional de Biobancos.

Formación de investigadores y de médicos.

o Organización de los siguientes cursos teórico-prácticos: Curso de Biología

molecular para médicos residentes, Cursos de Iniciación al cultivo celular: del

cultivo celular al trasplante.

o Dirección de tesis doctorales.

o Organización de los Seminarios Científicos de la Unidad de Investigación del

INIBIC.

o Tutorías del 3º Ciclo de la Universidad de A Coruña (UDC).

o Docencia en el Máster de Genética y Bioquímica, y el Máster en Asistencia e

Investigación Sanitaria, ambos de la UDC. Coordinación y docencia en el

Máster Interuniversitario de Biotecnología Avanzada (MBA) organizado

conjuntamente por la UDC y la Universidad de Vigo.


Preparación de manuales para realizar labores asistenciales que mejoren la calidad

asistencial a los enfermos.


Difusión de los descubrimientos a través de noticias en prensa especializada.


Los resultados obtenidos en esta línea se pueden traducir en forma general en:

Búsqueda de nuevos marcadores de riesgo cardiovascular, comercialmente

explotables.

Aumento del número de patentes registradas.

Licencias y contratos.

Creación de spin-off.


188


Aportación de donaciones privadas en I+D+I biomédica.


189


4. ÁREA 3: NEUROCIENCIAS, ONCOLOGÍA Y HEMATOLOGÍA

El área de Neurociencias, Oncología y Hematología está coordinada por Francisco Javier

Cudeiro y se estructura en los siguientes grupos de investigación:

Grupo de Neurociencia y Control Motor de la UDC, NEUROcom (Francisco Javier

Cudeiro)

Grupo de Oncología clínica y traslacional (Luis M. Antón Aparicio)

Investigación en la enfermedad de von Willebrand (Francisco Javier Batlle)

4.1. Grupo de Neurociencia y Control Motor de la UDC (NEUROcom)


El grupo de Neurociencia y Control Motor de la UDC (NEUROcom) aborda el estudio del

sistema nervioso, sus funcionamiento y sus alteraciones a varios niveles (experimentación

básica, modelización y estudios clínicos) originando un enfoque altamente multidisciplinar, que

va desde el registro de señales bioeléctricas hasta el desarrollo de herramientas de análisis

matemático y dispositivos para mejorar la autonomía de los mayores y dependientes. Cuenta,

por tanto, con especialistas que provienen de distintos campos del conocimiento: medicina,

fisioterapia, física, farmacia, biología, CC. del deporte, psicología, terapia ocupacional e

ingeniería.


En el grupo de Neurociencia y Control Motor (NEUROcom) de la UDC se desarrollan 3 áreas de

trabajo todas ellas relacionadas con el ámbito de la Neurociencia.


190


Área de Parkinson y Mayores: Nuevas estrategias de neurorehabilitación y prevención

Objetivos de contenido científico y tecnológico

Desarrollar la línea de estudio del funcionamiento de estructuras cerebrales implicadas

en la imitación, basándose principalmente en protocolos de RV y en la modulación de

la actividad de dichas estructuras mediante técnicas como la EMT y la ECD.

Evaluar los efectos de la utilización de la RV con uso terapéutico para mejorar la

movilidad de los enfermos de Parkinson y mayores.

Diseñar, patentar y comercializar un sistema de RV que cumpla los objetivos

anteriores. En la actualidad ya estamos trabajando en el primer prototipo.

Consolidar la colaboración con el grupo FENNSI del Hospital Nacional de Parapléjicos

de Toledo, con lo que se están sentando las bases para el desarrollo de un proyecto de

investigación estratégico ya que dicho grupo dispone de recursos que no podemos

encontrar en Galicia, como la Resonancia Funcional Magnética de 3 T para humanos.

Área de Sistema visual: Pequeños animales y primates

En esta área los objetivos serán los siguientes:

1. Estudio del papel de los cannabinoides en la transmisión de información desde el

tálamo al corcho cerebral.

2. Estudio de las influencias hacia atrás en el procesamiento de la información visual.

Utilización de la estimulación magnética transcraneal en primates despiertos, para

estudiar el efecto de estas aferencias a nivel celular en la detección de estímulos.

3. Estudio de las bases celulares y subcelulares del EEG en animales despiertos.

Utilización de nuevas herramientas matemáticas para la identificación de los

generadores neuronales (distintos tipos de neuronas y localización) y su contribución

al EEG. Colaboración con el grupo de electrofisiología experimental y computacional

del instituto Cajal dirigido por el Doctor Óscar Herreras.

4. Desarrollo de un andén optoelectrónico para su utilización como neuroprótesis visual:

grupo de LEDs controlados a través de un microchip que, a través de la luz, permiten la

estimulación controlada de grupos de neuronas a las que previamente si le insertó una


191


proteína fotosensible. El objetivo final es la creación de prótesis implantables en

personas ciegas. En colaboración con 7 grupos europeos.

Área de mecanismos sinápticos y sueño

El objetivo científico concreto es definir el papel de las vías ascendentes en la sincronización-

desincronización cortical y su regulación por óxido nítrico (en EL). Los experimentos que están

realizándose en estos momentos permiten medir de forma simultánea la actividad

electrocorticográfica, el neuronal individual y los niveles de EN EL. Los datos obtenidos

permitirán correlacionar esas variables con la estimulación eléctrica de las vías ascendentes.

Recursos técnicos disponibles

Set-up completo para registro extracelular en pequeños animales anestesiados (rata).

Incluyendo estereotáxicos, amplificadores, osciloscopios y sistemas de registro de

señales biológicas (CED, Cambridge, UK)

Set-up completo para registro extracelular e intracelular en pequeños animales

anestesiados (gato), incluyendo estereotáxicos, amplificadores, osciloscopios y

sistemas de registro de señales biológicas (Plexon, Texas, USA) y mesa antivibratoria

Sistema de registro con microelectrodo múltiple

2 Sistemas de ventilación asistida y soporte vital para anestesia de pequeños animales

(rata/gato), incluyendo bombas de perfusión continua y equipos de monitorización de

gases

Sistema para iontoforesis de cinco canales

Sistema para eyección de fármacos por presión

Sistema de estimulación visual VISAGE

Sistema de estimulación visual Lohman

Sistema para microscopía confocal in vivo

Sistema de microscopía óptica con cámara lúcida

Equipo para registro mediante voltametría en animales anestesiados

2 estiradores de pipetas (1 vertical, 1 horizontal)


192


Sistema de Estimulación Magnética Transcraneal repetitiva (hasta 10 Hz) de utilización

en experimentación animal

Laboratorio completamente equipado para estudios neurofisiológicos en primates

activos: amplificadores, filtros, osciloscopios, sistema de presentación de estímulos

visuales y sistema de detección de movimientos oculares mediante infrarrojos

Sistema de electromiografía (aguja y superficie) y potenciales evocados de 2 canales

Sistema de Estimulación Magnética Transcraneal de pulso único

Sistema de electromiografía de superficie de 8 canales

Set-up completo con 8 canales para registro de señales biológicas en humanos,

incluyendo Digitimer y Signal

Prototipo de Sistema de Realidad Virtual para monitorización del movimiento y

creación de protocolos de rehabilitación motora. El sistema fue diseñado por nuestro

grupo en colaboración con la empresa PARALAXE y está pendiente de patente.

Sistema completo de polisomnografía para un paciente. Se incluyen, también, 4

actígrafos

Relación con empresas

En la actualidad tenemos vigentes 3 convenios de colaboración con empresas: i) Mestrelab,

dedicada a la elaboración de software de análisis de resonancia magnética ii) Colabora,

empresa de ingeniería con interés en el desarrollo de tecnologías aplicadas a colectivos

dependientes. iii) También colaboramos con la empresa Paralaxe, de Santiago de Compostela,

para el futuro desenrollo del sistema de Realidad Virtual.

Trabajos/proyectos desarrollados

a) TOTAL PROYECTOS DESARROLLADOS O EN CURSO: 16

• AUTONÓMICOS 9 (IP, Javier Cudeiro en 8; Jorge Mariño en 1): 581.768€

• NACIONALES: 5 (IP, Javier Cudeiro): 552.910€

• CON PARTICIPACION EUROPEA: 2 (IP, Adam Sillito, UK): 50.000 € participación Española

b) TOTAL CONTRATOS/CONVENIOS: 2 (53.000 €)


193


Principales trabajos/proyectos desarrollados en la materia

Título del proyecto: “Estudio funcional de la enfermedad de Parkinson y de los efectos

rehabilitadores de las terapias mediante ritmos externos”. Entidad financiadora: Xunta

de Galicia (XUGA). 1999-2001

Título del proyecto: "Procesamiento visual y mecanismos de modulación en el tálamo

de los mamíferos”. Entidad financiadora: MCYT. 2003-2005

Título del proyecto: "Un estudio de la enfermedad de Parkinson y los efectos

rehabilitadores de la estimulación rítmica y la estimulación Magnética Transcraneal”.

Entidad financiadora: XUGA. 2003-2005

Título del proyecto: "Programa de rehabilitación para enfermos de Parkinson basado

en estimulación rítmica externa". Duración: Octubre de 2004-Octubre de 2005.

Entidad financiadora: Obra Social de Caja Madrid.

Título del proyecto: "Programa de rehabilitación para enfermos de Parkinson basado

en la estimulación sensorial rítmica y en la Fisioterapia en el medio acuático".

Duración: Septiembre 2006-Septiembre 2007. Entidad financiadora: Fundación Pedro

Barrié de Maza

Título del proyecto: "Estimulación rítmica externa en los enfermos de Parkinson: Un

estudio del sueño y de la marcha”. Entidad financiadora: XUGA. 2006-2009

Título del proyecto: “Papel de las conexiones feedback en el procesamiento visual”.

Entidad financiadora: MICIIN. 2010-2012

Título del proyecto: “La realidad virtual como terapia de apoyo en la enfermedad de

parkinson y en los mayores”. Entidad financiadora: XUGA (INCITE09 137 379 PR). 2010-

2012


Área de Parkinson y Mayores: Nuevas estrategias de neurorehabilitación y prevención

En esta línea de investigación estamos utilizando conjuntamente dos estrategias

muy novedosas: la Realidad Virtual (RV) y la estimulación cerebral no invasiva mediante

Estimulación Magnética Transcraneal (EMT) y Estimulación con Corriente Directa (ECD). El uso


194


terapéutico de la realidad virtual (RV) se basa en la presentación de estímulos generados por

ordenador que modifiquen las respuestas fisiológicas de los sujetos. Las técnicas de

modulación de la actividad cerebral de manera no invasiva permiten su utilización de manera

experimental de forma rutinaria y totalmente segura. La EMT y ECD se basan en estimular

mediante campos magnéticos o eléctricos diferentes estructuras corticales produciendo

cambios en la funcionalidad que persisten más allá del tiempo de estimulación.

La presente línea de investigación se basa en la utilización de un sistema de RV que presenta

uno entorno virtual en el que el sujeto es integrado. El sistema se desenrolló para el estudio

del papel preventivo y terapéutico de la RV en movimientos repetitivos manuales,

movimientos de alcance y marcha.

El objetivo de esta línea de investigación es desenrollar protocolos de adiestramiento basados

en la imitación para rehabilitar los patronos motores que se encuentran alterados en mayores

y dolientes de Parkinson (PALA). La base es el adiestramiento de imitación de movimientos

animados por ordenador, y que se presentarán sin ninguna alteración. Pretendemos potenciar

el potencial terapéutico de la RV mediante la modulación cortical mediante EMT y ECD de las

estructuras cerebrales relacionadas (sistema de neuronas espejo -SNE- que se encuentran

implicadas en los mecanismos que regulan la imitación, y que tienen la propiedad de codificar

información relativa a la ejecución y observación de los movimientos).

En los últimos años el grupo produjo un importante número de trabajos de elevado impacto en

el ámbito de la neurorehabilitación. Se han defendido 3 tesis de doctorado en la línea de

neurorehabilitación (Vivas, 2008, Viñas, 2009, Chouza 2009) y dos trabajos fin de máster que

versan íntegramente sobre utilización de RV como herramienta terapéutica en EP (Robles,

2010, Corral, 2010).

Hasta el 2013 se defenderán dos tesis más. Una estimación realista contempla el

mantenimiento del número de publicación, aumentar su índice de impacto y conseguir una

patente.

Área de sistema visual

Los experimentos abordan cuestiones de importancia y actualidad, y utilizan técnicas punteras

por lo que prevemos la publicación de los resultados en revistas de alto impacto. Está prevista

la lectura en los próximos 12 meses de 2 tesis de doctorado, resultado de los experimentos ya

en marcha y acaba de incorporarse al laboratorio un becario FPI. Además los resultados de los


195


objetivos 3 y 4 son de clara aplicación práctica: en el caso 3 para la búsqueda de alteraciones

en el EEG que nos puedan estar indicando patologías como el Parkinson o el Alzheimer en

fases iniciales; y en el caso 4 con el desarrollo de prótesis para su utilización en investigación

básica y en la aplicación clínica.

Junto con 7 grupos de 6 países presentaremos en el año 2011 una propuesta al 7º programa

marco de la Union Europea (FP7 ICTFuture and Emerging Technologies programme) para el

desarrollo de un andén optoelectrónico para su utilización como neuroprótesis visual. Este

diseño presenta aplicaciones inmediatas en el campo de la investigación básica (como método

de registro y estimulación de la actividad neuronal en animales expertos susceptible de su

comercialización) así como en la clínica (como implante en personas ciegas).


Los mecanismos sinápticos, electrofisiológicos y bioquímicos que regulan el estado de

activación global del corcho cerebral centran el esfuerzo de varias líneas de investigación

actualmente en marcha en nuestro grupo. El objetivo general es perfilar la actividad eléctrica y

química que modula la activación talámica y cortical, función que se pone de manifiesto en la

transición del estado de sueño al de vigilia y, durante esta, en el control de las entradas

sensoriales hacia el corcho. El conocimiento de la neurobiología de este sistema de activación

aplicara a disfunciones relacionadas con la activación cortical y subcortical (epilepsia), el sueño

(narcolepsia, cataplexia) y los estados de atención.

El trabajo actual sobre las vías de activación ascendente y su farmacología está ofreciendo

resultados valiosos sobre como el tronco del encéfalo y el prosencéfalo basal controlan de

manera diferencial la función cortical, a través de neuromoduladores como el EN EL. Al mismo

tiempo, estamos ahondando en conocer como la propia actividad cortical regula sus entradas

mediante el filtro talámico. Parte de los resultados obtenidos en los últimos meses ya fueron

publicados parcialmente; en este año 2011 presentaremos dos comunicaciones en el principal

encuentro neurocientífico mundial (congreso de la Society fuera Neuroscience), y en el año

2012 hemos previsto plasmar en publicaciones y en el congreso europeo de Neurociencia -qué

tendrá lugar en Barcelona- los resultados obtenidos. Dadas las expectativas de obtención de

datos y difusión de resultados, nuestro objetivo de financiación a corto plazo incluye la

solicitud de ayudas a los organismos autonómicos y estatales para que incorpore al menos un

investigador más al grupo, que se encargaría de la realización práctica de los experimentos y se

formaría con el investigador de post-doctorado actual.


196



Área de párkinson y mayores

Las actividades irán orientadas a investigar el mejor modo de aplicar la RV para la

rehabilitación motriz, determinar las características de los protocolos que más eficacia

muestren, así como determinar si las técnicas de estimulación cerebrales potencian su efecto

terapéutico.

Recursos Humanos prioritarios y Recursos Materiales

Es indispensable contar con, al menos, un investigador más con dedicación a tiempo completo

para llevar a cabo las sesión experimentales con los sujetos (mayores y Parkinson).

Desde el punto de vista de los recursos materiales, los elementos de especial interés son:

Estimulador Magstim 20022 con módulo Bi-Stim: sistema de estimulación

magnética transcraneal que complementa uno ya disponible.

Estimulador Magstim Rapid2: sistema de estimulación cortical magnética de alta

frecuencia.

Eldith DC-Stimulator: sistema de estimulación cortical mediante corriente directa.

Coda2. Codamotion: sistema de captura de movimiento mediante sistema de

marcadores activos.

Medidas concretas a adoptar

En los próximos años la línea plantea los siguientes objetivos experimentales:

Bloque experimental I (BE-I): Convalidación del Sistema de RV: Este primer BE permitirá

conocer si las respuestas inducidas durante las prácticas de RV son comparables a la ejecución

motriz en el entorno real. Este BE incluye experimentos de convalidación de la herramienta, y

de fiabilidad de la misma, se realizará con pacientes de Parkinson (PALA), mayores y jóvenes.

BE-II: Adaptaciones agudas (intra-sesion) ante estímulos RV:

En este BE se conocerán cales son los tipos de estímulos virtuales más efectivos para articular

un posterior programa terapéutico, así como los mecanismos responsables de los mismos.

Para este tipo de experimentos se utilizará un Sistema de RV cuyo prototipo ya está disponible


197


y cuya patente está terminándose. Es precisa la adquisición del Estimulador Magstim 2002 con

el módulo Bi-Stim.

Bloque Experimental III: modulación de la actividad cerebral y adiestramiento con RV.

Semejante al BE II pero añadirá el protocolo de modulación cerebral de las estructuras que

regulan la imitación de los movimientos observados. Este grupo de experimentos se realizará

con sujetos jueves, mayores, y PALA. Para la realización de este bloque es precisa la

adquisición del Estimulador Magstim Rapid2 y delEldith DC-Stimulator.

Bloque Experimental IV. Programa terapéutico basado en la RV y estimulación cerebral para

mejorar los movimientos en mayores PALA.

Una vez identificados en los BE I-III las respuestas fisiológicas intra-sesión, y sus mecanismos,

se realizará un grupo de experimentos en los que durante varios días, y bajo un

diseño aleatorizado doble-ciego, personas mayores y PALA adiestren en entornos de RV con el

objetivo de obtener mejoras duraderas. Para la realización de este bloque es preciso el sistema

Coda2 Codamotion.


Los objetivos 3 y 4 mencionados anteriormente para esta área concentrarán el esfuerzo en lo

que se refiere a obtener resultados aplicables de manera inmediata, aunque los 2 primeros,

incluidos en lo que me los llamaría ciencia básica y por lo tanto sin una aplicabilidad inmediata,

tendrán una clara redundancia en aumentar el conocimiento de la Fisiología sobre esta área de

estudio.

Los recursos humanos y materiales que consideramos prioritarios son: un investigador

postdoctoral con experiencia en técnicas de registro en animales expertos; una persona que se

encargue de la gestión de los proyectos a todos los niveles. Será importante seguir contando

con el apoyo del personal del animalario y unidad de cirugía experimental del CHUAC.

El objetivo 3 se podría alcanzar en 2 años, puesto que ya está en marcha, mientras que el

objetivo 4 lo planteamos en 4 años ya que será necesario el desarrollo previo de tecnología,

no existente en la actualidad, por los grupos de ingenieros incluidos en el proyecto.


En el plazo de 2-3 años pretendemos conocer con cierto detalle el efecto diferencial sobre el

corcho cerebral de las dos principales vías activadores ascendentes (a través del tronco del

encéfalo y del prosencéfalo basal), y además desarrollar un conjunto de herramientas


198


estadísticas, y el software que las implemente, que sean de aplicación a cualquier otro tipo de

análisis similar que implique el registro de grandes cantidades de señales tanto continuas

(electrocorticograma) como discretas (actividad neuronal individual). Sobre a base de los

resultados obtenidos, nuestro grupo ha establecido una colaboración con el grupo MODES del

Depto. de Matemáticas de la UDC, para desarrollar el software especializado que permita

analizar la gran cantidad de datos manejados en estos experimentos. Esta colaboración ya dio

sus frutos con la publicación de un trabajo con los resultados iniciales y la organización del

encuentro internacional "Neuromat 2011".

Por lo tanto, además de los datos puramente neurobiológicos que tendrá su aplicación en el

conocimiento de los mecanismos de atención y del ciclo sueño-vigilia, los resultados de esta

línea de investigación podrán, a través del software de análisis desarrollado, aplicarse a

muchos otros trabajos del campo de la neurofisiología e incluso fuera de ésta.

Para alcanzar estos objetivos a corto plazo, el principal esfuerzo está destinado a la realización

de experimentos de registro electrofisiológico en gatos anestesiados y al análisis posterior de

los datos obtenidos. Los experimentos citados requieren una infraestructura mínima para

realizar la cirugía y el mantenimiento del animal, así como una combinación de amplificadores,

filtros, conversores AD y otros sistemas electrónicos para el registro de datos. Todo eso

requiere una intensa preparación del personal de laboratorio que es importante no malgastar.

En la actualidad esta línea de investigación cuenta con un investigador postdoctoral para la

realización de experimentos y con una investigadora de doctorado (del grupo MODES de

la UDC) para el análisis matemático. Para mantener el ritmo actual de realización de

experimentos y cumplir con los objetivos señalados, además del mantenimiento del equipo

electrónico y material fungible, es indispensable la incorporación de un investigador

predoctoral que pueda formarse en la realización técnica de los experimentos.


La investigación que realiza NEUROcom se puede definir como de naturaleza básica en su

origen. Algunas de las líneas, partiendo de los datos obtenidos, han permitido desarrollar

proyectos con aplicación clínica. Para más detalles ver apartado anterior.


199



Área de párkinson y mayores

Con anterioridad, los datos obtenidos en el laboratorio desde que comenzamos nuestro

trabajo en esta área permitieron registrar una patente y orientar nuestros objetivos de manera

que si puede evidenciar una evolución hacia técnicas más nuevas y una diversificación que

incluye, no sólo el Parkinson, sino también los colectivos de los mayores. Esto queda reflejado

en el vigente proyecto de investigación que mereció el Premio Accesit de la II Edición de los

Premios Federación Española de Parkinson de Investigación (2009). Asimismo acabamos de

presentar una nueva patente relacionada con la Realidad Virtual de la que esperamos obtener

en los próximos años un producto comercializable con aplicación en el ámbito de la

neurorehabilitación. Se ha presentado una patente.


Nuestra actividad en esta área permitió abrir nuevas líneas de investigación puntera;

reseñamos las siguientes:

a) Papel de los endocannabinoides en el procesamiento sensorial a nivel del tálamo. Este

proyecto está realizándose en colaboración con el Dr. Kenneth Grieve en la Universidad de

Manchester. Desde el punto de vista del grupo esta propuesta tiene una doble interés ya que

además de las implicaciones en el funcionamiento del sistema visual, nos permite entrar en un

campo que en los últimos años se consolidó como uno de los más activos en la neurociencia en

el que los cannabinoides vienen siendo relacionados con multitud de procesos fisiológicos y

patológicos.

b). En el año pasado comenzamos a colaborar con el Dr. Óscar Herreras (CSIC, Madrid).

Pretendemos utilizar, por vez primera, un sistema de análisis de señales

(ICA: independent component analisis) en primates en distintos estados atencionales, desde

despiertos realizando una tarea, hasta dormidos. Esta herramienta de análisis, que estamos

utilizando ya en registros obtenidos en el tálamo y que pronto aplicaremos a registros

obtenidos en el corcho cerebral, permite desentrañar las propiedades computacionales de los

circuitos neuronales en tiempo real, y localizar los generadores de potenciales locales dentro

del circuito.

c) Seguimos manteniendo (y ampliando) la colaboración con el grupo de profesor Adam Sillito

do Universty College (London). En la actualidad estamos colaborando en dos proyectos de


200


investigación, uno sobre las relaciones de retroalimentación entre el área MT y el cortex visual

primario, y otro sobre a convergencias de sistemas de control visual en el tálamo. En el año

2013 un investigador de nuestro laboratorio hará una estadía en Londres.


Como resultado de la actividad científica en esta área iniciamos una colaboración con el

grupo MODES de la UDC con el fin de aplicar las técnicas estadísticas más adecuadas, e incluso

desarrollar nuevas técnicas de análisis, a las señales biológicas. Esta colaboración se concreta

en la contratación entre ambos grupos de una Lcda. en Matemáticas que esta a realizar la tesis

de doctorado en el diseño y refinamiento de técnicas de análisis específicas para los datos

obtenidos en nuestro laboratorio, aunque con afán de que estas nuevas herramientas sean

utilizadas por otros grupos en el futuro.

7. Evaluación


2012

Año 2

2013

Año 3

2014

Año 4

2015

Año 5

2016



3

500000

0

0

0

0

1

0

3

630000




5

5

5

5

5






1

0

0

0

0

100%

1

0

0

0

1

0

1

0

1

1

0

100%

1

0


Los resultados obtenidos se han difundido principalmente en revistas científicas especializadas

de alto impacto, en congresos de Neurociencia y Fisiología americanos, europeos y españoles y

en formato de libros o capítulos de libros especializados.


201


Asimismo se ha prestado especial atención a la difusión de la ciencia, tal y como se resume en

las siguientes actividades:

Conferencias en centros de enseñanza.

Cortocircuitos de Neurociencia: talleres dirigidos a chicos de 8-10 años que obtuvo

financiación dentro del programa Diverciencia (Xunta de Galicia) y que llegó la mas de

1200 chicos.

Cafés científicos: charlas-coloquio en bares de villas gallegas desarrolladas durante los

últimos 4 años, con financiación a través del programa Diverciencia, que se destapó

como una de las actividades de divulgación más exitosa y sorprendente de los últimos

años. La valoración media de los asistentes es de 9,1 en las encuestas.

Esta última actividad fue seleccionada por la FECYT como una de las 10 mejores actividades

inspiradoras para difundir la ciencia, y escogida como actividad cultural a ofertar a los

Institutos Cervantes en el mundo dentro de las actividades del "año de la Neurociencia"

(2012).

4.2. Grupo de Oncología clínica y traslacional


Antecedentes de la línea de oncología traslacional 1

El cáncer es la segunda causa de mortalidad tras las enfermedades cardiovasculares. El tipo

más frecuente de todos los cánceres es el carcinoma, resultado de una serie de

transformaciones en células epiteliales. Los carcinomas más comunes se encuentran en

sistema gastrointestinal, genitourinario, piel, pulmón, mama y útero. Nuestras células están

sometidas a estrictos controles de supervivencia, proliferación y diferenciación. Durante los

procesos tumorales, en una célula individual se produce la pérdida de de alguno de estos

controles, de forma total o parcial, en relación al tejido u órgano en donde se encuentran,

produciéndose un aumento en la capacidad proliferativa, de supervivencia e invasiva. Gracias a

los grandes avances que se han producido en los últimos cuarenta años sobre los mecanismos

moleculares implicados en la progresión y desarrollo tumoral, actualmente se conocen genes y

moléculas claves implicadas en el proceso de carcinogénesis. Pese a todo el conocimiento


202


adquirido, aún se desconocen con claridad procesos claves como los de invasión y metástasis,

y lo que es más importante urge la necesidad de integrar toda la información adquirida en el

laboratorio para poder trasladarla a la práctica clínica.

En el INIBIC existe una consolidada y excelente trayectoria de investigación clínica en

oncología, sin embargo, se hace necesario el poder coordinar y potenciar su labor conjunta con

un equipo de expertos en investigación molecular y celular del cáncer para trasladar los

conocimientos básicos a la práctica clínica (investigación traslacional). De esta necesidad surge

la línea de Investigación Traslacional del Cáncer que está constituido por los siguientes

miembros:

Investigador Principal: Dra. Angélica Figueroa

Becario postdoctoral: Dr. Moisés Blanco

Becario predoctoral: Vanessa Medina Villaamil

Becario predoctoral: Guadalupe Aparicio Gallego

Estudiante de Máster Vanessa bella Cajigal

Técnico de laboratorio Mar Haz Conde

Técnico de laboratorio: Isabel Santamarina Cainzos

Los investigadores de la línea de Investigación Clínica y de la línea de Investigación Traslacional

del Cáncer llevan colaborando de forma conjunta por lo que existe experiencia previa de

investigación cooperativa.

Antecedentes de la línea de Oncología traslacional 2

El conocimiento, representado por los avances tecnológicos y científicos, es en las economías

avanzadas, factor clave del crecimiento económico y desarrollo social.

La investigación biomédica constituye, dentro de la investigación, uno de los componentes

más importantes del conocimiento en el siglo XXI, tanto desde el punto de vista conceptual

como por su potencial aplicación práctica. Tiene directa repercusión en la mejora de la calidad

de vida de los ciudadanos, a través de los sistemas de salud y de las industrias biotecnológicas

y farmacéuticas.

El área biomédica es un elemento imprescindible en cualquier política científica y un

componente fundamental para cualquier sistema sanitario pues mejora la prevención y el


203


diagnóstico de enfermedades, permite una mayor seguridad en la aplicación de fármacos y

terapias y aumenta la eficiencia en la utilización de los recursos de salud. En definitiva,

contribuye a mejorar la calidad de vida de las personas.

La investigación biomédica es una materia muy compleja no sólo por su carácter

multidisciplinar, sino por la diversidad de los agentes que participan: como las unidades de

investigación en centros públicos, los laboratorios de alto nivel propios de la industria

farmacéutica, las nuevas empresas del emergente sector de las tecnologías sanitarias, la

biotecnología y compañías en el sector de las comunicaciones.

Por ello, el impulso de la investigación biomédica comporta una responsabilidad compartida

de las autoridades, los investigadores y los gestores sanitarios en el compromiso colectivo de

capitalizar las ventajas derivadas de la globalización de la investigación científica.

La investigación en práctica clínica ha progresado por un camino paralelo al de la investigación

básica desarrollada en los laboratorios. En los últimos años los lazos se han estrechado gracias

al nacimiento de la llamada investigación traslacional o traslativa como traducción del

traslacional research. En pocas palabras, la investigación traslacional consiste en la aplicación

de los conocimientos básicos que se adquieren en el laboratorio de investigación a la práctica

clínica, con el objeto de mejorar la asistencia médica.

El Complexo Hospitalario Universitario A Coruña (y la Universidad de A Coruña (se han

propuesto durante los últimos años potenciar la investigación traslacional. Para ello se ha

creado el Instituto de Investigación Biomédica da Coruña-INIBIC, ( http://www.inibic.es/)

Instituto de Investigación Sanitaria el cual tiene como estructura central el Hospital

Universitario de A Coruña y alrededor del cual se han organizando y desarrollando diferentes

instrumentos dirigidos a potenciar la investigación traslacional en el área de A Coruña. Estos

instrumentos son los Laboratorios de investigación del Hospital y del Instituto de Ciencias de la

Salud, la Unidad de Cirugía Experimental y el Centro Tecnológico de Formación.

Al igual que ocurre en la mayor parte de los países occidentales, en España, el cáncer es en la

actualidad una de las enfermedades o grupos de enfermedades de mayor relevancia en

términos de salud pública. Los tumores malignos han sido la segunda causa de muerte en

España en las últimas décadas, solamente superados por las enfermedades del aparato

circulatorio, si bien en varones ocupan el primer lugar desde el año 2005. Las últimas cifras


204


disponibles indican que en 2006 tres de cada 10 defunciones en hombres y dos de cada 10

fallecimientos en mujeres fueron causados por esta enfermedad.

En el año 2006 el cáncer produjo 98.046 defunciones, 61.184 en hombres y 36.862 en mujeres.

En términos de mortalidad absoluta, los tumores más importantes fueron para los hombres el

cáncer de pulmón, el cáncer colorrectal y el de próstata con 16.859, 7.703 y 5.409 muertes en

el año 2006, y para las mujeres el cáncer de mama, el colorrectal y el de pulmón con 5939,

5631 y 2624 muertes, respectivamente. En Europa se estima que el cáncer fue responsable de

más de 1,2 millones de muertes en el año 2006 (ECO-OEC, 2009). Al igual que en España, los

tres tumores causantes de más defunciones fueron, por este orden, el cáncer pulmón, el

cáncer colorrectal y el cáncer de mama. Además de las altas tasas de mortalidad, el cáncer

lleva asociada una elevada carga de morbilidad.

Sin embargo, a pesar de que el cáncer sigue siendo un importante problema de salud pública,

se observa que en algunos tipos de tumores las tendencias de mortalidad e incidencia se han

invertido, lo que sugiere que tanto las políticas de prevención primaria y secundaria como la

mejora en los tratamientos están siendo efectivas.

Nuestras células están sometidas a estrictos controles de supervivencia, proliferación, y

diferenciación. Los procesos tumorales suponen la pérdida parcial o total de estos controles de

la célula individual a las exigencias del tejido u organismo debido a la adquisición de

proliferación y supervivencia incontrolada y capacidad invasiva. En los últimos treinta años se

han producido avances espectaculares en el conocimiento de los mecanismos moleculares

que promueven del desarrollo y la progresión tumoral. Gracias a ellos, hoy conocemos un

conjunto de genes y moléculas clave en la génesis del cáncer. Sin embargo, nuestro

conocimiento es aún parcial, sobre todo en cuanto a los procesos de progresión tumoral

(invasión y metástasis) y los sistemas de control. Además, es evidente y urgente la necesidad

de integrar toda la información para su traslado desde el laboratorio a la práctica clínica.

Uno de los caminos de investigación actualmente en Oncología es la búsqueda de cómo

seleccionar los medicamentos adecuados para cada paciente y para ello es necesario la

identificación de nuevas dianas terapéuticas, una de las líneas de investigación de nuestro

grupo. En él se integran profesionales de distintas especialidades médicas (Oncología Médica,

Anatomía Patológica, Urología Médica) así como expertos en bioquímica y biología molecular

(Ciencias Biológicas). Quedando estructurado de la siguiente manera:


205


Investigador Principal: Dr. Luis M. Antón Aparicio

Investigadora contratada predoctoral: Vanessa Medina Villaamil

Investigadora becaria predoctoral: Guadalupe Aparicio Gallego

Técnico Superior en Diagnóstico Clínico: Isabel Santamarina Caínzos

Es de resaltar el carácter multidisciplinario de la línea de investigación y la importancia tanto

del aspecto clínico como del componente de patología molecular. Los logros del grupo en los

últimos años se definen por tanto teniendo en cuenta este aspecto multidisciplinar. En la

Unidad de Oncología Médica del Complejo Hospitalario Universitario A Coruña se han venido

desarrollando diversos ensayos clínicos y estudios sobre el tratamiento de pacientes con

tumores sólidos. Asimismo, en colaboración con el INIBIC se han desarrollado diversos trabajos

referentes a la biología molecular y celular de tumores epiteliales y el desarrollo de la

metodología para la detección y caracterización de enfermedad micrometastásica.

La participación del grupo, siendo Investigador Principal el Dr. Luis M. Antón Aparicio, el Dr.

Manuel Valladares Ayerbes, y la Dra. Lourdes Calvo Martínez en proyectos de I+D financiados

en convocatorias públicas en los últimos años es la siguiente:

Título: "Selección de marcadores moleculares para el diagnóstico de micrometástasis en

médula ósea en carcinoma de mama mediante transcripción reversa seguida de reacción en

cadena de la polimerasa (RT-PCR)".

Financiado por: Universidade da Coruña.

Duración: 1999-2001.

Título: "Estudio comparativo entre ICQ y RT-PCR para el diagnóstico de micrometástasis en

carcinomas del tracto digestivo".

Financiado por: Xunta de Galicia. Código Proyecto: PGIDT01PXI90001PR.


Título: "Selección de marcadores moleculares para el diagnóstico de micrometástasis en

carcinomas del tracto digestivo".

Financiado por: Universidade da Coruña.



206


Recientemente se ha recibido financiación pública para dos proyectos de investigación

basados en la determinación de perfiles de expresión de microARNs en sangre en diferentes

tipos tumorales.

Título: "Análisis cuantitativo de microARNs (miARNs) para el diagnóstico de micrometástasis en

carcinomas de mama y del tracto digestivo." Financiación: Fondo de Investigación Sanitaria.

Instituto de Salud Carlos III. Duración: 2006-2009.

Título: "MicroARNs como marcadores moleculares de enfermedad mínima residual en tumores

sólidos". Financiación: Fondo de Investigación Sanitaria. Instituto de Salud

Carlos III. Duración: 2007-2010.

Título: “Análisis cuantitativo de MicroARNs y su valor pronóstico en cáncer de colon”.

Financiado por: SERGAS. Duración: 2008-2011.

Gracias a la experiencia adquirida durante la ejecución de estos proyectos pretendemos

continuar con nuestra línea de investigación, búsqueda de nuevos candidatos moleculares con

valor diagnóstico, pronóstico y predictivo en tumores sólidos. Se trata de una línea de

investigación novedosa dentro del ámbito de la investigación biosanitaria gallega y española

(pudiéndose encuadrar dentro de las líneas de financiación prioritarias para la investigación

dentro del plan de salud de Galicia 2011-2014).

Los resultados científicos y tecnológicos más sobresalientes de nuestra línea de investigación

se resumirían en:

Desarrollo de los métodos inmunocitoquímicos y molecular (RT-PCR) para el diagnóstico de

micrometástasis en pacientes con neoplasias sólidas.

Definir la sensibilidad y especificidad de diferentes marcadores moleculares (citoqueratinas,

EGFR o Receptor del Factor de Crecimiento Epidérmico) incluyendo la descripción de nuevos

marcadores (PTTG1, GNT-V y PKP3).

Desarrollo y caracterización de nuevas líneas celulares tumorales de neoplasias digestivas.

Los resultados en el aspecto terapéutico se encuadran en la evaluación de nuevos fármacos

(en desarrollo varios ensayos clínicos, en colaboración con empresas farmacéuticas y grupos

cooperativos nacionales e internacionales). Así una continuidad en la temática y la línea

investigadora del grupo lo consideramos esencial y necesario para alcanzar un nivel de

excelencia en dicha actividad investigadora.


207


Antecedentes de la línea de Oncología clínica

El cáncer es la primera causa de muerte en nuestro medio y su incidencia y prevalencia están

en claro aumento. Se estima que el cáncer fue la causa de más de 90.000 muertes es nuestro

país en el año 2000. Supone asimismo la segunda causa de años de vida por discapacidad

perdidos, con un 17% y un 14% en hombres y mujeres respectivamente. Los tumores más

frecuentes en nuestro medio, al igual que en otros países industrializados, son aquellos de

estirpe epitelial, incluyendo el cáncer de pulmón, el cáncer de mama en la mujer, las

neoplasias gastrointestinales y los tumores genitourinarios.

El cáncer de pulmón es el tumor más importante en cuanto a mortalidad en el mundo

occidental. En España supone unos 18.500 casos nuevos al año y ha sido responsable de

17.308 muertes en el año 2000.

El cáncer de mama es, en la actualidad, la primera causa de muerte por cáncer en la población

femenina de los países industrializados. En Galicia la tasa bruta de mortalidad por cáncer de

mama en la mujer es de 25,173 por 10.000 habitantes en el periodo 1980-2002. En ambos

sexos los tumores gastrointestinales constituyen un enorme problema de salud. En nuestra

comunidad, la tendencia en incidencia y mortalidad es ascendente en los últimos años. Por

ejemplo la tasa bruta de mortalidad por cáncer de colon se encuentra en aumento, hasta 25,0

por 10.000 habitantes en el 2002. Estas cifras son del 18 y 9,19 por 10.000 habitantes

respectivamente en cánceres de estómago y páncreas.

En 2000 se produjeron en España 5448 defunciones por cáncer de próstata, lo que supone una

tasa estandarizada por edad de 22,9 defunciones por 100.000 habitantes, con una tendencia

en incremento en torno al 1 % anual. Al igual que en el resto de la Unión Europea el cáncer de

próstata es el tercero como causa de muerte en el varón. El cáncer de vejiga es un grave

problema salud pública en España determinado por su alta incidencia y sobre todo por la

elevada prevalencia de casos, que se traduce en un creciente número de ingresos hospitalarios

por esta patología, especialmente llamativo en varones. En el año 2000 se produjeron 3198

muertes por cáncer de vejiga en hombres y 720 en mujeres, con tasas de mortalidad ajustada

por la población europea de 13,36 en hombres y de 1,93 en mujeres por 100.000 habitantes.

Aunque la supervivencia para la mayoría de los tumores más frecuentes se ha incrementado

en Europa desde 1994, según se recoge en los estudios EUROCARE, aún continúa siendo

inferior a la supervivencia registrada en Estados Unidos, en las áreas cubiertas por el programa


208


SEER (Surveillance, Epidemiology and End Results). Esto sugiere que existe un importante

espacio de mejora, que debe basarse en un diagnóstico mejor y más precoz, una atención

multidisciplinar, un acceso adecuado a las nuevas tecnologías emergentes y una integración

coordinada de la asistencia y la investigación de transferencia, centrada en el paciente con

cáncer. Este marco incluye de forma esencial los objetivos de la línea de investigación de

Oncología clínica.

Programa coordinado por procesos:

Subprograma 1.1 Cáncer de mama

Subprograma 1.2 Cáncer de pulmón

Subprograma 1.3 Cáncer gastrointestinal

Subprograma 1.4 Cáncer genito-urinario


Objetivos científicos de la línea de Oncología traslacional 1

Las células tumorales sufren un conjunto de alteraciones genéticas y epigenéticas que causan

la conversión de una célula normal a tumoral. Con el fin de metastatizar, las células cancerosas

primero se separan del tumor primario, migran para finalmente atravesar el tejido e invadir un

nuevo órgano. Los objetivos generales del grupo de investigación traslacional del cáncer se

centran en la aplicación del conocimiento de biología molecular y celular de una forma directa

en la clínica. Uno de nuestros principales objetivos en cáncer se centra en definir nuevos

marcadores moleculares que sirvan como nuevas dianas terapéuticas así como la identificación

de factores de diagnóstico para la detección temprana del desarrollo de un tumor. Por otro

lado, y siempre desde esta posición centrada en el paciente, integrar en el proceso asistencial

una investigación de transferencia, que aplicando los nuevos conocimientos en biología celular

y molecular, permita la identificación de factores pronósticos, de predicción de respuesta y la

selección racional de nuevas terapias. Los objetivos generales del programa de investigación

de transferencia en oncología se centran en la aplicación de los avances en el conocimiento de

la biología celular y molecular del cáncer de una forma directa en la clínica. Esencialmente esta

aplicación de la investigación en el cuidado de los pacientes se refleja mediante la

identificación de factores pronósticos, la caracterización de las alteraciones celulares y


209


moleculares que subyacen en cada tipo de tumor y en cada paciente, y que condicionan las

diferencias en el comportamiento clínico y la respuesta terapéutica. Dentro de este programa

general del Grupo de Investigación Traslacional del Cáncer y de acuerdo a esas premisas se han

identificado los siguientes programas algunos subdivididos en subprogramas en función del

grado de desarrollo alcanzado y perspectivas inmediatas.

Caracterización molecular de tumores sólidos: Desarrollar líneas celulares tumorales a

partir de explantes primarios, como modelos experimentales. Caracterizar los perfiles

de expresión de ARN mensajero y micro ARN específicos. Determinar los patrones de

expresión de proteínas relacionadas con ciclo celular. Receptores de factores de

crecimiento, reguladores de apoptosis y moléculas de adhesión.

Estudiar la enfermedad mínima residual: Evaluar nuevos marcadores moleculares de

células tumorales circulantes mediante PCR cuantitativa. Desarrollar plataformas de

caracterización y cuantificación de microRNA como biomarcadores.

Mecanismos moleculares del cáncer: La transición de adenoma a carcinoma se asocia

con una interrupción de los contactos celulares y una pérdida de la E-cadherina,

proteína transmembrana con una función crítica en la formación de uniones

adherentes. La E-cadherina está considerada como un tumor supresor y su en la

superficie de células cancerosas se correlaciona con los procesos de invasión y

metástasis. E-cadherina se encuentra modulada durante la transición epitelio-

mesénquima (EMT), conjunto de eventos que experimentan las células de fenotipo

epitelial para dar lugar a células de fenotipo mesenquimal migratoria. Dada la gran

importancia de la E-cadherina en cáncer existen multitud de estudios centrados en los

mecanismos de regulación. Hakai fue identificada como una nueva E3 ubiquitin-ligasa

que media la downregulation posttraduccional del complejo E-cadherina a través de su

ubiquitinización, endocitosis y degradación via lisosomas, provocando de ese modo, la

alteración de los contactos celulares y induciendo por tanto la EMT. En los últimos diez

años Hakai ha adquirido una enorme importancia en el proceso tumoral, no sólo por

su influencia en el proceso de EMT sino también por su implicación durante estadios

tempranos de la formación del tumor, comenzándose a elucidar su gran potencial

como diana terapéutica en cáncer.

Aparte de los factores clásicos implicados en el cáncer, como los oncogenes y los genes

supresores de tumores, en los últimos años se ha demostrado el papel crucial que juegan los


210


micro-RNAs (miRNAs) en el proceso de la carcinogénesis. Ningún marcador tumoral ha

demostrado ser útil como prueba de detección para el cáncer. La aplicación potencial de los

miRNAs para el diagnóstico, pronóstico y predicción de eficiencia de tratamiento del cáncer es

enorme por diversos motivos. Primero, los microRNAs están frecuentemente des-regulados en

cáncer. Segundo, recientemente, se ha descubierto que estos miRNAs están presentes en

plasma humano de modo estable, siendo incluso resistentes a la digestión por RNase. Tercero,

los microRNAs presentan ventajas sobre los sistemas de detección basados en proteínas,

incluyendo que pueden ser detectados en cantidades más pequeñas con alto rendimiento, y

además presentan mayor especificidad. Esto abre una prometedora vía para utilizar los

miRNAs como método de detección del cáncer, en un sencillo análisis rutinario. De este modo

se establecen los siguientes objetivos concretos:

1- Investigar las bases moleculares, con particular atención a la implicación de oncogenes

y genes supresores de tumores (proteínas y microRNAs), implicadas en la progresión

tumoral, con especial atención a factores implicados en la transición epitelio-

mesénquima: sus efectos sobre el fenotipo celular y la expresión génica.

2- Estudiar el papel de factores implicados en la progresión tumoral como potenciales

dianas terapéuticas y/o como moléculas de detección temprana del cáncer.

3- Estudiar el mecanismo de acción de nuevos fármacos antitumorales en desarrollo

clínico y su posible implicación sobre moléculas implicadas en los primeros estadios de

la progresión tumoral.

Objetivos científicos de la línea de Oncología traslacional 2

Nuestra investigación contempla el problema del paciente con cáncer desde una doble

perspectiva. Por un lado conseguir que cada paciente sea tratado según los máximos

estándares de calidad asistencial. Por otro lado, y siempre desde esta posición centrada en el

paciente, integrar en el proceso asistencial una investigación de transferencia, que aplicando

los nuevos conocimientos en biología celular y molecular, permita la identificación de factores

pronósticos, de predicción de respuesta y la selección racional de nuevas terapias. En nuestros

proyectos consideramos cáncer de cabeza y cuello, mama, gastrointestinal, genitourinario y

pulmón.

Dentro de los objetivos generales destacar:


211


Potenciar la investigación en cáncer en toda Galicia, aprovechando y mejorando los

recursos humanos y materiales con que cuentan los grupos que actualmente

investigan en cáncer, y proporcionar unas condiciones óptimas para que nuevos

grupos se sumen a la investigación en cáncer.

Unir las fuerzas de la investigación básica, clínica, traslacional y poblacional en un

esfuerzo continuado que permita realizar en Galicia el mejor diagnóstico y las terapias

innovadoras de mayor calidad para el cáncer.

Generar recursos educativos para mejorar el nivel de comprensión de los orígenes,

evolución y perspectivas de tratamiento del cáncer, de modo que puedan realizarse

campañas de prevención del cáncer que resulten efectivas en nuestra comunidad.

Desarrollar nuevas fuentes de riqueza basadas en el conocimiento, con el apoyo a la

industria para el desarrollo de nuevos fármacos antitumorales y para la genómica

aplicada.

Potenciar la interrelación entre grupos españoles de investigación, y de éstos con los

centros más avanzados de investigación del cáncer en todo el mundo.

Dentro de los objetivos específicos destacar:

Continuación con la línea de trabajo del grupo “Búsqueda de marcadores tumorales y

enfermedad mínima residual”. En este sentido desarrollar estudios de expresión

génica a nivel de ARNm y microARN en diferentes patologías tumorales.

Identificar y caracterizar, mediante análisis bioinformático, RT-PCR arrays en Tiempo

Real, qRT-PCR e hibridación in situ aquellos marcadores (ARNm, miARN) expresados

selectivamente y específicamente en las células tumorales procedentes de neoplasias

en comparación con el grupo control.

Analizar la relación entre los nuevos marcadores de y distintos parámetros clínico-

patológicos en el grupo experimental a estudio (pacientes con neoplasias): parámetros

bioquímicos, estilo de vida, índice de masa corporal, localización, grado de

diferenciación, estadio TNM, diferenciación tumoral, diámetro máximo tumoral,

localización anatómica, estado funcional de la OMS, tiempo a la progresión y

supervivencia (libre de enfermedad o de progresión global), entre otros.


212


Establecer un panel de marcadores selectivos y significativos asociados a la presencia

de tumores sólidos que ayuden en el diagnóstico y tratamiento de la patología de

base.

Analizar la presencia de determinados polimorfismos de genes que intervienen en:

o La regulación de la homeostasis energética a partir de muestras de sangre

periférica de pacientes con neoplasias y síndrome metabólico. Estudiar la

posible relación de la presencia de estos polimorfismos con la predisposición

y/o el desarrollo de los factores que caracterizan al SM.

o La biosíntesis de miARNs a partir de muestras de sangre periférica de

pacientes con neoplasias epiteliales y controles sanos. Estudiar la posible

relación de la presencia de estos polimorfismos con la predisposición y/o el

desarrollo del proceso tumoral.

Aplicación de las ciencias «ómicas» al cáncer y aplicaciones bioinformáticas que

procedan en cada caso. La incorporación de la metodología «ómica» al estudio de las

enfermedades humanas ha modificado sustancialmente el enfoque biológico y ha

estimulado enormemente la investigación de nuevos mecanismos, así como de

biomarcadores y dianas terapéuticas. La aplicación de la genómica, la proteómica y la

metabolómica al estudio de los tumores puede facilitar la comprensión del origen y el

desarrollo de las distintas entidades que configuran dicha enfermedad, con lo que se

propiciaría el establecimiento de perfiles diagnósticos y patrones terapéuticos

diferenciales que pueden mejorar el mal pronóstico de la patología en cuestión.

Objetivos científicos de la línea de Oncología clínica

El programa científico que se desarrolla en este apartado contempla el problema del paciente

con cáncer desde una doble perspectiva. Por un lado conseguir que cada paciente sea tratado

según los máximos estándares de calidad asistencial. Por otro lado, y siempre desde esta

posición centrada en el paciente, integrar en el proceso asistencial una investigación de

transferencia, que aplicando los nuevos conocimientos en biología celular y molecular, permita

la identificación de factores pronósticos, de predicción de respuesta y la selección racional de

nuevas terapias.


213


Dentro de este programa general de investigación en Oncología y de acuerdo a esas premisas

se han identificado los siguientes programas algunos subdivididos en subprogramas en función

del grado de desarrollo alcanzado y perspectivas inmediatas.

Programa 1. Coordinado por procesos

Este programa se define por su marcado carácter de integración de la asistencia y la

investigación terapéutica. En cada uno de los subprogramas, delimitados por los procesos

neoplásico correspondientes, se desarrollan los ensayos clínicos con agentes farmacológicos,

de carácter terapéutico.

Subprograma 1.1. Cáncer de mama

Evaluar la eficacia terapéutica de nuevos fármacos en cáncer de mama enfermedad

localizada.

Evaluar la eficacia terapéutica de nuevos fármacos en cáncer de mama enfermedad

avanzada.

Establecer la relación entre eficacia terapéutica y subtipos moleculares en cáncer de

mama.

Establecer programas de evaluación de calidad de vida en el tratamiento del cáncer de

mama.

Subprograma 1.2. Cáncer de Pulmón

Evaluar la eficacia terapéutica de nuevos fármacos en cáncer de pulmón no

microcítico.

Establecer parámetros farmagenéticos y farmacogenómicos predictivos y pronósticos.

Integrar las diferentes modalidades terapéuticas en la enfermedad loco-regional.

Subprograma 1.3. Cáncer Gastrointestinal

Integrar nuevas dianas terapéuticas en el abordaje multidisciplinar del cáncer de colon.

Establecer marcadores predictores y pronósticos en cáncer colo-rectal.

Abordar nuevas estrategias terapéuticas en cáncer de páncreas.

Abordar nuevas estrategias terapéuticas en cáncer gástrico.


214


Subprograma 1.4. Cáncer Genitourinario

Integrar nuevas dianas terapéuticas en el manejo del cáncer renal avanzado.

Abordar nuevas estrategias terapéuticas en cáncer de próstata con enfermedad

hormonosensible y hormonorefractaria.


Hipótesis de trabajo de la línea de Oncología traslacional 1

Las alteraciones celulares y moleculares que subyacen en cada tipo de tumor pueden

condicionar las diferencias en el comportamiento clínico y la respuesta terapéutica. Estas

alteraciones pueden estudiarse a distintos niveles desde anomalías genómicas y

cromosómicas, expresión diferencial de ARN mensajero y proteínas. Recientemente se ha

descrito el papel relevante en la regulación de la transcripción del ARN no codificante,

incluyendo los microARN. Las líneas celulares tumorales constituyen un excelente modelo

experimental para el análisis de las alteraciones celulares y moleculares del cáncer. Nuestro

grupo trabaja en el desarrollo de líneas celulares tumorales a partir de explantes primarios.

Esta líneas tumorales sirven como modelos para la caracterización de los perfiles de expresión

de ARN mensajero y micro ARN específicos y determinar los patrones de expresión de

proteínas relacionadas con ciclo celular, receptores de factores de crecimiento, reguladores de

apoptosis y moléculas de adhesión entre otras.

A pesar de un incremento en el diagnóstico precoz, de la existencia de parámetros que

permiten predecir el riesgo de desarrollar recidivas y metástasis con mayor precisión y de

tratamientos cada vez más eficaces, gran número de pacientes mueren cada año a causa de la

enfermedad metastásica. Las metástasis se forman a partir de una diseminación precoz de

células tumorales que eventualmente proliferan en otros tejidos u órganos. Por ello, es

esencial identificar marcadores que permitan la detección de estas células micrometastásicas y

que determinen su supervivencia y capacidad de proliferación. Así, se podrá detectar,

caracterizar y evaluar el significado clínico de la enfermedad mínima residual, identificando a

su vez dianas terapéuticas susceptibles de tratamientos más dirigidos y eficaces. Es por tanto

necesario disponer de métodos sensibles y específicos que permitan la detección de células

tumorales micrometastásicas en pacientes con cáncer. Esta metodología tendría las siguientes

aplicaciones clínicas potenciales:


215


La detección de células tumorales micrometastásicas tras un tratamiento locorregional

"curativo" podría identificar grupos con elevado riesgo de recidiva, seleccionando así

qué pacientes serían candidatos a un tratamiento adyuvante. Por ejemplo, en

pacientes con cáncer de mama o colon y ganglios negativos.

Monitorización de la eficacia del tratamiento, tanto adyuvante como en la evaluación

de enfermedad residual mínima y detección precoz de recidivas.

Evaluación de nuevas formas de tratamiento cuando la carga tumoral es mínima, por ejemplo

agentes anti-angiogénicos, inhibidores de TK ó nuevas estrategias con ARN de interferencia.

A pesar de los grandes avances alcanzados hasta la fecha, aún no existen moléculas de utilidad

clínica que puedan ser empleadas para el diagnóstico precoz del cáncer. Por otro lado, se hace

evidente la importancia de la adquisición de nuevos tratamientos eficaces, más eficaces, que

puedan ser utilizados para la enfermedad. Por ellos, nuestro grupo de trabajo pretende

abordar estos puntos basándose en el conocimiento previo que tiene el grupo no solo

considerando las bases moleculares y la de oncogenes y genes supresores de tumores, tanto

de proteínas como de microRNAs, en el proceso tumoral, sino también utilizar estas moléculas

como herramientas para el estudio de su utilización como nuevas dianas terapéuticas y análisis

de la efectividad de diversos fármacos en desarrollo en la práctica clínica. Todos estos aspectos

en estudio integrarán el conocimiento referente a la biología tumoral enfocado al diagnóstico

precoz del cáncer y la identificación y análisis de nuevas dianas terapéuticas permitirán un

mayor acercamiento entre investigadores moleculares y clínicos lo que permitirá trasladar más

eficientemente los conocimientos básicos a la clínica.

Hipótesis de trabajo de la línea de Oncología traslacional 2

En relación al binomio cáncer-síndrome metabólico (SM):

La incidencia del SM está aumentando rápidamente siendo uno de los principales problemas

de salud a nivel mundial del cual no escapan los pacientes con cáncer. El SM se asocia con

elevada morbilidad y la mortalidad secundaria a enfermedades cardiovasculares, resistencia a

la insulina y disfunción hepática.

La evidencia ya ha implicado el SM como factor de riesgo de cáncer, sugiriendo ahora

que los sobrevivientes de cáncer pueden estar en riesgo de desarrollar SM como

resultado de su terapia contra el cáncer.


216


Puesto que el SM no es una enfermedad sino una asociación entre factores que

pueden aparecer de forma simultánea o secuencial en un mismo paciente el estudio y

caracterización de las bases moleculares que subyacen en pacientes portadores de una

neoplasia maligna nos ayudará a determinar si existen diferencias en su presencia de

acuerdo al tipo de entidad y características clínico patológicas de los pacientes.

La obtención de un panel de genes predictores específicos de células tumorales y la

cuantificación de dicha expresión en sangre periférica de pacientes con neoplasias y

SM permitiría establecer actuaciones inmediatas.

Los ARNm que presenten expresión diferencial en células tumorales de pacientes con

neoplasias y SM con respecto al grupo control serán buenos candidatos a ser

marcadores moleculares pudiendo proporcionar información pronóstica.

El estudio de polimorfismos a nivel de enzimas que modulan la homeostasis energética

celular podría aclarar cómo participan en el control energético de la célula así como la

interrelación existente entre ellas.

En relación a la búsqueda de marcadores de enfermedad mínima residual en tumores

genitourinarios:

El cáncer es una enfermedad esencialmente genética caracterizada por una

descontrolada proliferación y supervivencia de células dañadas, teniendo como

resultado el desarrollo tumoral.

El cáncer de próstata es una de las principales patologías que debe afrontar la

población masculina. En Europa podemos afirmar que es la neoplasia sólida más

frecuente seguida del cáncer de pulmón y colorrectal y la tercera causa de muerte por

cáncer en varones.

Poseemos diferentes factores predictivos para dicha patología con el propósito de

establecer un pronóstico y adaptar las estrategias terapéuticas. Sin embargo, la

capacidad pronóstica de estos parámetros se ve limitada y puede ser mejorada con la

incorporación de otros factores.

En este sentido, los miARNs son pequeñas moléculas que regulan diversos procesos

biológicos (división, diferenciación, muerte celular, apoptosis, metabolismo) y que

recientemente se han visto involucradas en el desarrollo del cáncer. Por todo ello, si


217


los miARNS están implicados en oncogénesis, respuesta inflamatoria u otros estados

de enfermedad, los estudios de expresión de estos ARNs de pequeño tamaño podrán

revelar nuevos marcadores diagnóstico o pronósticos.

En relación al estudio del papel regulador de los microARNs en tumores de cabeza y cuello:

En pacientes con tumores de cabeza y cuello la quimioterapia tiene un valor

terapéutico significativo, pero la cirugía es el único tratamiento curativo. Las

estrategias farmacológicas recientes contra el cáncer se han centrado en inhibir los

receptores de los factores de crecimiento. Sin embargo, las respuestas clínicas a estos

tratamientos específicos de acción molecular han sido menos alentadoras de lo

esperado.

En los pacientes con neoplasias epiteliales entre las que se incluyen los tumores de

cabeza y cuello, es posible detectar y cuantificar a partir de muestras de tejido, la

presencia de marcadores genético-moleculares selectivos de las propias células

tumorales.

Los microARN (miARN) se expresan de manera diferencial en los distintos tejidos

existiendo unos perfiles de expresión de estas moléculas característicos en el cáncer y

en los distintos tipos histopatológicos de cáncer. Por medio de análisis bioinformático

de bases de datos podremos seleccionar aquellos miARN específicos o selectivos de

tejido de cabeza y cuello normal y tumoral.

La detección y cuantificación de miARNs específicos en muestras de tumor de

pacientes diagnosticados de cáncer de cabeza y cuello mediante técnicas altamente

sensibles y precisas ayudará a definir la taxonomía molecular de estos tumores y

resaltar su potencial predictivo, pronóstico e identificador de poblaciones de bajo y

alto riesgo con cáncer.

En relación al estudio y caracterización molecular de los tumores renales:

Identificar y caracterizar, mediante análisis bioinformático, RT-PCR en Tiempo Real y

matrices de tejido aquellos ARNm expresados selectivamente y específicamente en las

células tumorales procedentes de neoplasias renales en comparación con población

sana.


218


Analizar la relación entre los nuevos marcadores de ARNm y distintos parámetros

clínico-patológicos característicos de enfermos con tumores renales: localización,

grado de diferenciación, estadio TNM, diferenciación tumoral, diámetro máximo

tumoral, localización anatómica, estado funcional de la OMS tiempo a la progresión y

supervivencia (libre de enfermedad o de progresión global).

Establecer un panel de ARNm selectivos y significativos de cáncer renal que ayuden en

el diagnóstico y tratamiento de esta patología, utilizando la información registrada

durante la ejecución del proyecto.

Es necesario el desarrollo de programas de investigación en medicina molecular para ofrecer

mejores oportunidades diagnósticas y terapéuticas, a través de la correlación de la

información clínica y los hallazgos moleculares, lo cual llevará a una práctica médica cada vez

más personalizada que permita la determinación del riesgo a la enfermedad, así como la

predicción de la respuesta al tratamiento y su pronóstico.

Hipótesis de trabajo de la línea de Oncología clínica

Programa 1. Coordinado por procesos

De forma general, los ensayos clínicos constituyen en Oncología la mejor aproximación para el

tratamiento de los pacientes. Estos ensayos se desarrollan generalmente de manera

multicéntrica, prospectiva y siempre tras la pertinente autorización de los Comités Éticos de

Investigación Clínica implicados. En cada uno de los subprogramas se desarrollan ensayos

clínicos promovidos tanto por organizaciones académicas o grupos cooperativos nacionales e

internacionales como ensayos clínicos promovidos por la industria farmacéutica. De manera

general, las hipótesis y objetivos en cada uno de estos tipos de ensayos suelen tener

caracteres diferenciales. Los ensayos promovidos por grupos cooperativos suelen comparar

diferentes estrategias terapéuticas buscando la mayor eficacia, efectividad y eficiencia. Buscan

identificar la mejor práctica médica, con las diferentes terapias disponibles. De igual manera,

son el marco óptimo para la integración de modelos de predicción de respuesta basados en

características farmacogenéticas y farmacogenómicas o la selección de grupos con un

diferente perfil molecular para la selección de fármacos frente a dianas moleculares

específicas. Así cada uno de estos subprogramas enlazan de forma directa con el programa de

PROGRAMA DE INVESTIGACIÓN DE TRANSFERENCIA EN ONCOLOGÍA; SUBPROGRAMA

“CARACTERIZACIÓN MOLECULAR DE LOS TUMORES SÓLIDOS”.


219


Por otra parte, los ensayos clínicos promovidos por la industria farmacéutica incluyen los

ensayos con nuevas moléculas, especialmente estudios en Fase II y estudios en Fase III,

comparativos, entre estas nuevas estrategias y la mejor terapia considerada estándar.

No hacemos en este documento una pormenorización de las hipótesis concretas en cada uno

de los subprogramas (Subprograma 1.1. CÁNCER DE MAMA; Subprograma 1.2. CÁNCER DE

PULMÓN; Subprograma 1.3. CÁNCER GASTROINTESTINAL; Subprograma 1.4. CÁNCER

GENITOURINARIO) ya que las hipótesis específicas dependerán de la naturaleza y diseño de

cada uno de los ensayos clínicos y proyectos de investigación pero ya han quedado reflejadas

de manera global.


Metodología de trabajo de la línea de Oncología Traslacional 1

Se emplearán las técnicas de biología molecular y celular que se especifican a continuación

para abordar los objetivos propuestos. Estás técnicas se emplearán partiendo de material

biológico tanto líneas celulares epiteliales en cultivo como muestras biológicas obtenidas de

pacientes (tejidos parafinados y sangre).

Muestras biológicas

Se utilizan tejidos parafinados de pacientes con diferentes tumores de origen epitelial,

incluyendo material obtenido de biopsias sanas, del archivo de laboratorio de

anatomía patológica del CHUAC.

Se extraen muestras de sangre periférica de pacientes con cáncer y de individuos

sanos. Se realizará el proceso bajo consentimiento informado de los pacientes.

Cultivo de líneas celulares: Utilizaremos líneas celulares epiteliales, en la actualidad

estamos centrados en líneas tumorales de colon, pulmón, y vejiga.

Tratamiento de cultivos celulares con fármacos en estudio y/o factores que induzcan

rutas de señalización implicados en el ámbito de estudio.

Diseño de experimento “in vitro”

Extracción de DNA de muestras parafinadas.

Extracción de RNA y microRNA de células en cultivo, sangre y tejidos parafinados


220


Extracción de proteínas de células en cultivo y tejidos parafinados

PCR, qRT-PCR

Western Blot

Inmunofluorescencia

Inmunohistoquímica

Transfección de moléculas (plásmidos reporteros o de expresión, siRNA, microRNA) en

células epiteliales

Análisis funcionales

Ensayos proliferación celular: ensayos de BrdU.

Análisis de la viabilidad mediante ensayo colorimétricos MTT.

Efecto sobre el ciclo celular: citometría de flujo con ioduro de propidio.

Ensayo de apoptosis: Anexina V-FITC.

Capacidad oncogénica: ensayo de formación de colonias sobre "soft agar".

Potencial invasivo análisis de muerte celular.

Búsqueda bioinformática

Se utilizan los programas RNA22, TargetScan, PicTar y miRGator la predicción informática los

miRNAs humanos que se pueden asociar con el mRNA de estudio.

Selección de marcadores potenciales de enfermedad residual.

Análisis estadístico

Metodología de trabajo de la línea de Oncología Traslacional 2

En nuestra línea el circuito a seguir respecto a la metodología de trabajo es el siguiente:

1. Obtención de muestras:

Las muestras de tejido de pacientes con neoplasias se recogen cumpliendo determinados

criterios de inclusión. Los pacientes son atendidos en el Servicio de Oncología Médica del

C.H.U. A Coruña. Las muestras de tejido fijado en formol y conservado en parafina son

proporcionadas por el Servicio de Anatomía Patológica del C.H.U. A Coruña y se mantienen a

temperatura ambiente hasta que se procede a la extracción de ARN. El tejido fresco tumoral es


221


preservado en nitrógeno líquido para su posterior extracción de ARN siempre que sea posible,

si no se puede conservar de esta forma se incluye en suero fisiológico hasta su rápido

procesamiento para ser conservado en O.C.T y congelado a -80º C. Todos los tejidos son

confirmados como tumorales por análisis histopatológico mediante hematoxilina-eosina.

Las muestras de sangre periférica se recogen en tubos que contengan EDTA con la única

precaución de desechar los primeros mililitros para evitar posibles contaminaciones de las

muestras con células epiteliales que posteriormente puedan interferir en los resultados

obtenidos. Las muestras de sangre total se congelan en RNA later y se conservan a -20ºC hasta

su utilización para la extracción de ARN total. Las muestras de sangre total que se emplean

para la determinación de los polimorfismos se congelan directamente a -20ºC sin tener que

añadirle RNA later, ya que estas muestras se emplearán para la extracción del ADN genómico.

Este proceso de congelación y crioconservación se realiza en la hora posterior a la extracción

sanguínea.

2. Recogida y análisis de datos:

Los datos referentes a las variables clínicas y pronósticas habituales (sexo, edad, estadio TNM-

AJCC, localización del primario, localizaciones de enfermedad metastásica, número de ganglios

afectos, tipo histológico, grado de diferenciación) se recogen en la fecha de inclusión del

paciente, mediante un impreso de recogida de datos diseñado específicamente para el estudio

en cuestión. Las muestras de tejido se codifican y los datos específicos (peso del tejido fresco,

concentración de ARN aislada, resultados PCR en Tiempo Real) se recogerán y analizarán por

separado de los datos clínicos. Todas las variables se almacenan en una base de datos

informática.

La indicación de tratamiento oncológico específico se realiza basándose en los factores

pronósticos aceptados internacionalmente y siguiendo el protocolo clínico habitual en nuestro

hospital. El seguimiento de los sujetos incluidos se realiza según los protocolos de actuación

propios de la sección de Oncología Médica del C.H.U. A Coruña, según las características de

riesgo de los pacientes y el tratamiento médico que realicen. En general, se realiza una visita

mensual, con historia clínica, exploración física, hemograma, bioquímica y marcadores,

durante los primeros seis meses. Posteriormente cada 3 meses los primeros 2 años y luego

semestral hasta completar cinco años. Las exploraciones radiológicas se efectúan cada 3-6

meses y según indicaciones clínicas.


222


3. Búsqueda de marcadores moleculares candidatos con expresión diferencial:

Como soporte informático se utilizan, además de la búsqueda bibliográfica en la página de

Internet del Nacional Center for Biotechnology Information

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi), las bases de datos de miARNs de acceso

gratuito en las siguientes páginas de Internet:http://mirnamap.mbc.nctu.edu.tw/;

http://microrna.sanger.ac.uk/;http://www.ma.uniheidelberg.de/apps/zmf/argonaute/interfac

e/, entre otras. Estas páginas se están actualizando constantemente y son de gran utilidad para

la búsqueda de posibles marcadores de miARN (microARN) que puedan estar sobre-

expresados o infra-expresados en el caso experimental (tumores) frente a caso control

(población sana).

Plataformas como VisANT, cPath y Reactome nos ayudan a buscar aquellos genes de interés en

vías y reacciones involucradas en puntos clave para el proceso tumoral y metabólico que

comprenden nuestros estudios.

Babelomics es una web de herramientas bioinformáticas para el análisis, la integración e

interpretación de los diferentes tipos de datos genómicos. Babelomics nos permite seleccionar

términos con el fin de probar nuestras hipótesis. Además permite importar tablas de anotación

de genes que nos interesan para realizar las pruebas oportunas con los módulos funcionales.

Babelomics incluye métodos para el análisis de datos de expresión génica que incluyen la

normalización (incluidas las plataformas comerciales más comunes), tratamiento previo, de la

expresión génica diferencial (de casos y controles, multiclase, la supervivencia o de valores

continuos), predictores y diferentes métodos de agrupación.

Babelomics se ha convertido en una herramienta única de análisis de datos, para la integración

y la interpretación funcional. Sitio web http://www.babelomics.org

Pathway Studio® (Ariadne Genomics) nos ayuda a:

Interpretar la expresión de los genes en estudio.

Construir, ampliar y analizar las vías en las que están implicados.

Buscar relaciones entre los genes, proteínas, procesos celulares y enfermedades.

Dibujar diagramas de vía a la publicación.

MetPA (Metabolomics Pathway Analysis) es una herramienta web fácil de usar, dedicada al

análisis y visualización de datos metabolómicos en el contexto biológico de las vías


223


metabólicas. MetPA combina procedimientos de análisis a través de rutas ayudando a

identificar las vías metabólicas más relevantes que participan en un estudio dado. Sitio web

http://metpa.metabolomics.ca

4. Confirmación de la expresión de los ARNm identificados:

Una vez que se obtenga un panel de posibles candidatos de ARNm se procede a la realización

de RT² qPCR Custom Assays (Quiagen). Las matrices de PCR son las herramientas más fiables

para el análisis de la expresión de un grupo concreto de genes. Se utilizan para estudiar la

expresión de 84 o 370 genes relacionados con un estado de enfermedad más cinco

housekeepings. Los controles también se incluyen en cada matriz para control de

contaminación por ADN genómico, la calidad del ARN, y en general el rendimiento de PCR.

5. Verificación in vitro de marcadores seleccionados previa a la verificación in vivo:

Para este fin las técnicas desarrolladas habitualmente por el grupo comprenden:

Extracción de ARN y microARN de células en cultivo.

Extracción de proteínas de células en cultivo.

PCR, qRT-PCR sobre el material biológico obtenido de las células en cultivo.

Western Blot sobre el material biológico obtenido de las células en cultivo.

Inmunofluorescencia.

Inmunocitoquímica.

Citometría de flujo.

6. Extracción de ARN y arrays de PCR en tiempo real (qRT-PCR arrays):

El aislamiento de ARN total de muestras sanguíneas así como de tejido se realiza empleando

kits comerciales. Para la realización de la RT-PCR y de la qRT-PCR se emplean los

termocicladores Gene Amp PCR System 9700 (Applied Biosystem) y LightCycler 480 (Roche)

respectivamente. El ADNc obtenido tras la reacción de RT-PCR puede ser congelado a -20ºC

hasta que se procede a la cuantificación mediante la PCR en Tiempo Real. Los estudios de

arrays de PCR se realizan usando el kit RT2 human mRNA PCR Arrays (Qiagen). Para detalles del

sistema y protocolo visitar http://www.sabiosciences.com//pcrarrayprotocolguide. En cada

una de las reacciones de RT-PCR y PCR en Tiempo Real, se incluirán al menos dos controles

negativos y dos positivos. Cada ensayo de PCR en Tiempo Real será realizado al menos por


224


triplicado. El ADNc obtenido tras la reacción de RT-PCR se cuantifica empleando un

espectrofotómetro. La concentración del ADNc se calcula mediante la absorbancia a 260 nm.

Para conocer la calidad del ADNc obtenido, se calcula también la relación A260/A280. Para el

análisis de los resultados de cuantificación se emplea el programa informático LightCycler 480

Relative Quantification Software (Roche). La variable a medir en los experimentos de PCR en

Tiempo Real son los niveles relativos de expresión de cada ARNm por microgramo o

nanogramo de ADNc (mostrándose valores normalizados, de manera que al valor más

pequeño de expresión se le asigna el valor 1). Estos valores de expresión son calculados

mediante el método 2 delta-delta Ct de Livak y Schmittgen (Methods. 2001; 25:402-408).La

extracción del ARN total, la RT-PCR y la PCR en Tiempo Real se realizara en áreas separadas y

designadas para tal fin con el objetivo de evitar posibles contaminaciones.

La hibridación in situ de microARNs sobre tejido parafinado se realiza usando las sondas LNA

comercialmente disponibles como sondas miRCURY (Exiqon). El proceso consta de 5 pasos:

desparafinación de la muestra, pretratamiento con proteasa, incubación con la sonda,

revelado y tinción. Las técnicas de immunohistoquímica sobre tejido parafinado se realizan con

kits de revelado y anticuerpos comerciales.

7. Extracción de ADN y determinación de polimorfismos:

El aislamiento de ADN genómico a partir de muestras de sangre total congeladas se realiza

empleando el kit comercial QIAamp DNA Mini Kit (Qiagen). La extracción del ADN se realiza en

un área del laboratorio designada para tal fin, con el objetivo de prevenir posibles

contaminaciones con el ARN. El ADN genómico obtenido se cuantifica empleando un

espectrofotómetro. La concentración del ADN se calcula mediante la absorbancia a 260 nm.

Para conocer la calidad del ADN, se calcula también la relación A260/A280.

8. Análisis bioestadístico de los resultados:

El proceso de normalización de los datos es esencial para un correcto proceso de

cuantificación de los niveles del marcador en cuestión. Normalmente el método utilizado en el

proceso de normalización es el uso de un gen housekeeping. Pero en el caso de los miARN

todavía no hay suficientes datos de cuales pueden utilizarse como controles endógenos, de

forma que los datos de expresión se normalizan tras seleccionar a través de la literatura y

verificar mediante el software GenEx (MultiD analyses) aquellos de expresión más estable.


225


La cuantificación relativa de la expresión de los miARNs se calcula con el software GenEx

(MultiD analyses) respecto al promedio del log de expresión de todas las muestras estudiadas.

Los datos se analizan usando los programas TIGR Multiexperiment viewer versión 4.6.1

(disponible en http://www.tm4.org/mev.html) y SPSS versión PASW Statistics 19. Para

identificar miARN con expresión significativamente diferente entre diferentes grupos, se

realizan análisis multivariados de permutaciones: Significance Analisis of Microarrays (SAM)

con un False discovery Rate <10%. El Prediction Analisis of Microarrays (PAM) se utiliza para

determinar aquellos miARN que sean capaces de clasificar una muestra en un grupo u otro de

los analizados. Así, mediante estos análisis conseguiremos reducir el grupo de miARN con

importancia según las características estudiadas.

La relación entre la positividad de los marcadores y las variables clínicas de interés se estudia

mediante el test de Chi cuadrado y regresión logística en caso de analizar riesgos relativos. Los

resultados cuantitativos se comparan mediante estadística paramétrica, a no ser que la

distribución de los resultados de la variable a estudio aconseje la utilización de estadística no

paramétrica. Finalmente, se lleva a cabo un estudio del tiempo a la progresión y de la

supervivencia libre de enfermedad, de tal manera que se organizan seguimientos de los

pacientes durante 5 años. Se realizaran las correspondientes curvas de Kaplan Meier y para

analizar su significación estadística se utiliza el test de Log Rank. El análisis multivariante se

lleva a cabo utilizando el test de Cox, que permite estudiar la independencia pronóstica de las

variables a estudio.

Metodología de trabajo de la línea de Oncología Clínica

En la tabla adjunta se reseñan las distintas aproximaciones metodológicas y técnicas de uso en

el programa de investigación de transferencia en Oncología. Las distintas metodologías

descritas se emplean en los distintos subprogramas de manera integrada y coordinada en

función de los objetivos planteados y logros a conseguir:

METODOLOGÍA BÁSICA APICACIONES EN SUBPROGRAMAS

Inmunohistoquímica

Inmunocitoquímica

Inmunofluorescencia

Tejidos parafinados y secciones criostato


226


Micromatrices de tejidos Análisis de expresión

Extracción de ADN, ARN y microARN

Sangre, Médula ósea

Tejidos Congelados

Tejidos Parafinados

PCR

RT-PCR

qRT-PCR

Expresión diferencial

Cuantificación

Cultivos Celulares

Líneas Celulares

Cultivos Primarios

Cultivos 3D, esferoides

Análisis de Imagen Localización celular y subcelular, cuantificación

Bioinformática Selección de marcadores potenciales de enfermedad

residual y células troncales


Actuaciones a desarrollar por la línea de Oncología traslacional 1

Para potenciar la capacidad traslacional del Sistema Nacional de Salud, se actuará de modo

coordinado entre la línea de investigación clínica en oncología y el grupo de investigadores

expertos en biología molecular y celular. La actuación conjunta de expertos potenciará la

colaboración multidisciplinar facilitando la incorporación de la investigación básica a la

investigación clínica a la vez que trasladando cuestiones pendientes de la clínica a la

investigación básica.

Se pretende promocionar interrelaciones entre los profesionales dedicados a la investigación

(biólogos, expertos en Biología molecular y celular, bioinformática) y facultativos asistenciales,

que permitan abordajes multidisciplinares en la investigación aplicada.


227



2012-2013 “Regulación de los marcadores de la transición epitelio-mesénquima por

Vinflunine: efecto sobre la invasión y la migración en cáncer de vejiga” financiado por Pierre

Fabre Laboratories en el Instituto de Investigación Biomédica-CHUAC (A Coruña, Spain).

Investigadores Principales: Dra. Angélica Figueroa, PhD y Dr. Luís Antón Aparicio, MD.

2011-2013 “Papel del oncogén Hakai en cáncer de pulmón y su regulación por micro-RNAs”

concedido por la Consellería de Economía e Industria de la Xunta de Galicia (DOG 24 de

Diciembre de 2010, Expte. 10CSA916023PR) en el INIBIC- CHUAC (A Coruña, Spain).

Investigador Principal: Dra. Angélica Figueroa.

2009-2011 “Regulación e implicación de Hakai sobre el fenotipo invasivo en células epiteliales”

concedido por Consellería de Sanidade (DOG 3 de Diciembre de 2009; Expte. 2010PS09-24) en

el INIBIC- CHUAC (A Coruña, Spain). (A Coruña, Spain). Investigador Principal: Dra. Angélica

Figueroa.

2010-actualidad Colaborador científico en el proyecto “Papel del oncogén Hakai en el

desarrollo de tumores cerebrales” Instituto de Investigación Biomédica-CHUAC (A Coruña,

Spain). (A Coruña, Spain). Investigador Principal: Dr. Luis A. Aparicio.


- 2012-actualidad Acción Coordinada en el proyecto “MEDYTECH” titulado “Autonomous

integrated lab-on-a-chip platform for personalized medicine”, solicitado a la Comisión

Europea/ Programa ICT (FP7-ICT-2011-8). Coordinador de grupos: Genómica (Grupo Zeltia).

Coordinador del grupo en el CHUAC: Manuel Valladares. IP colaborador: Dra. Angélica

Figueroa. Pendiente de resolución.

- Se pretende solicitar al Instituto de Salud Carlos III proyecto de investigación continuando a

línea de investigación con la regulación de la transición epitelio-mesénquima. Titulo pendiente.

- Proyecto pendiente de ser solicitado a Fundación Mutua Madrileña así como a otras

convocatorias de carácter privado Pfizer u otras convocatorias destinadas a la investigación

contra el cáncer.

Otras actuaciones a desarrollar

- La Dra. Angélica Figueroa entró a formar parte del INIBIC en el 2009 con un contrato de

Investigador Parga Pondal, que finaliza el Diciembre de 2013. Tras estos tres años como


228


Investigadora Principal del Grupo de Investigación Traslacional del Cáncer y una vez concluido

su contrato en Diciembre de 2013 la Dra. Figueroa se encuentra a la espera del compromiso de

estabilización de los investigadores por parte de la Xunta. Este compromiso es crucial para la

continuidad de su labor investigadora. No obstante, durante los dos próximos años solicitará

los contratos de investigadores Miguel Servet del ISCIII para intentar asegurar la labor

investigadora como Investigadora Principal del Grupo de Investigación Traslacional del Cáncer.

- Además, la estudiante de Máster a cargo de la IP solicitará durante el 2012-2013 una beca

FPU para la realización de su Tesis Doctoral.

Actuaciones a desarrollar por la línea de Oncología traslacional 2

Financiación: considerándose el criterio básico de asignación de financiación al grupo el de su

calidad, productividad y liderazgo científicos (publicaciones, proyectos, etc.). En este sentido:

Proyectos de Investigación en curso:

Título: “Regulación de los marcadores de la transición epitelio-mesénquima por

Vinflunine: efecto sobre la invasión y la migración en cáncer de vejiga”

Financiado por: Pierre Fabre Laboratories en el Instituto de Investigación Biomédica-

CHUAC (A Coruña, Spain). Investigador Principal: Dr. Luís Antón Aparicio.

Duración: 2012-2013

Título: “MicroARNs como marcadores moleculares en el diagnóstico y pronóstico del

Cáncer de Próstata y Vejiga.”

Financiado por: Fundación para la investigación en Urología. Investigadores

colaboradores: L. M. Antón Aparicio y V. Medina Villaamil.


Título: “MicroARNs como marcadores moleculares de enfermedad mínima residual en

tumores sólidos”

Financiado por: Fondo de Investigación Sanitaria. Instituto de Salud Carlos III.

Investigador Principal: Dr. L. M. Antón Aparicio.



229


Proyectos de Investigación en espera de resolución:

Título: “Estudio del papel regulador de los microARNs en tumores de Cabeza y Cuello”.

Convocatoria: Ayudas Merck Serono de Investigación 2012. Investigador principal: L.

M. Antón Aparicio

Título: “Análisis bioinformático y estudio de expresión de genes asociados con

Síndrome Metabólico y Cáncer”. Convocatoria: Convocatoria de ayudas de Proyectos

de Investigación Fundamental no orientada. Investigador principal: L. M. Antón

Aparicio

Título: “Análisis y cuantificación de microARNs en tumores de próstata”. Convocatoria:

Ayudas a la Investigación Fundación Mutua Madrileña. Investigadores colaboradores:

L. M. Antón Aparicio y V. Medina Villaamil

En elaboración memorias de investigación en las líneas de trabajo del grupo para

convocatorias: Beca Fero 2012 e Instituto de Salud Carlos III

Fomentar la masa crítica investigadora:

Promover interacciones de grupos de trabajo

Potenciación de personal técnico

Presencia de carrera profesional de investigación

Potenciación de la transferencia tecnológica

Fomentar y promover la conexión entre la investigación básica, clínica, epidemiológica

y traslacional del cáncer

Participar en la conexión ciencia-sociedad, para que perciba la necesidad de la

investigación

Máxima productividad científica, medida por criterios objetivos

Máxima competitividad, en igualdad de condiciones, entre grupos investigadores

Garantizar la confidencialidad de muestras y datos, y su buen uso

A pesar de todas estas iniciativas será necesario seguir avanzando en áreas de interés crucial

para la oncología, como la constitución de una plataforma estable que permita la existencia de

un buen sistema nacional de almacenamiento, catalogación y suministro de muestras


230


tumorales, el desarrollo óptimo de un sistema de registro poblacional de tumores e impulsar

las iniciativas clínicas y traslacionales para el desarrollo de nuevas vías terapéuticas, métodos

diagnósticos y tecnologías que ayuden al diagnóstico y el tratamiento del paciente con cáncer.

Actuaciones a desarrollar por la línea de Oncología clínica

Articulación de dispositivos que optimicen la coordinación de la asistencia de alto nivel en

Oncología Médica y la excelencia clínica y la investigación terapéutica como base para

hacer investigación de transferencia.

Establecimiento de planes de formación en áreas clínicas especializadas y metodología de

investigación para el personal de plantilla asistencial mediante las diversas herramientas

disponibles.

Promocionar interrelaciones entre los profesionales dedicados a la investigación (biólogos,

expertos en Biología molecular y celular, bioinformática) y facultativos asistenciales, que

permitan abordajes multidisciplinares en la investigación aplicada.


Ensayos clínicos

2005

INVESTIGADOR: DRA. CALVO

TITULO: Estudio de fase IV/II de la combinación de doxorubicina liposomial pegilada (caelyx),

ciclofosfamida y trastuzumab (herceptin) en pacientes con cáncer de mama metastásico

HER2/NEU positivo. (2004-05)

PROMOTOR: GEICAM


TITULO: Estudio aleatorizado fase III que compara exemestano frente a placebo en mujeres

postmenopáusicas con riesgo aumentado de desarrollar cáncer de mama. (2003-08)

PROMOTOR: GEICAM


TITULO: Ensayo fase I-II con vinorelbina y oxaliplatino como quimioterapia de primera línea en

pacientes con carcinoma de mama metastásico. (M-02041)


231


PROMOTOR: PIERRE FABRE

INVESTIGADOR: DR. VALLADARES

TITULO: Estudio abierto, aleatorizado, controlado y multicéntrico de Fase III, para comparar 5-

FU/AF más irinotecán más cetuximab con 5-FU/AF más Irinotecán como tratamiento de

primera línea del cáncer colorrectal metastático que receptor del factor de crecimiento

epidérmico. (EMR 62 202-013)

PROMOTOR: Merck

2006


TITULO: Estudio fase II, aleatorizado, doble ciego, con grupos paralelos, multicéntricos, para

comparar la eficacia y tolerabilidad de 50 mg de fulvestrant (faxlodex) frente a 250 mg

fulvenstrant en mujeres postmenopáusicas con cáncer de mama con receptor estrogénico

positivo, progresivo o reactivado, después de una terapia endocrina previa.( D6997C00002)

PROMOTOR: ASTRAZENECA

INVESTIGADOR: DRA. ANTOLIN

TITULO: Estudio fase II randomizado de regímenes de quimioterapia, premetrexed-

carboplatino y gemcitabina, en pacientes con cancer de mama avanzado tratadas

previamente con antraciclinas y taxanos (H3E-EWS098)

PROMOTOR: LILLY

INVESTIGADOR: DR. ALONSO

TITULO: Estudio en fase III, multicéntrico, aleatorizado doble ciego que evalúa la eficacia de

TARCEVA o placebo después de 4 ciclos de quimioterapia con un régimen que contiene

platinos en pacientes con un cáncer de pulmón no microcítico (CPNM) avanzado o recurrente

documentado que no hayan experimentado una progresión en la enfermedad o una toxicidad

inaceptable durante la quimioterapia. (BO18192 SATUR)

PROMOTOR: ROCHE



232


TITULO: Estudio en fase III, multicéntrico, abierto, aleatorio, que evalúa la eficacia de Tarceva o

el comparador Alimta (pemetrexed) o Taxotere (docetaxel) en pacientes con cáncer de pulmón

no micróticos (CPNM) avanzado o recurrente (estadio IIIB) o metastásico (estadio IV)

histológicamente documentado que hayan experimentado un progresión de la enfermedad

durante la quimioterapia.( B018602 TITAN)

PROMOTOR: ROCHE


TITULO: Ensayo clínico fase II, abierto, no aleatorizado, de erlotinib (TARCEVA®) como

tratamiento de mantenimiento en pacientes con cáncer de pulmón no microcítico en estadio

III tras tratamiento con quimioterapia y radioterapia (GGCP023/05 ML19497)

PROMOTOR: ROCHE

INVESTIGADOR: DRA. CAMPELO

TITULO: Ensayo clínico fase III, randomizado, doble ciego, multicéntrico, para evaluar la

eficacia de Docetaxel (Taxotere®) en combinación con ZD6474 (ZACTIMA®) vs Docetaxel

(Taxotere®) en combinación con placebo en pacientes con cáncer de pulmón no microcítico

localmente avanzado o metastásico (estadio IIIB-IV) después de la progresión una primera

línea de tratamiento. (D4200C00032)

PROMOTOR: ASTRAZENECA

INVESTIGADOR: DR. APARICIO

TITULO: Estudio multicéntrico, aleatorizado y doble ciego de denosumab en comparación con

zometa en el tratamiento de metástasis óseas, en sujetos con cáncer avanzado o mieloma

múltiple (excluyendo cáncer de mama y próstata) (20050244)

PROMOTOR: AMGEN


TITULO: Estudio multicéntrico, aleatorizado y doble ciego de denosumab en comparación con

zometa en tratamiento de metástasis óseas en varones con cáncer de próstata

hormonorefractario. (20050103)

PROMOTOR: AMGEN



233


TITULO: Protocolo de acceso expandido con SU011248 para el tratamiento sistémico de

pacientes con carcinoma de células renales metastásico, no elegibles para participar en otros

protocolos de SU011248 y que puedan beneficiarse del tratamiento con SU011248. (A

6181037)

PROMOTOR: PFIZER


TITULO: Estudio aleatorizado, multicéntrico, de fase III para comparar la eficacia de

panitumumab en combinación con quimioterapia frente a la eficacia de la quimioterapia sola

en pacientes con cáncer colorrectal metastásico tratado previamente. (20050181)

PROMOTOR: AMGEN, INC.

INVESTIGACION: DR. VALLADARES

TITULO: Estudio abierto de fase II, multicéntrico, de un solo grupo, para evaluar la eficacia y

seguridad de SOMATULINA AUTOGEL® administrada subcutáneamente cada cuatro semanas

en la estabilización del crecimiento tumoral en pacientes con tumores neuroendocrinos

progresivos no susceptibles de tratamiento quirúrgico no quimioterápico. (A-92-52030-166)

PROMOTOR: IPSEN PHARMA, S.A.


TITULO: Tratamiento adyuvante con FOLFOX.-4 versus FOLFOX-4 + CETUXIMAB para el cáncer

de colon en estadio III extirpado completamente. (PETACC8)

PROMOTOR: Fédération francophone de Cancérologie Digestive.


TITULO: Ensayo clínico fase II para evaluar la eficacia de la combinación con sorafenib +

dacarbacina (DTIC) en pacientes con melanoma metastásico (estadio IV). (SORAFENIB-DTIC)

PROMOTOR: BIOMETRICA

2007



234


TITULO: Estudio multicéntrico fase II de distribución aleatoria, para evaluar la eficacia de

tratamiento neoadyuvante selectivo según subtipo inmunohistoquímico en cáncer de mama

her2 negativo. (2006-03)

PROMOTOR: GEICAM


TITULO: Ensayo clínico aleatorizado en fase II de AMG706 doble ciego, controlado con placebo

en combinación con placlitaxel, o abierto de bevacizumab en combinación con placlitaxel,

como tratamiento de primera línea para mujeres con cáncer de mama metastásico o con

recidiva local, HER-2 negativo (CIRG/TORI 010)

PROMOTOR: AMGEN


TITULO Ensayo clínico de fase III multicéntrico, randomizado, controlado con placebo, para

evaluar la eficacia y seguridad de Bevacizumab en combinación con diversos regímenes de

quimioterapia en pacientes con cáncer de mama metastásico no tratado previamente.

(RIBBON AVF3694g)

PROMOTOR: GENENTECH INC.


TITULO: Estudio randomizado y abierto de letrozol vs anastrozol en el tratamiento adyuvante

del cáncer de mama en mujeres postmenopáusicas nódulos positivos. (FACE CFEM345D2411)

PROMOTOR: NOVARTIS


TITULO: Ensayo clínico en fase III vinflunina más gemcitabina frente a placlitaxel más

gemcitabina en pacientes con cáncer de mama irresecable, localmente recurrente o

metastásico tras quimioterapia adyuvante basada en antraciclinas (L00070IN303BO)

PROMOTOR: PIERRE FABRE


TITULO: Estudio fase IV/III multicéntrico, abierto, de asignación aleatorio de tratamiento, para

evaluar la eficacia de terapia de mantenimiento con capecitabina (X) tras quimioterapia


235


adyuvante estándar en pacientes con cáncer de mama operable, receptores hormonales y

HERneu negativos1(CIBOMA 2004-01)

PROMOTOR: GEICAM

INVESTIGADOR: DRA. ANTOLIN

TITULO: Estudio fase III, aleatorizado y multicéntrico de malato de sunitinib (SU011248) o

capecitabina en pacientes con cáncer de mama avanzado que presentaron fracaso con un

régimen de quimioterapia con un taxano y una antraciclina, o con un taxano y para quienes no

esté indicado el tratamiento con más antraciclinas (A6181107)

PROMOTOR: PFIZER


TITULO: Estudio fase III, multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, de

una monoterapia con Tarceva® (erlotinib) tras una resección tumoral completas, con o sin

quimioterapia adyuvante, en pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas en

estadio IB-IIIA que tienen tumores EGFR-positivos. (OSI-774-302)

PROMOTOR: COVANCE


TITULO Estudio de Alimta en pacientes con cáncer de pulmón no microcítico (CPNM)

localmente avanzado o metastásico tratados previamente con quimioterapia. (GECP 05/04)

PROMOTOR: GRUPO ESPAÑOL DE CANCER DE PULMON


TITULO: Estudio abierto sobre bevacizumabb (AVASTIN) en combinación con quimioterapia

basada en platino como tratamiento de primera línea de pacientes con carcinoma de pulmón

no microcítico, no epidermoide, avanzado o recurrente. (MO19390)

PROMOTOR: ROCHE


TITULO: Ensayo clínico fase III, multicéntrico, multidisciplinar, comparativo, con asignación

aleatoria, de la combinación de docetaxel, estramustina e hidrocortisona frente a docetaxel y


236


predmisona, en pacientes con cáncer de Próstata avanzado que presenta recaída bioquímica

durante bloqueo androgénico (XPP6976J/3502)

PROMOTOR: SANOFI-AVENTIS


TITULO: Estudio fase II, aleatorizado, no comparativo, abierto, multicéntrico, de dos grupos, de

CP-751,871 en combinación con Docetaxel/Prednisona en pacientes con cáncer de próstata

resistente a hormonas sin quimioterapia previa (Grupo A) o resistentes a

Docetaxel/Prednisona (Grupo B). (A4021011)

PROMOTOR: PFIZER


Estudio fase II abierto, no aleatorizado, de Erlotinib en combinación con Gemcitabina en

pacientes con adenocarcinoma de páncreas avanzado irresecable o metastásico: relación entre

el rash cutáneo y supervivencia. (ML 20296).

PROMOTOR: Roche.

INVESTIGADOR: DRA. REBOREDO

TITULO: Estudio Fase II abierto de Capecitabina (Xeloda®) como fluoropirimida de elección en

combinación con quimioterapia en pacientes con cáncer gástrico avanzado y/o metastásico

susceptibles de ser tratados con un régimen basado en fluoropirimidinas. (ML20777)

PROMOTOR: ROCHE

2008


TITULO: Subitinib como tratamiento adyuvante del cancer renal (S-TRAC): Estudio en fase III

aleatorizado y doble ciego de sunitinib adyuvante en comparación con placebo en pacientes

con carcinoma renal de alto riesgo. (A6181109)

PROMOTOR: PFIZER


TITULO: Estudio aleatorizado, multicéntrico, fase III, para estudiar la eficacia y seguridad de

Bevacizumab sólo o en combinación con Capecitabina y Oxaliplatino, como terapia de


237


mantenimiento, tras tratamiento inicial de quimioterapia con Capecitabina, Oxaliplatino y

Bevacizumab, en pacientes con adenocarcinoma colorrectal metastásico. (TTD-05-02)

PROMOTOR: TTD

INVESTIGADOR: DRA. S. ANTOLIN NOVOA

TITULO: Estudio aleatorizado multicéntrico para evaluar la eficacia y seguridad de bevacizumab

en combinación con letrozol comparado con letrozol sólo, en mujeres postmenopáusicas con

cáncer de mama localmente recurrente o metastásico con indicación de hormonoterapia como

tratamiento de primera línea. GEICAM 2006-11.

PROMOTOR: GEICAM


TITULO: Ensayo clínico abierto, no aleatorizado, en fase II, de tratamiento secuencial con

taxotere seguido de myocet y ciclofosfamida como tratamiento antineoplásico primario en

pacientes con cáncer de mama de nuevo diagnóstico HER 2 negativo. GOG 2007-01.

PROMOTOR: GRUPO GALLEGO.

INVESTIGADOR: DRA. L. CALVO MARTINEZ

TITULO: Ensayo clínico de fase III randomizado, doble ciego, controlado con placebo para

evaluar la eficacia y seguridad de pertuzumab, más trastuzumab, más docetaxel, frente a

placebo más trastuzumab, más docetaxel en pacientes con cáncer de mama metastásico no

tratadas previamente. Cleopatra - WO20698BTOC4129G.

PROMOTOR: ROCHE


TITULO: Estudio observacional sobre marcadores de recambio óseo en pacientes con cáncer de

mama con metástasis óseas. (Zomar).

PROMOTOR: NOVARTIS


TITULO: Ensayo fase III aleatorizado, multicéntrico, abierto y de grupos paralelos para

comparar la eficacia y tolerabilidad de fulvestrand (faslodex) durante 3 años en combinación

con anastrozol(arimidex) durante 5 años frente a anastrozol durante 5 años como tratamiento


238


hormonal adyuvante en mujeres postmenopáusicas con cáncer de mama temprano y

receptores hormonales positivos. Geicam 2006-10

PROMOTOR: GEICAM.


TITULO: Estudio prospectivo de la utilidad del cuestionario bomet-q0l en pacientes con cáncer

de mama y metástasis ósea (MABOMET)

PROMOTOR: GEICAM

2009

INVESTIGADOR: DRA. REBOREDO

TITULO: Estudio fase II de capecitabina y erlotinib como tratamiento en primera línea en

pacientes con cáncer de páncreas metastásico (estadio IV). (ML21154)

PROMOTOR: GRUPO GALLEGO DE INVESTIGACIONES ONCOLOGICAS (GGIO)


TITULO: EOS (European Observatory & Survey): a 6-month follow-up of women treated for

metastatic breast cancer in europe. Cefalon-EOS.

PROMOTOR: CLINSEARCH.


TITULO: Estilo de vida y riesgo de cáncer de mama en España, estudio epidemiológico

(epiGEICAM-01)

PROMOTOR: GEICAM


TITULO: Estudio multicéntrico fase II de distribución aleatoria para comparar el tratamiento de

epirubicina y ciclofosfamida seguido de docetaxely trastuzumab versus epirrubicina y

ciclofosfamida seguido de docetaxel y lapatinib en mujeres con cáncer de mama primario

resecable o localmente avanzado HER2 positivo. GEICAM 2006-14.

PROMOTOR: GEICAM.

INVESTIGADOR: DR. L. M. ANTÓN APARICIO


239


TITULO: Estudio multicéntrico, abierto, de acceso expandido de RAD001,en pacientes con

carcinoma renal metastásico que no toleran o que han progresado a pesar de la terapia con

cualquier inhibidor de tirosina quinasas del receptor del factor de crecimiento endotelial

vascular disponible. CRAD001L2401. REACT.

PROMOTOR: NOVARTIS.

INVESTIGADOR: DR. L. M. ANTON APARICIO

TITULO: Estudio de dos grupos, aleatorizado, abierto, fase IIIb que investiga la seguridad de

una administración intraperitoneal de 3 horas de catumaxomab con y sin premedicación

con prednisolona en pacientes con ascitis maligna debida a un cáncer epitelial. IP-CAT-AC-03

PROMOTOR: Fresenius Biotech


TITULO: Estudio en fase 3, multicéntrico, aleatorizado, doble ciego de sunitinib más prednisona

en comparación con prednisona en pacientes con cáncer de próstata metastásico, progresivo y

resistente a las hormonas tras el fracaso de una pauta de quimioterapia basada en el

docetaxel. A6181120.

PROMOTOR: PFIZER.


TITULO: Estudio de fase III, aleatorizado, con doble enmascaramiento, controlado con placebo

sobre el acetato de abiraterona (cb7630) más prednisona en pacientes asintomáticos o con

síntomas leves que padecen cáncer de próstata metastásico resistente a la castración. COU-

AA-302.

PROMOTOR: COUGAR BIOTECHNOLOGY INC

INVESTIGADOR: L. M. ANTON APARICIO

TITULO: Estudio abierto, multicéntrico, de acceso expandido, de mesilato de imatinib como

terapia adyuvante, en pacientes adultos con gist tras resección R0.(fase 3) csti571jde74.

PROMOTOR: Novartis

INVESTIGADOR: DRA. M REBOREDO LOPEZ


240


TITULO: Estudio fase II de capecitabina- oxaliplatino-trastuzumab (XELOX trastuzumab) como

tratamiento perioperatorio de pacientes con adenocarcinoma gástrico o de la unión

gastroesofágica, resecable (estadios II-IV). ML25189

INVESTIGADOR: DR. M. VALLADARES AYERBES

TITULO: Estudio de fase II exploratorio, abierto, aleatorizado, multicéntrico para evaluar la

eficacia y seguridad de la combinación de panitumumab con quimioterapia FOLFOX 4 o

panitumumab con quimioterapia FOLFIRI en sujetos con cáncer colorrectal con KRAS no

mutado y metástasis solo hepáticas. Código de protocolo: TTD-08-04. ESTUDIO PLANET.

PROMOTOR: Grupo TTD

2010


TITULO: Estudio Fase III, Multicéntrico, Aleatorizado, Doble Ciego, Controlado Con Placebo, De

Everolimus Administrado Diariamente En Combinación Con Trastuzumab Y Vinorelbina, En

Mujeres Pretratadas Con Cáncer De Mama Metastásico O Localmente Avanzado Con

Sobreexpresión De Her2/Neu (NOVARTIS CRAD001W2301- Bolero3).

PROMOTOR: NOVARTIS.


TITULO: Ensayo BO22589 que va a estudiar la combinación de TDM-1+/- Pertuzumab vs.

Standard of care (Taxanos + Trastuzumab) en pacientes con CMM 1ª Línea. BO22589: TDM1 in

1st line MBC- MARIANNE.

PROMOTOR: roche-genentech.


TITULO: Ensayo clínico en fase III de vinflunina iv frente a un agente alquilante en pacientes

con cáncer de mama metastásico previamente tratado con o resistente a una antraciclina, un

taxano, un antimetabolito y un alcaloide de la vinca L00070in308b0.

PROMOTOR: PIERRE FABRE MEDICAMENT



241


TITULO: Estudio aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, de everolimus en

combinación con exemestano, en el tratamiento de mujeres posmenopáusicas con cáncer de

mama metastásico o localmente avanzado con receptor estrogénico positivo, que son

refractarias a letrozol o a anastrozol. CRAD001Y2301/Bolero 2.

PROMOTOR: NOVARTIS.


TITULO: Desarrollo y validación de un cuestionario de disfunción/satisfacción sexual en

pacientes que han recibido tratamiento adyuvante para su cáncer de mama. A5991090.

PROMOTOR: Pfizer


TITULO: Ensayo clínico multicéntrico, fase iv, abierto, aleatorizado para la administración de

pamidronato en pacientes afectas de cáncer de mama con metástasis óseas. (Geicam 2000-01)

PROMOTOR: GEICAM


TITULO: Estudio fase IV, III de mantenimiento con CAELYX versus observación tras

quimioterapia de inducción para cáncer de mama metastásico. (Geicam 2001-01)

PROMOTOR: GEICAM


TITULO: Ensayo clínico multicéntrico fase III, randomizado, comparando 6 ciclos de régimen

FEC (fluoracilo, 4-epirubicina y ciclofosfamida) con 4 ciclos de régimen FEC seguido de 8

administraciones de taxol semanal en régimen secuencial, como tratamiento adyuvante de

pacientes con cáncer de mama operado y afectación axilar. (GEICAM 9906)

PROMOTOR: GEICAM


TITULO: Estudio abierto y aleatorizado de fase 3 de la eficacia y la tolerabilidad de linifanib

(ABT-869) frente a sorafenib en pacientes con carcinoma hepatocelular (CHC) avanzado. M10-

963.

PROMOTOR: ABBOTT


242



TITULO: Estudio aleatorizado, multicéntrico, de fase 2 para comparar la eficacia de

panitumumab en combinación con FOLFOX6m con la eficacia de bevacizumab en combinación

con FOLFOX6m en pacientes con cáncer colorrectal metastásico, no resecable, con KRAS no

mutado y sin tratamiento previo 20070509

PROMOTOR: Amgen.


TITULO: Estudio multicéntrico de Fase 2, aleatorizado y doble ciego para estimar la eficacia y

evaluar la seguridad y tolerabilidad de cisplatino y capecitabina (CX) en combinación con AMG

386 o placebo en sujetos con adenocarcinoma gástrico, gastroesofágico, o del esófago distal

con metástasis. 20060439

PROMOTOR: Amgen

INVESTIGADOR: DRA. M. REBOREDO LOPEZ

TITULO: Estudio de fase II de panitumumab como agente único de primera línea en pacientes

ancianos frágiles con cáncer colorrectal avanzado con KRAS no mutado. TTD-09-03 ESTUDIO

FRAIL.

PROMOTOR: Grupo TTD

INVESTIGADOR: M. VALLADARES AYERBES

TITULO: Estudio de fase III randomizado, abierto del Intergroup: Efecto de la adición de

bevacizumab a quimioterapia (QT) basada en fluoropirimidinas como tratamiento en segunda

línea en pacientes con cáncer colorrectal metastásico que han manifestado progresión de la

enfermedad durante un tratamiento de combinación con QT estándar/bevacizumab en

primera línea. Protocolo ML18147

PROMOTOR:


TITULO: Tratamiento selectivo en cáncer colorrectal: selección de capecitabina o 5-

fluorouracilo mediante los polimorfismos TS-3’UTR y ERCC1-118 para ser combinados con

oxaliplatino o irinotecan como quimioterapia en combinación con bevacizumab en primera

línea en cáncer colorrectal avanzado. TTD-09-01 (ML25052)


243


PROMOTOR: Grupo TTD

INVESTIGADOR: DRA. R. GARCIA CAMPELO

TITULO: Estudio en fase 3, aleatorizado y abierto, de la eficacia y seguridad de pf-02341066

frente a quimioterapia estándar (pemetrexed o docetaxel) en pacientes con cáncer de pulmón

no microcítico (NSCLC) avanzado que presentan una translocación o inversión en el locus del

gen de la quinasa de linfoma anaplásico (ALK) A8081007.

PROMOTOR: Pfizer

INVESTIGADOR: DRA. R. GARCIA CAMPELO

TITULO: Estudio en fase II, abierto, con un solo grupo de tratamiento, de la eficacia y

seguridad de pf-02341066 en pacientes con cancer de pulmón no microcítico (NSCLC)

avanzado que presentan una translocación o inversión en el locus del gen de la quinasa de

linfoma anaplásico (ALK) A8081005.

PROMOTOR: Pfizer


TITULO: Estudio de fase II, abierto y multicéntrico para evaluar la eficacia y seguridad de la

combinación de panitumumab con irinotecán en pacientes con cáncer colorrectal metastásico

con KRAS no mutado y refractario a la quimioterapia basada en irinotecán. TTD 08-06.

ESTUDIO SPECTRA.

PROMOTOR: Grupo TTD

2011

INVESTIGADOR: DR. L. CALVO MARTINEZ

TITULO: Ensayo aleatorizado, de adaptación y con dos partes de ridaforolimus combinado con

dalotuzumba en comparación con exemestano o en comparación con ridaforolimus o

dalotuzumab en monoterapia en pacientes con cáncer de mama con receptores estrogénicos

positivos. (MK-8669-041).

PROMOTOR: MERK



244


TITULO: Ensayo clínico, fase III, multinacional, de laboratorios Bayer, en cáncer de mama, con

capecitabina en combinación con sorafenib, o placebo, para el tratamiento de pacientes con

cáncer localmente avanzado o metastásico HER2 negativo. (RESILENCE).

PROMOTOR: BAYER.


TITULO: Estudio multicéntrico, observacional postautorización transversal, para conocer los

esquemas de tratamiento de pacientes con carcinoma de mama de tamaño tumoral igual o

menor de 1,5 cm que reciben un tratamiento anti HER2 en adyuvancia con trastuzumab.

(Small-HER-ML25469)

PROMOTOR: ROCHE.


Estudio multicéntrico de fase 3, aleatorizado, a doble ciego y controlado con placebo de

denosumab como tratamiento adyuvante en mujeres con cáncer de mama en estadio inicial

con alto riesgo de recurrencia. (20060359- D-CARE)

PROMOTOR: AMGEN.

INVESTIGADOR: DRA. M. REBOREDO LOPEZ

PROMOTOR: Estudio biológico para el análisis de las variaciones genéticas en los genes del

cáncer, los genes diana de las vías/del fármaco y/o en otros genes de biomarcadores y la

correlación con las respuestas al tratamiento con panitumumab combinado con docetaxel y

cisplatino en pacientes con adenocarcinoma gástrico o de la unión gastroesofágica en estadio

avanzado. GGIO-2010-01.

PROMOTOR: GGIO

INVESTIGADOR: M. VALLADARES AYERBES

TITULO: Ensayo de fase 3, multicéntrico, aleatorizado, controlado con placebo y doble ciego de

AMG 479 o placebo en combinación con gemcitabina como terapia de primera línea para el

adenocarcinoma metastásico de páncreas. (20060540).

PROMOTOR: AMGEN



245


TITULO: Estudio abierto de acetato de abiraterona en pacientes con cáncer de próstata

metastásico resistente a la castración que han progresado después de la quimioterapia con

taxanos. (212082PCR3001)

PROMOTOR: JANSSEN.


TITULO: Multicentre, single-ARM, open label clinical trial intended to provide early Access to

Cabazitaxel in patients with metastatic hormone refractory prostate cancer previously treated

with a docetaxel-containing regimen and to document safety of Cabazitaxel in these patients.

(CABAZ_C_05331)

PROMOTOR: SANOFI-AVENTIS.


TITULO: Estudio multicéntrico, abierto, de acceso expandido, de RO5185426 en pacientes con

melanoma metastásico. (MO25515)

PROMOTOR: ROCHE.


TITULO: Estudio global para evaluar la adicción de Bevacizumab a Carboplatino y Paclitaxel

como tratamiento en primera línea del cáncer epitelial de ovario, carcinoma de trompas de

Falopio o carcinoma peritoneal primario. (MO22923/ROSIA)

PROMOTOR: ROCHE.


TITULO: Estudio aleatorizado, multicéntrico, de fase 2 para comparar la eficacia de

panitumumab en combinación con FOLFOX6m con la eficacia de bevacizumab en combinación

con FOLFOX6m en pacientes con cáncer colorrectal metastásico, no resecable, con KRAS no

mutado y sin tratamiento previo 20070509

PROMOTOR: Amgen.


TITULO: Estudio multicéntrico de Fase 2, aleatorizado y doble ciego para estimar la eficacia y

evaluar la seguridad y tolerabilidad de cisplatino y capecitabina (CX) en combinación con AMG


246


386 o placebo en sujetos con adenocarcinoma gástrico, gastroesofágico, o del esófago distal

con metástasis. 20060439

PROMOTOR: Amgen

INVESTIGADOR: R. GARCIA CAMPELO

TITULO: Estudio aleatorizado en fase 3 de Gemcitabina/Carboplatino con o sin Iniparib

(SAR240550) (un inhibidor de PARP1) en sujetos con cáncer de pulmón no microcítico (CPNM)

epidermoide en estadio IV no tratado previamente. (ECLIPSE/20090321)

PROMOTOR: SANOFI AVENTIS.

INVESTIGADOR: DR. G. ALONSO CURBERA

TITULO: Estudio fase III, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, ARQ197 más

erlotinib frente a placebo más erlotinib en pacientes previamente tratados, con cáncer de

pulmón no microcítico (CPNM), de histología no escamosa, localmente avanzado o metastásico

(ARQ197-A-U302).

PROMOTOR: Daiichi Sanckyo Development Limited.

INVESTIGADOR: DR. R. GARCIA CAMPELO

TITULO: Estudio Fase Ib/IIb, aleatorizado y multicéntrico, para evaluar la eficacia y la

tolerabilidad de Gefitinib combinado con Olaparib (AZD2281) en comparación con Gefitinib

solo, en pacientes con carcinoma pulmonar no microcítico avanzado con mutación del

receptor de factor de crecimiento epidérmico (EGFR). (GECP10/03/GOAL)

PROMOTOR: GECP.


Título: Detección y caracterización de los perfiles de expresión de micro-RNAs en

células madre tumorales y no tumorales para su uso en terapia celular.

Proyecto pendiente de resolución de la convocatoria de Xunta de Galicia, en

colaboración con laboratorio de Reumatología y envejecimiento.

Investigadores de la Unidad de Oncología del Complejo Hospitalario Universitario de A

Coruña: Manuel Valladares Ayerbes, Marga Reboredo.

Título: Marcadores de células progenitoras en cáncer gastrointestinal.


247


Proyecto pendiente de resolución. Presentado en la convocatoria 2008 de ayudas para

la realización de proyectos de investigación en los centros del sistema sanitario público

gallego (SERGAS, Xunta de Galicia). A realizar en el INIBIC, en la Unidad de

Investigación del Hospital Materno-Infantil Teresa Herrera.

Investigadores del grupo de Oncología y del Complejo Hospitalario Universitario A

Coruña: Luís M Antón Aparicio, Guillermo Alonso-Jáudenes Curbera, Diana Dopico

Vázquez, María Quindós Varela, Silvia Antolín Novoa, Mar Haz Conde, Pilar Iglesias.

Título: Análisis cuantitativo de MicroARNs y su valor pronóstico en cáncer de colon.

Proyecto pendiente de resolución. Presentado en la convocatoria 2008 de ayudas para

la realización de proyectos de investigación en los centros del sistema sanitario público

gallego (SERGAS, Xunta de Galicia). A realizar en el INIBIC, en la Unidad de

Investigación del Hospital Materno-Infantil Teresa Herrera.

Investigador Principal: Lourdes Calvo Martínez.

Investigadores de la Unidad de Oncología del Complejo Hospitalario Universitario A

Coruña: Drs. Valladares Ayerbes, Reboredo López, García Campelo y Carral Maseda,

Vanessa Medina, Isabel Santamarina Cainzos, Dra. Lorenzo Patiño

Otras actuaciones a desarrollar

Se ha solicitado al Instituto de Salud Carlos III la concesión de la intensificación para el

Investigador Principal, Dr. Manuel Valladares Ayerbes, dentro del PROGRAMA DE

INTENSIFICACIÓN DE LA ACTIVIDAD INVESTIGADORA EN EL S.N.S, 2008. Esta ayuda se

considera de suma importancia para la consolidación y proyección del grupo de Investigación

en Oncología.

Se ha obtenido una ayuda para la consolidación del grupo de Oncología, dentro del Programa

INCITE 2008 “Axudas para a consolidación e estruturación de unidades de investigación

competitivas do sistema galego de I+D+I”. INCITE08ENA916107ES Investigador Coordinador:

Antón Aparicio Luís Miguel. Importe: 52.047,00 euros.


248



Línea de Oncología traslacional 1

Siempre desde la posición centrada en el paciente se pretende integrar en el proceso

asistencial una investigación traslacional, que aplicando los nuevos conocimientos en biología

celular y molecular, permita la identificación de factores diagnóstico pronósticos, de

predicción de respuesta y la selección racional de nuevas dianas terapéuticas. Los

investigadores de la investigación oncológica del CHUAC, pertenecientes a los dos grupos de

investigación clínica y traslacional se reunirán al menos una vez cada trimestre con el fin de

exponer en común los resultados obtenidos por los dos grupos, discutir los trabajos realizados

y seguir manteniendo colaboraciones. Con esto se pretende distribuir tareas y buscar sinergias

entre los diferentes expertos de ambos grupos. En este sentido, los objetivos concretos son los

siguientes:

Incremental la productividad científica de los grupos, potenciando la colaboración el

trabajo cooperativo.

Aumentar la eficacia en la adquisición de conocimiento y obtención de resultados

publicables que puedan ser trasladables a la práctica clínica.

Perfeccionar la formación de personal investigado joven en el grupo de investigación

molecular y celular.

Conseguir una mayor comprensión del proceso tumoral desde el punto de vista

multidisciplinar.

Identificar y estudiar posibles nuevas moléculas que puedan ser dianas terapéutica que

puedan ser llevadas a la práctica clínica.

Estudiar el mecanismo de acción de nuevos fármacos antitumorales que estén en

desarrollo clínico y/o estudiándose en las investigaciones clínicas del CHUAC.

Estudiar posibles marcadores que puedan ser utilizados como método de detección

temprana del cáncer para poder ser llevadas a la práctica clínica.

Estudio de la posibilidad de proteger o patentar posibles invenciones del trabajo

multidisciplinar conjunto.


249


Línea de Oncología traslacional 2

Para una investigación clínica de calidad es necesario contar con una asistencia sanitaria

también de calidad, pues la investigación clínica mejora la calidad de la asistencia y en sus

distintas vertientes debe fomentarse como actividad esencial en la práctica de la medicina

moderna (primaria y especializada). Por lo tanto, los hospitales deben desarrollar proyectos

específicos de investigación clínica en sus tres vertientes: básica, clínica y especialmente en la

vertiente traslacional.

Colaborar en el desarrollo de una plataforma profesionalizada y con financiación estable que

permita la existencia de un sistema de almacenamiento, catalogación y suministro de muestras

tumorales (banco de tumores) pues carecemos todavía de un desarrollo óptimo de un sistema

de registro poblacional de tumores y estamos muy por detrás de otros países en iniciativas

clínicas y traslacionales, como son el desarrollo de nuevas vías terapéuticas, métodos

diagnósticos y tecnologías que ayuden al diagnóstico y al tratamiento del paciente con cáncer.

El área de investigación debe ejercer interacciones directas con todas y cada una de las otras

áreas de intervención de la Estrategia en Cáncer. En concreto:

Consideración y coordinación conjunta de las diferentes líneas de investigación en

cáncer (básica, clínica, epidemiológica, traslacional o aplicada) y fomentar y hacer

posible el desarrollo de implementación de una carrera investigadora profesional en el

Sistema Nacional de Salud.

Potenciación de la investigación cooperativa.

Participación en proyectos multicéntricos entre investigadores clínicos y básicos para

el estudio de patologías oncológicas tanto a nivel nacional como internacional.

Colaboración con otras especialidades médicas para el estudio de mejoras a los

enfermos oncológicos y sus familiares: psico-oncología.

Línea de Oncología clínica

El programa científico que se desarrolla en este documento contempla el problema del

paciente con cáncer desde una doble perspectiva. Por un lado conseguir que cada paciente sea

tratado según los máximos estándares de calidad asistencial. Por otro lado, y siempre desde

esta posición centrada en el paciente, integrar en el proceso asistencial una investigación de

transferencia, que aplicando los nuevos conocimientos en biología celular y molecular, permita


250


la identificación de factores pronósticos, de predicción de respuesta y la selección racional de

nuevas terapias.

La incorporación de investigadores, la implementación de planes de formación y la aplicación

de los nuevos avances en oncología molecular suponen una actualización permanente de

conocimientos que redundan en una mejor práctica clínica.


Contribución de la línea de Oncología traslacional 1

Dada la estrecha colaboración ente los grupos de investigación en Oncología se pretende

integrar la labor asistencial a la labor investigadora. La identificación y estudio de nuevas

moléculas que puedan ser dianas terapéuticas desarrollados en ensayos clínicos junto con la

descripción del mecanismo de acción permitirá potenciar la integración de la labor

multidisciplinar lo que permitirá una mejora en la asistencia clínica en pacientes de alto riesgo.

Además el estudio de posibles marcadores de detección temprana del cáncer podrá abrir la

posibilidad redundar en un beneficio clínico para los pacientes. La línea de investigación

traslacional permitirá responder a cuestiones relevantes para la mejor asistencia:

Estatificación basada en estudios moleculares, enfermedad mínima residual

Selección de nuevas dianas terapéuticas

Predicción de respuesta y toxicidad

Factores pronósticos bilógicos y moleculares

Contribución de la línea de Oncología traslacional 2

Los tumores epiteliales son en hombres y mujeres, un problema de salud enorme. En nuestra

comunidad, la tendencia en la incidencia y la mortalidad está aumentando en los últimos años.

A pesar de un aumento en el diagnóstico precoz y la existencia de parámetros que pueden

predecir el riesgo de recidivas y metástasis es necesario desarrollar tratamientos más precisos

y cada vez más eficaces, dado que muchos pacientes mueren cada año debido a la enfermedad

metastásica. Por tanto, es esencial identificar marcadores que permiten la detección de

micrometástasis y en estas células determinar su supervivencia y su capacidad proliferativa.

Así se podría detectar y evaluar el significado clínico de la enfermedad residual mínima,


251


mediante identificación de dianas terapéuticas, a su vez susceptibles de tratamientos más

específicos y eficaces. En resumen, es necesario disponer de métodos sensibles y específicos

que permitan la detección de células micrometastásicas tumorales en pacientes con

neoplasias. Estas técnicas tales como análisis de PCR de miARNs o ARNm en tiempo real

tendrían las siguientes aplicaciones clínicas potenciales:

La detección de células tumorales micrometastásicas después del tratamiento

locorregional podría identificar a los grupos en alto riesgo de recurrencia, por lo tanto

la selección de los pacientes que serían candidatos para el tratamiento adyuvante.

Seguimiento de la eficacia del tratamiento en adyuvancia y detección precoz de las

recurrencias.

Evaluación de nuevas formas de tratamiento cuando la carga tumoral es mínima, tales

como agentes anti-angiogénicos, los inhibidores de tirosín-kinasa o las nuevas

estrategias con ARN de interferencia.

Una comprensión detallada de las funciones ejercidas por los marcadores específicos

tumorales y la identificación precisa de sus objetivos fundamentales relacionados con la

enfermedad será fundamental para el desarrollo de base marcador-terapéutica. Dado que los

miARNs tienen el potencial de modular una cohorte de las redes de genes, podrían llegar a ser

terapéuticamente relevantes en un contexto "one-hit multitarget" contra el cáncer. La

posibilidad de utilizar agonistas o antagonistas de los miARN, a fin de restaurar o inhibir la

función de miARNS onco-supresores o miARNs oncogénicos ya se ha demostrado con éxito en

modelos experimentales de tumores. Sin embargo, antes de traducir los avances

experimentales de investigación en la práctica clínica, las cuestiones importantes relacionadas

principalmente con el desarrollo de nuevos enfoques para la administración in vivo de la

modulación de las moléculas de miARN deben ser abordados. En este contexto, el uso de

sistemas de liberación específicos (por ejemplo, células inmunoliposomas específicos dirigidos

a antígenos altamente expresadasen la membrana celular de cáncer de próstata) podría

representar un enfoque adecuado para la entrega controlada de moléculas terapéuticas a los

tejidos relevantes, evitando así efectos secundarios tóxicos. Cabe señalar que, aunque no hay

en curso ensayos clínicos basados en miARN en pacientes con cáncer, un ensayo de Fase I en

voluntarios sanos varones está en curso (NCT00688012, ClinicalTrial.gov) se trata de un

oligómero de ácido nucleico modificado dirigido al miR-122 (SPC3649), que ha sido

desarrollado como un nuevo enfoque terapéutico para la infección por hepatitis C.


252


A pesar de que una considerable inversión en la investigación es necesaria antes de un posible

uso de miARNs como nuevos biomarcadores y nuevas dianas terapéuticas o herramientas de

intervención pueda ser formulada, la rápida expansión del campo, junto con los prometedores

resultados obtenidos en diferentes tipos de tumores, sugieren un importante impacto de estas

moléculas para el tratamiento de pacientes con cáncer en el futuro.

Destacar la puesta en marcha de proyectos de investigación dirigidos a la búsqueda de mejoras

en:

Técnicas diagnósticas

Cuestionarios clínicos

Atención psicológica al paciente oncológico

Mejoras de tratamientos

Contribución de la línea de Oncología clínica

El programa de investigación en Oncología se define por su marcado carácter de integración de

la asistencia y la investigación. En cada uno de los subprogramas, delimitados por los procesos

neoplásico correspondientes, se desarrollan los ensayos clínicos con agentes farmacológicos,

de carácter terapéutico. Sólo desde una asistencia clínica de excelencia es posible potenciar el

desarrollo de ensayos clínicos de calidad. Es indudable que una asistencia protocolizada y

rigurosa complementada con la posibilidad de ofertar una investigación terapéutica de

excelencia redunda en un beneficio clínico para los pacientes. La línea de investigación de

transferencia permitirá responder a cuestiones relevantes para la mejor asistencia:

Estadificación basada en estudios moleculares, enfermedad mínima residual

Selección de nuevas dianas terapéuticas

Predicción de respuesta y toxicidad

Factores pronósticos bilógicos y moleculares


253


8. Evaluación

Evaluación científica de la línea de Oncología traslacional 1

La evaluación científica de la línea de Investigación traslacional del Cáncer 1 se verá

enormemente condicionada por la incorporación de personal investigador cualificado para

llevar las tareas investigadoras. No obstante en la actualidad, con los miembros actuales y los

recursos de financiación de proyectos obtenidos y los que están pendientes de resolverse se

establecen los siguientes criterios de evaluación:

Continuidad con la solicitud de proyectos en convocatorias públicas competitivas

nacionales (Ministerio y ISCIII).

Solicitud de financiación a entidades privadas a través de Laboratorios farmacéuticos

que abran vías de integración de investigación clínica y traslacional.

Participación como “partners” en proyectos coordinados europeos (Frame Programme

7, FP7) de carácter competitivo. Financiación de proyecto y recursos humanos a través

de estas iniciativas.

Incrementar el número de investigadores expertos en biología molecular y celular con

el fin de tener personal cualificado para la óptima consecución de los planteamientos

propuestos en los proyectos de investigación.

Publicaciones de investigación constantes con alto índice de impacto.

Dirección de trabajos de investigación de Máster y de Tesis Doctorales.

Solicitud de posibles patentes por el grupo de investigación.

Participación como revisor en proyectos de investigación o becas.

Pertenencia a Redes por ejemplo Rede Galega de Cancro de colon, Red Temática de

Investigación Cooperativa en Cáncer (RTICC), entre otras.


2012

Año 2

2013

Año 3

2014

Año 4

2015

Año 5

2016



5

5

5

5

5


254





2

4

8

3

5

15

3

6

18

3

6

18

4

6

24






0

0

0

0

2

50%

1

0

2

50%

1

0

2

50%

1

0

2

50%

1

1

Evaluación científica de la línea de Oncología traslacional 2

Una de las claves para conseguir avances científicos es la asignación correcta de los recursos

destinados a la investigación, tanto públicos como privados. Los criterios de evaluación deben

corresponder a los aspectos de la actividad científica que den lugar a un avance en el

conocimiento o en la aplicación de éste en el diagnóstico o terapia de las patologías, mejora de

la sanidad y en definitiva, en el desarrollo y bienestar social. Por otra parte, ha de tenerse en

cuenta la importancia de la investigación traslacional y de la implicación de los profesionales

clínicos en los trabajos de investigación científica.

Así los puntos a destacar en la evaluación del grupo comprenderían lo siguiente:

Evaluación del investigador principal responsable y de su equipo de trabajo.

Evaluación de la productividad científica: a partir del análisis de los artículos de

investigación originales publicados en revistas incluidas en los registros internacionales

estandarizados. Consideramos que al tratarse de un grupo emergente las

publicaciones de resúmenes, de presentaciones a congresos y de casos clínicos debe

dárseles un cierto valor.

Evaluación de la transferencia de conocimiento en función de las patentes y de los

productos transferidos a la práctica clínica (“guías clínicas”). En el caso de las patentes,

se tendrán en cuenta las que estén en explotación o recién licenciadas, teniendo

mucho menos valor el resto de patentes acreditadas. En el caso de las “guías clínicas”,

habrá que evaluar su nivel de difusión, su importancia práctica y el control de calidad a

la que han sido sometidas, a la hora de concederles más o menos importancia.


255


Evaluación de la capacidad de desarrollar proyectos de investigación. Sólo se

considerarán los proyectos financiados en convocatorias competitivas. La relevancia

de los mismos se graduará según la siguiente escala:

o Proyectos europeos y nacionales

o Proyectos de comunidades autónomas

o Otros proyectos

Evaluación en la novedad, originalidad e innovación de las propuestas del grupo.

Aspecto fundamental en los proyectos de Biología Fundamental y de Biomedicina.

Evaluación de la relevancia, interés y aplicabilidad de las propuestas del grupo. Los

proyectos de Biomedicina y de Medicina Clínica deben tratar de dar respuestas

concretas a problemas de salud, no sólo en función de su frecuencia sino de su

impacto socio-sanitario y humano.

Evaluación de objetivos claros, no redundantes por parte del grupo.

Evaluación de los planteamientos metodológicos del grupo ciñéndonos a las siguientes

premisas:

o que la muestra a estudiar es válida para los objetivos que se plantean,

o que los métodos a desarrollar son asequibles para el grupo,

o que el proyecto se ajusta a las normas éticas y,

o que se han considerado las posibles eventualidades y sesgos que puedan

limitar la validez de los resultados obtenidos.

Evaluación del plan de trabajo. El plan de trabajo suele reflejar la claridad de ideas y la

experiencia previa del grupo.

Evaluación de la adecuación del entorno de trabajo y equipamiento disponible.

Ante todo el grupo desarrollará su trabajo investigador para que la repercusión de la actividad

científico-técnica en el Sistema Ciencia-Tecnología-Empresa, sea máximo favoreciendo la

transferencia del conocimiento y el impacto social.


256


Evaluación científica de la línea de Oncología clínica

La consolidación del grupo de investigación en Oncología y la evaluación de su productividad

en los diferentes niveles tendrá en cuenta los recursos obtenidos, la actividad desarrollada y

los resultados generados. Se establecerán los siguientes indicadores:

Recursos: Obtención de financiación continuada a través de las diferentes

convocatorias públicas y de carácter competitivo, tanto autonómicas como nacionales.

Financiación a partir de contratos por proyecto con entidades privadas. Contratos de

Ensayos clínicos.

Cualificación, capacidad tecnológica, infraestructura, organización económico-

administrativa. Se pretende aumentar el número de doctores en el grupo y la

incorporación de un nuevo doctor en ciencias biológicas. Mejorar la capacidad

tecnológica del grupo y las infraestructuras, incorporando diferentes técnicas en

función de las necesidades definidas por los proyectos de investigación. Para optimizar

la organización del grupo se considera necesaria la dedicación a tiempo completo del

investigador principal en la coordinación y gestión de los proyectos.

Actividad y su relevancia: de la actividad en el plano nacional e internacional,

existencia de “segundas” misiones, etc.

Resultados: Producción en relación a los recursos disponibles, número de

publicaciones, proyectos, patentes, evolución temporal.


Plan de difusión de la línea de Oncología traslacional 1


Publicaciones en revistas de investigación del cáncer indexadas y de factor impacto

relevante.

Comunicación a congresos nacionales o internacionales mediante presentaciones

orales o poster activa en congresos.

Participación en el comité de organización de charlas y reuniones científicas, invitación

de ponentes expertos a impartir seminarios en la investigación del cáncer en el INBIC.


257


Participación del grupo de Oncología en redes y grupos multidisciplinares, como la Red

Gallega de Investigación sobre Cáncer Colorrectal (REGICC).


Integración de metodologías de biología molecular y celular en el ámbito del

diagnóstico clínico.

Integración en el grupo de investigación clínica de los conocimientos referentes a los

mecanismos de acción mediante los cuales los fármacos testados ejercen su función

sobre los procesos de invasión y metástasis.

Optimizar el acceso de las nuevas metodologías de caracterización molecular de los

tumores a la práctica clínica.

Optimizar el acceso de los pacientes con cáncer a los nuevos fármacos antineoplásicos,

basándonos en criterios de efectividad, eficiencia y criterios de la medicina basada en

la evidencia.


Participar en los proyectos de difusión y comunicación a la sociedad de los avances

científicos organizados en el seno del Instituto de Investigación Biomédica A Coruña

con el fin de concienciar de la importancia de la investigación traslacional para la

aplicación clínica.


Colaboración con empresas farmacéuticas con el fin de estudiar los mecanismos de

acción fármacos de interés sobre procesos implicados en el desarrollo tumoral.

Elaborar y plan de memorias de resultados obtenidos en los laboratorios de

investigación con el fin presentarlos a las empresas, y continuar con el avance de los

proyectos establecidos para así poder potenciar el diseño de nuevos inhibidores de

moléculas importantes en el proceso tumoral así como patentar las posibles moléculas

marcadores que puedan contribuir a un diagnóstico precoz.

Plan de difusión de la línea de Oncología traslacional 2

La investigación actual y mucho más la traslacional y de alto impacto social, exigen su difusión

y divulgación en el conjunto de los ámbitos sociales, incluyendo la comunidad científica, los


258


clientes directos, entendidos éstos, en este caso, como el Sistema Nacional de Salud y la

industria asociada, y, finalmente, la sociedad en su conjunto a través de los medios de

comunicación social.

Se plantean los siguientes ejes de actuación:

Comunicación interna dentro del Servicio Galego de Saúde (SERGAS).

Publicaciones en revistas de investigación indexadas con índice de impacto.

Comunicación de los resultados a congresos nacionales y/o internacionales.

Difusión de la actividad en los foros científico-tecnológicos nacionales e

internacionales.

Difusión de la actividad hacia organismos, centros hospitalarios, y sectores industriales

implicados en el desarrollo, la utilización o regulación de tecnologías sanitarias.

Difusión y comunicación a la sociedad.

Plan de difusión de la línea de Oncología clínica


Participación activa en congresos, reuniones de expertos y simposios de carácter

nacional e internacional., mediante ponencias, comunicaciones y presentaciones.

Publicaciones en revistas médicas indexadas y de factor impacto relevante.

Participación activa en la organización de foros, reuniones científicas y simposios en

distintas áreas relacionadas con los diferentes programas y subprogramas.

Favorecer la participación del grupo de Oncología en el seno de estructuras de redes y

grupos multidisciplinarios: por ejemplo Rede Galega de Cancro de colon, Red Temática

de Investigación Cooperativa en Cáncer (RTICC), entre otras.


Participación activa en la elaboración de Guías de Práctica Clínica, consensos y

recomendaciones de expertos en las distintas patologías encuadradas en los

subprogramas.

Optimizar el acceso de las nuevas metodologías de caracterización molecular de los

tumores a la práctica clínica.


259


Optimizar el acceso de los pacientes con cáncer a los nuevos fármacos antineoplásicos,

basándonos en criterios de efectividad, eficiencia y criterios de la medicina basada en

la evidencia.


Participación activa en las diferentes jornadas relacionadas con la patología oncológica

y foros de pacientes, especialmente en el seno de las actividades para pacientes y

educativas organizadas por las diferentes sociedades oncológicas (por ejemplo

Sociedad Española de Oncología Médica) y los grupos cooperativos (GEICAM, TTD,

GECP).

Participar en las distintas acciones de difusión y comunicación a la sociedad de los

avances científicos organizados en el seno del Instituto de Investigación.


Gestión y mediación de los contactos con diferentes empresas farmacéuticas, y

organizaciones de investigación por contrato (CRO) para la participación continuada en

ensayos clínicos de calidad.

Potenciar la transferencia de los resultados de investigación a la empresa, mediante el

diseño de test moleculares diagnósticos, pronósticos o de predicción de respuesta.

4.3. Investigación en la enfermedad de von Willebrand


LÍNEA DE INVESTIGACIÓN: Factor von Willebrand (FVW) y enfermedad de von Willebrand

(EVW).

Esta Línea de investigación sobre enfermedad de von Willebrand (EVW) y factor de von

Willebrand (FVW) se inició en 1980 en Estado Unidos (La Jolla, California) y sigue siendo

desarrollada por integrantes de nuestro equipo de investigación hasta la actualidad. Todos los

estudios fueron financiados por: el Fondo de Investigación Sanitaria (FIS), Unión Europea

(Proyecto MCMDM-1VWD, año 2000-2004), Xunta de Galicia y Comité Conjunto

Norteamericano para la colaboración científica y tecnológica. A lo largo de todo este tiempo,


260


se han presentado, dentro de nuestro grupo, 11 tesis relacionadas con el tema así como

diversas publicaciones en revistas nacionales e internacionales.

El FVW es una glicoproteína multimérica que se encuentra en el plasma, habitualmente ligado

al FVIII, en el endotelio, en el subendotelio y plaquetas. Su peso molecular es elevado,

encontrándose en plasma en distribución multimérica. Los oligómeros son heterogéneos en

cuanto a su composición, oscilando su masa molecular entre 500 a 20.000 KDa y se asocian en

un número variable de subunidades de 275 KDa. La concentración plasmática es

aproximadamente 10µg/ml. El rango de normalidad suele ser amplio y puede variar entre 50-

200%. El FVW realiza dos funciones biológicas esenciales: media la adhesión y agregación de

las plaquetas a sitios donde se ha producido una herida vascular y modula la supervivencia y

función del FVIII.

ENFERMEDAD DE VON WILLEBRAND.

La EVW es un trastorno hemorrágico de herencia autosómica, debido a una alteración

cualitativa o cuantitativa de la proteína del FVW. La prevalencia de la EVW, a nivel mundial, ha

sido estimada en un 1%. Sin embargo, la prevalencia de pacientes con una clínica de sangrado

significante parece ser mucho más baja (1 por 20.000). La relevancia de esta enfermedad en

España se desconoce por el momento.

Las manifestaciones más características de la EVW son las hemorragias mucosas, equimosis,

hematomas de partes blandas, hemartrosis. Ello es consecuencia de la implicación del FVW en

el funcionamiento de la hemostasia primaria. Las hemorragias más graves ocurren en

enfermos afectados de EVW tipo 3 (ausencia prácticamente total de FVW). La variabilidad de

las manifestaciones es una característica destacable.

CLASIFICACIÓN.

Se han descrito tipos y subtipos diferentes de EVW basados en las características fenotípicas y

genotípicas del FVW. La clasificación actualizada recientemente por el subcomité de FVW de la

Sociedad Internacional de Trombosis y Hemostasia (ISTH-SCC FVW) es la más admitida. En ella

se considera que la EVW no se limita a mutaciones exclusivamente localizadas en el locus

genético del FVW, y establece tres niveles jerárquicos: en el primero distingue los trastornos

cuantitativos parciales (EVW tipo 1) o totales (EVW tipo 3, cuya transmisión es recesiva), de las

formas moleculares anormales (EVW tipo 2). En el segundo nivel se diferencian cuatro tipos

diferentes: 2A, 2B, 2M y 2N. La EVW tipo 2A incluye variantes cualitativas con la función de las


261


plaquetas disminuida, asociada con la ausencia de multímeros de alto peso molecular (MAPM).

La EVW tipo 2B se caracteriza por un aumento en la afinidad del FVW por la GpIb plaquetar. La

EVW tipo 2M incluye variantes en las que la unión a las plaquetas está disminuida pero no está

asociada con la ausencia de MAPM. La EVW tipo 2N, cuya transmisión es recesiva, se refiere a

variantes con un marcado decrecimiento de la afinidad por el FVIII. El nivel de FVIII es bajo, a

menudo <10% y el FVW no siempre está disminuido. Cuando el nivel de FVW es normal, puede

confundirse con la hemofilia A. Su prevalencia podría ser más alta de lo que actualmente se

aprecia. En el tercer nivel se tienen en cuenta aspectos fenotípicos particulares que no se

reflejan en los niveles anteriores, como es el subtipo Vicenza, u otras formas con

características peculiares tales como los antiguos subtipos IIA, IIB, IIC, y muchos otros.

Las pruebas diagnósticas pueden dividirse en 2 tipos:

Pruebas iniciales: factor VIII procoagulante (FVIII:C), antígeno del FVW (FVW:Ag),

actividad del FVW como cofactor de la ristocetina (FVW:RCo), capacidad de unión del

FVW al colágeno (FVW:CB), determinación del grupo sanguíneo y cocientes

FVW:RCo/FVW:Ag y FVW:CB/FVW:Ag).

Pruebas de confirmación: agregación plaquetar inducida por ristocetina (RIPA), análisis

multimérico, unión del FVW al FVIII exógeno (FVW:FVIIB), respuesta basal a la

desmopresina, detección de anticuerpos anti FVW y estudio molecular del gen.

Los estudios genéticos permiten encontrar mutaciones y polimorfismos que completan el

diagnóstico. El FVW al ser un reactante de fase aguda, su concentración plasmática aumenta

con la edad, ejercicio, embarazo, estrés, tabaco, con algunos fármacos y en algunas

enfermedades. La exclusión de la EVW se basa en la repetida observación de resultados

normales, y en la congruencia entre los niveles FVW:Ag y FVW:RCo. El nivel de FVW en sujetos

del grupo O es alrededor de un 25% menor que en otros grupos sanguíneos.

ESTUDIO MOLECULAR DEL GEN.

Desde que en el año 1985 se consiguió clonar el gen del FVW se ha logrado progresar

notablemente en la comprensión de algunos tipos de EVW, siendo posible correlacionar

alteraciones de la proteína con defectos funcionales de la molécula. El gen del FVW humano

está localizado en el brazo corto del cromosoma 12 (12p13.2) y está dividido en 52 exones y 51

intrones. La estructura completa exón/intrón del FVW fue establecida por Mancuso et at. Los

52 exones abarcan 178 Kb, aproximadamente 0.1% del cromosoma 12 humano y su longitud


262


oscila desde 40 pb (exón 50) a 1.4 Kb (exón 28). Los 51 intrones varían en longitud desde 97 pb

(intrón 29) a ≈ 19.9 Kb (intrón 6). Se han encontrado 14 repeticiones Alu y el intrón 40

contiene una secuencia repetitiva, TCTA, de aproximadamente 670 pb que es de longitud

polimórfica. El propéptido del FVW (dominios D1 y D2) es codificado por 17 exones

(aproximadamente 80 Kb). Los restantes 35 exones codifican para la subunidad madura. El

péptido señal está completamente codificado por un exón. Las primeras mutaciones descritas

se localizaban en los dominios A1, A2 y A3 del FVW en pacientes con EVW de los tipos 2A y 2B.

En la actualidad se conocen mutaciones de todos los tipos y subtipos de EVW.

AVANCES.

Desde su primera descripción en 1926, la naturaleza precisa y la verdadera importancia de la

EVW en el área de la hematología han sido inseguras y controvertidas. El reconocimiento de

esta enfermedad como una entidad diferente en hematología y la clonación del gen del FVW

en los años 80 animó a la realización de estudios fenotípicos y genotípicos, culminando en el

año 1994 con la publicación por parte del Subcomité del FVW de la Sociedad Internacional de

Trombosis y Hemostasia (ISTH-SCC FVW) del criterio diagnóstico para la clasificación de la EVW

basándose esencialmente en los datos fenotípicos. Esta clasificación ha sido recientemente

reconsiderada y adaptada por el mismo grupo de investigadores reflejando observaciones más

recientes. En ella se considera que la EVW no se limita a mutaciones localizadas

exclusivamente en el locus genético del FVW y también se reconoce que la EVW tipo 1 incluye

pacientes cuyo perfil multimérico del FVW plasmático presenta cambios sutiles cuando son

comparados con un patrón normal, pero en los que estos cambios no parece que afecten a su

función.

La identificación y diagnóstico de esta enfermedad es difícil debido a la variabilidad en su

expresión clínica y al requerimiento de una metodología compleja y laboriosa, no siempre

accesible a todos los centros que atienden este tipo de patología. Por ello diferentes países de

la Unión Europea bien disponen ya (Francia, Gran Bretaña, Italia), o están desarrollando en la

actualidad su registro estatal (Alemania, Holanda). Países como Irán, USA y Canadá también

tiene establecido su propio registro.

No existe un único método de laboratorio que nos permita, por sí solo, detectar la presencia

de EVW. Esto obliga al empleo de un panel de determinaciones que puedan identificar todas

las formas diferentes de esta enfermedad. Hay que resaltar que tampoco existe un único panel

empleado uniformemente a nivel internacional. Precisamente este hecho propició un estudio


263


multicéntrico internacional de la ISTH-SCC FVW cuyo objetivo era averiguar cuál es el panel de

pruebas diagnósticas más recomendables. (http://www.FVWassays-in-vwd.com/). Aunque no

se conocen los resultados finales de este proyecto, el estudio demuestra la enorme dificultad a

la hora de averiguar no sólo el tipo de pruebas a emplear sino también su adecuada

estandarización. Además, otros estudios ponen en evidencia la necesidad de incorporar

nuevos métodos de estudio del FVW para mejorar el diagnóstico y el conocimiento de cada

uno de los tipos y subtipos de EVW.

El proceso de diagnóstico de EVW debería basarse en los 3 criterios principales: demostración

de la naturaleza congénita o heredada del desorden, una puntuación hemorrágica

significativamente elevada (>3 en hombre y > 5 en mujeres) que se llevará a cabo mediante un

cuestionario estandarizado y niveles de FVW:Ag o FVW:RCo menores de 30 UI/dl. Estos

criterios mínimos se derivan de los resultados obtenidos en estudios internacionales recientes.

El diagnóstico de los tipos 2A, 2B, 2M, 2N (en su forma homocigótica o doble heterocigótica)

así como el tipo 3 no suelen presentar ningún problema; sin embargo, no es así en el tipo 1, tal

y como se ha confirmado en estudios internacionales como el MCMDM-1VWD, el estudio

Canadiense o el del Reino Unido. Estos 3 proyectos perseguían el mismo propósito: examinar

las bases genéticas de la EVW tipo 1 analizando el gen del FVW en los pacientes afectados

clínicamente y relacionar esto con el fenotipo del paciente, historia de sangrado y respuesta al

tratamiento. A pesar de que los criterios de reclutamiento eran diferentes las conclusiones

eran sorprendentemente similares, mostrando claramente que la mayoría de los pacientes

tenían mutaciones dentro del gen del FVW. La complejidad del gen se ha enfocado

recientemente al análisis de mutaciones en los casos donde se sospechaban defectos

funcionales (EVW tipo 2) o donde se veía deficiencia severa (EVW tipo 3). Estas son las formas,

generalmente, más severas clínicamente de la enfermedad y por lo tanto el diagnóstico

genético puede ser importante en el estudio familiar e incluso el diagnóstico prenatal. El

diagnóstico de la EVW tipo 1, causado por la reducción de los niveles de FVW plasmático

esencialmente es difícil de diagnosticar en muchos casos donde estos niveles están próximos o

se solapan con el rango normal. Realmente, hay autores que creen que los casos leves de EVW

tipo 1 podrían ser el resultado de la asociación de niveles de FVW próximos al rango normal y

una tendencia al sangrado leve.

Hasta hace poco, el análisis de mutaciones de la EVW tipo 1 se informaba en contadas

ocasiones y estaba restringido a las formas más severas. Las mutaciones C1149R, C1130F y


264


T1156M dentro del dominio D3 habían sido identificadas como EVW tipo 1 dominante donde

los niveles plasmáticos de FVW estaban alrededor de 10 UI/dL. Estudios posteriores

permitieron comprobar que la mutación C1149R que estaba previamente asociada con

diagnóstico de EVW tipo 1, debería ser considerada como EVW tipo 2A (IIE). Se demostró que

la estructura multimérica y la respuesta al DDAVP no eran consistentes con EVW tipo 1. Se

sugirió que un test de laboratorio apropiado y un estudio clínico con DDAVP deberían ser

realizados siempre para confirmar la clasificación de EVW aun cuando ya se hubiera detectado

la mutación. Esto representa un buen ejemplo de cómo el enfoque diagnóstico considerando

estudio clínico, fenotípico y genotípico puede ser útil para mejorar la caracterización de

pacientes con EVW. Estudios de expresión “in vitro” han mostrado una disminución de la

secreción celular y la respuesta “in vivo” a la desmopresina también reducida, sugiriendo un

aumentado aclaramiento también añadido al fenotipo observado. La EVW Vicenza (R1205H)

es un ejemplo extremo de EVW tipo 1 causada por un aumento en el aclaramiento del FVW

plasmático. La presencia de multímeros supra-normales en el FVW plasmático circulante en

algunos pacientes con esta forma de EVW se cree que refleja un incrementado aclaramiento

que contribuye a un tiempo reducido cuando el FVW puede ser proteolizado por el

ADAMTS13.

Participación de nuestro equipo en proyectos europeos:

Participación como grupo experto en un proyecto de estandarización y valoración de

pacientes con EVW auspiciado por el Subcomité del FVW de Sociedad Internacional de

Trombosis y Hemostasia (ISTH). El objetivo de este estudio fue valorar la mínima

metodología necesaria para el estudio de esta enfermedad en la práctica clínica.

Participaron 32 laboratorios de todo el mundo.

Desde el año 2000, forma parte del grupo Europeo de EVW, participando en el

proyecto “Molecular and Clinical Markers for Diagnosis and Management of type 1 von

Willebrand Disease” (MCMDM-1VWD). Una vez concluido el proyecto una

investigadora de nuestro equipo realizó su tesis doctoral con los resultados de

nuestros pacientes. En la actualidad participamos en el proyecto “Type 3 von

Willebrand INTErnational RegistrieS Inhibitor Prospective Study (3WINTERS-IPS)”

dentro de este mismo grupo europeo.


265


En el año 2007, participó en el "European Workshop on von Willebrand Factor and von

Willebrand Disease". University of Antwerp. Amberes. Dicha colaboración continúa

actualmente. http://www.isth.org/Publications/SSCMinutes.aspx.

En el año 2008, participó en la International Society on Thrombosis and Haemostasis

(ISTH) FVW Subcomittee. 54th Annual Scientific and Standardization Committee

Meeting (Viena).

A finales del año 2010, se puso en marcha el registro español de enfermedad von

Willebrand (PCM-EVW-ES) del que somos centro coordinador. Hasta el momento

participan 40 hospitales de toda España, incluidas las 5 unidades de Hemofilia de

nuestro país.

LÍNEA DE INVESTIGACIÓN:

Relación FVW-ADAMTS13

Recientemente, se ha iniciado una nueva línea de investigación dedicada al estudio del enzima

ADAMTS13 (a desintegrin and metalloproteinase with a thrombospondin type 1 motif) en las

púrpuras trombóticas trombocitopénicas (PTT) congénitas y adquiridas.

FVW y ADAMTS 13. De forma similar al FVIII, existe cierta relación entre niveles elevados de

FVW y riesgo trombótico moderado. Por el momento, no se ha encontrado ningún marcador

genético predictivo de niveles elevados de FVW que permita sustituir la determinación del

nivel plasmático de esta proteína. Más interesante, es la relación del FVW con la

metaloproteasa ADAMTS 13, que proteoliza específicamente el FVW en circulación rompiendo

el enlace Tyr1605-Met1606 en el dominio A2. Esto explicaría que los multímeros del FVW

más grandes encontrados en el plasma, sean más pequeños que los encontrados en las células

endoteliales. La primera evidencia en mecanismos fisiopatológicos ha acontecido en la Púrpura

trombótica trombocitopénica (PTT)/Síndrome Hemolítico Urémico (SHU). Así, el bloqueo de

este enzima, por anticuerpos o su deficiencia hereditaria (S. de Upshaw Schulman), motiva un

procesamiento más lento de los multímeros de mayor tamaño del FVW, alargando su estancia

en la circulación y facilitando la activación de plaquetas y formación de trombos plaquetarios

en la microcirculación. Ello causa anemia hemolítica, fallo renal, déficit neurológico, fiebre, y si

no se trata adecuadamente, incluso la muerte.

El papel del ADAMTS 13 se ha visto ampliado al comprobar recientemente la diferente

sensibilidad a este enzima por el FVW patológico en algunos tipos de mutaciones. Estos


266


hallazgos, además de poder explicar mejor algunos de los mecanismos subyacentes en ciertas

formas de la EVW, abren la perspectiva de una potencial existencia de mutaciones con

menor susceptibilidad al ADAMTS 13, estableciendo vínculos entre el gen del FVW y la

trombosis. Se ha podido comprobar que el FVW recombinante deleccionado del dominio A2

es resistente a la proteólisis. Analizando diversos tipos de mutaciones mediante mutagénesis

del FVW se ha comprobado que la D1614G se rompe unas 8 veces más lentamente.

Existen otras mutaciones en estrecha proximidad con el residuo Asp1614 en el módulo A2

(R1583A, D1587A, D1614A, E1615A, K1617A, E1638A, E1640A) con aún menor velocidad de

rotura por el enzima. Estos resultados indican la importancia de la Asp1614 y aminoácidos

circundantes tanto en la capacidad de unión al ADAMTS 13 como en su rotura por este último.

Resulta muy intrigante la cuestión ¿Cuál sería la repercusión clínica de estas mutaciones

todavía no descritas en humanos? ¿Podría conllevar una situación de hiperactividad del FVW y

en consecuencia trombosis? ¿O por el contrario y de forma similar al tipo 2B de EVW cursaría

con diátesis hemorrágica?

Por el contrario, existen mutaciones del FVW, como las de un grupo especial dentro del

subtipo 2A que se asocian a una mayor susceptibilidad del FVW a la proteólisis por el

ADAMTS13. Estudios mediante mutagénesis han demostrado que con excepción de las

mutaciones G1505E y de la I1628T otras 11 mutaciones tipo 2A incrementan la proteólisis

específica independientemente del nivel de expresión conseguido. La susceptibilidad

proteolítica de las formas mutantes guardan una estrecha relación con el fenotipo in vivo de

los pacientes.

También existe un polimorfismo, el Tyr/Cys1584 localizado en el dominio A2 del FVW a 22

residuos de distancia del lugar de rotura por este enzima, que se asocia con la

ausencia/presencia de un grupo sulfidrilo, sospechándose una relación causal del polimorfismo

y una mayor sensibilidad al ADAMTS13. El aumento de proteólisis se asocia a una cisteína en la

posición 1584 y parece tener notables implicaciones en diversas áreas. En este sentido se ha

propuesto que aunque el FVW con este polimorfismo puede dar resultados fenotípicos

normales en condiciones estáticas, en situaciones dinámicas como ocurre in vivo puede

propiciar una mayor aclaramiento del FVW, y tal vez simular un tipo 1 de EVW. Sin embargo

estudios centrados en este polimorfismo demuestran la posibilidad de que puedan ocurrir

datos fenotípicos discordantes como los del subtipo 2M. Este polimorfismo y la mayor


267


susceptibilidad proteolítica consiguiente pueden condicionar una mayor diátesis hemorrágica

en el tipo 1 de EVW, y por el contrario una menor clínica trombótica en la PTT.

Además de la Tyr/Cys1584, pueden existir otros polimorfismos en el exón 28 que también

ejerzan tal efecto. El conocimiento de qué polimorfismos afectan o no a la susceptibilidad

proteolítica del FVW por el ADAMTS 13 podría ser de utilidad en el contexto de la EVW y de la

PTT.


LÍNEA DE INVESTIGACIÓN: Factor von Willebrand (FVW) y enfermedad de von Willebrand

(EVW).

La identificación y diagnóstico de esta enfermedad es difícil debido a la variabilidad en su

expresión clínica y al requerimiento de una metodología compleja y laboriosa, no siempre

accesible a todos los centros que atienden este tipo de patología. Por ello diferentes países de

la Unión Europea bien disponen ya (Francia, Gran Bretaña, Italia), o están desarrollando en la

actualidad su registro estatal (Alemania, Holanda). Países como Irán, USA y Canadá también

tiene establecido su propio registro.

OBJETIVOS:

1) ELABORACIÓN DEL REGISTRO ESPAÑOL DE EVW (PCM-EVW-ES) en el que participarán un

elevado número de hospitales distribuidos por todo el país. Los objetivos principales del

registro son:

1. Conocimiento actual de realidad diagnóstica y terapéutica de EVW en España en

práctica clínica habitual.

2. Elaborar una plataforma centralizada de pacientes lo mejor caracterizados posible y de

forma homogénea. Se pretende crear un registro en el seno de la Sociedad Española

de Trombosis y Hemostasia (SETH).

3. Aprovechar esta plataforma de pacientes para:

a. Definir los tests más adecuados para realizar el diagnóstico.

b. Valorar la fiabilidad de determinadas técnicas para el diagnóstico.


268


c. Participar en diversos proyectos internacionales (European Union VWD Group,

Proyecto Norteamericano Zimmermann, 3 WINTERS-IPS).

d. Elaborar guías consenso de diagnóstico y tratamiento.

4. Concretar diagnóstico del tipo y subtipo hasta nivel más completo basándose en

clasificación revisada/actualizada del Subcomité científico del FVW de la International

Society on Thrombosis and Haemostasis (SCC-ISTH).

5. Conocer modalidad de tratamiento en función de características del paciente, y su

respuesta clínica.

6. Conocer frecuencia de determinadas complicaciones de EVW (infección por VIH, VHB,

VHC e historia de aloanticuerpos anti-von Willebrand factor (FVW).

7. Conocer antecedentes de cirugía mayor y tratamiento perioperatorio recibido.

8. Estudio genético y análisis de expresión “in vitro” del gen del FVW.

2) ESTUDIO DEL SÍNDROME DE EVW (AVWS) EN PACIENTES CON PROBLEMAS

CARDIOVASCULARES. Los objetivos principales del registro son:

1. Evaluar las características cuantitativas y cualitativas del factor von Willebrand (FVW)

en pacientes con prótesis metálicas mitrales con fugas periprotésicas con el fin de

conocer si existe o no síndrome de enfermedad de von Willebrand en ellos.

2. Valorar si existen alteraciones similares en pacientes con estenosis mitral severa o con

prótesis metálicas mitrales normofuncionales.

3. Valorar si la reparación de la prótesis corrige el AVWS, y si las alteraciones del FVW se

relacionan con la gravedad del cuadro hemorrágico.

3) PARTICIPACIÓN EN EL ESTUDIO MULTICÉNTRICO INTERNACIONAL DE EVW TIPO 3 Y

ALOANTICUERPOS (3 WINTERS-IPS).

4) PARTICIPACIÓN EN FUTUROS ENSAYOS CLÍNICOS CON CONCENTRADOS DE FVW

RECOMBINANTE, ACTUALMENTE EN FASE DE DESARROLLO PRECLÍNICO.

5) SERVIR DE CENTRO DE REFERENCIA ESTATAL Y DE PORTUGAL PARA EL ESTUDIO DE

PACIENTES CON EVW.

LÍNEA DE INVESTIGACIÓN: Relación FVW-ADAMTS13


269


b.1) Análisis del papel del enzima ADAMTS 13 en la EVW y en la PTT.

b.2) Detección de autoanticuerpos frente al ADAMTS13 en pacientes con EVW, PTT y otras

patologías con el fin de facilitar la elección terapéutica más acertada.

b.3) Estudio de la relación ADAMTS-FVW en las diferentes patologías.

b.4) Estudio genético del ADAMTS13.


ENFERMEDAD DE VON WILLEBRAND:

No se viene realizando una caracterización homogénea de los pacientes con EVW en

España.

Existe una notable confusión entre formas variantes y no variantes.

Los métodos que permitirían una mejor caracterización de los pacientes no están

disponibles en todos los centros debido a que carecen de la infraestructura necesaria

para llevarlos a cabo.

Un estudio centralizado permitirá la caracterización homogénea, y el logro de una

plataforma con gran número de pacientes con los que se podrá: definir los tests más

adecuados para realizar el diagnóstico, valorar la fiabilidad de determinadas técnicas

para el diagnóstico, participar en diversos proyectos internacionales (European Union

VWD Group, Proyecto Norteamericano Zimmermann) y elaborar guías consenso de

diagnóstico y tratamiento.

Según la encuesta preliminar realizada en 2010 el número de paciente con EVW

definitivo es de 2797. Estimamos un reclutamiento de aproximadamente un 50%, lo

que supondría 1400 pacientes, de los cuales asumimos que aproximadamente 700

sean confirmados para su inclusión.

ADAMTS13:

El ADAMTS13 puede participar en la fisiopatología de ciertas formas de EVW.

La detección de autoanticuerpos frente al ADAMTS13 pude ser de interés a la hora de

elegir la terapia a utilizar en la EVW, PTT y otras patologías.


270


El conocimiento de que polimorfismos afectan o no la susceptibilidad proteolítica del

FVW por el ADAMTS13 podría ser de utilidad en el contexto de la EVW y de la PTT.

La determinación del propéptido del FVW puede ser imprescindible en el estudio de la

EVW adquirida.


a) Estudio de historia clínica (Puntuación hemorrágica) en pacientes con EVW: Se basa en

el originalmente propuesto por el “Estudio multicéntrico de evaluación de la EVW tipo

1 y EVW tipo 3”, presentado en el Congreso de la Sociedad Internacional de Trombosis

y Hemostasia (ISTH) en Birmingham. Este sistema de puntuación se propuso para que

fuera útil como parámetro clínico en la EVW y al mismo tiempo fácil de recordar. Se

investigaron 12 síntomas de sangrado diferentes. A cada síntoma se le dio un grado de

severidad hemorrágica de –1 (no sangraba después de 2 cirugías, extracciones

dentales o partos) a +4 (requería transfusiones o tratamiento sustitutivo). La suma de

“puntos” de todos los síntomas resultó en una medida cuantitativa de la severidad del

sangrado. Basándonos en las puntuaciones hemorrágicas de 195 controles normales,

una puntuación más alta de 3 se consideraba anormal. Así pues, una puntuación

negativa indica una evidencia negativa de EVW, una puntuación cero una evidencia

“neutral” (producida por un síntoma no espontáneo o un estímulo no hemorrágico) y

una puntuación positiva evidencia EVW. En cada sujeto, se sumará la puntuación de

síntomas específicos obteniendo una puntuación total. Puesto que en las mujeres las

menorragias y las hemorragias post-parto podrían contribuir a una puntuación más

alta, el análisis de los datos siempre se estratificaron por géneros.

b) Estudio fenotípico en pacientes con EVW: Análisis de la función plaquetar (PFA-100)

con colágeno/ADP y colágeno/epinefrina; Cuantificación del FVIII (FVIII:C);

Cuantificación del FVW (FVW:Ag) plasmático y plaquetar; Actividad del FVW como

cofactor de la ristocetina (FVW:RCo); Agregación plaquetar inducida por ristocetina

(RIPA); Capacidad de unión del FVW al colágeno (FVW:CB); Capacidad de unión del

FVW al FVIII (FVW:FVIIIB); Análisis multimérico del FVW en geles discontinuos de SDS-

agarosa. Se procederá a la optimización del análisis multimérico empleando el método

luminométrico, de mayor sensibilidad y eficacia, y la estación de trabajo LAS-3000


271


Imaging System, Fujifilm, Fuji (equipo disponible la Unidad de Investigación del

Complejo Hospitalario Universitario A Coruña, INIBIC); Análisis densitométrico de la

electroforesis: programa ImageQuant de Amersham Bioscience; Cuantificación de

ADAMTS13; Cuantificación del propéptido.

c) Estudio genético en pacientes con EVW: En el caso de pacientes con EVW congénita se

llevará a cabo el estudio de los 52 exones del gen del FVW así como las regiones de

unión exón-intrón. En el caso de pacientes con PTT congénita se realizará el estudio de

los 29 exones del gen del ADAMTS13 así como las regiones de unión exón-intrón. Se

utilizarán “kits” comerciales para extracción y purificación de ADN y ARN. Se realizarán

técnicas de PCR, electroforesis del ADN en geles de agarosa y poliacrilamida

desnaturalizantes, análisis de los fragmentos de ADN para la detección de mutaciones

conocidas mediante SSCP. La secuenciación automática del gen se realizará en un

secuenciador Applied Biosystems AbiPrism 3100 Genetic Analyzer (equipo disponible

en la Unidad de Investigación del Complejo Hospitalario Universitario A Coruña,

INIBIC).

d) Estudios de expresión de mutaciones candidatas de EVW.- Para valorar si estas

mutaciones son la causa del fenotipo observado y para examinar su modo de

patogenidad.

e) Determinación cuantitativa y funcional ADAMTS 13. Se empleará “kit” comerciales

disponibles para estudio cuantitativo y funcional.

f) Determinación de anticuerpos anti ADAMTS13 Se empleará método de ELISA que

utiliza ADAMTS13 recombinante según “kit” comercial de American Diagnostica.



Registro español de enfermedad de von Willebrand (PCM-EVW-ES) patrocinado por

laboratorios Baxter.

Convenio de la Fundación Complejo Hospitalario Universitario A Coruña con el

Balagué Center para la realización de estudios de FVW de pacientes de España.


272


Realización de diferentes técnicas de diagnóstico de EVW directamente a otros

hospitales.

Realización de ensayos clínicos.

Estudio genético-molecular del ADAMTS13. En el caso de púrpuras trombóticas

trombocitopénicas y síndrome hemolíticos urémicos se colaborará con el grupo de

pediatría y nefrología, respectivamente.

Estudio de pacientes con síndrome de enfermedad de von Willebrand adquirido

asociado a enfermedad cardiovascular (en colaboración con los equipos de cardiología

y cirugía cardiovascular).


Título: Type 3 von Willebrand INTErnational Registries Inhibitor Prospective Study (3WINTERS-

IPS).

Duración del Proyecto 5 años. Fecha prevista de comienzo: 2012. Entidad a la que se somete:

Programa Marco de la Unión Europea.

Promotor: Barbara Bianco Bonomi. Investigador Coordinador: Augusto B. Federici. Centro:

Bianco Bonomi. Universidad de Milán.

Centros participantes:

P1 = University of Milan, Italy (Augusto B. FEDERICI).

P2 = Leiden University Medical Center, Netherlands (Jeroen EIKENBOOM).

P3 = University of Milan, Italy (Flora PEYVANDI).

P4 = Coagulation Laboratory Aesculabor Hamburg, Germany (Ulrich BUDDE).

P5 = San Bartolo Hospital, Vicenza, Italy (Giancarlo CASTAMAN).

P6 = University of Sheffield, United Kingdom (Anne GOODEVE).

P7 = University Children’s Hospital, Hamburg, Germany (Reinhard

SCHNEPPENHEIM).

P8 = Hospital Teresa Herrera, La Coruña, Spain (Javier BATLLE).

P9 = Malmo University Hospital, Sweden (Erik BERNTORP).


273


P10 = St. Ivan & St. Laszlo Hospital of Budapest, Hungary (Imre BODO).

P11 = United Kingdom (group not defined).

P12 = University of Lille, France (Jenny GOUDEMAND).

P13 = Erasmus MC, Netherlands (Frank LEEBEEK).

P14 = University Clinic Bonn, Germany (Johannes OLDENBURG).

P15 = Hospital Antoine Beclere, París, France (Agnes VEYRADIER).

OBJETIVOS ESPECIFICOS. Son objetivos de este proyecto:

1) Evaluar la prevalencia, clínica y parámetros de laboratorio de una gran cohorte (al menos

250) de pacientes con EVW tipo 3 inscritos en centros europeos (125 casos) e iraníes (125

casos) usando criterios estándares y homogéneos.

2) Papel de los datos fenotípicos medidos con marcadores de laboratorio y clínicos.

3) Frecuencia de sangrado y requerimiento de concentrados en la EVW tipo 3.

4) Correlación entre marcadores clínicos y moleculares y tendencia hemorrágica, respuesta al

tratamiento con concentrados y riesgo de inhibidores anti-FVW.

Para ello se establecerán los siguientes objetivos cuantificables:

1) Organización de una red internacional entre centros europeos (125 casos) e Iraníes (125

casos).

2) Inscripción prospectiva de 250 pacientes con EVW tipo 3 usando una base de datos común.

3) Información detallada sobre sangrados previos y exposiciones a concentrados de FVW.

4) Puntuación de la severidad del sangrado de EVW tipo 3 calculado con un cuestionario

común.

5) Recolección de muestras de plasma y DNA de los 250 pacientes para realizar estudios

centralizados.

6) Confirmación de diagnóstico utilizando tests centralizados.

7) Defectos genéticos del FVW con fenotipos de FVW y riesgos de inhibidores anti-FVW.

8) Métodos comunes para determinación de anticuerpos anti-FVW y para análisis del gen en

EVW tipo 3.


274


9) Frecuencia y sitios de sangrado en la EVW tipo 3. Seguimiento durante 2 años.

10) Valoración de la eficacia de los concentrados de FVW utilizados para tratar la EVW tipo 3

usando el criterios objetivos de eficacia aceptados por la FDA.

LOGROS ESPERADOS:

1) Historia natural, predictores, marcadores clínicos y moleculares para el sangrado en una

gran cohorte de pacientes con EVW tipo 3 identificados en países desarrollados (Europa) y en

vías de desarrollo (Irán).

2) Clínica común y métodos de laboratorio para identificar pacientes con EVW tipo 3.

3) Guías de tratamiento para pacientes con EVW tipo 3 con o sin inhibidores anti-FVW.

RELEVANCIA DE ESTE PROYECTO.- Considerando una prevalencia global de EVW de un 1% el

número total de pacientes previsiblemente existentes con EVW tipo 3 debería ser de 6000 en

todo el mundo. En estudios previos limitados se ha deducido una cantidad de únicamente

430. Ello parece indicar una clara subestimación de los casos afectados de este problema. Se

dispone de escasa información en relación con los métodos diagnósticos moleculares

subyacentes, de la metodología de investigación de anticuerpos anti-FVW así como de las

mejores alternativas terapéuticas a emplear en esta situación.

Inicio de estudios de expresión “in vitro” del gen del FVW y posteriormente de gen del

ADAMTS13.


La identificación del fenotipo de la enfermedad es esencial en estos estudios y es sólo factible

desde el punto de vista clínico. El diagnostico de la enfermedad, la definición de respuesta, la

estratificación de los pacientes según sus manifestaciones clínicas son las tareas que realizaran

los grupos clínicos. Los fenotipos y genotipos a nivel DNA serán estudiados por los grupos

básicos y los análisis y diseños de los estudios necesitaran la colaboración de los grupos

epidemiológicos. Los resultados de este programa de investigación son de aplicación directa en

pacientes con enfermedad de von Willebrand y púrpura trombótica trombocitopénica (PTT).


275



El conocimiento que generará estos proyectos contribuirá a:

1. Mejor diagnóstico y consejo genético y clínico práctico.

2. Mejorar las estrategias terapéuticas. Elaboración de guías consenso. Previamente ya se ha

participado en la publicación de una Guía Práctica de Coagulopatías Congénitas.

3. Mayor capacidad preventiva en los pacientes para afrontar situaciones de riesgo de

trombosis o hemorragia.

4. Reducir la relación coste-eficacia con metodologías de diagnóstico y estrategias

terapéuticas más adecuadas.

5. Conocimiento del estado real de la enfermedad en España.

8. Evaluación


2012

Año 2

2013

Año 3

2014

Año 4

2015

Año 5

2016



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0

1

1

1

1




0

0

0

3

1,5

4,5

3

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4,5

3

1,5

4,5

3

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4,5






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0

1

0

0

0

1

0

0

0

1

0

0

0

1

0

0

0

1

0


276




Publicación de resultados mediante artículos en revistas especializadas de Hemostasia

y Trombosis, Hematología, Genética, enfermedades cardiovasculares y Medicina

General. Comunicaciones a Congresos Nacionales e Internacionales de Hematología,

Hemostasia y Trombosis, Genética y Cardiología. Revistas más importantes de las

áreas implicadas y en las que se espera publicar: Thrombosis and Haemostasis, Journal

of Thrombosis and Haemostasis, European Journal of Haematology, Blood, Circulation,

Seminars in Thrombosis and Haemostasis, Haematologica.

Difusión de resultados en comunicaciones y ponencias en los congresos de la ISTH

(International Society on Thrombosis and Haemostasis), ASH (American Society of

Hematology), EHA (European Hematology Association) y SETH (Sociedad Española de

Trombosis y Hemostasia), y presentaciones a las reuniones a las que se invite a algún

miembro del equipo investigador (Workshops y simposios estatales e internacionales

monográficos sobre coagulopatías congénitas).

Elaboración de tesis doctorales.


Elaboración de guías de actuación práctica clínica y de laboratorio en la EVW.

Organización de reuniones con los responsables de esta actividad en otros centros de

Galicia.

Participación en ensayos clínicos.


Posteriormente a la elaboración de este registro, se creará un Registro de la EVW en

España en el marco de la Sociedad Española de Trombosis y Hemostasia (SETH).


No se realiza por el momento.


277


5. ÁREA 4: TECNOLOGÍAS DE LA SALUD, INFORMÁTICA BIOMÉDICA Y TELEMEDICINA

El área de Tecnologías de la Salud, Informática Biomédica y Telemedicina está coordinada por

Guillermo Vázquez y se estructura en los siguientes grupos de investigación:

Avances en telemedicina e informática sanitaria, ATIS (Guillermo Vázquez)

Grupo RNASA – IMEDIR (Alejandro Pazos)

Grupo de Visión Artificial y Reconocimiento de Patrones, VARPA (Manuel F. G. Penedo)

5.1. Avances en telemedicina e informática sanitaria (ATIS)

1. Antecedentes y justificación del grupo de investigación

El grupo de investigación ATIS (Avances en Telemedicina e Informática Sanitaria) surge con la

motivación de ayudar a tomar decisiones sobre los cuidados sanitarios. En concreto, su

objetivo es mejorar la práctica clínica, el funcionamiento del sistema sanitario (permitir un

mejor acceso y proporcionar unos cuidados sanitarios de alta calidad aumentando la seguridad

del paciente en todo el proceso) y proporcionar a las personas implicadas en la toma de

decisiones organizativas y de gestión los medios para valorar el impacto que los cambios en el

sistema sanitario producen en los resultados, calidad, acceso, coste y uso de los servicios.

En sus inicios, apostó por el desarrollo de soluciones para la telemedicina o, más globalmente

“e-health”, las cuales se han ido integrando en los sistemas centrales del Complexo

Hospitalario Universitario A Coruña a lo largo del tiempo. Algunos ejemplos de aplicaciones en

funcionamiento son la cita web, la telerradiología o los proyectos para llevar la “historia de

enfermería” hasta la cama (hasta la casa en caso de hospitalización a domicilio).

Recientemente, el grupo ha definido nuevas líneas de trabajo en las que centrar sus esfuerzos,

apoyándose en su situación privilegiada en el entorno hospitalario: reducción de eventos

adversos en el ámbito hospitalario, evaluación de nuevas tecnologías como RFID y sistemas de

ayuda a la decisión clínica.


278


2. Objetivos generales y específicos del grupo de investigación

Objetivos generales:

Potenciar la autogestión de la enfermedad por parte del paciente como modelo

sostenible de asistencia;

Buscar oportunidades de mejora de la calidad asistencial en el tratamiento y/o

prevención de las diferentes patología a través de las tecnologías de la información y

de las comunicaciones.

Obtener ahorros en costes, tanto materiales como humanos, mediante la prevención

de las enfermedades y la predicción de episodios agudos.


Generar soluciones de telemedicina para aumentar el acceso de la población al

sistema sanitario y disminuir costes, tanto al sistema como al usuario.

Aumentar la seguridad del paciente mediante la optimización de los procesos

sanitarios y la prevención de errores.

Proporcionar herramientas a los servicios centrales para la agilización de la

comunicación de eventos graves detectados.

Desarrollo de soluciones sanitarias más personalizadas.

Desarrollo de sistemas de ayuda a la decisión.

Desarrollo de soluciones informáticas para la mejora de los procesos de gestión y del

análisis de la información generada durante el proceso asistencial.

Evaluación de cambios en procesos sanitarios a través de técnicas estadísticas.

Evaluación de la implantación de sistemas informáticos con herramientas específicas.

Estudios comparativos de coste y coste-efectividad.

Desarrollo de sistemas informáticos basados en tecnologías de Business Intelligence

que permitan realizar minería de datos clínicos y de gestión.


279



El modelo de sistema sanitario actual no es sostenible y debe ser reemplazado en los

próximos años.

La implicación del paciente en el tratamiento de su enfermedad redundará en una

mejor atención y en la mejora de la eficiencia de la utilización de recursos del sistema

sanitario.

Una mejor atención al paciente generará un menor coste farmacoterapéutico de su

enfermedad.

La implementación de guías clínicas validadas en sistemas informáticos permite

mejorar la calidad de la atención al paciente, disminuir la variabilidad y garantizar la

continuidad asistencial.

La informatización de procesos clínicos permite paliar carencias de información en los

servicios hospitalarios mejorando la indicación de pruebas complementarias y reducir

los eventos adversos.

El análisis de la información, tanto médica como de gestión, generada durante el

proceso asistencial permite optimizar los procesos y mejorar la eficiencia de la

atención sanitaria.

El análisis multidimensional es capaz de proporcionar información relevante y

necesaria para la realización de scores de riesgo y pronóstico aplicados a la práctica

clínica.

4. Metodología de trabajo del grupo

La metodología a emplear varía en función del tipo de proyecto: informático-asistencial o

evaluativo. En ambos casos, y en caso de considerarse oportuno, puede existir una fase previa

de modelado del proceso asistencial de interés para el proyecto.

Metodología para proyectos informático-asistenciales

El desarrollo del sistema se llevará a cabo siguiendo los estándares de Desarrollo de

Aplicaciones definidos por la Comisión de Arquitecturas Tecnológicas de la Consellería de


280


Sanidade. Esta metodología establece un proceso iterativo de desarrollo en el que las etapas

más significativas son las que se muestran a continuación:

1. Análisis Funcional

2. Definición de la Arquitectura Técnica del Sistema

3. Diseño técnico

4. Construcción del Sistema

5. Implantación y Aceptación del Sistema

6. Desarrollo de los subsistemas

7. Evaluación

La evaluación del sistema no será de tipo estadística en algunos casos ya que existen

aplicaciones informáticas en que este tipo de evaluación no es aplicable o no proporciona

resultados que permitan comprobar la adecuación y utilidad del sistema.

Metodología para proyectos evaluativos

Se utilizará una metodología de evaluación estándar, especificada a través de los siguientes

apartados:

Ámbito y período de estudio

Tipo de estudio

Criterios de inclusión/exclusión

Justificación del tamaño muestral

Mediciones/Intervenciones

Recogida de datos

Análisis de datos

Aspectos ético-legales

Limitaciones del estudio:

o Sesgos de selección

o Sesgos de información

o Sesgos de confusión


281



a) En curso:

Integración de Información Sanitaria para favorecer la investigación clínica eficaz y

eficiente en el C.H.U. A Coruña (GA-EECC-06), financiado por Farmaindustria.

Aplicación de la historia clínica electrónica para mejorar la captación de pacientes

diabéticos en atención primaria (PI10/02278), financiado por el Fondo de Investigación

Sanitaria.

Seguridad en la atención al paciente en el hospital de día del C.H.U. A Coruña.

Trazabilidad y sostenibilidad utilizando la tecnología RFID (PI10/02442) financiado por

el Fondo de Investigación Sanitaria.

Estudio de modelos para o cálculo da eficiencia e definición e aplicación dun indicador

sintético para a comparación entre centros sanitarios (10CSA916010PR), financiado

por el programa INCITE - Sectorial (CSA) de la Xunta de Galicia.

Integración dun procedemento para o cálculo e seguemento temporal automático de

variables prognóstico en retinografías nos SS II sanitarios (10TIC009CT), financiado por

el programa INCITE - Sectorial (TIC) de la Xunta de Galicia.

Deseño de un Sistema Intelixente para o Análise de Comorbilidade e Monitorización de

Pacientes Trasplantados Cardíacos (10SIN916003PR), financiado por el programa

INCITE - Sectorial (SIN) de la Xunta de Galicia.

b) En fase de planificación y actividades de investigación:

PITES II: Plataforma de innovación en nuevos servicios de telemedicina y e-salud

orientados a pacientes crónicos y dependientes (colaboración con grupos asistenciales

del INIBIC)

Aplicación para la gestión en las fundaciones de los hospitales gallegos

UBIQARE: Tecnologías activadoras para la continuidad asistencial ubicua

CICHRON: Inteligencia colectiva para asistir a pacientes reumatológicos. (Colaboración

con grupos de investigación en Reumatología).

Colaboración con Atención Primaria

Dentro del objetivo general de buscar oportunidades de mejora de la calidad asistencial en el

tratamiento y/o prevención de las diferentes patologías a través de las tecnologías de la

información y de las comunicaciones, se enmarca la reducción de la distancia actual entre la


282


atención especializada y la atención primaria. De esta manera, nuestro grupo trabaja con

investigadores de atención primaria en diversos proyectos, como la aplicación de la historia

clínica electrónica para mejorar la captación de pacientes diabéticos en atención primaria

(PI10/02278) o el desarrollo e implantación de vías clínicas informatizadas para el manejo del

cáncer en el Complejo Hospitalario Universitario A Coruña (Mutua Madrileña, 2009).

Colaboración con enfermería

El personal de enfermería es una figura clave en la atención al paciente y puede colaborar en la

introducción a éste de nuevas tecnologías que redunden en la mejora de su atención. De esta

manera, el grupo ATIS ha colaborado con grupos de enfermería en proyectos como Evaluación

de la tecnología RFID para el seguimiento de pacientes y medicamentos en el servicio de

urgencias del Complejo Hospitalario Universitario Juan Canalejo (PI07/90351), Educación

multimedia integrada en un programa de educación para la salud en cáncer de mama

(PI10/02716) o Análisis de la Carga Asistencial de Cuidados de Enfermería en pacientes con

Accidente Cerebro Vascular Agudo (ACV) (PI06/90549).


Nuestro grupo realiza fundamentalmente investigación aplicada y se propone como un

elemento de unión entre los diferentes niveles de investigación debido a la transversalidad de

las tecnologías de la información y las comunicaciones.

7. Contribución al SNS a través de mejoras en la práctica clínica

La confirmación de las hipótesis y el cumplimiento de los objetivos marcados en esta línea de

investigación tendrán un impacto significativo en el desarrollo del SNS, no sólo a través de

mejoras puntuales de la práctica clínica, sino con la reformulación de todo el modelo sanitario

actual. Esta reformulación se obtendría con la implantación de un modelo de atención

sanitaria centrado en el paciente, haciendo que participe en la gestión de su enfermedad. De

esta manera y, aún cuando los responsables clínicos siguen siendo los gestores principales de

la enfermedad, su labor se reducirá en todas las fases excepto durante los episodios críticos.


283


En cuanto a las mejoras puntuales, esta línea de investigación pretende aportar conocimiento

al SNS de cómo evitar la generación de eventos adversos en la práctica clínica, así como un

ahorro en los costes de la asistencia sanitaria y una disminución de la variabilidad asistencial.

8. Evaluación científica


2012

Año 2

2013

Año 3

2014

Año 4

2015

Año 5

2016



2

80000 €

2

80000 €

2

80000 €

2

80000 €

2

80000 €




1

1 1

2

1 2

3

1 3

3

1,5 4,5

3

2 6


Transfe-rencia

1. Nº de patentes solicitadas

2. % patentes concedidas/ solicitadas



0

0 1 0

0

0 1 0

1

100%

2 0

1

100%

2 0

1

100%

3 1

9. Difusión de los resultados científicos obtenidos

El plan de difusión se basa en la publicación de artículos en revistas científicas, tanto

especializadas en temas médicos como en tecnológicas, y en la exposición de los resultados

obtenidos en congresos de ambas materias. Los objetivos marcados para los próximos cinco

años son, por cada proyecto concedido:

Una publicación en una revista con factor de impacto.

Una ponencia en un congreso nacional.

Una ponencia en un congreso internacional.

Además, se intentará dar a conocer a la ciudadanía los proyectos que se vayan realizando en el

Complejo Hospitalario mediante artículos en prensa.


284


5.2. Grupo RNASA – IMEDIR


El grupo de investigación RNASA-IMEDIR nace en el año 1989 con el objetivo de llevar a cabo

trabajos y proyectos de investigación relacionados con la Inteligencia Artificial, haciendo

especial énfasis en la aplicación de Sistemas Inteligentes Adaptativos a la resolución de

problemas complejos del mundo real, enfocándose sobre todo en el ámbito de la Informática

Biomédica y la Biomedicina. También dedica sus esfuerzos a otros ámbitos relacionados con la

creatividad computacional, la seguridad en sistemas de información complejos, etc. Además,

lleva a cabo investigación básica relacionada con la modelización en neurociencia, la propuesta

y desarrollo de nuevos modelos de elementos formales de redes de neuronas artificiales

dónde se indica la participación de las células gliales en el procesamiento de la información.

El centro IMEDIR fue creado en 1998 por el catedrático Alejandro Pazos Sierra, siendo en la

actualidad su codirector, junto con el Catedrático del Área de Radiología y Medicina Física el

Doctor Jorge Teijeiro Vidal. La formación de Alejandro Pazos como Licenciado en Medicina y

Cirugía General por la Universidad de Santiago de Compostela, Máster en Ingeniería del

Conocimiento por la Universidad Politécnica de Madrid, Doctor en Informática por la

Universidad Politécnica de Madrid y Doctor en Medicina por la Universidad Complutense de

Madrid, le aporta un perfil adecuado para la tarea de dirección de grupos interdisciplinares.

Durante la trayectoria del grupo, varios de sus miembros han colaborado con distintos

Laboratorios e Institutos de reconocido prestigio como el “GVU Lab” del “Georgia Institute of

Technology” en Atlanta (USA), el “Decision System Group (DSG)” de “Harvard Medical School”

en Boston (USA), el Laboratorio de Neuroglia y Laboratorio de Electrofisiología Celular del

Instituto de Neurobiología Ramón y Cajal de Madrid, el Departamento de Inteligencia Artificial

de la UPM en Madrid, el Área de Bioinformática y Salud Pública del Instituto de Salud Carlos III,

el Grupo de Epidemiología de la “USC/Norris” de la “University of South California” en Los

Ángeles (USA), el “Instituto de Engenharia de Sistemas e Computadores (INESC)” de Aveiro,

Portugal, o el “Dipartimento di Ingegneria dell'Informazione” de la “Università degli Studi di

Parma“, el “Department of Computer Science” de la “University of Hull” (Inglaterra),

“Hochschule Pforzhei” de la “University of Applied Sciences” (Alemania), entre otros.


285


Gracias a la obtención de fondos de las distintas administraciones públicas y empresas para el

desarrollo de diversos proyectos, el grupo ha experimentado un constante crecimiento tanto

en recursos humanos como materiales. Así, en 1998, gracias a la obtención de fondos de la

Unión Europea (FEDER), el grupo se une al grupo de investigación del Área de Radiología y

Medicina Física de la UDC, dirigido por el catedrático del Área de Radiología y Medicina Física

Jorge Teijeiro Vidal, creando el Laboratorio y Centro de Informática Médica y Diagnóstico

Radiológico (IMEDIR), lo cual permite al grupo especializarse en el desarrollo de aplicaciones

informáticas en nuevos aspectos relacionados con la Medicina como la imagen médica en el

diagnóstico y en la planificación terapéutica. En el año 2000 y debido a los logros obtenidos

por el grupo y al constante crecimiento del mismo, éste es catalogado por la Xunta de Galicia,

según los Criterios del Plan Gallego de IDT, como Grupo de Investigación de Excelencia, siendo

uno de los 7 grupos gallegos que han obtenido el máximo de financiación en el cómputo de las

convocatorias de excelencia realizadas hasta la fecha por la Xunta de Galicia.

En la clasificación anual que hace el Vicerrectorado de Investigación de la producción científica

de los grupos de la Universidad de La Coruña, desde la elaboración de esta clasificación

siempre hemos estado entre los tres grupos más productivos de la Universidad de La Coruña

quedando primer lugar en la última correspondiente al año 2010.


Los objetivos generales del grupo de investigación son mejorar la actividad científica y de

transferencia de resultados de investigación e innovación al sector productivo, conseguir la

estabilidad del personal y aumentar la visibilidad y relaciones nacionales e internacionales del

grupo.

Para mejorar el impacto de la producción científica se tratará de incrementar el número de

publicaciones en revistas con mayor índice de impacto intentando centrarse en revistas

situadas en el primero segundo cuartil del Journal Citation Index, en las categorías

relacionadas con la actividad del grupo.

Para seguir integrando nuevos miembros en el grupo se destinará parte del esfuerzo en la

elaboración de tesis doctorales y en la participación en programas autonómicos y nacionales

destinados a la incorporación de investigadores o equivalente.


286


Para incrementar el grado de aplicabilidad de los resultados de investigación se seguirá

trabajando directamente en colaboración con empresas, asociaciones y fundaciones tal y

como se ha estado haciendo en estos últimos años.

También se seguirá participando en programas de estructuración comercial de los grupos de

investigación de la Universidad de La Coruña, programa desarrollado desde la OTRI con el

apoyo de la Xunta de Galicia, patentando y registrando productos derivados de la actividad de

I+D+i del grupo.

Para aumentar la visibilidad y relaciones nacionales e internacionales del grupo participando

en redes de investigación autonómicas, estatales e internacionales y de varias solicitudes de

ambiciosos proyectos sometidos a evaluación en el VII Programa Marco de la Unión Europea.

Además el grupo hace una importante labor para participar en nuevas convocatorias

adecuadas para la obtención de financiación, tanto nuevas convocatorias de organismos

públicos como fundaciones o empresas que disponen de planes de financiación de I+D.

Así el grupo abrió nuevas vías de financiación en los últimos años incrementando

significativamente los contratos Art. 86 entre Universidad-Empresa. Así obtuvo financiación de

la Fundación Orange, Fundación La Caixa o Fundación Mapfre. De la misma manera

incrementó su participación en consorcios Universidad-Empresa para o optar a fondos de la

Consellería de Industria y Secretaría Xeral de Modernización da Xunta de Galicia destinados a

potenciar la capacidad de I+D+i en Galicia.

Estas actuaciones se definen en el Plan Director Científico del Grupo. Realizado en 2008, se

planificó un horizonte temporal de 5 años que se revisa anualmente en función de las

necesidades y posibilidades del grupo. En este ámbito cobra una alta importancia la realización

de las Jornadas Anuales de Divulgación de la Actividad Investigadora del Grupo, pues permiten,

la actualización del conocimiento de las diferentes líneas de investigación que se están

llevando a cabo por el grupo y las previsiones de la investigación en marcha, facilitando un

análisis de la situación y toma de decisiones en cuanto a la reasignación de recursos y la

planificación de aquello que se considera oportuno según las circunstancias del momento. Por

lo tanto, se aprovechan estos encuentros anuales para las tareas de ajuste del Programa

Científico General del grupo.

Asociado a este Plan Científico General del grupo se cuenta con financiación que se obtuvo en

el período 2007-2012 de las distintas convocatorias autonómicas, estatales o internacionales


287


en las que concurrimos con una razonable tasa de éxito y los convenios y contratos llevados a

cabo en el sector productivo. Además, aspira a tener una infraestructura estable de personal

técnico y administrativo de apoyo al grupo que pueda ser facilitado por el INIBIC. También

cuenta con un considerable número de convenios y colaboraciones con empresas y

fundaciones que financian parte de la actividad del grupo.

Los objetivos específicos que persigue el grupo de investigación se especifican en cada una de

las líneas de investigación que pretende abordar el grupo en el ámbito del INIBIC

conjuntamente con los puntos 3, 4, 5, 6 y 7 de la estructura de contenidos propuesta.

Objetivos específicos globales del grupo:

Fomentar la transferencia de productos y procesos derivados de la actividad de I+D+i

del grupo cara al sector productivo.

Incrementar la publicación de artículos en revistas de alto impacto.

Participación en los nuevos Máster oficiales para incrementar la actividad formativa

del personal.

Fomentar las estancias en el extranjero del personal investigador y la recepción de

investigadores invitados.

Incrementar el número de tesis doctorales presentadas o dirigidas por miembros del

grupo.

Potenciar las sinergias con otros grupos para abordar proyectos de I+D+i más

ambiciosos.


La metodología base elegida para desarrollar los sistemas de información es Métrica v3,

debido a que es la metodología de gestión de proyectos que debe seguirse de forma

obligatoria en la administración pública española.

Sin embargo, debido a que el diseño e implementación de los sistemas de información en los

que se realiza la investigación asociada a esta línea tiene características particulares, se utilizan

además otras metodologías de forma combinada, sobre todo en lo que se refiere al desarrollo

de software, como a continuación se describe:


288


Proceso Unificado para el Desarrollo de software: Para desarrollar Sistemas de

Información se utilizará la metodología del Proceso Unificado de Desarrollo (PUD).

PUD es una metodología adecuada a proyectos complejos que propone un desarrollo

por subsistemas, dentro de un esquema iterativo e incremental. Cada incremento

puede ser el refinamiento de un incremento anterior, o bien el desarrollo de una

nueva funcionalidad. Como resultado de cada incremento se construye un producto

operativo.

Metodología de desarrollo en V: Se utiliza para el desarrollo de sistemas de

información que incorporan herramientas de procesado de imágenes y explotación de

datos, como pueden ser las herramientas de modelado arterial, de reconstrucción

tridimensional o de explotación estadística, utilizadas en la línea de investigación en

Informática Biomédica aplicada al ámbito de la hemodinámica.

Metodología de desarrollo orientado a prototipos: El ciclo de desarrollo prototipado

ofrece un modelo de sistema que se construye para evaluar los requisitos y probar

distintas opciones de diseño.

Metodología CommonKads: Se utiliza para el desarrollo de aplicaciones de asistencia a

la toma de decisiones basadas en el conocimiento, como son los sistemas expertos de

asistencia al pronóstico.

Metodología RNASA: Se utiliza esta metodología para el desarrollo de redes de

neuronas artificiales, siendo esta una metodología establecida por el propio grupo de

investigación, debido a la no existencia de ninguna otra ampliamente aceptada por la

comunidad científica y al haber sido ésta avalada por diferentes publicaciones

científicas.

Metodología empleada en el trabajo con Técnicas de Computación Evolutiva: La

técnica de computación evolutiva empleada ha sido el Optimizador de Partículas

SWARM (Particle Swarm Optimization, PSO). Se trata de algoritmos de optimización

basados en poblaciones modelados a partir de la simulación del comportamiento

social de las bandadas de pájaros y bancos de peces.


289


Metodología de Gestión de Proyectos Métrica 3

La metodología MÉTRICA 3 es un instrumento útil para la sistematización de las actividades

que dan soporte al ciclo de vida del software dentro de un marco que permite alcanzar los

siguientes objetivos.

Definir y proporcionar sistemas de información que ayuden a conseguir los fines de la

organización, en este caso de la línea de investigación, mediante la definición de un

marco estratégico para el desarrollo de los mismos.

Dotar al equipo de trabajo de productos de software que satisfagan las necesidades de

los usuarios, dando una especial importancia a la fase de análisis de requisitos en el

proceso de desarrollo de los sistemas de información.

Mejorar la productividad del grupo de investigación, permitiendo una mayor capacidad

de adaptación a los cambios y teniendo en cuenta la reutilización, en la medida de lo

posible.

Facilitar la comunicación y el entendimiento entre los distintos participantes en la

creación del software a lo largo del ciclo de vida de los diferentes proyectos, teniendo

en cuenta el papel que juega cada investigador y sus responsabilidades, así como las

necesidades de todos y cada uno de ellos.

Facilitar el mantenimiento y el uso de los sistemas desarrollados e implantados.

Métrica 3 cubre distintos tipos de desarrollo utilizando una sola estructura, como son el

estructurado y el orientado a objetos, facilitando interfaces para la realización de los procesos

de apoyo u organizativos como son la gestión de proyectos, la gestión de la configuración, el

aseguramiento de la calidad y la seguridad.

Métrica 3 presenta un enfoque orientado al proceso, ya que la tendencia general de los

estándares se orientan en este sentido y por eso se enmarca dentro de la norma ISO 12.207,

que se centra en la clasificación y definición de los procesos del ciclo de vida del software.

Como punto de partida y atendiendo a dicha norma, METRICA 3 cubre el Proceso de Desarrollo

y el Proceso de Mantenimiento de Sistemas de Información.

Los procesos y subprocesos de la estructura principal de METRICA 3 son:

Planificación de los Sistemas de Información:


290


o Obtención del catálogo de requisitos de la planificación del Sistema de

Información

o Obtención de la Arquitectura de la Información:

Obtención del modelo de información.

Obtención del modelo de sistemas de la información.

Obtención de la arquitectura tecnológica.

Obtención del plan de proyectos.

Obtención del plan de mantenimiento de la planificación de los

sistemas de información.

Desarrollo de los sistemas de información:

o Estudio de la viabilidad del sistema.

o Análisis del sistema de información.

o Diseño del sistema de información.

o Construcción del sistema de información.

o Implantación y aceptación del sistema.

Mantenimiento del sistema de información.

El proceso de desarrollo del sistema de información es, sin duda, el más importante de los

identificados en el ciclo de vida de un sistema y se relaciona con todos los demás. Por lo tanto,

es en el que más se incide en esta metodología.

A continuación, se describe brevemente el Proceso Unificado para el desarrollo de Software

seguido para la construcción de los productos de software.

Proceso Unificado para el Desarrollo de software

Para la aplicación práctica de este proceso, cada una de las diferentes iteraciones a través de

las que va pasando el producto, siguen los pasos definidos bien por la “Metodología de

desarrollo en V”, bien por la “Metodología de desarrollo orientado a prototipos” que se

describen a continuación.


291


Metodología de desarrollo en V

El ciclo de desarrollo en V es una evolución del ciclo de vida de los sistemas software clásico en

cascada. En dicho ciclo de vida, los procesos de análisis, diseño y codificación siguen una línea

descendente. Pero en este caso, cuando se alcanza el final del proceso de codificación, se

vuelve a subir en una línea ascendente que determina el proceso de pruebas, tal y como se

puede ver en la figura 1.

Ingeniería de Sistema

Análisis de requisitos

Diseño

Codificación

Pruebas de Aceptación

Pruebas de Validación

Pruebas de Unidad e

Integración

Figura 1. Esquema del Ciclo de Desarrollo en V

La unión mediante líneas discontinuas entre las fases de la parte izquierda y las pruebas de la

derecha representan una información doble. Por un lado sirve para indicar en qué fase del

desarrollo se deben definir las pruebas correspondientes y, por otro, sirve para saber a qué

fase del desarrollo hay que volver si se encuentran errores en las pruebas correspondientes.

Por lo tanto, el modelo en V hace más explícitas las interacciones y repeticiones de trabajo que

están ocultas en otros modelos, como por ejemplo el ciclo de vida en cascada. Mientras que el

foco de atención del modelo en cascada se sitúa en la documentación y otros productos

desarrollados, el modelo en V se centra en las actividades y en su depuración.

Metodología de desarrollo orientado a prototipos

El ciclo de desarrollo prototipado, tal y como se puede ver en la Figura 2, ofrece un modelo del

sistema que se construye para evaluar los requisitos y probar distintas opciones de diseño.

Esta metodología resulta especialmente interesante cuando el área de aplicación no está bien


292


definida (por su dificultad o falta de tradición en su aplicación), el coste de rechazo por parte

de los usuarios es muy alto (por no cumplir sus expectativas), es necesario evaluar

previamente el impacto del sistema en los usuarios y en la organización, o cuando se usan

nuevas tecnologías o técnicas.

Figura 2. Esquema del Ciclo de Desarrollo Orientado a Prototipos

Se ha empleado un tipo de prototipado evolutivo, en el que se comienza con un sistema

relativamente simple que implementa los requisitos más importantes o mejor conocidos, y se

va aumentando en cuanto se descubren nuevos requisitos.

Metodología CommonKads

Para el desarrollo de sistemas expertos se utiliza la metodología “CommonKads” que permite

realizar la formalización del conocimiento de los expertos. En este caso el conocimiento es

adquirido de los clínicos y transferido a un sistema basado en conocimiento. Esta metodología


293


permite llevar a cabo, de una forma comprensible, sencilla y sistemática, la construcción de un

sistema basado en el conocimiento adquirido en tiempo real.

CommonKads asume el cambio en el paradigma de desarrollo del sistema basado en el

conocimiento desde el proceso tradicional de ingeniería del conocimiento (de transferencia

directa del conocimiento extraído del experto, a una forma computacional adecuada) hacia la

ingeniería del conocimiento como una actividad de modelado.

El desarrollo experimental de software de sistemas basados en conocimiento se adecua a una

estructura en espiral que permite un aprendizaje estructurado, mediante el cual los resultados

intermedios obtenidos para los modelos de la metodología actúan dirigiendo las siguientes

etapas de desarrollo, mediante las nociones de objetivos y riesgos.

La aplicación de esta metodología proporciona un conjunto de modelos que pueden

considerarse como una agrupación estructurada de conocimiento, que refleja todos aquellos

aspectos importantes para que el sistema basado en el conocimiento tenga éxito.

Metodología RNASA

En el ámbito de desarrollo de las redes de neuronas artificiales no existe ninguna metodología

bien definida y ampliamente aceptada por la comunidad científica. Debido a esta situación

investigadores de este grupo ha trabajado en el desarrollo de una nueva metodología,

teniendo en cuenta para establecerla dos criterios básicos: efectividad y fiabilidad.

El desarrollo de la metodología está basado en la experiencia propia, tanto de la disciplina de

la ingeniería del conocimiento como en otras desarrolladas en áreas afines.

La metodología define los siguientes y consecutivos pasos:

Identificación del problema.

Estudio bibliográfico.

Adecuación – Justificación del uso de las RNA.

Desarrollo – Construcción de la RNA.

Análisis de las herramientas disponibles en el mercado y selección de las más

adecuadas.

Instalación de las herramientas.


294


Construcción de la RNA.

Preparación de los datos.

Construcción de los conjuntos de pruebas y entrenamiento.

Entrenamiento de la red.

Reconocimiento de resultados.

Análisis de los resultados.

Ajuste de los parámetros.

Validación del sistema.

Transferencia tecnológica.

Metodología empleada en el trabajo con Técnicas de Computación Evolutiva

La técnica de computación evolutiva empleada ha sido el Optimizador de Partículas SWARM

(Particle Swarm Optimization, PSO). Se trata de algoritmos de optimización basados en

poblaciones modelados a partir de la simulación del comportamiento social de las bandadas de

pájaros y bancos de peces. Los PSO son generalmente considerados como un paradigma de

Computación Evolutiva (CE), en concreto, y dentro de este campo, se trata de la incorporación

más reciente al conjunto de técnicas de computación que engloba. Otros paradigmas de la CE

son los Algoritmos Genéticos (AG), la Programación Genética (PG), las Estrategias Evolutivas

(EV) y la Programación Evolutiva (PE). Estas aproximaciones simulan la evolución biológica y

están basados en poblaciones, por lo cual están englobados dentro del conjunto de los

llamados “Algoritmos Sociales”.

Al no existir ninguna metodología bien definida y ampliamente aceptada por la comunidad

científica, a lo largo del desarrollo del proyecto se ha seguido una metodología basada en la

experiencia propia, tanto de la disciplina de la ingeniería del conocimiento como en otras

desarrolladas en áreas afines. Esta metodología, inspirada en la metodología RNASA para la

aplicación de Redes de Neuronas Artificiales, consta de los siguientes pasos:

Identificación del problema.

Estudio bibliográfico.

Desarrollo – Diseño e implementación de la Técnica de Computación Evolutiva.


295


Estudio, aplicación y justificación de la técnica desarrollada al problema en cuestión.

Ajuste experimental de parámetros.

Validación del sistema.

Transferencia tecnológica.

4. Líneas de investigación del grupo

Informática Biomédica en el ámbito de la Hemodinámica

Antecedentes

La relevancia de las enfermedades cardiovasculares.

Las patologías asociadas al corazón constituyen uno de los mayores problemas de salud en el

mundo occidental. De entre ellas, las enfermedades cardiovasculares, entre las que se

encuentra la oclusión coronaria severa, son las de mayor relevancia debido a que representan

el 53% del total de las enfermedades cardíacas, presentan un alto índice de mortalidad (1 de

cada 5 muertes producidas por enfermedad) y morbilidad, según un estudio realizado, por T.

Thom en EE.UU. en el año 2003.

La observación de estas arterias es de vital importancia en la elaboración del diagnóstico de

estas enfermedades. Para ello, se realizan estudios que permiten al clínico observar el flujo

sanguíneo en las arterias coronarias, detectando las estenosis. En función de la severidad,

extensión y ubicación de los estrechamientos, el clínico realiza el diagnóstico del paciente,

define un tratamiento y establece el pronóstico de la enfermedad.

En la actualidad, existen múltiples técnicas basadas en imagen que facilitan la realización de

los diagnósticos en este tipo de dolencias, como por ejemplo la fusión entre la angiografía y los

ultrasonidos intravasculares o la resonancia magnética de alta velocidad. Sin embargo, la

técnica de diagnóstico más implantada en este momento y la que se utiliza ante síntomas

evidentes de problemas cardiovasculares es la angiografía obtenida mediante cateterismo.

Estado del arte

El pronóstico de la enfermedad coronaria depende en gran medida de la severidad y de la

afectación arterial coronaria. La angiografía coronaria constituye, junto con la determinación


296


de la función ventricular izquierda, el factor de predicción más potente para realizar el

pronóstico a largo plazo en pacientes con enfermedades coronarias.

A finales de los 70, se realizaron una serie de estudios para comparar el tratamiento

farmacológico con la revascularización quirúrgica, que utilizaban como criterio para establecer

el pronóstico del paciente el número de vasos y la porción de estos que estaba afectada por

estenosis. Estos estudios aportaron una excelente información acerca del valor pronóstico de

la extensión de la enfermedad coronaria, estableciendo el número de vasos enfermos como

uno de los factores clave para decidir el pronóstico a largo plazo y por lo tanto decidir que

tratamiento a aplicar al paciente.

La clasificación de los pacientes con enfermedad coronaria según el número de vasos

afectados es útil en la práctica clínica, pero no refleja fielmente la cantidad de miocardio

isquémico. Así, un paciente con enfermedad de 3 vasos puede presentar las estenosis en las

porciones distales mientras que otro puede tener afectadas las porciones proximales y en

ambos casos la cantidad de miocardio en riesgo es muy distinta aunque los dos presenten

enfermedad de tres vasos. Tampoco tiene el mismo significado una estenosis en una arteria

muy grande que en otra poco desarrollada; por ejemplo, una estenosis en la arteria coronaria

derecha afecta a distinta proporción de miocardio si la arteria es dominante que si no lo es. Se

conoce bien que la severidad y localización de las estenosis son marcadores pronósticos,

asociándose a una peor supervivencia las estenosis más severas y localizadas en las porciones

proximales de las arterias coronarias; es decir, a mayor cantidad de miocardio en riesgo, peor

pronóstico.

Se han propuesto sistemas de puntuación de riesgo que valoran la localización de las estenosis,

puntuándose más las estenosis localizadas proximalmente en un intento de discriminar mejor

el riesgo que con la clasificación basada en el número de vasos. Se observó que el sistema de

puntuación ofrecía más información sobre el pronóstico en comparación con el número de

vasos enfermos. Este sistema de puntuación, aunque más refinado, adolece de las mismas

limitaciones que la clasificación basada en el número de vasos afectados, ya que el desarrollo

de las arterias y sus ramas es diferente en cada paciente. Sin embargo, éste es el método de

valoración más extendido y el utilizado en el Servicio de Hemodinámica del CHUAC, por no

existir otro método más adecuado.

El sistema ideal sería aquel que pudiera determinar qué proporción del árbol coronario

(porcentaje coronario “en riesgo”) se encuentra distal a las estenosis hemodinámicamente


297


significativas (>70 %). Para ello debería ser posible medir el volumen total del árbol coronario y

después el volumen distal a las estenosis severas, incluyéndose de este modo en el análisis el

desarrollo de cada arteria o cada rama y consiguiéndose un valor directamente relacionado

con el tejido miocárdico que se verá afectado.

Un sistema de información adecuadamente diseñado e implantado puede proporcionar este

marcador pronóstico (porcentaje coronario “en riesgo”) a partir del estudio angiográfico

practicado al paciente. Para obtener el “score” es necesario adquirir los estudios angiográficos,

almacenarlos de forma eficiente, disponer de un software de visualización, segmentación y

etiquetado, construir el modelo arterial con los datos extraídos de las segmentaciones

realizadas desde diferentes proyecciones y, finalmente, determinar la posición y la severidad

de las estenosis existentes.

Tecnológicamente, hoy en día existen muchas soluciones que realizan algunas de estas

funcionalidades. Los PACS permiten la adquisición, almacenamiento y visualización de estudios

DICOM que pueden contener imágenes de diferentes modalidades. Sin embargo, dada su

orientación generalista no proporcionan herramientas de segmentación desde diferentes

proyecciones, ni etiquetado, por lo que es imposible construir con ellos ningún modelo que

proporcione marcador alguno basado en las características anatómicas del paciente. Además,

los PACS instalados en los hospitales son soluciones cerradas, desarrolladas habitualmente por

los fabricantes de los equipos de generación de imagen, con lo que tratar de extender su

funcionalidad es una tarea difícilmente abordable.

Con respecto a las herramientas de segmentación, existe un extenso trabajo realizado en este

campo. Ya en 1999, el Dr. Norberto Ezquerra publicó un extenso artículo en el que se exponía

el estado del arte en esta materia. Sin embargo, no se han encontrado referencias a

publicaciones que relaten la implantación con éxito de estas herramientas en entornos clínicos

reales. Es más, de los múltiples trabajos realizados para la reconstrucción 3D utilizando otras

técnicas, como las angiografías biplanares complementadas con ultrasonidos intravasculares,

no se han extraído resultados aplicables a la determinación de factores pronósticos en base al

procesamiento de dichas imágenes.

Otro elemento clave del que no se han encontrado referencias es del almacenamiento de

datos obtenidos de las imágenes procesadas, que en este caso es un elemento clave a la hora

de realizar los cálculos necesarios para extraer y validar nuevos factores pronósticos basados


298


en la anatomía y en la funcionalidad coronaria que en cierta medida depende de la velocidad

del agravamiento o del incremento del tejido miocárdico afectado.

Resultados alcanzados en el Centro IMEDIR en colaboración con Centros Sanitarios.

El trabajo desarrollado en el Centro IMEDIR en esta línea de investigación ha producido como

resultados la obtención de financiación mediante la participación y dirección de proyectos

competitivos, la publicación de artículos en revistas de referencia así como la presentación de

contribuciones en congresos internacionales de prestigio.

Objetivos científicos

Constituye el principal objetivo de esta línea de investigación el desarrollo de sistemas de

información que realicen de forma semiautomática la valoración del riesgo cardíaco y asista a

los cardiólogos intervencionistas en la toma de decisiones, permitiendo además el

establecimiento y validación de nuevos marcadores pronósticos objetivos propuestos por los

clínicos, utilizando para ello diferentes técnicas de Ingeniería de Sistemas, Procesamiento de

Imágenes e Inteligencia Artificial.

Los sistemas de información propondrán también de forma automática nuevos “scores”

pronósticos basándose en las características anatómicas del árbol coronario del enfermo,

utilizando técnicas basadas en Redes de Neuronas Artificiales y Sistemas Adaptativos.

Para alcanzar este objetivo general, se están abordando los siguientes objetivos específicos:

1. Implantación de sistemas de información básicos, basados en la arquitectura de PACS

DICOM, para recibir y almacenar de forma automática estudios de imagen médica

diagnósticos realizados a los pacientes.

2. Utilización de diferentes técnicas de segmentación y etiquetado arterial para la

cuantificación de la información contenida en los estudios de imagen almacenados

acerca del árbol coronario del paciente.

3. Desarrollo de herramientas de simulación del árbol coronario de los pacientes

individuales, utilizando la información extraída de los estudios de imagen digital. Estas

herramientas permiten la señalización de los puntos de estenosis que facilitan el

cálculo del porcentaje de árbol afectado por dicha patología.

4. Propuesta de nuevos patrones de puntuación de riesgo basados en la información

extraída de la base de datos de imágenes creada. Se pretende establecer nuevos


299


sistemas de cuantificación basados en la información extraída del procesamiento de

las imágenes: posición de las estenosis, grado de oclusión, dominancia, volumen

arterial total, etc. Estos sistemas de valoración se someterán al pertinente y exhaustivo

proceso de validación.

5. Creación de sistemas basados en el conocimiento capaces de calcular el riesgo de

accidente coronario en función de factores pronósticos reconocidos y validados. Estos

sistemas pueden utilizarse para apoyar la decisión de los clínicos y realizar una

valoración objetiva e independiente. Se utilizan diferentes técnicas de Inteligencia

Artificial, fundamentalmente Sistemas Expertos.

6. Construcción de mecanismos de evaluación de nuevos factores pronósticos extraídos

de la información anatómica cuantificada en el modelo arterial. Estos factores pueden

haber sido propuestos por los propios médicos o bien por sistemas de Inteligencia

Artificial basados en Redes de Neuronas Artificiales y Sistemas Adaptativos.

7. Desarrollo de módulos de Inteligencia Artificial que, partiendo de la información

anatómica y de los pronósticos históricos almacenados, propongan de forma

autónoma nuevos factores pronósticos.

8. Construcción de modelos arteriales en 4D para cada caso procesado. Se trata de

construir un modelo arterial artificial dinámico para cada paciente estudiado,

extrayendo la información de los estudios de imagen médica, utilizando para ello

secuencias de imágenes tridimensionales que a su vez son construidas a partir de dos

de sus proyecciones bidimensionales.

Hipótesis de trabajo

La hipótesis de partida de esta línea de investigación es que es posible diseñar sistemas de

información de asistencia a la toma de decisiones clínicas en el ámbito de la estenosis

coronaria.

Estos sistemas extraerán la información contenida en los estudios de imagen practicados al

paciente y, utilizando técnicas de Inteligencia Artificial debidamente modeladas con el

conocimiento de clínicos expertos, proporcionarán información adicional basada en

parámetros objetivos a los médicos.


300


Actuaciones a desarrollar

Proyectos financiados conseguidos en convocatorias públicas competitivas

relacionados con esta línea de investigación.

o Análisis, diseño e implementación de un sistema de información basado en

imagen orientado al apoyo a la toma de decisiones en servicios de

hemodinámica (Ref. 08SIN010105PR).


o En este momento el grupo RNASA_IMEDIR ha presentado una solicitud de un

proyecto que se enmarca en la convocatoria del Programa Nacional de

Proyectos de Investigación Fundamental no Orientada 2012, emitido por el

Ministerio de Economía y Competitividad titulado “Desarrollo de un sistema

de información médica basada en imagen para la mejora del pronóstico en

enfermedad cardiovascular”, cuyo investigador principal es el Dr. Alejandro

Pazos Sierra. Este proyecto se desarrollará en colaboración con investigadores

del “Grupo de Investigación Cardiovascular”.

o El grupo RNASA-IMEDIR ha concurrido, junto el “Grupo de Investigación

Cardiovascular” y el “Grupo de Biología del Desarrollo” de la Universidade da

Coruña, una solicitud de “Ayuda de Consolidación y Estructuración de

Unidades de Investigación Competitivas” convocada por la Dirección General

de Promoción Científica y Tecnológica del Sistema Universitario de Galicia

(Orden del 19 de agosto de 2008, publicado en el DOG el 25 de agosto) para

constituir con los mismos una agrupación estratégica cuya denominación será

CardioTIC.

o Las líneas maestras y los objetivos de la estructuración se detallan a

continuación.

Grupos que forman la agrupación:

Grupo de Investigación Cardiovascular. IP: Alfonso Castro

Beiras. Universidade da Coruña (G000222)


301


Redes de Neuronas Artificiales y Sistemas Adaptativos -

Informática Médica y Diagnóstico Radiológico. IP: Alejandro

Pazos Sierra. Universidade da Coruña (G000282)

Grupo de Biología del Desarrollo. IP: Alexander Mikhailov

Khodorevsky. Universidade da Coruña (G00075)

Líder de la agrupación:

Alfonso Castro Beiras. Universidade da Coruña (G000222)

Resumen de los objetivos y justificación de su existencia:

o La misión de CARDIOTIC como agrupación es la promoción de la investigación

traslacional y la innovación aplicada a la clínica. La intensificación de las

relaciones entre los grupos permitirá generar y aprovechar sus sinergias. Por

una parte desarrollar soluciones para problemas y preguntas generadas en la

práctica clínica cotidiana y, por otra, acercar a los clínicos las soluciones

tecnológicas para resolver os problemas que se planteen. Para alcanzar esta

misión es necesario:

Realizar investigación traslacional de calidad.

Abordar los problemas de la clínica y de la investigación clínica desde el

punto de vista de investigadores de áreas diferentes coma la biología o

la ingeniería.

Implicar a los clínicos en desarrollo de nuevas soluciones y

herramientas para su uso en la clínica y en la investigación clínica.

Consolidar las relaciones existentes entre los grupos y establecer

nuevas relaciones con grupos complementarios persiguiendo:

Mayor estabilidad

Mejor integración

Potenciar la investigación existente

Establecimiento de estrategias de colaboración.


302


Participación y promoción del INIBIC como lugar de encuentro entre

grupos de investigación simbióticos diferentes vinculados con la

biomedicina de diferentes formas.

Alcanzar mejores resultados científicos y tecnológicos.

Mejorar las posibilidades de transferencia de resultados da

investigación.

Relaciones de investigación básica-clínica-salud pública

Esta línea de investigación se encuentra fuertemente vinculada con los Servicios de

Hemodinámica dentro de su actividad diagnóstica y pronóstica, puesto que el objetivo

principal de esta línea es el desarrollo de sistemas de información orientados a ofrecer

valoraciones del riesgo cardíaco de pacientes afectados por estenosis coronaria.

Contribución al desarrollo del SNS a través de mejoras en la práctica clínica

La aportación a la práctica clínica diaria que pretende alcanzar esta línea de investigación es la

de proporcionar a los clínicos nuevos factores pronósticos que les permitan disponer de nueva

información objetiva a la hora de tomar sus decisiones clínicas.

Líneas de investigación de Informática Biomédica aplicada a la investigación en Cáncer

Antecedentes y justificación

Los estudios epidemiológicos ayudan a entender el origen de las enfermedades, a detectar

brotes de patologías en la población, a tomar decisiones para optimizar recursos y, en suma, a

mejorar la calidad de vida y asistencial de la población. Su realización puede dividirse en tres

fases: recopilación de los datos, almacenamiento y explotación.

En lo que se refiere a la recopilación, determinados estudios epidemiológicos necesitan

recopilar una serie de datos de los pacientes que no se encuentran entre los comúnmente

almacenados en los centros hospitalarios. Por lo tanto, son difíciles de llevar a cabo si no se

cuenta con herramientas adicionales.

Hoy en día se considera muy adecuada la utilización de sistemas informáticos para la captura

de datos en los estudios epidemiológicos. Por una parta, los sistemas informáticos permiten

validar los datos de entrada, reduciendo el número de errores, y también pueden proporcionar


303


asistencia en la cumplimentación, disminuyendo de esta forma el tiempo de las entrevistas.

Por otra parte, un sistema de información adecuado permitirá realizar posteriores análisis y

seleccionar en y entre los datos e informaciones residentes en el mismo, adquiriéndose de

este modo nuevo conocimiento. Finalmente, también permitirá la integración con otros

sistemas de información, haciendo posible la explotación conjunta de los datos e

informaciones en ellos almacenados.

No obstante, la situación actual es que en ocasiones se utilizan aplicaciones informáticas

construidas ad hoc para el estudio epidemiológico y la mayor parte de las veces éstas son poco

robustas y eficientes, ya que no están desarrolladas adecuadamente y no siguen una

metodología de desarrollo reconocida, por no ser realizadas por ingenieros informáticos, sino

por “usuarios avanzados”. Además, dichas aplicaciones suelen carecer de las medidas de

seguridad e integridad de los datos, imprescindibles en el caso de los datos médicos,

especialmente protegidos por la legislación española. Otro gran inconveniente ya citado de

este tipo de aplicaciones es que al no estar desarrolladas adecuadamente son difícilmente

reutilizables para otros estudios.

Los sistemas de información que tratan con datos médicos requieren especiales medidas de

seguridad, robustez y fiabilidad. Por ello, para su desarrollo, es necesario seguir una

metodología contrastada, utilizar técnicas de ingeniería y basarse en los estándares existentes,

para conseguir un producto de calidad, que cumpla con los objetivos para los que ha sido

diseñado y con las medidas exigidas por la legislación vigente.

En lo que se refiere al almacenamiento, es importante disponer de un almacenamiento

centralizado, de cara a mantener la consistencia y facilitar la explotación. También es

fundamental utilizar estándares para el almacenamiento de los datos. Esto es especialmente

importante si se van a realizar estudios multicentro y cobra todavía mayor importancia si los

centros se encuentran en diferentes países.

En la parte de explotación de datos es donde el uso de la informática ha mostrado mayor

utilidad hasta el momento, ya que permite gestionar y analizar grandes volúmenes de

información de forma rápida y eficiente. Actualmente se está trabajando en del desarrollo de

nuevas técnicas de extracción de conocimiento, basadas en técnicas de IA, como minería de

datos (datamining).


304


Otro aspecto importante a tener en cuenta es el que hace referencia a la unificación

terminológica y conceptual de los datos manejados. Sobre este problema se está trabajando

en la elaboración de “tesauros” y el uso de ontologías para definir relaciones entre los datos y

dotar al sistema de cierta capacidad de razonamiento. Sin embargo, la inmensa mayoría de los

sistemas actuales no contemplan todavía estos aspectos.

El cáncer colorrectal

El cáncer colorrectal constituye la primera causa de muerte por cáncer en España,

representando el 11% de defunciones por cáncer en el hombre y el 15% en la mujer. Se estima

que la incidencia es de 21.000 casos al año, con un incremento medio del 2,6% anual, siendo

Galicia la segunda Comunidad Autónoma con mayor incidencia. El porcentaje de supervivencia

a este tipo de cáncer ha mejorado notablemente durante la última década, encontrándose

actualmente en el 55% a los 5 años. Dado que la tasa de recuperación de los enfermos

aumenta muy significativamente en los casos diagnosticados durante las primeras etapas de la

enfermedad, resulta necesario llevar a cabo el desarrollo de medidas de prevención y

diagnóstico precoz para este tipo de cáncer.

Es necesario identificar a la población con alto o moderado riesgo de desarrollar esta

patología, pero esta tarea resulta difícil en enfermedades como el cáncer, causadas por la

combinación de múltiples factores genéticos, ambientales y del estilo de vida.

El estudio del cáncer colorrectal en Galicia

Galicia es una región localizada en el noroeste de España y en la parte más occidental de

Europa. Su aislamiento geográfico del resto de la Península Ibérica, además de sus patrones

históricos de emigración (con una alta tasa de emigración y apenas inmigración), han

favorecido la conservación de la lengua gallega, su economía y su propia identidad cultural. De

acuerdo al Instituto Nacional de Estadística, a 1 de enero de 1998, Galicia contaba con una

población de 2.724.544 habitantes en un territorio de 29.434 Km2, un área similar a la de

Bélgica y ligeramente inferior a la de Suiza, Holanda o Dinamarca. Galicia posee una densidad

media de 92.6 habitantes/Km2, más alta que la española (77 habitantes/Km2) y mayor que un

44% de los países de Europa, aunque menor que la de algunos países densamente poblados

del noroeste de Europa, que poseen medias de aproximadamente 160 habitantes/Km2.

Algunas provincias gallegas, como Pontevedra, poseen una densidad de habitantes de las más

altas de Europa: 203 habitantes/Km2.


305


Hay dos realidades demográficas muy diferentes en Galicia, que han estado siempre

condicionadas por el entorno físico. El oeste gallego es próspero y densamente poblado,

mientras que la región este se puede considerar una zona menos próspera y con una densidad

de población menor. Los datos disponibles muestran que el 73% de la población vive en la

región oeste, la cual ocupa un 42% del territorio, y que el 27% restante de los habitantes vive

en la región este, que representa el 58% del territorio. Las actividades relacionadas con el mar

han contribuido a aumentar este contraste este-oeste. En 1998, el oeste de Galicia contaba

con un 75% de la producción general y un 76% de la producción industrial gallega. La población

habita fundamentalmente en los estuarios y en los valles costeros, los cuales, debido a sus

recursos naturales, favorecen el comercio marítimo, la pesca y la vida urbana.

El origen de muchos de los pueblos y ciudades gallegas se remonta a la época de los “castros”

y, en gran parte del territorio gallego, las mismas áreas han estado habitadas durante los

últimos 3.500-4.000 años.

Debido a la elevada densidad poblacional, es frecuente que familias extensas residan próximas

unas a otras en los mismos pueblos y ciudades gallegas. Actualmente, el 16.5% de los gallegos

son mayores de 65 años y, en contraste con lo que ocurre en otros países, el 82% de los

jóvenes gallegos (edad comprendida entre 15-29 años) vive con sus padres. Además, tras la

Guerra Civil Española, se produjo un “boom” en la tasa de fecundidad. La tasa de fecundidad

gallega en los años 50 era de 3 niños/mujer, resultando en un tamaño medio de familia de 5

miembros. En Galicia, la distancia entre cada núcleo de población y su hospital de referencia es

pequeña (para la gran mayoría de la población, esta distancia nunca supera los 20-30 Km).

Además, la distancia entre los diferentes hogares de cada miembro de la familia

(particularmente, entre aquéllos mayores de 50-60 años) no es mayor de 20-30 Km, con

parientes que residen en el mismo núcleo de población en la mayoría de los casos. Hasta hace

poco, más del 50% de los matrimonios en Galicia se producían entre habitantes de la misma

parroquia, lo que provoca que la mayoría de los parientes vivan en la misma área, con más de

una generación viviendo en el mismo hogar. En la Unión Europea, el porcentaje de población

que vive en familia oscila desde el 83.1% en España al 60,4% en Suecia, 61.2% en Grecia, 61.9%

en Dinamarca y 62% en Finlandia.

En conclusión, Galicia se presenta como un área excelente en la cual llevar a cabo estudios

genético-epidemiológicos de cáncer colorrectal, debido a los siguientes factores: 1) la alta

homogeneidad genética de la población, que proporciona un número importante de ventajas a


306


la hora de realizar estudios de este tipo; 2) la alta incidencia de cáncer colorrectal en la

población gallega; 3) la existencia de familias relativamente grandes; 4) los familiares de los

probandos a menudo viven en la misma casa o pueblo, y casi siempre en la misma región; 5) la

existencia de un sistema de salud universal y centralizado que debería facilitar

considerablemente la búsqueda de casos de estudio y asegurar la recuperación de

prácticamente el 100% de registros médicos, informes de patologías, bloques de tumor y

tejido fresco; 6) la existencia de una población que se muestra muy cooperativa en estudios

médicos; 7) la gran homogeneidad cultural, que debería facilitar el desarrollo de procesos

uniformes de reclutamiento de sujetos y de recopilación de datos; y 8) la existencia de un

grupo de clínicos con gran experiencia en el cáncer colorrectal, altamente interesados en

participar en estudios epidemiológicos sobre esta enfermedad. En conjunto, todos estos

factores hacen de Galicia una región muy atractiva para la realización de estudios familiares

genético-epidemiológicos sobre cáncer colorrectal.

Resultados alcanzados en el Centro IMEDIR en colaboración con los Centros Sanitarios del

Servizo Galego de Saúde

El trabajo desarrollado en el Centro IMEDIR en esta línea de investigación ha producido como

resultados la obtención de financiación mediante la participación y dirección de proyectos

competitivos y un diverso conjunto de trabajos científicos (algunos de ellos ya finalizados,

otros en desarrollo, y otros que todavía se están iniciando).


El objetivo general de esta línea es potenciar la investigación sobre cáncer (de forma más

específica, sobre cáncer colorrectal) en Galicia, uniendo el potencial científico de los mejores

especialistas de la comunidad autónoma y utilizando los últimos avances en las Tecnologías de

la Información y las Comunicaciones (TIC) para la gestión y el análisis de los datos.

Además, como objetivos específicos, se pueden destacar los siguientes:

Desarrollar Sistemas de Información (SI) que faciliten el desarrollo de estudios

epidemiológicos, optimizando el tiempo del personal clínico a cargo de estos estudios,

asegurando el tratamiento seguro de los datos en todo momento, y permitiendo la

reutilización de los datos recopilados mediante su integración con datos procedentes

de otros estudios, lo que permitirá realizar estudios sobre una mayor cantidad de

datos.


307


Poner en contacto a los principales grupos de nuestra comunidad autónoma en este

tópico, colaborando con otros centros de referencia internacional, en aras de

incrementar la prevención y el diagnóstico precoz, mejorando el conocimiento de esta

patología gracias a una mejor coordinación entre los distintos profesionales. Coordinar

a los clínicos para la elaboración de protocolos de actuación conjuntos y explotar los

datos obtenidos. Para hacer eficientes estos estudios es preciso unificar términos

(generar una ontología de trabajo) y procesos entre los distintos profesionales.

Creación de un sitio Web de referencia sobre cáncer, con la finalidad de proporcionar,

tanto al paciente como al especialista, un punto en Internet al que poder dirigirse para

consultar información sobre dicha patología (incidencia, diagnóstico, últimos avances,

etc.) y realizar recomendaciones a pacientes y familiares.

Fruto de la colaboración conjunta de grupos de marcado carácter investigador con

grupos dedicados a la ciencia sin aplicación inmediata y a la ciencia aplicada, y

explotando las posibilidades que brinda la conjunción medicina-informática, es posible

crear un entorno de trabajo que favorezca la comunicación y la generación de nuevo

conocimiento, así como el aprendizaje y crecimiento complementarios. Esto permite

optimizar el tiempo de los clínicos, cuya producción científica suele verse limitada por

la fuerte presión asistencial a la que están sometidos a diario. Se espera que el

conocimiento surgido como resultado de la adecuada interacción llevada a cabo a

través de dicho entorno de trabajo se transmita al resto de la comunidad científica en

forma de artículos de calidad en revistas especializadas y congresos relacionados con

el cáncer colorrectal, nacionales e internacionales, mejorando la calidad e impacto de

la producción científica. Además, la propia naturaleza del entorno de trabajo

propuesto permitiría la aplicación de los resultados generados, ya que los clínicos

participantes en la misma se encuentran en contacto directo con el paciente a través

de los centros hospitalarios del Servicio Gallego de Salud en los que desempeñan su

labor.

La participación de expertos pertenecientes a distintas disciplinas tiene también

carácter formativo y permite compartir el conocimiento científico generado, es decir,

se pretende asegurar el aprendizaje e intercambio de conocimiento. Se busca la

sinergia de los principales grupos clínicos de Galicia (e incluso algunos de fuera de

Galicia de referencia internacional) en el esfuerzo por avanzar en la búsqueda de


308


soluciones para esta enfermedad. Además, durante la ejecución de los proyectos

derivados de esta línea de investigación, se pretende compartir las infraestructuras de

las que dispone cada grupo entre todos los demás, lo que permitirá a los

investigadores realizar estudios que, de otra forma, no podrían llevar a cabo.

Hipótesis

Las hipótesis de partida de esta línea de investigación son las siguientes:

El estudio del cáncer en Galicia puede dar lugar a grandes avances en la lucha contra

esta enfermedad.

La aplicación de las TIC al ámbito del cáncer puede proporcionar grandes beneficios,

tanto para el personal clínico encargado de estudiar esta enfermedad, como para el

paciente.


Proyectos de investigación en curso:

o “Desarrollo de un Sistema de Información para la recopilación de datos

médicos y la realización de estudios epidemiológicos multicentro e

internacionales”, financiado por la Xunta de Galicia con 88.000 € para el

período 2005-2008. El principal objetivo que se persigue con este proyecto es

el desarrollo de un Sistema de Información (SI), que permita la recopilación, el

almacenamiento y la edición de datos médicos desde diferentes centros, y el

posterior análisis y explotación de los mismos, con el objetivo de automatizar

el estudio epidemiológico sobre cáncer colorrectal, aportando nuevos datos

que permitan combatir esta patología de una forma más eficiente. En este

proyecto participan los siguientes centros:

Centro RNASA-IMEDIR de la Universidade da Coruña (UDC)

Complexo Hospitalario Universitario Juan Canalejo de A Coruña

(CHUJC)

o “Red de investigación sobre cáncer colorrectal en Galicia”, financiada por la

Xunta de Galicia durante el período 2006-2007/2008, con una cuantía de

60.000 €/año. Esta red la conforman ocho grupos de investigación entre los

que ya existe una estrecha relación de colaboración, producto del trabajo


309


conjunto en distintos proyectos llevados a cabo con anterioridad. Los centros

participantes en este proyecto son los siguientes:

Centro RNASA-IMEDIR de la Universidade da Coruña (UDC)

Fundación Pública Galega de Medicina Xenómica (FPGMX)

Complexo Hospitalario Universitario Juan Canalejo de A Coruña

(CHUJC)

Complexo Hospitalario Universitario de Vigo (CHUVI)

Complexo Hospitalario de Pontevedra (CHOP)

Complexo Hospitalario de Ourense (CHOU)

Centro Oncolóxico de Galicia (COG)

Norris Comprehensive Cancer Center de la University of Southern

California (USC/NCCC)

o Además, actualmente se está gestionando la inclusión de nuevos centros

hospitalarios que reforzarán esta estructura colaborativa multidisciplinar.

Proyectos de investigación en fase de planificación y diseño:

o El grupo tiene gran interés en acceder a una convocatoria de prestigio a nivel

internacional, que permita dar soporte al esfuerzo realizado durante la

presente “Red de Investigación sobre cáncer colorrectal en Galicia”, y que

pueda suponer la base de una importante proyección internacional de esta

estructura cooperativa y de sus resultados científicos. Se está estudiando la

elaboración de una solicitud dirigida al VII Programa Marco de la Unión

Europea y/o una propuesta que podría ir dirigida al National Cancer Institute

(NCI) de EE.UU., o bien a algún otro organismo dependiente de los National

Institutes of Health (NIH) de EE.UU. (e.g. National Library of Medicine, NLM;

Centers for Disease Control and Prevention (CDC); National Center for

Biomedical Ontology, NCBO). Se espera que sea posible presentar una solicitud

en el primer semestre de 2008.

o Uno de los principales objetivos derivados del trabajo en esta línea de

investigación, es llegar a formar parte como nodo Europeo de la red americana


310


de los Registros Familiares de Cáncer Colorrectal (Colon Cancer Family

Registries, Colon CFR) del National Cancer Institute (NCI) / National Institute of

Health (NIH) de Estados Unidos. Para ello, el Centro IMEDIR, junto con los

demás centros hospitalarios ya mencionados, cuentan con una experiencia

previa de colaboración con dicha red americana, gracias a la participación en el

estudio ya finalizado, y mencionado anteriormente, “Proyecto Piloto sobre

cáncer colorrectal en Galicia, España”, que había sido financiado por el propio

NCI/NIH. Debido a los excelentes resultados obtenidos durante la realización

de este estudio piloto, se demostró la capacidad de esta Red para incorporarse

a grupos de investigación y consorcios de esta patología al mayor nivel

internacional. Actualmente se está preparando la solicitud de la incorporación

de la Red como un nodo más del Colon CFR.

o Varios miembros del Centro IMEDIR han participado en la solicitud al proyecto

europeo titulado “MUltiplex Screening for CANcer of the breast and colon -

MUSCAN”, iniciado en 2007, y en el que colaboran 6 grupos de investigación

de 4 países europeos (Alemania, Suecia, República Checa y España). Este

proyecto ha sido coordinado por el Dr. Jonathan P. Sleeman del Instituto de

Toxicología y Genética de Alemania. Se ha solicitado una financiación de 3

millones de euros. En dicho proyecto se prevé la participación de todos los

centros hospitalarios de la Red para probar los resultados de los trabajos

realizados en el proyecto.

o Se está preparando una solicitud para un proyecto europeo “Studying Cancer

Aetiology in Latin America - SCALA”, en el cual un consorcio internacional se

encargará de conducir y coordinar estudios epidemiológicos para identificar

factores de riesgo de cáncer con alta incidencia en América Latina (e.g. cáncer

gastrointestinal, cabeza y cuello, etc.), incluyendo susceptibilidad genética,

infecciones, dieta, estilo de vida o exposiciones medioambientales. El

consorcio estará formado por al menos dos grupos de América Latina y dos

grupos europeos, de los cuales podría ser uno de la región norte de Portugal y

otro gallego, compuesto por los miembros de la presente Red.


311


Relaciones de investigación básico-clínica-salud pública

El trabajo efectuado por el Centro IMEDIR en esta línea de investigación, se realiza en

conjunción con diversos centros de la Comunidad Autónoma y del extranjero, contando con

grupos que llevan a cabo investigación más básica, grupos que realizan investigación aplicada y

grupos de marcado carácter tecnológico, todos ellos de reconocido prestigio investigador. La

mayoría de estos centros están situados a lo largo de la geografía gallega, de modo que existe

una completa integración en el contexto regional. Esta evidente diversidad de grupos

proporciona un marcado carácter multidisciplinar y se espera que, como resultado de esta

colaboración, se produzcan importantes avances. No en vano, algunos de los principales

progresos médicos en los últimos años son producto de la conjunción de Informática y

Medicina. Se pretende abarcar completamente lo que se conoce como investigación

traslacional, es decir, desde el laboratorio de ciencia básica hasta la cama del paciente,

pasando por las consultas clínicas hasta los ulteriores estudios epidemiológicos.


Esta línea de investigación pretende, por una parte, optimizar el tiempo del personal médico

encargado de la realización de estudios epidemiológicos sobre cáncer en los centros

hospitalarios, liberando a los clínicos de tediosas y repetitivas tareas de recopilación de datos.

Por otra parte, las conclusiones derivadas de estos estudios epidemiológicos podrán ser

utilizadas en la práctica diaria para mejorar el diagnóstico, la prevención y el tratamiento de

esta enfermedad, lo que redundará en una mayor eficiencia del Sistema de Salud.

Líneas de investigación de Informática Biomédica aplicada a Proteómica


Las enfermedades reumáticas pertenecen al grupo de enfermedades conocidas como

autoinmunes, es decir, generan anticuerpos que atacan, de manera errónea y sin causa

aparente, a elementos sanos del organismo. En el caso de la artritis reumatoide, ese elemento

atacado, por causas que aún se desconocen, es la capa sinovial que recubre las articulaciones.

La inflamación de la articulación hace que el cartílago (la superficie lisa que se encuentra al

final de los huesos y que permite el rozamiento entre los mismos) tienda a adelgazar y a

desaparecer, acelerando la destrucción de las articulaciones y produciendo un daño

irreparable.


312


El diagnóstico de las enfermedades reumatológicas, al igual que sucede en otras

enfermedades, se basa fundamentalmente en los datos que se obtienen de una historia clínica

y exploración física minuciosa y adecuada. De las pruebas complementarias que se suelen

solicitar para completar el estudio y confirmar el diagnóstico, son de crucial importancia los

análisis sanguíneos (hemograma, bioquímica, reactantes de fase aguda y auto-anticuerpos), los

análisis de orina y los estudios de imagen. Con el conjunto de datos que se obtienen tras la

realización de todos estos análisis se puede realizar un diagnóstico eficaz de la enfermedad

reumatológica.

El principal objetivo en la mejora del diagnóstico de las enfermedades reumatológicas se

centra en realizar un diagnóstico lo más precoz posible, para comenzar el tratamiento cuanto

antes y evitar la progresión del daño articular. Las técnicas de imagen que se emplean

actualmente para realizar el diagnóstico (Tomografía Axial Computerizada (TAC), la Resonancia

Magnética Nuclear (RMN), junto con nuevas modalidades como el TAC helicoidal y la fusión

TAC-PET que aportan de manera no invasiva y muy efectiva un mapa de la anatomía e incluso

de la funcionalidad de distintos órganos y tejidos), suelen mostrar daño estructural ya

irreversible y en fases tardías de la enfermedad. Por este motivo actualmente se investiga en el

campo de la genómica y la proteómica.

La genómica es la disciplina de la ciencia que aborda el estudio de la estructura, el

funcionamiento y los cambios evolutivos de los genomas de los organismos vivos. Con la

genómica y con una de sus herramientas, el micro-chip de ADN, se pretende obtener

información sobre el ambiente genético de una población determinada que ayude a encontrar

la población más susceptible o con riesgo de padecer una enfermedad reumatológica. La

proteómica es la disciplina de la ciencia que estudia el proteoma, es decir el conjunto de todas

las proteínas originadas por el genoma de un individuo. Con la proteómica se pretende buscar

biomarcadores séricos o en orina que ayuden a realizar un diagnóstico precoz de la

enfermedad y evaluar la progresión y respuesta a un tratamiento.

Estas dos disciplinas han ocasionado la aparición de nuevos tipos de imágenes que ayudarán a

realizar un diagnóstico y un tratamiento más adecuado y de forma precoz en los pacientes con

enfermedades reumáticas. El conocimiento de estas imágenes y su correcta interpretación

formarán parte, con gran probabilidad, en un futuro no muy lejano de la práctica

reumatológica diaria. Curiosamente, aunque este tipo de imágenes haya sido el último

(cronológicamente) en aparecer, desde un punto de vista fisiopatológico de la enfermedad


313


serán estas imágenes las que darán información de lo que le puede suceder a una determinada

población o lo que le está ocurriendo inicialmente a los pacientes con enfermedades

reumatológicas. Por este motivo, este tipo de pruebas y de imágenes se insertarán en el

proceso diagnóstico de las enfermedades reumatológicas ocupando un lugar previo a las

imágenes radiológicas. Se pasará de manejar imágenes radiológicas de las enfermedades

reumatológicas a manejar imágenes moleculares (ya sean de genómica o proteómica).

Según datos provenientes de la Sociedad Española de Reumatología, cada año se diagnostican

6.500 nuevos pacientes de artritis reumatoide en nuestro país, una enfermedad crónica, que

afecta al 0,5% de la población, que produce hinchazón de las articulaciones, originando dolor,

deformidad y dificultad de movimiento de las zonas afectadas. En edades avanzadas puede,

incluso, dañar otras partes del organismo, como los ojos, el corazón o los pulmones. Todas las

personas, independientemente de la edad o sexo, pueden padecer esta enfermedad, aunque

la incidencia es mayor en mujeres, con una proporción de 3 a 1, entre los 30 y los 50 años.

También puede aparecer en niños, aproximadamente uno de cada mil niños en el mundo

padece la enfermedad.

En los últimos años se han registrado importantes avances en el campo terapéutico que están

favoreciendo un mejor control de la enfermedad y que incluso hacen pensar en la posible

remisión de la misma. Tratada de forma precoz y con los tratamientos adecuados se puede

evitar la discapacidad que inexorablemente se produciría en unos años. Se hace patente la

necesidad de un diagnóstico precoz, ya que durante el primer año se obtiene la máxima

eficacia de los tratamientos.

Las imágenes a procesar se obtienen como resultado de la realización de electroforesis en

geles de poliacrilamida. La electroforesis es una conocida técnica de análisis para la separación

de macromoléculas. La palabra gel se refiere a la matriz usada para separar las moléculas. El

responsable de esta separación es la movilidad debida a la carga eléctrica de las

macromoléculas cuando se aplica una diferencia de potencial al gel. Esta técnica inmoviliza las

moléculas de estudio en un material gelatinoso, en este caso, un gel de poliacrilamida. En el

eje Y se le aplica una diferencia de potencial durante un periodo de tiempo de manera que

cada molécula migra a través del gel con una velocidad diferente dependiendo de la carga

eléctrica que posea. En el eje X las moléculas se separan respecto al punto isoeléctrico (PH con

el cual una sustancia anfótera no tiene carga eléctrica).


314


La imagen resultado permite detectar la ausencia o presencia de una determinada proteína e

incluso su concentración. Esta información permitirá conocer la existencia o inexistencia de

algún tipo de enfermedad y de sus características.

Resultados alcanzados en el Laboratorio RNASA-IMEDIR en colaboración con Centros

Sanitarios.

El trabajo desarrollado en el Laboratorio RNASA-IMEDIR en esta línea de investigación se ha

llevado a cabo en colaboración con la Unidad de Proteómica del Laboratorio de Investigación

del Envejecimiento Osteoarticular del C.H.U. de A Coruña.



información que asistan a los reumatólogos en la toma de decisiones, utilizando para ello

diferentes técnicas de Procesamiento de Imágenes e Inteligencia Artificial.


Implantación de sistemas de información básicos para almacenar, consultar y gestionar

imágenes de geles 2d realizados a los pacientes.

Utilización de diferentes técnicas de procesado de imagen para la alineación de dos

geles, la integración de “spots” (proteínas) de una imagen en la otra, y la posterior

creación de una imagen maestra de lo que es un paciente sano o enfermo.

Creación de sistemas basados en el conocimiento o redes de neuronas artificiales y

sistemas adaptativos capaces de, partiendo de los modelos creados (imágenes

maestras), apoyar la decisión de los clínicos y realizar una valoración objetiva e

independiente. Se utilizarán diferentes técnicas de Inteligencia Artificial.

Hipótesis

La hipótesis de partida de esta línea de investigación es que es posible diseñar sistemas de

información de asistencia a la toma de decisiones clínicas en el ámbito de la reumatología.

Estos sistemas extraerán la información contenida en los estudios de imagen practicados al

paciente y, utilizando técnicas de Inteligencia Artificial debidamente modeladas con el

conocimiento de clínicos expertos, proporcionarán información adicional basada en

parámetros objetivos a los médicos.


315




o “Desenvolvemento de novas técnicas de análise de imaxes de xeles 2D para

investigación biomédica”. Las actuaciones a desarrollar en este proyecto se

centrarán en tres puntos:

Se probarán otras técnicas de Inteligencia Artificial y procesado de

imagen de cara a la detección de las proteínas y la alineación de los

geles y la creación de imágenes maestro, con el fin de escoger de

todas ellas la que mejor rendimiento nos ofrezca.

Se integrará esta funcionalidad dentro del Sistema de Información ya

elaborado.

Se analizará, diseñará, implementará y probará un sistema de apoyo al

diagnóstico mediante alguna técnica de inteligencia artificial (Redes de

Neuronas Artificiales, Sistemas Expertos u otros).


Esta línea de investigación se encuentra fuertemente vinculada con los Servicios de

Reumatología dentro de su actividad investigadora, puesto que el objetivo principal de esta

línea es el desarrollo de sistemas de información orientados a ofrecer un apoyo a los clínicos

en su determinación sobre la existencia o no de la enfermedad en un paciente.


La aportación a la práctica clínica diaria que pretende alcanzar esta línea de investigación es la

de crear una herramienta que agilice enormemente las tareas de los clínicos y les permita

disponer de nueva información objetiva a la hora de tomar sus decisiones clínicas.

Líneas de investigación en Neuroimagen


En esta línea colaboramos con el Área de Neuroimagen de la Fundación Reina Sofía-Fundación

CIEN (Centro Investigación Enfermedades Neurológicas) desde el año 2009. Esta área se

encarga de la promoción y el desarrollo de proyectos de investigación en Neuroimagen en el


316


ámbito de las enfermedades neurodegenerativas con especial interés en la Enfermedad de

Alzheimer y otras demencias relacionadas, a través de la adquisición y post-proceso de

imágenes de resonancia magnética.

La colaboración se centra en el desarrollo, por parte de nuestro grupo, de herramientas y

algoritmos de post-proceso y de fusión de imágenes de Resonancia Magnética (RM) que

ayuden al diagnóstico. Concretamente, el trabajo de centra en la técnica de RM conocida

como Espectroscopia de Resonancia Magnética. Con esta técnica se obtiene información

bioquímica de los diferentes tejidos que es de gran utilidad en el diagnóstico de estas

enfermedades debido a que los cambios bioquímicos que preceden a cualquier cambio

morfológico visible en el organismo. Sin embargo, en los estudios realizados en la Fundación

detectaron que es una técnica muy sensible y con una gran variabilidad, lo que dificultaba su

uso en estudios clínicos poblacionales. Entre los factores que contribuyen a dicha variabilidad

en el ámbito del envejecimiento y las enfermedades neurológicas y neurodegenerativas, se

encuentran, por un lado, la atrofia o pérdida de volumen de sustancia gris y sustancia blanca y,

por otra, la acumulación en el cerebro de sustancias como el hierro. Estos dos factores se

pueden medir o cuantificar con otras técnicas de RM: la atrofia o pérdida de volumen en el

cerebro con técnicas de volumetría y los depósitos de hierro a través de las imágenes de T2.

Objetivos específicos de esta línea

El objetivo de esta línea es desarrollar herramientas de cuantificación automática que integren

los datos procedentes de modalidades anatómicas, de espectro y de medición de hierro y que

permitan corregir las cuantificaciones de los metabolitos. Con estas herramientas se pretende

mejorar la cuantificación de los metabolitos en enfermedades neurológicas y

neurodegenerativas incorporando correcciones por efecto del volumen parcial y cuantificación

de depósitos de hierro para disminuir la variabilidad intersujeto, a través de la herramienta

desarrollada.


La hipótesis planteada en este trabajo es que el uso de herramientas software que integren la

información de volumetría, de espectroscopia y de acúmulos de hierro permitiría hacer una

valoración conjunta de las tres técnicas, lo que aportará nuevos conocimientos y facilitará su

uso, resultando más eficaces en los estudios clínicos y en el diagnóstico precoz de

enfermedades neurológicas y neurodegenerativas. El uso de estas herramientas permitiría


317


obtener resultados más precisos de la cuantificación de metabolitos a través de la corrección

de volumen parcial y la cuantificación de depósitos de hierro de la espectroscopia, lo que

disminuiría la variabilidad intersujeto en estudios del envejecimiento y estas patologías.


El primer resultado de esta línea de colaboración ha sido la lectura de la tesis de un miembro

de nuestro grupo, que ha estado trabajando durante dos años, 2009 y 2010, en la Fundación

Reina Sofía-Fundación CIEN. La tesis ha sido codirigida entre nuestro grupo y el área de

Neuroimagen de dicha Fundación y lleva por título “Integración multimodal de biomarcadores

de resonancia magnética para ayuda al diagnóstico en enfermedades neurodegenerativas y

neurológicas”.

Además, este año se ha solicitado un proyecto coordinado en la “Convocatoria de ayudas de

Proyectos de Investigación Fundamental no orientada del Ministerio de Educación y Ciencia”

para continuar investigando y desarrollando técnicas nuevas de adquisición, pre-proceso,

análisis y cuantificación de distintas técnicas e imágenes de resonancia magnética que

permitan obtener nuevos biomarcadores de neuroimagen y que puedan ser empleados en el

diagnóstico de enfermedades neurodegenerativas, particularmente Alzheimer, enfermedades

neurológicas y enfermedades mentales.


A través de estas herramientas de análisis y post-procesado específicas de integración de

modalidades de resonancia magnética se podrán estudiar las enfermedades neurológicas y

neurodegenerativas desde distintas perspectivas a la vez, observar el efecto de cada una de las

técnicas y obtener conocimiento nuevo sobre estas enfermedades a partir de los datos

cuantitativos extraídos de las imágenes. Esta automatización de los procesos de cuantificación

y análisis, proporcionará una visión más global del problema, así como el poder realizar

estudios estadísticos entre los distintos grupos de sujetos con los que poder llegar a establecer

nuevos biomarcadores que contribuyan a un diagnóstico precoz de estas patologías.

Contribución al SNS a través de mejoras en la práctica clínica

Con esta línea de trabajo, se contribuiría a la transformación que están viviendo los métodos

de diagnóstico por imagen hacía el análisis cuantitativo de las imágenes. Este paso del análisis

visual al cuantitativo conlleva el disponer de software específico y validado dedicado al post-

proceso de estos datos.


318


En la práctica clínica actual, lo habitual es estudiar y analizar los distintos tipos de imagen de

manera visual y de forma independiente para cada sujeto. Sin embargo, el potencial de estas

técnicas radica en el post-proceso y análisis de las imágenes de una forma cuantitativa,

integrando la información procedente de las distintas modalidades y extrayendo datos

numéricos de las imágenes (biomarcadores de imagen) con los que hacer múltiples análisis

estadísticos o aplicar técnicas de inteligencia artificial y data mining para extraer conocimiento

nuevo que mediante un análisis visual pasa desapercibido.

Línea de investigación de Modelización Computacional NeuroGlial aplicada al Alzehimer


Hoy en día, se construyen gran cantidad de modelos computacionales basados en el cerebro.

La mayoría son parte de los denominados modelos biológicamente realistas. Estos modelos se

utilizan principalmente para estudiar los circuitos del cerebro y el funcionamiento de las

células, así como para la investigación de patologías en neurociencia. Otra gran cantidad de

modelos constituyen los llamados sistemas conexionistas en Inteligencia Artificial. Estas son

redes interconectadas de elementos simples de procesamiento distribuido en capas. Se llevan

a cabo con el propósito de procesar la información proporcionada como entrada y la

realización de tareas de alto nivel (por ejemplo, clasificación, regresión, el reconocimiento de

patrones, etc.). Ambos tipos de modelos han intentado simular hasta hace muy poco sólo las

neuronas. Debido a la importancia demostrada de los astrocitos del sistema glial en el

procesamiento de información, varios autores han construido en la actualidad modelos

computacionales realistas que incluyen los astrocitos, con el fin de reproducir con mayor

fidelidad la realidad biológica y ayudar a una mejor comprensión de los circuitos cerebrales.

Por otra parte recientemente, los astrocitos artificiales se han incorporado como elementos

para el procesamiento en redes de múltiples capas (MLP), constituyendo las llamadas Redes

NeuroGliales Artificiales (Porto et al. 2011; Alvarellos et al., 2011 y 2012). Estas nuevas redes,

han mejorado la eficacia de las MLP para resolver las tareas de clasificación.

Por lo tanto, dada la importancia de los astrocitos en el procesamiento de la información y su

implicación descubierta recientemente en la patología de Alzheimer, en esta línea de trabajo

se pretende construir un modelo híbrido de red biológicamente realista formada por neuronas

y astrocitos. Estas células artificiales estarán interconectadas y se distribuirán como un sistema


319


conexionista. Se quiere investigar cómo este sistema neuro-glial tiene que ser implementado

para permitir tanto una mejor comprensión de la función cerebral, como para facilitar el

diseño de sistemas de procesamiento más eficientes. Se va a tratar de configurar este sistema

para realizar tareas de alto nivel, más allá de procesamiento de la información puramente

sensorial o motor, y se comparará su eficiencia con la que posea en situaciones en las que se

simulen determinadas condiciones patológicas en los circuitos artificiales modelizados.

La investigación y la creación de modelos de los subsistemas del cerebro requieren algo más

que el motor de simulación en sí mismo. También necesita modelos celulares, modelos de

circuitos, hipótesis sobre los aspectos funcionales dañados en el caso de patología, etc. Para

ello, es necesario un esfuerzo de investigación interdisciplinar con contribuciones de grupos de

neurofisiología clínica, grupos que estudien sistemas cognitivos, modelizadores de la biología

cerebral, grupos que cuenten con sistemas de computación rápida y eficiente, etc. Por lo

tanto, se pretenden obtener de la biología y la clínica, datos biológicos y datos de pacientes,

que permitan construir modelos a bajo nivel que permitan estudiar los circuitos de neuronas y

astrocitos implicados en la patología a estudiar.


El objetivo general de esta línea de investigación es la construcción de redes neurogliales

computacionales bio-inspiradas para el estudio del procesamiento de la información y su

aplicación a la enfermedad de Alzheimer.

Los objetivos específicos son:

O1. Obtener un modelo híbrido a gran escala de una red Neuro-Glial constituida por neuronas

y astrocitos biológicamente realistas.

O2. Resolver tareas de alto nivel con el modelo híbrido en casos control (sanos).

O3. Probar el funcionamiento del modelo híbrido incluyendo la disfunción en la sinapsis

tripartita (neuronas y astrocitos) observada en la enfermedad de Alzheimer.


Más allá de la función bien conocida de los astrocitos en el control de la homeostasis del

cerebro, y la recientemente revelada participación activa de los astrocitos en la fisiología del

sistema nervioso, las posibles consecuencias patológicas de la comunicación neurona-astrocito

en las enfermedades cerebrales neurodegenerativas son en gran parte desconocidas.


320


Específicamente, se desconoce cómo se ve afectada la señalización astrocito-neurona y cuáles

son las consecuencias de la interrupción de los mecanismos subyacentes en la enfermedad de

Alzheimer. Recientemente se ha descrito que la señal de calcio de los astrocitos se ve alterada

en la enfermedad de Alzheimer. Los astrocitos mostraron elevada hiperactividad síncrona y se

originaron ondas de calcio cerca de placas β-amiloide (ßA) (Kuchibhotla et al., 2009). Sin

embargo, las consecuencias de esta incrementada excitabilidad del calcio en la gliotransmisión

y en la función sináptica todavía no se conocen. Usando técnicas electrofisiológicas y de

imagen de calcio se pretenden investigar estos fenómenos y construir modelos

computacionales que ayuden a este estudio.

Metodología de trabajo del grupo

La metodología concreta no se ha definido todavía. Se espera acordar dicha metodología

cuando estén definidas las colaboraciones con los grupos de investigación necesarios para

llevar a cabo el estudio.


a) Proyectos de investigación en curso: En este momento se cuenta con proyecto en curso

financiado por el MICINN sobre el desarrollo de Redes Neurogliales Artificiales (TIN

2009-07707).

b) Proyectos de investigación en fase de planificación y diseño: Se está abierto a

establecer colaboraciones en esta línea con grupos de investigación del INIBIC. Por

otra parte se está en la actualidad elaborando una propuesta conjunta de proyecto

europeo que se enviará a la convocatoria del 7FP ICT (Information and Communication

Technologies) sobre Neuro-Bio-Inspired Systems. Ver en la figura 1 el diagrama de

participación de los diferentes socios implicados. Nuestro grupo es el representado por

las siglas RSNA Spain. Participaremos en el desarrollo de nuevos modelos

computacionales para el estudio de los astrocitos en el cerebro.


321


Figura 1. Esquema solicitud en curso del proyecto europeo


Actualmente, se tiene relación con los grupos de investigación básica en neurociencia dirigidos

por el Dr. Alfonso Araque, que es director del Laboratorio de Fisiología celular de Astrocitos y

Neuronas y el Dr. Washington Buño, Neurólogo y director del Grupo de Electrofisiología

Celular. Ambos son profesores de investigación del Instituto de Neurobiología Ramón y Cajal

(CSIC), Madrid. Constituyen el importante apoyo y asesoramiento biológico de esta línea. Son

especialistas de reconocido prestigio en Neurociencia y expertos en el ámbito de investigación

sobre comunicación entre neuronas y astrocitos en el cerebro.

Además, se tienen relación con un grupo de investigación clínica, del área de Neuroimagen de

la Fundación Reina Sofía-Fundación CIEN. Se ha solicitado un proyecto coordinado en la

“Convocatoria de ayudas de Proyectos de Investigación Fundamental no orientada del

Ministerio de Economía y Competitividad” para continuar investigando y desarrollando

técnicas nuevas de adquisición, pre-proceso, análisis y cuantificación de distintas técnicas e

imágenes de resonancia magnética que permitan obtener nuevos biomarcadores de


322


neuroimagen y que puedan ser empleados en el diagnóstico de enfermedades

neurodegenerativas, particularmente Alzheimer, enfermedades neurológicas y enfermedades

mentales.


Esta línea de trabajo permitiría avanzar en la investigación del papel de los astrocitos en la

enfermedad de Alzheimer, lo que a largo plazo podría desembocar en la generación de nuevas

líneas de actuación en el tratamiento de esta patología.

Línea de investigación de Análisis de Datos Biomédicos


En el ámbito de las ciencias de la salud se acumula cada vez una mayor cantidad de datos,

clave para nuevos e importantes descubrimientos. Por ejemplo, en biología molecular se

espera utilizar la gran cantidad de información que se está tratando de reunir actualmente

para comprender mejor la estructura y la función de los genes. En el pasado, métodos

tradicionales de biología molecular permitían a los científicos el estudio de unos pocos genes al

mismo tiempo en un experimento concreto, mientras que hoy en día, gracias al desarrollo de

las técnicas basadas en microarrays, es posible comparar el comportamiento de miles de genes

en diversas situaciones. Estas comparaciones pueden ayudar a determinar la función de cada

gen y, quizás, determinar qué genes causan ciertas enfermedades. Sin embargo, la presencia

de ruido y la gran dimensionalidad de los datos hacen necesario el desarrollo de nuevos tipos

de análisis.

Data mining, o minería de datos, consiste en descubrir automáticamente información útil en

grandes repositorios de datos. Este tipo de técnicas se utilizan, por lo tanto, para analizar

grandes bases de datos en busca de nuevos patrones que sean útiles y que, de otro modo, no

serían descubiertos. Además, permiten predecir la salida de una observación futura.

Las técnicas tradicionales de análisis de datos suelen encontrarse con ciertos problemas a la

hora de tratar de superar nuevos retos que ofrecen nuevos conjuntos de datos. Estas técnicas,

en general, tienen dificultades a la hora de tratar con el incremento exponencial en el volumen

de datos, por lo que nuevas aproximaciones, como la minería de datos, han tenido mayor


323


auge. Algunos retos específicos que motivaron el desarrollo de la minería de datos son los

siguientes:

Escalabilidad

Alta dimensionalidad

Datos heterogéneos y complejos

La propiedad y distribución de los datos

Análisis no tradicional

Las tareas de data mining se suelen dividir en dos grandes categorías:

Tareas predictivas, cuyo objetivo es predecir el valor de un atributo (característica) en

particular, basándose en los valores de otros atributos.

Tareas descriptivas, cuyo objetivo es obtener patrones que representen las relaciones

subyacentes existentes en los datos.

Estas tareas tienen especial relevancia en el ámbito biomédico, ya que ayudarían tanto en el

diagnóstico y prevención de enfermedades, como en un mejor conocimiento de sus

características. A través de tareas predictivas se podría realizar diagnóstico y prevención y

mediante tareas descriptivas se podrían obtener, por ejemplo, las características del ADN que

podrían predisponer a un paciente a padecer una enfermedad. En resumen, con cada estudio

se recogen gran cantidad de variables que necesitan ser analizadas.

Este tipo de técnicas han estado en auge durante los últimos años, en especial en su aplicación

para tareas de clasificación y predicción.

Dentro de este tipo de técnicas se encuentran, en especial, las basadas en la biología. La

Computación Evolutiva (CE) es una rama de la Inteligencia Artificial que, inspirándose en los

mecanismos de la evolución biológica, intenta resolver problemas de optimización

combinatoria. De una manera general, la CE toma como base las ideas de la evolución

propuestas por Darwin y Wallace y los descubrimientos realizados por Gregor Mendel en el

campo de la genética, y, utilizando el principio de Selección Natural, realiza una evolución

simulada de una población de soluciones en la que, mediante la aplicación de distintos

operadores genéticos (selección, cruce, mutación), se espera llegar a una solución satisfactoria

al problema dentro de la población. Una de las principales técnicas de la CE son los Algoritmos


324


Genéticos (AA.GG.), con una codificación en forma de cadenas de bits o números reales, que

fueron la base para el surgimiento posterior de la Programación Genética (PG), con una

codificación más compleja, en forma de árbol, que permite representar estructuras más

complejas y resolver problemas más complicados.

Por otra parte, el análisis y la clasificación de señales es un tema de investigación que ha

atraído mucho trabajo desde su origen, dada la importancia de su aplicación práctica en la

práctica totalidad de los entornos, puesto que en ellos se producen eventos temporales que

desembocan en la grabación de señales. En especial, el procesado de señales de EEG es un

tema que ha tenido mucho impacto desde sus orígenes y, por lo tanto, está muy

documentado.

Se pueden utilizar, pues, técnicas de computación evolutiva (CE) para el análisis y clasificación

de señales, además de para realizar minería de datos biomédicos en busca de patrones para,

por ejemplo, establecer posibles nuevos biomarcadores o analizar la relevancia de las distintas

variables con respecto al conjunto total. En relación a esto, se realizará una colaboración con el

Grupo de Investigación en Gerontología (GIG) para aplicar este tipo de técnicas a dos de sus

líneas de investigación a fin de establecer algoritmos diagnósticos que contribuyan a constatar

los datos clínicos previamente obtenidos, además de lo mencionado anteriormente.

Debe resaltarse, también, el incremento en los últimos años en el desarrollo de modelos QSAR

(Quantitive Structure Disease Relationship) y QPDR (Quantitative Protein Disease

Relationship), los cuales se utilizan para la predecir propiedades de proteínas y enfermedades

respectivamente, analizando diversos tipos de datos biomédicos, como puede ser la estructura

primaria de las proteínas. Para obtener este tipo de modelos es común el uso de redes

complejas y de métodos de aprendizaje máquina.

Finalmente, se está colaborando con el grupo de investigación CHROMEVOL-XENOMAR en la

construcción de una nueva base de datos molecular contra la que se pueden realizar consultas

a través de una aplicación web basada en BLAST. En el futuro se pretende aplicar técnicas de

minería de datos para la extracción de información, con el objetivo de caracterizar el rol de las

proteínas asociadas a la cromatina en protostomas.

Resultados alcanzados en el Laboratorio RNASA-IMEDIR en colaboración con Centros

Sanitarios.


325


Parte del trabajo desarrollado en el Laboratorio RNASA-IMEDIR en esta línea de investigación

se ha llevado a cabo en colaboración con la Fundación Galega de Medicina Xenómica, el

Hospital General Universitario Gregorio Marañón y el Laboratorio de Epidemiologia Molecular

de Enfermedades Infecciosas (Centro Nacional de Microbiología).


La naturaleza de los datos biomédicos puede ser muy diversa. En esta línea se analizarán tanto

datos genéticos, como señales o incluso biomarcadores. Dependiendo del tipo de datos

analizado se aplicarán unas técnicas u otras de las mencionadas anteriormente.

El principal objetivo científico de esta línea es extraer nuevo conocimiento a partir de datos

biomédicos y, con ello, ayudar a la prevención y diagnóstico de enfermedades y patologías.

Para poder realizar este objetivo, es necesario cumplir una serie de objetivos específicos:

Realizar un estudio de la bibliografía de las técnicas de análisis de datos aplicadas a los

datos biomédicos para poder establecer la necesidad del empleo de otras técnicas

distintas a las técnicas convencionales.

Evaluación de datos de prueba obtenidos de varios hospitales y centros gallegos por

medio de las técnicas más utilizadas en este tipo de estudios, tanto técnicas

estadísticas convencionales como de técnicas de inteligencia artificial.

Desarrollo de métodos de análisis de datos obtenidos a partir de técnicas de

aprendizaje máquina y redes complejas (mediante un preprocesado de los datos para

su transformación en índices topológicos) para poder determinar la relevancia de las

variables presentes en dichos datos.

Validación de los resultados.

Hipótesis

La hipótesis de partida de esta línea de investigación es que es posible extraer nuevo

conocimiento a partir de datos biomédicos que podrán ayudar al clínico automatizando la

tarea de analizar las distintas variables que influyen en ellos, para el apoyo en prevención y

diagnóstico de enfermedades. Para esto se utilizarán técnicas de aprendizaje máquina, en

particular Computación Evolutiva, y redes complejas, debidamente modeladas con el

conocimiento de clínicos expertos.


326




o “Red Temática de Investigación Cooperativa en Biomedicina Computacional.

COMBIOMED”. Las actuaciones a desarrollar en este proyecto se centrarán en

tres puntos:

Se probarán técnicas de Inteligencia Artificial sobre datos de carácter

biomédico.

Se validarán las hipótesis obtenidas tras la aplicación de estas técnicas.

Se generará nuevo conocimiento a partir de los resultados obtenidos.

o “Complejos de Van der Walls: Evaluación precisa de propiedades de

interacción”. Las actuaciones a desarrollar en este proyecto se centrarán en lo

siguiente:

Se aplicará la teoría de grafos obteniendo redes complejas modelando

los complejos de Van der Walls.

Se calcularán índices topológicos sobre estos datos, para aplicar

posteriormente diversas técnicas que permitan extraer modelos que

expliquen los datos.

Se generará nuevo conocimiento en relación a las propiedades de

interacción entre complejos.

Proyectos de investigación solicitados:

o “Uso de Técnicas de Computación Evolutiva para la Extracción Automática de

Características de Señales Biomédicas para su Clasificación y Análisis”. Las

actuaciones a desarrollar en este proyecto se centrarán en los siguientes

puntos:

Desarrollar un modelo e implementarlo en un sistema que permita

aplicar técnicas de CE en la extracción automática de características de

las señales de electroencefalogramas (EEG) y electromiografías.


327


Con respecto a la enfermedad de epilepsia, se espera caracterizar con

precisión cuáles son las bandas en frecuencia en las señales de EEG

que caracterizan la aparición de crisis epilépticas.

Con respecto a la clasificación de movimientos, se espera caracterizar

qué canales son los necesarios para realizar una clasificación de los

movimientos.


El estudio de los datos tanto moleculares como clínicos puede aportar grandes beneficios a

nivel básico, permitiendo encontrar relaciones biológicas entre, por ejemplo, un gen y una

enfermedad, mientras que el análisis de datos clínicos, como por ejemplo el análisis de

señales, podría servir de marcador diagnóstico en enfermedades como la epilepsia.


La aportación a la práctica clínica que pretende alcanzar esta línea de investigación es la de

facilitar el análisis de los datos obtenidos. Dado lo genérico de estas técnicas, podrían servir en

un futuro como apoyo en la toma de decisiones o en el diagnóstico de enfermedades y

patología.

Línea de investigación: aplicación de las tecnologías de la información y las comunicaciones

(TIC) en el ámbito de la discapacidad


Se trata de una línea de reciente implantación en el grupo por lo que no se disponer de

antecedentes de resultados.

Objetivos generales y específicos del grupo de investigación

Desarrollo de aplicaciones tecnológicas para facilitar el acceso y uso de las tecnologías de la

información y las comunicaciones (TIC) de las personas con diversidad funcional.


En esta línea de trabajo se estudia si las tecnologías de la información y las comunicaciones

útiles para aumentar el grado de autonomía personal de las personas con diversidad funcional.


328


Los dispositivos móviles actuales pueden ser utilizados como sistemas de comunicación

aumentativa y alternativa.


En esta línea se trabaja en dos vertientes: El desarrollo tecnológico y la validación asistencial.

Para el desarrollo informático se utilizan las metodologías de ingeniería de software descritas

en apartados anteriores.

Para la validación de la aplicación de utiliza una metodología mixta con un enfoque

cuantitativo y cualitativo.


“In-TIC: Integración de las tecnologías de la información y las comunicaciones en las

personas con discapacidad”. Se ha colaborado con el servicio de Terapia Ocupacional

del Servicio de Rehabilitación del CHUAC.

“Entorno virtual para facilitar el acceso al ordenador y la participación social de las

personas con lesión medular alta”. Desarrollado en colaboración con la Unidad de

Lesión Medular del CHUAC.

Proyectos de investigación en fase de planificación y diseño:

“Aplicación de las TIC en la intervención de pacientes del Hospital de día de A Coruña y

Ferrol”.

Colaboraciones que deberán establecerse con otros grupos de investigación del INIBIC para

llevar a cabo el óptimo desarrollo de dichas actividades.

Tal y como se está realizando actualmente esta línea de trabajo está muy vinculada con el

servicio de Rehabilitación del CHUAN y sus tres Unidades: Atención temprana, Unidad de

lesión medular y Rehabilitación física.


Se trata de una línea de reciente implantación en el grupo por lo que todavía no se han

establecido este tipo de relaciones.


329



Los resultados que se está generando en esta línea de trabajo son aplicados directamente en la

prestación de los servicios de rehabilitación del sistema público de salud.

Línea de investigación en sistemas de información hospitalaria. Registros personales de

salud


Se trata ésta de una línea de investigación recientemente abierta dentro del grupo de

investigación RNASA-IMEDIR por lo que se están dando los primeros pasos en la obtención de

resultados relacionados con ella.

A pesar de tratase de una línea de investigación reciente, ya se han obtenido las primeras

publicaciones dentro del área: “Improving Personal Health Record systems using ontologies

Linking data to get information” publicada dentro de la conferencia internacional WebTech

2012.


Las actuaciones llevadas a cabo dentro de esta línea de investigación persiguen como principal objetivo

la participación activa de los ciudadanos en la gestión de los datos relativos a su propia salud.

Se pretende dotar a la línea de investigación del aspecto novedoso que presenta la unión de los

Registros Personales de Salud tradicionales con el importantísimo auge de las características de la web

2.0 y las redes sociales.

Así puede plantearse como principal objetivo a alcanzar el diseño de un conjunto de herramientas,

funcionalidades y servicios que faciliten al usuario la gestión de su historial de salud, la alimentación

automática del mismo desde organismos externos (centros hospitalarios, etc.) y la compartición de

información y experiencias en un ámbito de red social.

Hipótesis

La hipótesis de partida de la presente línea de investigación se centra en la idea de que las

características inherentes a las redes sociales y la web 2.0 (interoperabilidad de herramientas, entorno

colaborativo y cooperativo) pueden dotar de una característica diferenciadora muy interesante a la

funcionalidad típica de los Registros Personales de Salud.


330


Además, se parte de la base de que la gran cantidad de usuarios involucrados en la interacción continua

dentro las redes sociales, puede servir de trampolín para la aceptación de una herramienta que tiene

entre sus principales propiedades el empleo de las características de las redes sociales.


Proyectos de Investigación en Curso

“PHR2.0: Registro Personal de Salud en web 2.0.” que cuenta con la participación del grupo

RNASA-IMEDIR y los representantes del ámbito empresarial Aldaba Soluciones y Aldaba

Servicios.

Dentro del citado proyecto se pretende el desarrollo de una herramienta que aporte las

ventajas de las redes sociales al ámbito de los Registros Personales de Salud. En esta primera

etapa se plantea el objetivo de integrar la información de dos hospitales de la provincia de A

Coruña.

Una vez alcanzado este hito se considerará la ampliación de la solución planteada en base a

considerar la integración de esta herramienta con otras similares. Además, se considerará

también la integración de nuevas fuentes de datos, a mayores de las que pueden encontrase

en el hospital, como las que el propio paciente pueda contar en su hogar: tensiómetros,

termómetros digitales, etc.


Esta línea de investigación está fuertemente relacionada con la gestión personal de la totalidad

de información médica relacionada con un paciente. Por lo tanto, se establecerán lazos

estrechos con la práctica totalidad de los servicios de la Salud Pública: Reumatología,

Cardiología, etc. pues todos ellos son susceptibles de generar datos relativos a la salud

personal.


Bajo esta línea de investigación pretenden acercarse las tecnologías más avanzadas en el

contexto en el que éste se desarrolla y que pueden ser de gran utilidad al desarrollo del

Sistema Nacional de Salud. Así, la investigación aporta las siguientes novedades tecnológicas:

La utilización de interfaces adaptativos y filosofía web 2.0 a la gestión de datos

médicos, para lo que cobra especial énfasis la explotación de las ventajas aportadas

herramientas como las ontologías.


331


La integración de datos médicos utilizando estándares ampliamente utilizados como

HL7 y DICOM.

El almacenamiento centralizado y estandarizado de la información y las imágenes de

los estudios médicos de un paciente y su posible compartición con los expertos clínicos

que se considere oportuno.

Empleo de mecanismos robustos de seguridad, basados en el empleo de DNI

electrónico.

La posibilidad de integración con el sistema de información de cualquier centro

hospitalario.

Línea de investigación en sistemas de información hospitalaria. Integración de datos


En los últimos años la investigación biomédica se ha transformado debido al crecimiento, tanto

en escala como en complejidad de los nuevos datos, que refleja el desarrollo tecnológico en las

técnicas de alto rendimiento (high-througput) y el abaratamiento de los experimentos

utilizando estas técnicas. Esta nueva aproximación de investigación “-ómica” representa una

gran oportunidad para el desarrollo de nuevas técnicas de investigación y obtención de nuevo

conocimiento, sin embargo, tiene también una lectura negativa.

Los datos obtenidos a partir de estas técnicas de alto rendimiento “-ómicas”, entre las que se

incluye la genómica, proteómica, metabolómica, etc. permitirán ampliar como nunca antes el

conocimiento de los procesos biológicos y su aplicación traslacional en salud. Sin embargo,

toda esta gran cantidad de datos generados deben ser correctamente almacenados,

organizados e integrados para poder interpretarlos de manera correcta.

Estos desafíos tecnológicos no son fáciles de solucionar, y de ellos depende la correcta

interpretación de toda esta información. El hecho de no solucionarlos puede conllevar el riesgo

de perder importantes descubrimientos potenciales o lo que es peor, llegar a conclusiones

erróneas.

La gestión y el almacenamiento de los datos biomédicos se ha llevado a cabo hasta ahora de

una manera relativamente desorganizada, distribuyéndolos en una gran cantidad de bases de

datos con diferentes formatos y diferentes métodos de acceso. Por ejemplo los datos


332


moleculares se almacenan en bases de datos externas, los datos de pacientes en historia

clínica electrónica, mientras que las imágenes en sistemas de información radiológica. Esta

distribución y heterogeneidad conlleva a que el proceso de integración sea aún más

complicado.

En cuanto a los sistemas de información radiológica, están basados en la utilización del

estándar de transporte y almacenamiento de imágenes DICOM.

El proceso de integración de datos biomédicos tiene, además de la dificultad dependiente de

esta distribución y heterogeneidad, otro problema inherente a los propios datos biomédicos

que es su complejidad biológico. Los sistemas de integración normalmente han sido

desarrollados para integrar datos que han sido modelados por humanos, mientras que los

sistemas de integración de datos biológicos deben modelar sistemas que han surgido del

proceso de la evolución, lo que provoca un gran problema a la hora de definir los conceptos

que se intentan modelar, ya que los sistemas biológicos tienden a expresar propiedades que

no son definibles formalmente y que no son naturalmente descomponibles.

Para solucionar el problema de la integración da datos biomédicos se han desarrollado

diferentes soluciones durante los últimos 15 años, que pueden resolver adecuadamente

alguno de los pasos del proceso de integración, sin embargo no se ha abordado el problema de

un modelo genérico de integración de datos biomédicos.



información que permitan la integración de diversos tipos de datos biomédicos, desde

imágenes con la historia clínica, hasta distintos tipos de datos moleculares o poblacionales.


1. Desarrollo de sistemas de información que permitan la integración de datos

biomédicos.

2. Desarrollo de nuevas metodologías que faciliten la integración de datos.

3. Desarrollo de nuevos sistemas basados en estándares de intercambio de información

médica, como DICOM.


333


Hipótesis

La hipótesis de partida de esta línea de investigación es que la utilización de sistemas de

información que integren diversos tipos de datos biomédicos (moleculares, tejidos, órganos,

imágenes, paciente, epidemiológicos, etc.) permite una mayor conocimiento del problema y

mejora la práctica clínica y la investigación básica.



o “Red Temática de Investigación Cooperativa COMBIOMED”. Las actuaciones a

desarrollar en este proyecto se centrarán en dos puntos:

Desarrollo de sistemas de información que sirvan de punto de atención

al paciente, que permitan que el clínico cuente con la mayor

información posible para realizar el diagnóstico o pronóstico.

Desarrollo de sistemas de integración que permitan relacionar el

genotipo de una población con un determinado fenotipo.


Los avances en los sistemas de gestión de información biomédica son aplicables tanto en la

práctica clínica como en la investigación básica. Ejemplos de estas aplicaciones son los

sistemas de información que permiten relacional genotipo/fenotipo en investigación básica o

los sistemas de información radiológicos en la práctica clínica.


Cualquier desarrollo que favorezca los sistemas de información en salud, ya sea en sistemas de

imagen DICOM, sistemas de gestión de historia clínica o sistemas de información en general,

constituye una mejora en el sistema de salud pública, ya que permite mejorar la gestión y

análisis de la información, a nivel tanto clínico como en investigación básica.


334


5. Evaluación


2012

Año 2

2013

Año 3

2014

Año 4

2015

Año 5

2016



2-3

300000

2-3

300000

2-3

300000

2-3

300000

2-3

300000




10

2,5

25

10

2,5

25

10

2,5

25

10

2,5

25

10

2,5

25

Formación 1. Nº de tesis defendidas 2-3 2-3 2-3 2-3 2-3





2

50%

5

0

2

50%

5

0

2

50%

5

0

2

50%

5

0

2

50%

5

0



El grupo seguirá participando en los congresos y reuniones más significativas de cada uno de

los ámbitos de trabajo, tal y como se hace actualmente, con una media de veinte congresos

anuales.

También se seguirá participando y organizando diversas actividades de difusión como son las

jornadas de investigación que se celebran desde el año 2006. Se trata de unas jornadas

abiertas en las que los miembros del grupo exponen los últimos avances logrados en sus

respectivos campos de investigación. Además, las jornadas cuentan cada año con la

participación invitada de diversos grupos internacionales que desarrollan su trabajo en áreas

afines al grupo, poniéndose de esta manera las bases para posibles futuras colaboraciones.

Aprovechando la dirección por parte del profesor Alejandro Pazos de la red Ibero-NBIC

(perteneciente al programa CYTED), seguirán organizándose y participando en las reuniones

internacionales entre diversos grupos investigadores.


335



El grupo es uno de los nodos de la red temática de investigación cooperativa sanitaria (RETICS)

COMBIOMED (2007-2011) donde participan los principales grupos nacionales de informática

biomédica y que está gestionada por el Instituto de Salud Carlos III. Se pretende de esta

manera seguir colaborando con estos importantes grupos.

La coordinación de la Red Gallega de Investigación en Cáncer Colorrectal permite realizar una

fuerte colaboración con el sector productivo que en este caso está formado por los siete

principales hospitales de la red SERGAS y los cuatro principales hospitales privados de Galicia.


Los miembros del grupo son requeridos en numerosas ocasiones por diferentes medios de

comunicación (TV, radio, prensa) para participar de entrevistas o noticias relacionadas con la

actividad investigadora del grupo y los productos por ella generados.


Las patentes y registros de software también son un objetivo permanente para el grupo. Se

llevan realizado veinte de estas actuaciones, estando actualmente tres en explotación. Se

tramitó una patente en USA que permitirá dar a conocer los resultados del grupo en la línea de

informática médica en ese mercado.

5.3. Grupo de Visión Artificial y Reconocimiento de Patrones, VARPA


El Grupo de Investigación VARPA (Visión Artificial y Reconocimiento de Patrones) nace en el

seno de la Facultad de Informática de la Universidad de A Coruña en el año 1997,

estableciendo como línea de investigación general el “Tratamiento Automático de Imágenes”.

Es a partir del año 2001 cuando se establece como una de sus líneas de investigación principal

el análisis de imagen médica, y más concretamente el tratamiento de imágenes en el campo

oftalmológico y de la telemedicina.

En este comienzo, se establecen colaboraciones con especialistas clínicos en el campo de la

oftalmología, D. Francisco González, D. Francisco Gómez-Ulla y se aborda el análisis de


336


secuencias en SLO. Fruto de dicho trabajo se realiza la defensa de la tesis “Cálculo de variables

hemodinámicas a partir del alineamiento de secuencias de imágenes de SLO”.

A partir de este momento, el grupo fue centrando su línea de investigación en tratamiento

automático de imágenes de retina. Se establecen colaboraciones con diferentes instituciones,

tanto públicas como privadas, que permiten mantener operativa dicha línea de trabajo y, por

otra parte, disponer de la capacidad para una evaluación clínica sobre las metodologías

desarrolladas. Así, se crean lazos colaborativos entre el Instituto Tecnológico Oftalmológico

(ITO), profesionales clínicos asociados a la UDC y al CHUS. Estas colaboraciones han permitido

que el grupo se centrase en el diseño de metodologías, herramientas computacionales y

sistemas orientados hacia la telemedicina en el campo del tratamiento de imágenes digitales

de fondo de ojo, tanto angiografías como retinografías. Los trabajos realizados se plasman en

proyectos competitivos, tales como "Sistema Automático para la detección y seguimiento de

vasos y medición de la velocidad arterial y venosa en angiografías retinianas", concedido por el

MEC, y proyectos orientados hacia la transferencia tecnológica, como "Detección automática y

diagnóstico de las lesiones asociadas a retinopatía diabética en imágenes de alta definición.

Prevención de la ceguera" y "Prevención e Screening para a DMAE". En esta línea dos nuevas

tesis son defendidas: "Detección automática del árbol vascular retinal en imágenes de fondo

de ojo" y "Automatic Pixel-Parallel Extraction of the Retinal Vascular Tree: Algorithm Design,

On Chip Implementation and Applications".

Siguiendo en esta línea de trabajo y como consecuencia de los logros obtenidos, el grupo

VARPA se centra en una nueva temática orientada a la caracterización de Hipertensos

mediante análisis de la microcirculación asociada al árbol arterio-venoso sobre imágenes de

fondo de ojo. Para esta nueva temática se establecen colaboraciones entre clínicos del

IDICHUS y el Instituto de Investigación Biomédica de Girona. Dichas colaboraciones permiten

obtener proyectos competitivos, tales como "Sistema Distribuido para Medida del Calibre

Retiniano (SIDMECAR)" concedido por el MEC o "Estudio de la microcirculación retiniana y su

valor pronóstico en el hipertenso mediante un sistema distribuido de procesado de imágenes

de retina", concedido por el Instituto de Salud Carlos III, y por otra parte convenios de

transferencia tecnológica como:

"Convenio UDC - FEUGA - Boehringer Ingelheim España, S.A. para a realización do

proxecto 'Calculo del Indice Arterio-venoso. Proyecto Postel"


337


"Convenio UDC - FEUGA - Institut d'Investigació Biomédica de Girona para a realización

do proxecto 'Adecuación de Software que se Utilizará para el Cálculo del Indice

Arterio-Venoso'"

"Convenio CITIC-IDICHUS. Sistema computacional automático para o estudo da

microcirculación retiniana do hipertenso"

"Convenio CITIC-IDICHUS: Desarrollo de un sistema experto de detección automática

del área macular"

"Convenio CITIC-IDICHUS: Colaboración relativa a la cesión de Software desarrollado

para la detección automática del área macular en imágenes de fondo de ojo"

En ese tiempo y a la par de esta línea de trabajo, se trabajó en la idea de utilizar el árbol

vascular obtenido a partir de imágenes de fondo de ojo como patrón biométrico. Dicho trabajo

ha supuesto la obtención de un proyecto de investigación titulado "BIOPAR: Sistema

Biométrico basado en Patrón de Retina. Desenvolvemento e Deseño Algorítmico" y la defensa

de una tesis doctoral, "Automatic system for personal authentication using the retinal vessel

tree as biometric pattern".

En los últimos años se establecieron tres líneas de trabajo en el campo de análisis de imagen

médica, en los que se está trabajando actualmente. Las tres líneas se enmarcan en el análisis

de imágenes de ojo, una en el análisis superficial ambientada en el campo óptico y otras dos

como continuación en el análisis de imágenes de retinografía, pero ahora buscando

correlaciones con otras disciplinas y buscando sistemas para su integración en sistemas de

información sanitarios. La primera de las líneas se centra en la clasificación automática del

patrón interferencial de la capa lipídica. Para ello se estableció una colaboración con

especialistas clínicos optometristas, asociados a la escuela de óptica de la Universidad de

Santiago de Compostela. En la actualidad se dispone de un proyecto competitivo coordinado

denominado "Aplicación telemática para la clasificación semiautomática del patrón

interferencial de la capa lipídica superficial de la película lagrimal", concedido por el Instituto

de Salud Carlos III.

Asociado a la segunda línea de trabajo, se está trabajando en establecer correlaciones de la

microcirculación retiniana con la microcirculación cerebral y la macrocirculación cerebro-

vascular. Todo ello gracias a dos proyectos competitivos: "Relación entre Microcirculación

Retiniana e Microcirculación Cerebral", financiado por la Xunta de Galicia en su modalidad de


338


proyectos de investigación sectorial en el ámbito de Ciencias de la Salud, y "Análisis

automático de Imágenes de retina y carótida: correlación entre microcirculación retiniana y

macrocirculación cerebro-vascular", concedido por el MICIIN.

Para la tercera de las líneas, se estableció colaboración con personal clínico de la sección de

oftalmología del Complexo Hospitalario Universitario A Coruña y los servicios informáticos de

dicho hospital. La idea consiste en buscar una metodología que nos permita establecer

procedimientos de análisis automático de imágenes, para el uso clínico diario, evidentemente

tratando de integrarlos en los propios sistemas informáticos de los que dispone el Centro

Sanitario. Este trabajo, está soportado por un proyecto competitivo concedido por la Xunta de

Galicia en su modalidad de proyectos de investigación sectorial en el ámbito de las TIC, el cual

se titula "Integracion dun Procedemento para o Calculo e Seguemento Temporal Automático

de Variables Prognóstico en Retinografías nos SS. II. Sanitarios".

Evidentemente, todas estas líneas han tenido como fruto no sólo la obtención de proyectos

financiados en convocatoria pública, sino que han permitido al grupo VARPA establecer

colaboraciones con personal clínico de diferentes Hospitales del Sistema Sanitario español que

permiten la continuación de sus investigaciones. Además se han establecido diversos

convenios de transferencia tecnológica con empresas o instituciones que en cierta manera

avalan los resultados obtenidos en cada una de las líneas de investigación. En el campo

académico, se han publicado artículos en revistas de impacto, tanto en el campo clínico como

en el campo informático. Por último, el trabajo en estas líneas de investigación ha permitido

establecer colaboraciones con grupos internacionales, permitiendo integrar a dichos

especialistas en nuestros equipos a la hora de solicitar y realizar proyectos.


La línea principal de trabajo del Grupo de Investigación VARPA ha sido y es el desarrollo de

aplicaciones y metodologías informáticas que permitan el tratamiento automático de

imágenes centrándose principalmente en el campo médico, con orientaciones clínicas y

pensando siempre en su integración en la práctica diaria. Ahora bien, a la hora de abordar un

problema se deben tener en cuenta las siguientes consideraciones:

Debe de existir una labor de investigación de las diferentes problemáticas planteadas.

Dicha investigación se debe centrar tanto en metodologías informáticas de desarrollo


339


de procedimientos que permitan el tratamiento automático de datos (imágenes,

variables, etc.) como en que dichas metodologías permitan o posibiliten

investigaciones en el ámbito clínico, evidentemente dirigidas por especialistas clínicos.

Por lo tanto, debe de existir una cooperación entre agentes clínicos con especialistas

en el campo de la informática.

Por otro lado, las metodologías desarrolladas sólo tienen utilidad si se pueden aplicar a

software que pueda ser utilizado por los especialistas clínicos en sus diferentes

ámbitos. En este sentido, otra de las tareas en las que se centra el trabajo del Grupo es

en el desarrollo de aplicaciones informáticas que permitan a los especialistas clínicos el

uso de las metodologías desarrolladas tanto en sus investigaciones como en su trabajo

diario.

Así, bajo este planteamiento, uno de los objetivos principales sería el de establecer sinergias

entre facultativos clínicos e investigadores del Grupo VARPA, que permitan la definición de

problemáticas, el planteamiento de nuevas líneas de investigación o el diseño de aplicaciones,

todo ello bajo una orientación tanto de investigación como de búsqueda de mejoras en

procedimientos ya establecidos en el uso del día a día.

En lo que se refiere a Objetivos más específicos, dada la trayectoria investigadora del Grupo

VARPA, estos serían:

1. Establecer una línea de investigación consolidada con el Servicio de Oftalmología.

Basándose en la experiencia del Grupo VARPA, se deberían poder plantear nuevos

retos en la extracción automática de variables pronóstico sobre imágenes

convencionales de tipo retinografías o angiografías que sirviesen de apoyo al

diagnóstico. Por otro lado, dichas metodologías deberían también permitir realizar

investigaciones clínicas relacionadas con correlaciones de dichas variables con otras

calculadas analíticamente u otro tipo de patologías.

En la actualidad, están saliendo al mercado nuevos aparatos médicos que permiten

obtener diferentes tipos de imágenes, las cuales aportan información totalmente

diferente a las actuales. Un ejemplo de ello son las imágenes OCT. Bajo esta hipótesis,

el Grupo tendría también como objetivo el empezar a desarrollar procedimientos

automáticos que permitan el tratamiento digital de dichas imágenes, tanto para

mejorar su calidad como para la extracción de datos relevantes para el apoyo al


340


diagnóstico. La idea, por tanto, sería la de establecer una nueva línea de investigación

coordinada entre el Servicio de Oftalmología y el Grupo VARPA centrada en el

tratamiento de dichas imágenes y orientada hacia problemáticas de deberían de

definir los especialistas clínicos. Esta nueva línea es la que debería poderse desarrollar

y consolidar en los próximos años.

2. Integración de metodologías en los sistemas informáticos de los Servicios Sanitarios.

El planteamiento, diseño e implementación de metodologías que permitan el

tratamiento automático de imágenes orientadas a dar apoyo a los especialistas clínicos

sólo tiene validez si dichas aplicaciones pueden ser utilizadas por dichos especialistas

en sus lugares de trabajo. Ya que el CHUAC dispone de un sistema informático que

permite a sus usuarios acceder a historiales de pacientes, análisis de variables, etc.,

sería importante para el Grupo VARPA establecer una línea de colaboración con los

servicios informáticos del hospital con el objeto de que los desarrollos metodológicos y

de investigación que se lleven a cabo y que sean clínicamente validados puedan ser

implementados e integrados en los propios servicios del Hospital con objeto de que los

profesionales puedan disponer de ellos en su trabajo diario.

3. Colaboraciones con otras disciplinas y especialidades clínicas:

En los últimos años, y asociado al trabajo de investigación llevado a cabo en el seno del

Grupo VARPA, hemos observado que existen correlaciones entre las problemáticas

abordadas y centradas en el campo oftalmológico con otras que estudian y tratan

otros servicios. Así, serían también objetivos específicos establecer colaboraciones con

otros servicios hospitalarios donde la imagen médica tiene relevancia y su tratamiento

computacional pueda también servir de apoyo al diagnóstico. Más concretamente,

sería interesante establecer líneas de trabajo con:

Servicio de Hipertensión: El análisis de la microcirculación a partir de imágenes de

retina sirve de base para la caracterización de patologías en pacientes hipertensos. Se

puede tratar de establecer correlaciones entre microcirculación y macrocirculación

(imágenes de retina e imágenes de carótida).

Servicio de Neurología: Los análisis sobre la microcirculación calculados sobre el árbol

vascular del fondo de ojo pueden tener correlación con pacientes de Alzheimer. Un

estudio clínico sobre la evolución de dichos pacientes y su microcirculación podría ser


341


importantísimo para el tratamiento de este tipo de pacientes. Así, en este campo lo

ideal sería montar diferentes estudios, definición de cohortes apropiadas para la

evaluación de dicha hipótesis.

Servicio de Anatomía Patológica: En el último año, el Grupo de Investigación VARPA ha

establecido un cierto contacto con este servicio, para analizar posibles colaboraciones

en temas de investigación. Hemos procesado diferentes imágenes para el conteo o

caracterización de células o marcadores sobre imágenes de microscopio utilizadas en

dicho servicio. Sería bueno poder llegar a establecer una línea de investigación estable

en dicho campo.

Especialistas Ópticos-Optometristas: El Grupo VARPA, en los últimos dos años, ha

empezado a trabajar en imágenes de ojo pero no asociadas al campo oftalmológico,

sino al óptico. El trabajo se centra principalmente en el estudio y la caracterización de

la patología de Ojo Seco. Para ello se analizan diferentes tipos de imágenes buscando,

por una lado, la clasificación automática del patrón interferencial de la capa lipídica

superficial de la película lagrimal y, por otro, el tiempo de ruptura de la película

lagrimal. En este sentido, aunque ya tenemos colaboraciones con especialistas en

otras localizaciones, sería importante establecer y consolidad dicha línea con equipos

del CHUAC.


El trabajo del grupo de investigación se basa en la extracción de conocimiento a partir del

procesado de imágenes de forma automática, objetiva y repetible. A continuación se

enumeran las hipótesis en las que se basa cada una de las líneas de investigación actuales.

Consolidación Línea Sección Oftalmología

La retina es ventana hacia la vasculatura sistémica. Los vasos de la retina están expuestos a las

mismas enfermedades y factores de riesgo que el resto de la microvasculatura, por lo que son

un reflejo de las alteraciones que se están produciendo en el árbol vascular de forma global.

Las alteraciones en la vascularización retiniana pueden reflejar el grado de daño microvascular

debido a la hipertensión arterial, la diabetes, la arterioesclerosis, las cuales, a su vez, pueden

influenciar el tipo y la severidad de las complicaciones cerebrovasculares y cardiovasculares.


342


El calibre del árbol vascular retiniano ha sido valorado cuantitativamente desde hace tiempo

en diversas publicaciones, como un intento de mejorar la imprecisión de anteriores

descripciones sobre las primeras alteraciones oftalmoscópicas que se producen

secundariamente a patologías como la HTA o la arterioesclerosis. El estrechamiento arteriolar

se ha considerado desde hace tiempo como el signo más precoz de la hipertensión arterial,

aunque también puede aparecer en la arterioesclerosis. Este es el motivo que impulsa la

búsqueda de un método que permita realizar una medida del calibre vascular que deje a un

lado la subjetividad de una simple descripción oftalmoscópicas.

Otro tipo de alteraciones como los microaneurismas, su seguimiento en el tiempo (tanto

evolución como aparición, desaparición y las regiones en las que esto sucede

mayoritariamente) así como la aparición de nuevos vasos (neovascularización) suponen una

fuente de información importante como valor pronóstico de ciertas patologías, entre ellas la

diabetes.

Debido a la necesidad de métodos fiables no sometidos a la subjetividad para el cálculo de

todas estas variables, en esta línea de investigación se plantea el desarrollo de las

metodologías adecuadas que permitan, a partir de imágenes digitales de carótida y retina,

detectar todas las estructuras necesarias y analizarlas de manera que se puedan obtener todos

los parámetros que lleven al establecimiento de una correlación fiable entre ellos.

En concreto, se plantea la necesidad del cálculo del índice arterio-venoso, definido en base al

ratio de los calibres de las arterias y las venas en la retina. Así mismo, se plantea la detección y

seguimiento de estructuras tales como microaneurismas (en nuestro caso, los llamados puntos

rojos) así como de nuevos vasos que puedan aparecer en la estructura vascular retiniana.

Las técnicas desarrolladas están enfocadas al cálculo del índice arterio-venoso en imágenes de

retina. Se desarrolló una técnica para la detección y medición automática del calibre vascular

en imágenes de retina basado en los modelos deformables llamados Snakes. Estas técnicas

están validadas mediante estudios clínicos en diversos centros hospitalarios.

Sin embargo, para el cálculo totalmente automático del índice arterio-venoso, es necesaria la

caracterización de los vasos detectados en arteria y vena así como la selección automática de

qué vasos utilizar para el cálculo del índice.

Respecto al primer problema, existen ya aproximaciones computacionales que están

ofreciendo resultados en torno al 90% de precisión en la clasificación de arteria-vena.


343


Respecto al problema de la selección de vasos, no se ha desarrollado todavía una metodología

automática que permita realizar este proceso, si bien existen ciertas pautas clínicas que

indican al experto oftalmólogo como realizar dicha tarea. En base al conocimiento previo

establecido, se plantea el objetivo de alcanzar la completa automatización del cálculo del

índice arteria-vena mediante la selección automática de vasos y su posterior validación

completa utilizando imágenes de distintos pacientes.

En lo que concierne al procesado de microaneurismas (puntos rojos), existen técnicas en la

literatura (algunas de ellas desarrolladas en el seno del grupo) que permiten la detección

automática de dichas estructuras. Sin embargo, no está resuelto el problema del seguimiento y

evolución de estas estructuras a lo largo del tiempo en secuencias de imágenes de un

paciente. Es necesario, por tanto, realizar un análisis automático de estas secuencias capaz de

detectar nuevas apariciones y desapariciones de los puntos rojos.

Las imágenes de un mismo paciente adquiridas en diferentes instantes de tiempo, debido a

movimientos en el ojo y otros factores externos, necesitarán un alineamiento o registro previo

antes de poder computar la evolución de los puntos rojos. En el grupo se han desarrollado

técnicas de registro de imágenes de retina tanto para el estudio de SLO como para la

identificación biométrica de individuos. En base a estas técnicas de alineamiento y las de

detección de microaneurismas es razonable el plantearse un seguimiento de los mismos,

combinando las técnicas y adaptando las metodologías a la problemática concreta.

Utilizando una filosofía similar, se puede abordar el problema de la neovascularización, donde

nuevos vasos sanguíneos aparecen en el árbol arterio-venoso de la retina en nuevas

adquisiciones del paciente. Para este fin, el modelo computacional a desarrollar se basará en

técnicas previas desarrolladas para la segmentación del mencionado árbol arterio-venoso.

Colaboración con línea de Hipertensión

Las enfermedades cardio- y cerebro-vasculares son factores de riesgo establecidos para

demencia y deterioro cognitivo. El grosor íntima medio (GIM) carotideo es una medida de

lesión de la macrovasculatura subclínica y se postula que está íntimamente asociado con el

detrimento de las funciones cerebrales cognitivas. Los motivos que explican dichas asociación

pueden ser la baja perfusión cerebral, la disfunción metabólica intercurrente así como el

estado proinflamatorio, la carga genética, los factores ambientales y desde luego los factores

de riesgo cardiovasculares, en particular la hipertensión arterial (HTA); pero pocos han sido los


344


estudios que han evaluado la relación entre GIM y el intercurrente y prospectivo detrimento

de las funciones cerebrales cognitivas.

La lesión cerebral es un aspecto muy relevante en el campo de los factores de riesgo

cardiovascular y fundamentalmente de la HTA. De hecho, un próximo ensayo a gran escala en

Estados Unidos (SPRINT), pretende valorar si la reducción de la presión arterial sistólica a

niveles incluso por debajo de las recomendaciones actuales puede reducir el riesgo de declive

cognitivo. Por tanto podemos destacar el relevante papel de la enfermedad vascular como

factor de riesgo y etiopatogénico en el desarrollo de deterioro cognitivo.

Actualmente, la fisiopatología del vaso en el paciente hipertenso se puede estudiar a través de

métodos no invasivos, que son más útiles desde el punto de vista poblacional, como la

ultasonografía de las carótidas, que permite detectar las placas de ateroma y además medir el

grosor de la íntima-media (ver Figura 1).

El grosor íntima-media es una expresión del remodelado vascular, que se produce por un

efecto físico resumido en la ley de Laplace, según el cual, para reducir la tensión puntual sobre

la pared se produce una reordenación en capas de la fibra muscular lisa, de tal manera que no

hay un incremento del número de células. Esto constituye el remodelado eutrófico, que es lo

que ocurre en la hipertensión arterial. El cociente media/luz es una expresión del remodelado;

cuanto mayor es este cociente, mayor es el remodelado vascular. Esto se traduce en el

pronóstico, porque, tal como lo demostró O’Learly en el clásico estudio publicado en el año

1999, los pacientes con menor grosor íntima-media tienen mayor tasa de supervivencia que

los otros grupos, y los del quintil superior tienen un riesgo 4 veces mayor de presentar infarto

o ictus. Sobre esta base, las guías de hipertensión publicadas por la Sociedad Europea de


345


Hipertensión recomiendan determinar el riesgo de los pacientes mediante la ultrasonografía

carotidea, estableciendo como factor de lesión de órgano blanco el tener un grosor íntima-

media superior a 0,9 mm, lo que aumenta el riesgo en la estratificación cardiovascular.

Por otro lado, las lesiones en la microcirculación cerebral que se manifiestan en las pruebas de

imagen como leucoaraiosis e infartos lacunares podrían estar en relación con lesiones

incipientes en la microcirculación retiniana. Desde hace muchos años sabemos que la lesión en

el fondo de ojo del hipertenso discurre paralela a la alteración vascular cerebral, al menos en

estadios avanzados. La retina es ventana hacia la vasculatura sistémica, los vasos de la retina

están expuestos a las mismas enfermedades y factores de riesgo que el resto de la

microvasculatura; por lo que son un reflejo de las alteraciones que se están produciendo en el

árbol vascular de forma global. La microcirculación retiniana parece estar relacionada con la

microcirculación coronaria y renal. Pero cabe destacar sobre todo que la microcirculación

retiniana comparte características embriológicas, anatómicas y fisiológicas con la

microcirculación cerebral y por ello es importante el cuantificar daños precoces en la retina

por su fácil acceso y valorar sus implicaciones pronóstico más allá de la lesión del fondo de ojo

sino como indicador de lesión en la microvasculatura cerebral y el deterioro cognitivo.

Colaboración con línea de Neurología

La Enfermedad de Alzheimer (EA) es la forma más frecuente de demencia en los países

desarrollados. Es una enfermedad neurodegenerativa primaria que cursa con una alteración

persistente, progresiva e irreversible de varias funciones mentales superiores. Entre el 90 y el

95% de los casos se presentan en edades avanzadas, con unas manifestaciones clínicas

diferentes a los casos que aparecen en edades más tempranas. Esta enfermedad no debería

ser considerada como una única entidad nosológica. Los resultados de diferentes estudios

preconizan un nexo de unión entre la EA, los factores de riesgo vascular (FRV), y la

aterosclerosis en los pacientes de mayor edad. Algunos investigadores sugieren que la EA se

relaciona con la aterosclerosis de los vasos extracraneales o intracraneales, sobre la base de

una hipo-perfusión cerebral, o debido a la presencia de pequeños infartos cerebrales. Otra

posible explicación es que se trata de dos procesos diferentes que convergen en esta época de

la vida.

La EA es la causa más común de demencia en los ancianos, constituye el 55% del total de los

casos, la demencia mixta, con una prevalencia entre el 20 y el 40% en estudios

neuropatológicos, es la segunda causa más frecuente de demencia. Los resultados de


346


diferentes estudios sugieren la posible relación entre la patología vascular y la EA, en la que

estarían implicadas varias patologías, entre ellas la hipertensión arterial (HTA), la diabetes

mellitas (DM), la hipercolesterolemia, el tabaquismo y la fibrilación auricular.

La HTA afecta a las arterias penetrantes profundas y a las arteriolas que irrigan los ganglios

basales, la sustancia blanca hemisférica y el tronco del encéfalo. Estos vasos presentan

esclerosis arteriolar y ocasionalmente pueden ocluirse originando infartos cerebrales de

pequeño tamaño, cavitados, en forma de pequeñas lagunas (infartos lacunares). El 25% de los

ictus isquémicos son de tipo lacunar. El ictus es una enfermedad heterogénea con múltiples

etiologías. Algunas formas de ictus, tales como las lesiones de sustancia blanca cerebral (LSB) y

los infartos lacunares se producen por la lesión de pequeño vaso cerebral (LPV). El

estrechamiento de la luz de pequeño vaso cerebral, y el fallo de la autoregulación, provoca una

isquemia de la sustancia blanca cerebral y de la sustancia gris subcortical. Se considera que la

HTA es el principal factor de riesgo para la aparición de estas lesiones, aunque otros FRV

podrían también estar implicados. Además la demencia vascular y la EA comparten algunas

características patológicas.

Las lesiones en la microcirculación cerebral presentes en las pruebas de neuroimagen, en

forma de lesiones de sustancia blanca, micro-hemorragias cerebrales e infartos lacunares,

podrían estar relacionadas con lesiones incipientes en la microcirculación retiniana. La lesión

en el fondo de ojo del paciente hipertenso discurre paralela a la alteración vascular cerebral,

al menos en estadios avanzados. De ahí la importancia de visualizar las lesiones precoces en la

retina, por su fácil acceso, y valorar si puede considerarse un indicador de lesión de la

microvasculatura cerebral.

Los vasos de la retina comparten las mismas características anatómicas, fisiológicas y

embriológicas que los vasos cerebrales. La retina es una extensión del diencéfalo, y posee una

barrera hemato-retiniana similar a la barrera hemato-encefálica. Hay una gran actividad

metabólica en la retina y en el cerebro, a través de redes vasculares especializadas, y ambos

órganos comparten un patrón de vascularización similar durante el desarrollo, con procesos de

autorregulación similares. Las alteraciones observadas en los vasos retinianos probablemente

reflejan cambios similares en la microvasculatura cerebral. Una de las características de los

vasos de la retina es que se pueden visualizar ‘in vivo’, mediante una retinografía, sin

necesidad de utilizar técnicas invasivas. De este modo el estudio de las lesiones vasculares en


347


la retina puede proporcionar pistas para comprender la fisiopatología de la enfermedad de

pequeño vaso cerebral.

La valoración de la microcirculación cerebral es importante para determinar el riesgo de

presentar lesiones de pequeño vaso cerebral. Actualmente disponemos de diferentes pruebas

para observar las lesiones vasculares cerebrales: eco-dopler transcraneal, la tomografía por

emisión de positrones (PET), la tomografía asistida por ordenador por emisión de un solo fotón

(SPECT), la espectroscopia por resonancia magnética (MRS) y la imagen por resonancia

magnética funcional (fMRI); son técnicas útiles proporcionan mucha información, pero son

caras y no están disponibles en la mayoría de los centros. Debido a la similitud entre la

microcirculación de la retina y el cerebro, podemos utilizar la microvasculatura retiniana como

referencia para valorar el estado de la microcirculación cerebral. Diferentes estudios muestran

que las lesiones vasculares en la retina se asocian con la enfermedad de pequeño vaso

cerebral, tales como las lesiones de sustancia blanca, los infartos lacunares y las micro-

hemorragias. Estudios de base poblacional sugieren que la presencia de alteraciones en la

microcirculación retiniana se asocia con una disminución en la realización de ciertas pruebas

cognitivas, tales como la velocidad de procedimiento y la función ejecutiva.

Las alteraciones de la microcirculación retiniana están asociadas con el ictus y la amplitud de

los vasos de la retina predice el riesgo de futuros episodios de ictus y pueden estar asociados

con la presencia de ictus previos; las muescas arteriovenosas y el estrechamiento focal

arteriolar están asociados con la presencia de infartos cerebrales en la RM. La morfología de la

microcirculación de la retina difiere entre los subtipos de ictus lacunar e isquémico cortical. El

aumento del diámetro de la vena de la retina y la disminución de la RAV se asocian más con los

ictus lacunares que con los ictus corticales. La amplitud de las venas es mayor y la relación

arteria vena (RAV) es menor en los pacientes con infartos lacunares comparado con los

pacientes que presentan ictus corticales.

Consolidación línea Óptico-Optometrista

La película lagrimal (PL) se describe como una estructura tri-laminar, con distintos niveles de

complejidad, compuesta por una capa lipídica superficial, una capa acuosa intermedia y una

capa mucínica subyacente. Cada una de estas capas tiene una función específica en la

formación y estabilidad de la PL.


348


Para obtener una película lagrimal estable, es muy importante que cada capa presente la

calidad y cantidad adecuadas, así como que exista una buena interacción entre ellas, ya que la

PL juega un papel esencial en el mantenimiento de la estructura y función de la superficie

ocular (conjuntiva bulbar, tarsal y córnea) para garantizar un adecuado confort ocular y visual.

La PL aporta a la superficie ocular anterior nutrientes, hidratación, protección antimicrobiana y

eliminación de detritus, así como el mantenimiento de la visión nítida proporcionando a la

córnea rugosa una superficie ópticamente lisa.

Disponer de una PL estable cobra especial importancia para los usuarios de lentes de contacto

(LC), especialmente, si se tiene en cuenta que hasta 50% de los mismos presentan síntomas de

sequedad ocular, siendo éste el motivo por el cual muchos de dichos usuarios cesan en su

utilización o las utilizan de manera discontinua. El síndrome de ojo seco es una afección ocular

que en los últimos años ha aumentado su prevalencia hasta afectar a un 10-15% de la

población. Si se consideran exclusivamente los usuarios de LC, la prevalencia asciende

aproximadamente hasta el 18-30%. En Estados Unidos, por ejemplo, uno de cada cinco

individuos padece ojo seco y entre siete y diez millones requieren actualmente el uso de

lágrimas artificiales para tratar sus síntomas. En los últimos años, se ha producido un aumento

de la prevalencia de ojo seco lo cual puede ser debido a diversos factores que desestabilizan la

PL: ambientes nocivos (polución, humos, etc.), aumento de tareas visuales que disminuyen la

tasa de parpadeo (sobre todo cuando se realizan con el ordenador) y el mayor uso de

antihistamínicos, antihipertensivos, etc. Además, con la edad, tanto la producción como la

estabilidad de la PL disminuyen, siendo éste otro factor que contribuye a la sintomatología de

ojo seco.

El diagnóstico del ojo seco es sumamente difícil debido a una etiología multifactorial y a que

los test clínicos presentan una variabilidad muy importante. Con la idea de sistematizar el

análisis, el “National Eye Institute/Industry Workshop on Clinical Trials” desarrolló una

clasificación práctica del ojo seco en el que básicamente se diferenciaba el ojo seco por déficit

en producción de lágrima y el ojo seco evaporativo. Mientras que el primer tipo está asociado

principalmente al síndrome de Sjögren o a enfermedades del tejido conectivo, el segundo tipo

está presente en individuos cuya secreción lagrimal es normal pero en los que existe una causa

que acelera la evaporación de la lágrima (fundamentalmente disfunciones de la capa lipídica

junto con el uso de LC). Existen varios test clínicos que tratan de evaluar la estabilidad de la PL,

aunque ninguno puede considerarse como una prueba de referencia para diferenciar el ojo


349


normal del ojo seco. Por este motivo, lo clínicos recomiendan realizar una batería de varias

pruebas antes de emitir el diagnóstico. Las principales pruebas de la estabilidad de la PL se

basan en contar el tiempo que la lágrima se mantiene estable entre parpadeos, aunque

presentan una variabilidad considerable. La única prueba clínica que determina, con una cierta

estabilidad, la estructura de la PL, es la valoración del patrón interferencial de la capa lipídica

superficial que consiste en categorizar el grosor y la regularidad de esta capa lagrimal

mediante la observación del aspecto y color del patrón interferencial con las capas

subyacentes. Esta prueba ofrece una observación de primera mano del estado de la PL basada

en la morfología de la capa lipídica superficial. La caracterización de esta capa es sumamente

importante ya que se encarga de retardar la evaporación de la capa acuosa subyacente, de

prevenir la contaminación de los lípidos de la piel y además sirve de barrera para evitar que la

lágrima se derrame por el párpado inferior. De hecho, la disfunción de la capa lipídica

superficial es la principal causa del ojo seco evaporativo, según un estudio realizado por el

Center for Eye research de la Universidad tecnológica de Queensland en Australia [60] en el

cual se encontró que el ojo seco por déficit de la capa lipídica superficial presentaba la mayor

prevalencia seguida del ojo seco derivado de toxicidad y alergia, incongruencia párpado-

córnea y las deficiencias de la capa acuosa asociadas a enfermedades autoinmunes.

El espesor de la capa lipídica se puede examinar “in vivo” con la lámpara de hendidura

mediante la observación de un fenómeno interferencial (reflexión especular). Sin embargo,

con esta técnica el examen se reduce a un área pequeña de la córnea, lo que limita la fiabilidad

de la técnica ya que el espesor de la capa lipídica no es homogéneo. Por el contrario, el

Tearscope, diseñado por Guillon, permite la observación completa del patrón lipídico

interferencial (PLI). Este instrumento, con forma de cúpula, proyecta un haz de luz fría en la

superficie del ojo a examinar, mientras que el clínico observa el patrón lipídico interferencial,

en toda su extensión, a través de un biomicroscopio sin iluminación.

Guillon propuso una clasificación del PLI en cinco categorías principales ordenadas según

aumenta el espesor de la capa lipídica: marmóreo abierto, marmóreo cerrado, fluido, amorfo y

coloreado. La forma y el color de los patrones interferenciales definirán el espesor de la capa

lipídica. Los patrones más delgados como marmóreos abiertos, marmóreos cerrados y fluido

tendrán un color entre blanco y gris, el patrón amorfo entre amarillo-grisáceo y amarillo y el

patrón más grueso, denominado coloreado, presentará una serie de colores desde el amarillo-

marrón hasta el azul. Cuanto menor es el espesor lipídico, menos coloreado y más homogéneo


350


será el patrón interferencial correspondiente, lo cual lo convertirá en más difícil de apreciar.

Cuando la capa lipídica es muy delgada (correspondiente a un patrón marmóreo abierto)

puede presentar contraindicaciones para la adaptación al uso de LC ya que éste puede

conllevar un aumento de la tasa de evaporación. Por contra, cuando el espesor de la capa

lipídica aumenta, el patrón presenta más colores y es más heterogéneo, por lo que al clínico le

resulta más fácil reconocerlo.

Existen también otros patrones denominados “anormales” que representan una capa lipídica

inadecuada para mantener sus propiedades intactas. Será el caso del patrón denominado

“ausente”, ocasionado por la falta de capa lipídica, lo que puede multiplicar por cuatro la tasa

de evaporación de la PL.

Los patrones coloreados anormales o globulares representan una capa lipídica de mala calidad

que no cubre adecuadamente la capa acuosa subyacente, lo que conduce a una

desestabilización de la PL. Este patrón puede ser ocasionado por la blefaritis, una disfunción de

glándulas de meibomio, contaminación de maquillaje, etc.

Sin embargo, aunque el PLI permite establecer una clasificación de la capa lipídica de la PL, en

la práctica es una prueba que no se realiza con regularidad en la clínica debido a la dificultad

de la técnica y, especialmente, a su alto componente subjetivo. A pesar de existir imágenes

publicadas con la forma y el color de patrones interferenciales de referencia, resulta

sumamente difícil una correcta clasificación de la capa lipídica, sobre todo cuando se

superponen varios tipos ya que el resultado depende de la correcta interpretación del clínico.

Sin embargo, no hay duda de que el examen de la estructura de la capa lipídica lagrimal es una

técnica útil que aporta al clínico información valiosa acerca de la estabilidad de la PL mediante

procedimientos no invasivos. Por ello, el objetivo principal de esta línea de investigación

consiste en caracterizar de forma objetiva los patrones interferenciales por medio de técnicas

de procesado digital de imágenes.

Dada la subjetividad existente en la determinación del patrón PLI, mediante observación por el

clínico a través del Tearscope, se propone caracterizar dichos patrones de forma objetiva

mediante técnicas de análisis de patrones en el ámbito del procesado digital de imágenes. La

forma de examinar la PL, mediante el estudio del patrón lipídico interferencial con el

Tearscope, se basa en la observación del color y de la forma de las manchas interferenciales de

la capa lipídica. Cuando se observan trazas de color se trata de un indicio de que dicha capa


351


tiene un grosor superior a, aproximadamente, 80nm. Según el color de estas trazas se podría

estimar el grosor de la capa lipídica (amarillo: 90nm; amarillo/marrón: 105 nm;

marrón/amarillo: 120nm; marrón: 135nm; marrón/azul: 150nm; azul/marrón: 165nm y azul:

180nm). En el caso de que estas trazas de color no aparezcan definidas, la apariencia del

patrón interferencial en la superficie lagrimal puede permitir determinar grosores inferiores a

los 80nm. El patrón amorfo es bastante compacto y suele ser indicativo de una PL estable en

torno a 75nm o 80nm. El patrón fluido presenta formas redondeadas cambiantes y suele

indicar un ancho de PL entre 40nm y 75nm. Por último, los patrones marmóreos, que son poco

visibles, indican una PL fina entre 15nm y 40nm.


Para la articulación de la investigación se seguirá una metodología de trabajo que busca la

máxima sinergia entre el grupo de investigación y los expertos clínicos. Las principales fases

bajo las que se articulará el trabajo quedarían sintetizadas en:

1. Determinación de objetivos concretos.

2. Planificación.

3. Desarrollo: Diseño e implementación.

4. Integración, evaluación y diseminación de los resultados.

5. Evolución y mantenimiento.

1) Determinación de objetivos concretos.

La primera fase es de gran importancia y la que requiere una mayor comunicación e

interacción entre las distintas partes con el fin de que el fruto de la colaboración sea el más

beneficioso para ambas partes y los objetivos queden claramente definidos. Para ello, se

llevarán a cabo las siguiente sub-tareas:

1.1) Fase de diálogo-negociación. Se inicia una fase de diálogo en la que clínicos e

investigadores se reúnen. En ella, los clínicos introducirán su dominio y sus problemáticas y los

investigadores, por su parte, harán una exposición de sus líneas de investigación y del tipo de

soluciones que pueden aportar. Tras ello, ambas partes buscarán y priorizarán objetivos

concretos en los que las aportaciones de los investigadores puedan resultar relevantes y se


352


llegará a un acuerdo previo en el que se contemplarán los compromisos y responsabilidades

asumidas por cada una de las partes.

1.2) Fase de recogida de información. Abordando ya ciertas problemáticas concretas, los

investigadores se encargarán de llevar a cabo una revisión bibliográfica para analizar el estado

del arte: búsqueda de estudios previos en ese ámbito, recopilación de técnicas que puedan

resultar de utilidad... Por su parte, los clínicos podrán recopilar información (pruebas,

diagnósticos, evaluaciones clínicas...) que puedan servir a los investigadores como punto de

partida.

1.3) Propuesta de actuación. Las partes se reúnen para debatir y concretar los objetivos

finales a llevar a cabo. Se consensuan las líneas de actuación, se programan las siguientes fases

y se asignan los recursos necesarios.

2) Planificación.

La planificación del proyecto clarifica el orden de las tareas y estima el tiempo necesario para

llevarlas a cabo. Se subdivide a su vez en:

2.1) División del trabajo. En este primer paso se descompone el trabajo en sus objetivos

principales que serán descompuestos sucesivamente hasta identificar el trabajo de desarrollo

que se necesita llevar a cabo.

2.2) Estimación de tiempos. Sólo será posible comenzar a estimar el tiempo del proyecto

una vez que se hayan descompuesto adecuadamente los objetivos en tareas más simples cuya

duración pueda ser más fácilmente estimada.

2.3) Identificación de hitos. Los hitos son objetivos intermedios en el proceso de desarrollo

del proyecto y constituyen pasos previos para la consecución de la meta final. Es importante

elegirlos adecuadamente para darse cuenta de los progresos realizados, así como para percibir

si el desarrollo del proyecto se está adecuando a lo preestablecido en la planificación.

3) Desarrollo: Diseño e implementación.

El diseño del sistema es el proceso de aplicar ciertas técnicas y principios con el propósito de

definirlo con suficientes detalles como para permitir su interpretación y su realización física. Es

decir, una vez que sabemos qué hacer, se debe determinar cómo hacerlo. La implementación

es la realización física del proyecto, y en ella, se codificarán los algoritmos y estructuras de

datos necesarias para el funcionamiento del sistema.


353


En esta fase, se seguirá el ciclo de desarrollo software que más se adecue al proyecto. En

cualquiera de los casos, las funcionalidades se irán implementando, probando y presentando a

los clínicos para que éstos corroboren los resultados obtenidos en cada una de las fases y

sugieran modificaciones en caso de que lo consideren oportuno.

4) Integración, evaluación y diseminación de los resultados.

El sistema será entregado con la documentación necesaria para su uso sistema y se llevará a

cabo la implantación del mismo para que pueda ser utilizado y evaluado por los clínicos en la

práctica real.

Finalmente, se llevará a cabo la diseminación adecuada tanto de los avances tecnológicos fruto

de la realización del proyecto, como de los resultados extraídos de su evaluación.

5) Evolución y mantenimiento.

Tras la puesta en funcionamiento del sistema puede surgir la necesidad del agregado de

nuevas funcionalidades (evolución) o de la corrección de errores que surjan (mantenimiento),

posibilidades ambas que tendrían cabida dentro de esta fase.



RELACIÓN ENTRE MICROCIRCULACIÓN RETINIANA Y MICROCIRCULACIÓN CEREBRAL

El objetivo de esta línea de investigación es el desarrollo de técnicas automáticas de procesado

de imágenes relacionadas con la microcirculación retiniana y cerebro-vascular para la

obtención de diversas variables a correlacionar en estudios clínicos.

En el tema de retina estamos trabajando actualmente con imágenes de tipo retinografía y

estamos iniciando el análisis de imágenes de tipo OCT. En las primeras, hemos desarrollado

una serie de metodologías que permiten calcular de forma totalmente automatizada diversas

variables asociadas con varias patologías que pueden afectar la microcirculación retiniana. En

concreto, hemos desarrollado técnicas para calcular el índice arteriovenoso y realizar un

seguimiento temporal del mismo en base a un alineamiento de retinografías del mismo

paciente. También hemos desarrollado procedimientos para determinar el índice de dispersión

del árbol vascular y estamos tratando de detectar la aparición de nuevos vasos en la retina y

en la medición de la tortuosidad vascular. El objetivo final es disponer de un conjunto de


354


herramientas que permitan caracterizar el árbol vascular retiniano a lo largo del tiempo y

ofrecer una serie de variables para determinar tanto el estado como la evolución del paciente.

Por otra parte, estamos comenzando a trabajar con imágenes OCT, obteniendo resultados

preliminares en la segmentación y reconstrucción de capas de la retina. Al igual que en el caso

de las retinografías, nuestro objetivo es calcular una serie de variables a partir de estas

imágenes que puedan servir para la monitorización y evaluación del estado del paciente.

En cuanto a otro tipo de imágenes, los estudios se centrarán principalmente en el análisis de

imagen de carótida, analizando el grosor íntima media o tratando de caracterizar la

calcificación de las placas carotideas mediante análisis de textura.

Al mismo tiempo, otro de los objetivos de esta línea es el desarrollo de aplicaciones que

permitan tanto gestionar la información como realizar procesos de minería de datos y análisis

estadístico de cohortes de pacientes.

Esta línea de investigación se está desarrollando en colaboración con los Servicios de Medicina

Interna e Hipertensión del Complejo Hospitalario Universitario de Santiago de Compostela, con

investigadores de la Facultade de Engenheria de la Universidade de Porto y con el Instituto de

Investigación Biomédica de Girona.

Esta línea de investigación está financiada por los siguientes proyectos de investigación y

contratos con empresas/instituciones:

Proyecto: Análisis automático de imágenes de retina y carótida: correlación entre

microcirculación retiniana y microcirculación cerebro-vascular.

Código: TIN2011-25476.

Entidad financiadora: Ministerio de Economía y Competitividad, antes Ministerio de

Ciencia e Innovación.

Duración: 01/01/2012 – 31/12/2014.

Financiación total concedida: 91.960,00 €.

Proyecto: Relación entre microcirculación retiniana e microcirculación cerebral.

Código: 10CSA918054PR.

Entidad financiadora: Xunta de Galicia, Consellería de Economía e Industria.

Duración: 31/10/2010 – 31/10/2013.


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Proyecto: Colaboración relativa a licencias y adquisición de software para el proyecto

de investigación “Relación entre microcirculación retiniana e microcirculación

cerebral”.

Código: 10/11.

Entidad financiadora: Fundación IDICHUS.

Duración: 01/10/2011 – 31/10/2013.


Proyecto: Colaboración relativa a “Contratación de servicios de mantenimiento del

software de retina”.

Código: 19/11.

Entidad financiadora: Fundación IDICHUS.

Duración: 20/12/2011 – 15/12/2012.


ANÁLISIS TEMPORAL DE IMÁGENES DE FONDO DE OJO EN RETINOPATÍA DIABÉTICA

El objetivo de este proyecto de investigación es analizar la evolución de la retinopatía diabética

en imágenes de fondo de ojo. En concreto, este proyecto se centra en la detección de

microaneurismas o puntos rojos a partir de retinografías, localizar su posición con respecto a

estructuras retinianas relevantes para la visión (mácula) y calcular el turnover, es decir la tasa

de aparición y desaparición de puntos rojos a lo largo del tiempo. Distintos estudios han

demostrado que esta variable es de interés a la hora de diagnosticar la evolución de la

retinopatía diabética en el paciente. Sin embargo el cálculo del turnover de forma manual es

muy complejo y requiere mucho esfuerzo y tiempo al especialista por lo que esta medida no

puede ser aplicada para la monitorización del conjunto de pacientes diabéticos que presentan

lesiones de retina.

Este proyecto consta de dos partes diferenciadas. En primer lugar, el desarrollo de una

metodología automática para la detección de puntos rojos y el cálculo del turnover a lo largo

del tiempo en base a un alineamiento de retinografías. En segundo lugar, el desarrollo de una

aplicación especifica que utilice dicha metodología para ser integrada en los sistemas de


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información del Complejo Hospitalario Universitario de A Coruña. Disponer de una

herramienta de estas características permitiría la monitorización del número conjunto de

pacientes diabéticos que atiende el hospital y que colapsan los servicios de oftalmología.

Esta línea de investigación se está desarrollando con la colaboración del Servicio de

Oftalmología del Complejo Hospitalario Universitario de A Coruña y con el Servicio de

Informática de dicha entidad.

Esta línea de investigación se encuentra actualmente financiada por el siguiente proyecto de

investigación:

Proyecto: Integración dun procedemento para o cálculo e seguemento temporal

automático de variables prognóstico en retinografías nos SS. II. Sanitarios.

Código: 10TIC009CT.

Entidad financiadora: Xunta de Galicia, Consellería de Economía e Industria.

Duración: 31/10/2010 – 31/10/2013.


CLASIFICACIÓN DEL PATRÓN INTERFERENCIAL DE LA PELÍCULA LACRIMAL PARA EL

DIAGNÓSTICO DEL OJO SECO

La clasificación automática de la capa lipídica de la película lacrimal está enmarcada en el

campo de “Óptica y Optometría”. La película lacrimal está formada por tres capas, siendo la

capa lipídica la más externa. Entre las funciones de dicha capa podemos destacar que controla

la evaporación de agua de la película lacrimal. Cambios cuantitativos y cualitativos de esta

capa tienen un efecto negativo en la calidad de la visión y en la evaporación de la lágrima de la

superficie ocular. De hecho, se ha demostrado que una evaporación substancial de la lágrima

debida a alteraciones de la capa lipídica está asociada con el síndrome de ojo seco

evaporativo. Esta enfermedad, que afecta a un amplio sector de la población y que empeora

con la edad, produce irritación de la superficie ocular y está asociada con síntomas de

incomodidad y malestar.

El grosor de la capa lipídica, que está directamente relacionado con la calidad de la película

lacrimal, puede ser evaluado mediante el fenómeno de interferencia. En este sentido, Guillon

definió 5 tipos de patrón de interferencia de la capa lipídica, que en orden creciente de grosor

son: marmóreo abierto, marmóreo cerrado, fluido, amorfo y coloreado. Estos patrones son


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utilizados por los especialistas que clasifican manualmente la capa lipídica, constituyendo

dicha clasificación una de las pruebas de diagnóstico del síndrome de ojo seco.

La clasificación manual requiere un gran entrenamiento previo de los expertos, que a menudo

se encuentran con la dificultad que plantean las capas más finas al carecer de características

morfológicas y de color. Con el objetivo de facilitar la clasificación manual y eliminar su alto

componente subjetivo, hemos llevado a cabo una investigación previa mediante la cual hemos

sido capaces de demostrar que el patrón de interferencia de la capa lipídica se puede

caracterizar como un patrón de color y textura, permitiendo la clasificación automática de la

capa lipídica en uno de los patrones definidos con Guillon. Dada una imagen de la capa lipídica

obtenida por los expertos, el sistema desarrollado localiza la zona de interés de la misma, que

coincide con aquella zona que los especialistas analizan en el proceso manual. Posteriormente,

se extrae información de textura y de color de dicha región de interés y, finalmente, el sistema

determina el patrón presente en la imagen. El proceso manual puede ser realizado por este

sistema automático que elimina por completo la subjetividad de los expertos y que invierte un

tiempo prácticamente despreciable (menos de 2 segundos).

En muchos pacientes, la capa lipídica presenta un alto grado de heterogeneidad por lo que la

clasificación de la misma en una única categoría resulta imposible. Por esta razón, nuestro

trabajo futuro se centra en realizar un análisis local de las imágenes con el objetivo final de

detectar el número de patrones presentes en una imagen así como su localización.

Esta línea de investigación ha dado lugar a la colaboración con el “Servicio de Optometría” de

la Universidad de Santiago de Compostela y con el “Grupo de Óptica e Ciências da Visao” de la

Universidade do Minho (Portugal). Especialistas de ambos centros son los encargados de

etiquetar las imágenes de la capa lipídica de acuerdo a los patrones de Guillon, creando así una

amplia base de datos que permita no sólo el aprendizaje del sistema propuesto sino también

su posterior validación.

Este proyecto está financiado actualmente por los siguientes proyectos de investigación y

contratos:

Proyecto: Aplicación telemática para la clasificación semiautomática del patrón

interferencial de la capa lipídica superficial de la película lagrimal.

Código: PI10/00578.

Entidad financiadora: Ministerio de Ciencia e Innovación, Instituto de Salud Carlos III.


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Duración: 01/01/2011 – 31/12/2013.


Contrato CITIC: Desarrollo de una aplicación web para el análisis y clasificación del

patrón inferencial en la capa lipídica superficial de la película lagrimal.

Código: 01/12.

Entidad financiadora: Universidade da Coruña.

Duración: 01/03/2012 – 31/08/2012.


MEDICIÓN AUTOMÁTICA DEL BREAK-UP TIME (BUT) A PARTIR DE SECUENCIAS DE VÍDEO PARA

EL DIAGNÓSTICO DEL OJO SECO

La idea principal de la línea de trabajo es el análisis de vídeos de película lacrimal (PL) para la

automatización del test de ruptura. Este test, comúnmente denominado como BUT, es una de

las pruebas principales para determinar la calidad o estabilidad de la PL en la superficie ocular

para la diagnosis del síndrome de ojo seco.

El diagnóstico de esta patología es muy complicado ya que presenta una etiología

multifactorial y los test clínicos presentan una variabilidad importante por eso se considera

necesario tratar de automatizar alguna de estas pruebas con el fin de reducir el carácter

subjetivo de las mismas.

Para la caracterización del ojo seco resulta de gran utilidad el estudio de la calidad de la PL

mediante el test de BUT. En esta prueba se instila fluoresteína sódica al paciente y se

contabiliza el tiempo que transcurre desde que el paciente parpadea tres veces seguidas y

mantiene el ojo abierto hasta que se forma el primer punto o línea oscura, correspondiente a

la excesiva evaporación de agua. Cuanto mayor sea el tiempo de esta medida, más estable es

la película lacrimal, siendo resultado de tiempo de ruptura normal entre 15 y 40 segundos.

Esta prueba presenta una variabilidad considerable, debida principalmente al componente

subjetivo de la misma, dado que la zona de ruptura varía en cada individuo y puede variar

entre observaciones del mismo individuo. Por tanto, sería deseable disponer de un método

automático para la medición precisa del tiempo de ruptura así como la evaluación de otras

variables que puedan ser de interés para la práctica clínica.


359


El objetivo fundamental de esta línea de trabajo es desarrollar una metodología basada en

técnicas avanzadas de procesado de imagen que permita automatizar los tests que miden el

tiempo de ruptura de la PL y así disminuir la subjetividad de la medida. Además de la medida

del tiempo se pretenden analizar otros parámetros que pueden ser de interés en la práctica

clínica, tales como la posición, la evolución o la forma en que se produce la ruptura.

En primer lugar, la zona en que se produce la ruptura tiene influencia en la calidad de la PL.

Así, si la ruptura se produce siempre en la misma región, puede indicar una zona debilitada de

la PL. Además, si la ruptura se produce en la zona inferior del ojo, existe un mayor riesgo de

padecer la patología de ojo seco. La evolución de la ruptura también es relevante para el

diagnóstico ya que no es lo mismo una ruptura rápida que evoluciona lentamente que una

ruptura tardía con una evolución brusca. Por último, la ruptura puede manifestarse de

diferentes modos como un punto, una mancha, una línea o muchas líneas que a su vez pueden

den ser horizontales, verticales u oblicuas. Se realizará un estudio de la distribución espacial y

la forma para realizar un mapa de evolución por zonas, que permita obtener nuevas variables

que puedan ser relevantes para la práctica clínica.

Este trabajo se realizará con la colaboración de la Escuela de Óptica y Optometría de la

Universidad de Santiago de Compostela, que dispone de las herramientas de adquisición de

vídeo y los conocimientos en el campo de la óptica necesarios para llevar a cabo el estudio del

test de ruptura. Esta colaboración permite disponer de una base de datos de vídeos

representativa para ajustar los parámetros y validar la metodología desarrollada.

Este proyecto actualmente no dispone de financiación.

SISTEMA DE APOYO DURANTE EL ANÁLISIS Y EVALUACIÓN DE AUDIOLOGÍAS.

La principal finalidad de esta línea de trabajo es la de servir como un sistema de apoyo en la

evaluación de pacientes durante la realización de una audiometría. Una audiometría es una

prueba que permite medir los umbrales mínimos de audición, y por tanto, valorar y

diagnosticar la capacidad auditiva de un paciente.

De acuerdo con varios estudios estadísticos y con cifras de la Organización Mundial de la Salud,

una de cada diez personas sufre algún tipo o grado de problema auditivo y dos de cada mil,

presentan pérdida auditiva profunda o sordera bilateral. Muchos problemas de audición

pueden y deben prevenirse; muchos más, pueden corregirse con tratamiento médico o


360


quirúrgico y otros más pueden ser compensados eficazmente con la adaptación profesional y

cuidadosa de auxiliares auditivos.

Las audiometrías son pruebas principalmente subjetivas que requieren de la colaboración del

paciente. Para su realización, se deben colocar al paciente unos auriculares que estarán

conectados al audiómetro a través del cual le serán enviados una serie de tonos puros a

diferentes intensidades y frecuencias. El paciente deberá levantar su mano cuando perciba el

sonido. La realización de estas pruebas es grabada en vídeo para su posterior análisis.

Además de la exploración de la audición, la experiencia permitía a los audiólogos evaluar la

velocidad de respuesta del paciente. Una velocidad de respuesta anormalmente lenta con

respecto a la media puede ser un síntoma de problemas cognitivos u otro tipo de patologías, lo

cual implica que la identificación de estos paciente resulte altamente interesante.

El trabajo realizado hasta el momento en esta línea permite medir de forma objetiva y precisa

la velocidad de respuesta del paciente mediante el análisis automático de las secuencias de

vídeo grabadas durante las pruebas. En este dominio, la velocidad de respuesta debe ser

medida como el tiempo que transcurre desde que se envía el estímulo auditivo hasta que el

paciente responde a él levantando su mano. Tras el análisis de un grupo representativo de

pacientes, estas mediciones permiten establecer un umbral que permitirá la identificación

automática y precisa de los pacientes con tiempos de respuesta anormalmente lentos.

Además, estas mediciones permitirán a los expertos la realización de estudios estadísticos u

otras valoraciones.

A mayores de esta funcionalidad, el fin último de esta línea de trabajo es el desarrollo de una

metodología basada en técnicas de procesado de imagen que permita la evaluación auditiva

de personas con problemas cognitivos severos, generalmente asociados a trastornos seniles. Si

bien este tipo de pacientes no podrán comunicarse de forma tradicional e indicar claramente

cuándo perciben un sonido, sí se observan en ellos reacciones más subconscientes e

incontroladas que afectan a la expresión de su rostro y requieren de un alto grado de

experiencia para ser interpretadas. El objetivo de esta línea de trabajo es tratar de analizar

estas expresiones faciales con el fin de detectar alteraciones en ellas y ser capaces de

interpretarlas adecuadamente para poder identificarlas como respuesta al estímulo auditivo.

Esta línea de trabajo se lleva a cabo actualmente en colaboración con la Escuela de Óptica y

Optometría de la Universidad de Santiago de Compostela, quienes disponen de los aparatos y


361


conocimientos necesarios para la realización de las pruebas audiometrías. Esta colaboración

nos permite disponer de los vídeos necesarios para la realización de esta investigación, así

como de los conocimientos clínicos necesarios tanto para el desarrollo como para la posterior

validación de la metodología desarrollada.

Esta línea de trabajo no cuenta con financiación actualmente.


Nuestro objetivo en los próximos 5 años es continuar con las líneas de investigación

presentadas. En concreto, a 5 años vista, nos planteamos iniciar los siguientes proyectos de

investigación:

1. Relación entre microcirculación retiniana y Alzheimer

Este proyecto consistiría en tratar de correlacionar distintas variables extraídas de

retinografías con diversas patologías, tales como lesiones de sustancia blanca, infartos

lacunares, micro-hemorragias o ictus, tratando de relacionar la presencia de alteraciones en la

retina con pérdida de facultades cognitivas. La realización de este proyecto implicaría un

equipo multidisciplinar formado principalmente por oftalmólogos y neurólogos. En la

actualidad se está diseñando un proyecto para la convocatoria del FIS. Se está coordinando

con la Universidad de Girona y se trata también de integrar al servicio de Oftalmología del

CHUAC.

2. Medición automática del tiempo de ruptura en vídeos BUT y NiBUT

Este proyecto abordaría la medición del tiempo de ruptura en vídeos de tipo BUT y NiBUT para

la diagnóstico del ojo seco, continuando con la línea de investigación actual sobre vídeos BUT.

NiBUT es una versión no invasiva de la técnica BUT en la que no se instila ninguna sustancia en

el ojo del paciente y en el que se trata de observar la ruptura de la lágrima como resultado de

la distorsión de una plantilla fija colocada sobre la cámara de vídeo. El desarrollo de un

proyecto de estas características necesitaría la colaboración de ópticos y oftalmólogos. La idea

general consiste en preparar el camino para poder realizar una solicitud en la convocatoria del

FIS para el 2013 o 2014.

3. Evaluación automática de imágenes FISH/CISH para el diagnóstico de cáncer de mama

El objetivo de este proyecto sería el desarrollo de técnicas de procesamiento automático de

imágenes de biopsias tratadas con técnicas de hibridación in situ. En dichas imágenes se


362


pueden observar células y marcadores génicos utilizados para detectar traslocaciones

cromosómicas o amplificaciones de genes. En este proyecto se trataría de desarrollar una

herramienta automática para la segmentación precisa de células y la localización y recuento de

marcadores, tarea que actualmente es realizada a mano por un especialista, lo que lo

convierte en una tarea larga, tediosa y, hasta cierto punto, subjetiva.

4. Sistema de Apoyo durante el análisis y evaluación de Audiologías

Esta es una línea en la que el Grupo ya se encuentra trabajando, tal como se explicó en el

punto anterior. En este momento se trata de consolidar esta línea mediante la solicitud de un

proyecto en la convocatoria FIS de este año. Dicho proyecto supondría al Grupo de

Investigación una subcontratación para desarrollo de aplicaciones de tratamiento automático

de videos.


Todos los proyectos desarrollados por el Grupo Varpa en el campo médico sirven o tienen

diferentes finalidades:

Por un lado, realizar aportes científicos en el campo informático y más concretamente

en la línea de procesado automático de imágenes.

Los aportes logrados en el tratamiento de imágenes, deben de servir de apoyo para la

realización de estudios clínicos por especialistas en el campo. Dicho apoyo puede venir

tanto en permitir obtener nuevas variables que pueden servir de valor pronóstico ante

ciertas patologías y sobre las que es necesario realizar una investigación clínica, como

la de poder diseñar sistemas informáticos que permitan obtener variables ya

conocidas, y que dichos sistemas sirvan de ayuda al especialista en relación a facilitarle

el análisis de dichas variables.

La idea o el fin último de los dos puntos anteriores es siempre el de poder disponer de

sistemas informáticos adecuados que puedan utilizarse en la clínica diaria por los

especialistas del campo.

Concretamente:

Sistema computacional para el Cálculo automático del índice arteriovenoso AVR en

imágenes digitales de fondo de Ojo (Análisis de la microcirculación retiniana): La


363


investigación básica ha permitido establecer una metodología que permite obtener de

manera objetiva el AVR. Una vez que se dispuso de dicha metodología, se pudo diseñar

una aplicación informática con la que el especialista clínico la puede obtener de

manera precisa eficaz y en un espacio de tiempo ínfimo. El disponer de dicha

aplicación, supuso en el entorno clínico el poder diseñar diferentes estudios y

proyectos de investigación, en donde se trataba de evaluar dicha variable en relación

con ciertas patologías. Por otro lado, el disponer de esta herramienta informática,

permite un uso clínico del día a día, permitiendo el análisis de imágenes obtenidas en

centros de atención primaria sin la necesidad de la existencia de un especialista en

dichos centros, de tal manera que la supervisión de dicho análisis automático se puede

realizar desde fuera del centro, es decir un especialista puede estar analizando casi en

tiempo real, todas las imágenes que se introducen desde todos los centros

asistenciales que puede cubrir dicho especialista, facilitando así el trabajo,

minimizando costes para el SS y evitando listas de espera en la consulta del

especialista.

Clasificación del patrón interferencial de la película lacrimal para el diagnóstico del ojo

seco. Obtener una clasificación correcta en muchos casos es un problema bastante

complejo. La variabilidad entre especialistas es bastante alta y en la actualidad es la

única manera en que se clasifica la película lacrimal; de manera manual. En este caso,

el aplicativo informático, permite obtener una clasificación objetiva de la Película

lacrimal, la cual es determinante en la determinación de patologías tales como la del

Ojo Seco. La integración en la clínica diaria posibilita detectar y determinar la

clasificación en el instante de la captura de la imagen con lo que el especialista no

necesita destinar tiempo y recursos en analizar dicha imagen. Por otro lado, la

clasificación es independiente del especialista del momento. En otro sentido, la

clasificación correcta utilizando criterios objetivos en la clasificación de la PL, permite

el diseño de investigaciones clínicas que antes no se podían realizar por culpa de una

vaguedad a la hora de clasificar la PL.


364



Todas las líneas de trabajo anteriormente presentadas podrían ser protegidas y explotadas

mediante patentes para las metodologías y registros para el software, así como dar lugar a la

petición de diferentes proyectos.

A continuación, se presentarán las contribuciones específicas que cada una de estas líneas

podría suponer si fuese trasladada a la práctica clínica.

1. Relación entre microcirculación retiniana / microcirculación cerebral / hipertensión /

Alzheimer

Uno de los objetivos del grupo es obtener una herramienta que permita la caracterización

completa del árbol vascular retiniano obtenido a partir de retinografías. Disponer de una

herramienta de este tipo, capaz de calcular distintas variables de forma rápida, objetiva y

repetible, supondría un gran beneficio para el SNS por varios motivos. Por una parte, la

captura de imágenes de retina es muy sencilla, barata y no provoca rechazo en el paciente por

lo que con una simple prueba se podría monitorizar el estado y la evolución del paciente,

evitando realizar otras pruebas más complejas o más costosas. Por otra parte, la presencia de

retinógrafos en muchos centros de atención primaria permitiría que los médicos de primaria

realizasen las pruebas, remitiendo a los especialistas los casos más complejos. Esto supondría

un ahorro de tiempo y dinero para el SNS. Además, permitiría monitorizar a un gran conjunto

de población que actualmente no se está tratando.

2. Análisis temporal de imágenes de fondo de ojo en retinopatía diabética

Al igual que en el caso anterior, la presencia de retinógrafos en los centros de atención

primaria y disponer de una herramienta automática para el cálculo del turnover de

microaneurismas permitiría monitorizar el estado de la creciente población diabética desde los

centros de atención primaria, derivando únicamente los casos más complejos a los

especialistas, lo que supondría un ahorro de tiempo y dinero.

3. Medición automática del BUT en secuencias de vídeo

La automatización del test de ruptura de la PL puede ser llevada a la práctica clínica como

herramienta de apoyo al diagnóstico. Esto permitiría realizar esta prueba de forma cómoda y

rápida ya que todo el proceso está automatizado, eliminando además la subjetividad asociada

al test, que es uno de los principales problemas que presenta esta medida.


365


Aparte de la medición del tiempo se incorpora el análisis de otros factores como la posición, la

forma y la evolución de la zona de ruptura. Este estudio, hasta ahora no contemplado en la

práctica clínica habitual, puede resultar de gran interés para la evaluación de la estabilidad de

la PL.

4. Clasificación automática del patrón interferencial de la película lacrimal

La clasificación automática de la capa lipídica de la película lacrimal podría ser llevada a la

práctica clínica mediante una aplicación web a la que los especialistas subirían las imágenes,

mostrándose a continuación los resultados de la clasificación y permitiendo así un posterior

análisis detallado de los mismos.

La clasificación manual de la capa lipídica es una tarea muy costosa en tiempo y está afectada

por la interpretación subjetiva de los expertos. La dificultad de la misma se debe

especialmente a las capas lipídicas más finas que carecen de características morfológicas y/o

de color. Por todo ello, la automatización del proceso proporcionaría beneficios tales como el

ahorro en tiempo y la eliminación de cualquier componente subjetiva, siendo su uso muy

provechoso en centros clínicos.

5. Sistema de apoyo durante el análisis y evaluación de audiologías

Este sistema podía ser llevado a la práctica clínica como una herramienta de apoyo al

diagnóstico. Tras la realización de las audiologías, los vídeos serían procesados de forma

automática y se presentarían los resultados.

La medición de los tiempos de respuesta requeriría por parte de los expertos al menos un

segundo visionado de la prueba, y así y todo, se trataría de una medida subjetiva y totalmente

imprecisa. Con esta herramienta, se consigue un ahorro en tiempo del experto y se

proporciona medición objetiva y precisa que puede resultar muy útil en la evaluación del

paciente.

Por otra parte, el análisis de pacientes con limitaciones comunicativas resultaría muy útil en la

práctica clínica como herramienta de apoyo corroborar las percepciones obtenidas “en

directo” por el experto y/o resaltar respuestas que a él se le pudieran haber pasado por alto.

Además, resultaría interesante como sistema para la formación de audiólogos que deban

tratar con este tipo de pacientes, puesto que podrían analizar los resultados del sistema como

entrenamiento para aprender el tipo de expresiones y alteraciones en ellas que deben

detectar.


366


8. Evaluación


2012

Año 2

2013

Año 3

2014

Año 4

2015

Año 5

2016



0

0

1

60000

1

90000

1

75000

1

60000




5

1,5

7,5

6

1,5

9

5

1,7

8,5

7

1,5

10,5

6

1,5

9






0

0

1

0

0

0

3

0

1

0

3

0

0

0

2

0

1

0

2

0

(*) En producción científica estamos considerando sólo la publicación de artículos en revistas

indexadas JCR y/o congresos relevantes en el campo.


1. Difusión de la ciencia entre la comunidad científica.

En este punto, la difusión se realiza mediante la participación en congresos tanto en el campo

informático como en el médico. Publicaciones en revistas de impacto. Elaboración e

impartición de seminarios asociados a diferentes estudios oficiales, principalmente masters,

tanto en la UDC como en otras universidades nacionales o extranjeras. Definición y diseño de

Sesiones Especiales en Congresos relevantes, etc. Establecimiento de acciones entre grupos de

investigación tanto informáticos como médicos.

2. Difusión de la ciencia en la práctica clínica.

Diseño e implementación de herramientas computacionales con las que luego los especialistas

clínicos interactúan con nuestras metodologías para obtener o procesar los datos de interés.


367


Diseño de proyectos cuyos objetivos sean la inclusión de los procesamientos algorítmicos en

los sistemas informáticos que utiliza día a día el clínico.

3. Difusión de la ciencia entre la sociedad.

Participación en foros o eventos y foros de discusión de nuevas tecnologías. Participación y

publicaciones de logro en artículos de prensa, radio y televisión.

4. Difusión de la ciencia en el mundo económico.

Establecimiento de convenios con empresas del sector para la realización de transferencia

tecnológica. Generación de patentes y registros de software.


368


6. ÁREA 5: GENÉTICA, MICROBIOLOGÍA Y MEDICINA MOLECULAR

El área de Genética, Microbiología y Medicina Molecular está coordinada por Germán Bou y se

estructura en los siguientes grupos de investigación:

Investigación en Microbiología (Germán Bou)

Daño del ADN y Cromosomas – Toxicogenética (José Luis Fernández)

Grupo de investigación XENOMAR (Josefina Méndez)

6.1. Investigación en Microbiología


El grupo de investigación de microbiología inicia su andadura en el año 2001 a través de la

incorporación del Dr. Germán Bou a la plantilla del Complejo Hospitalario Universitario A

Coruña (CHUAC) con un contrato de investigación Miguel Servet. En la actualidad el Dr. Bou es

el Jefe de Servicio de Microbiología del CHUAC y a su vez es el director del Grupo de

investigación de microbiología y patologías infecciosas del INIBIC, www.inibic.org, Componen

también el grupo Investigación 2 investigadores senior (1 Miguel Servet y 1 Parga Pondal), 5

investigadores post-doctorales (contratos Sara Borrell, Ángeles Alvariño, contrato post-

doctoral de la Sociedad Española de Enfermedades Infecciosas y Microbiología Clínica) 9

investigadores pre-doctorales (ISCIII, contratos a cargo de la RETICS REIPI, 2 Río Hortega) y 1

técnico (ISCIII). En total 17 personas.

Durante estos 10 años se ha implementado un grupo de investigación en microbiología y

patologías infecciosas en el CHUAC que ha ido creciendo en productividad a un nivel cualitativo

y cuantitativo.

La producción científica del grupo de investigación Servicio de Microbiología desde su inicio,

en los 10 años podría resumirse en lo siguiente:

Proyectos FIS * 8

Proyectos Xunta de Galicia (plan I+D+I) * 9


369


Proyectos SERGAS* 5

Coordinación RETICS* 2

Acciones europeas * 2

Proyectos procedentes de la Industria Farmacéutica

(Pfizer, Wyeth, Janssen) * 5

Artículos revistas nacionales 7

Artículos revistas internacionales 91

Comunicaciones congresos nacionales 49

Comunicaciones congresos internacionales 85

Patentes 2

Tesis Doctorales ∆ 4

Premios Investigación Ψ 7

*Investigador principal miembro de la Unidad Investigación

∆ Una de ellas con premio extraordinario

Ψ Incluye el ICAAC Program Committee Award 2010 en el área de resistencia a antibióticos en nombre de la ASM (American Society

for Microbiology)

Durante estos 10 años, el grupo ha ido creciendo y se ha ido autofinanciado (autogestión) a

través de proyectos científicos obtenidos competitivamente procedentes de la administración

pública autonómica o nacional (Xunta de Galicia y Ministerio de Sanidad/Ciencia e Innovación,

respectivamente), de capital privado (industrias farmacéuticas) y de ayudas europeas (COST-

Action Y Proyectos Europeos frl 7º Programa Marco FP-7). Destacar también la coordinación de

nodos de investigación de las Redes Españolas de Investigación (RETICS), en concreto RESITRA

(Red Española Investigación en el Trasplante) y la actual REIPI (Red Española Investigación en

Patología Infecciosa). En la actualidad y dentro de la REIPI el Servicio ya participa en 5

proyectos multicéntricos dirigidos a: i-conocer la epidemiología de los Staphylococcus aureus

resistentes a meticilina (SARM) en la población pediátrica española, ii-conocer la epidemiología

de las enterobacterias productoras de AmpC plasmídicas y carbapenemasas en España; iii-

conocer la epidemiología de Escherichia coli resistente a amoxicilina-clavulánico en nuestro

país y la base molecular de dicha resistencia; iv- conocer la epidemiología de las infecciones


370


causadas por Acinetobacter baumannii en nuestro país y los mecanismos de resistencia a

antimicrobianos implicados (coordinado por nuestra Unidad de Investigación); y v- analizar el

impacto de los puntos de corte a los antimicrobianos en enterobacterias causantes de

bacteriemias en nuestro país y su impacto clínico.

En la actualidad el objetivo primordial del grupo de investigación es seguir creciendo en

productividad científica cuali y cuantitativamente y dar un salto traslacional en su actividad

investigadora, implementando en el mercado biomédico algunas de las investigaciones que se

desarrollan en el laboratorio de microbiología.


Los principales objetivos serán:

1. Continuar las líneas de investigación actualmente en desarrollo:

a. Antimicrobianos. Bases moleculares de la Resistencia a antibióticos en

bacterias

b. Control de Infecciones Nosocomiales

c. Respuesta al estrés y mecanismos adaptativos en Acinetobacter baumannii

d. Mecanismos de patogenicidad bacterianos

e. Modelos experimentales de Infección

f. Aplicaciones de la proteómica y genómica en bacterias de importancia clínica

g. Desarrollo de nuevos métodos diagnósticos para microorganismos

multirresistentes

h. Desarrollo de moléculas que permitan su aplicación a la erradicación de un

proceso infecciosas y a la mejora clínica de los pacientes

2. Desarrollar nuevas líneas de colaboración con la Unidad de Enfermedades Infecciosas y

Genética del CHUAC

3. Solicitar anualmente financiación para al menos 2 proyectos de investigación a

agencias financiadoras autonómicas, nacionales o europeas.


371


4. Comunicar regularmente los resultados obtenidos en alguno de los siguientes

congresos: Congreso de la Sociedad Española de Enfermedades Infecciosas y

Microbiología Clínica (SEIMC), European Congress of Clinical Microbiology and

Infectious Diseases, Interscience Conference on Antimicrobial Agents and

Chemotherapy (ICAAC).

5. Participar de manera colaborativa en proyectos dentro de la Red Temática de

Investigación Cooperativa de Centros sobre “Enfermedades Infecciosas” promovida

por el Ministerio de Sanidad y Consumo a través del Instituto de Salud Carlos III (REIPI)

en la que el Servicio en la actualidad ya es miembro desde hace 4 años.

6. Seguir en la línea de formar a personal investigador (doctor) que pueda desarrollar una

carrera investigadora en biomedicina en el campo de la microbiología.

7. Desarrollo de patentes que puedan explotarse.


1. Las enfermedades infecciosas siguen siendo una importante causa de morbi-

mortalidad no solo en el mundo en desarrollo sino también en los países

industrializados.

2. La infección nosocomial es un aspecto importante a tener en cuenta en los modelos de

gestión actual por su impacto diario en la práctica hospitalaria.

3. Hasta 25,000 personas mueren al año en Europa por una bacteria multirresistente. El

fenómeno de la multirresistencia a los antibióticos tiene un impacto claro y medible en

la población europea.

4. Se requieren nuevas estrategias y/o nuevos fármacos para combatir las enfermedades

infecciosas y los microorganismos multirresistentes.

5. Se requieren nuevos métodos diagnósticos rápidos y eficaces que permitan

diagnosticar y detectar un microorganismo multirresistente de la manera más pronta

posible.


372



El grupo de investigación en microbiología desarrolla una triple estrategia experimental para el

desarrollo de sus actividades científicas:

Aproximación proteómica: a través de tecnología presente en el mercado (gel o gel-

free) y que permite abordar mediante el estudio del proteoma de las células

eucariotas o procariotas aspectos de interés y preguntas pertinentes a la actividad

investigadora. El INIBIC dispone en la actualidad de una plataforma proteómica que

permite el logro de los objetivos.

Aproximación genómica. Con el mismo objetivo que el anterior, el uso de la

secuenciación masiva a través de distintas plataformas, y el uso de microarrays va a

permitir abordar distintos aspectos de la investigación propuesta.

Laboratorio de infección experimental: Permite trasladar a modelos pre-clínicos de

infección experimental en modelos animales: ratones y ratas fundamentalmente,

todas las hipótesis de trabajo realizadas en el laboratorio en modelos “in vitro”.



Se detallan a continuación algunas de las actividades y proyectos que está realizado en la

actualidad el grupo de investigación a través de proyectos concedidos todos en convocatorias

competitivas públicas excepto el proyecto #7 que se obtuvo a través de una convocatoria

competitiva organizada por la multinacional farmacéutica Pfizer.

1. Bou G, Tomas M, Velasco D, Cañizares A, Molina F, Villanueva R, Sousa MD, Llinares P,

Torres P. Red Española Investigación en Patología Infecciosa (REIPI). Instituto de Salud

Carlos III (FIS). Ministerio de Sanidad y Consumo. RD06/0008/0025. 2007-2011.

2. Bou G, da Cruz Soares N, Povoa MC, Fernández-Moreira E, Poza M, Beceiro A, Tomas

M, Gayoso C, Villanueva R. Mecanismos de regulación de resistencia antibiótica y

virulencia en el microorganismo patógeno nosocomial Acinetobacter baumannii

Instituto de Salud Carlos III (FIS). Ministerio de Sanidad y Consumo. PI081613. 2009-

2011.


373


3. Bou G, Aranda J, Beceiro A, Dias Parreira J, Santiso R. Mecanismo de acción de los

antibióticos en Acinetobacter baumannii y estrés oxidativo: aplicación al diagnóstico

rápido de resistencias a antimicrobianos. Instituto de Salud Carlos III (FIS). Ministerio

de Ciencia e Innovación. PS09/00687. 2010-2012.

4. Poza M., Gayoso C., Rumbo C., Rodríguez P y Merino M . Estudio de las diferencias de

expresión génica asociadas con resistencia a antibióticos en Acinetobacter baumannii.

Financiado por la Consellería de Sanidade, Xunta de Galicia. 2008-2011 Código:

PS08/24

5. Estudio español de colonizaciones / infecciones por acinetobacter baumannii

epidemiologia clínica y molecular. Estudio GEIH/REIPI-Ab 2010 (IP Germán Bou).

PI10/00056 (Nacional). Instituto de Salud Carlos III (FIS). Ministerio de Sanidad y

Consumo. 2011-2013.

6. Optimisation of treatment with off-patent antimicrobial agents of ventilatorassociated

pneumonia (VAP) caused by Acinetobacter baumannii, Pseudomonas aeruginosa and

other multidrug-resistant gramne (IP Germán Bou). Union Europea. FP7-HEALTH-2011

(Europeo). 2011-2013.

7. Impact of linezolid, alone or associated to other antimicrobials, on the production of

Panton-Valentine Leukocidine (PVL) and on the outcome of ex (IP Germán Bou). Pfizer

SA. EUROPE ASPIRE 2010 Investigator Awards in Antib (Internacional). 2011.


Se pretende seguir profundizando en los proyectos propuestos ya en marcha.

En cada uno de los procesos metodológicos propuestos los que más se van a impulsar en los

próximos años son los relacionados con la aproximación genómica, y en el laboratorio de

infección experimental.

SE pretende dentro del primer apartado incorporar al grupo un bioinformático que ayude a

procesar e integrar la ingente información genómica que se va a generar.

Dentro del segundo aspecto metodológico, el laboratorio de infección experimental, queremos

incorporar más personal para poder abordar más proyectos relacionados con el desarrollo de

modelos animales de infección. Esto nos permitirá probar en modelos animales todos aquellos

experimentos que muestren interés “in vitro”. La idea es poder potenciar un laboratorio de


374


infección experimental que permita abordar cualquier tipo de infección en cualquier tipo de

animal, y en cualquier tipo de infección.

Queremos también crear dentro del Servicio de Microbiología una Plataforma de Genómica

Microbiana que pueda dar respuesta a problemas tanto clínicos, como básicos, como de Salud

Pública.


La Plataforma de Genómica Microbiana que detallo arriba va a tener una actividad muy

importante dentro del grupo de investigación a distintos niveles:

a. Nivel asistencial. Resolución de problemas diagnósticos dentro del CHUAC y con

posibilidad de facturación externa

b. Nivel básico. Permitirá abordar, estudiar y el desarrollo de procesos diagnósticos para

aquellos problemas sin solución a fecha de hoy. En esta línea nos encontramos en el

desarrollo de un kit diagnóstico para la meningitis bacterianas

c. Nivel Salud Pública. Resolución de problemas a partir de microorganismos diseminados

en la comunidad y que puedan generar brotes o aspectos infecciosos de interés en

salud pública. A través de tecnología de epidemiología molecular

Además de lo anterior el grupo tiene un claro interés y potencial, para el desarrollo de

investigación básica en el área de la microbiología y las enfermedades infecciosas.


El grupo de investigación ya ha editado guías y procedimientos clínicos microbiológicos que se

han aplicado en clínica humana. A corto plazo va a participarse en un documento de consenso

editado por la Sociedad Española de Enfermedades Infecciosas y Microbiología clínica.


375


8. Evaluación


2012

Año 2

2013

Año 3

2014

Año 4

2015

Año 5

2016



1

100.000

1

100.000

2

120.000

2

120.000

2

120.000




12

4

50

12

4

50

12

4

50

12

4

50

12

4

50






1

1

1

0

1

1

1

1

1

1

1

0

1

1

1

0

1

1

1

0



A través de artículos científicos a nivel internacional. Comunicaciones en congresos y

reuniones entre profesionales.


Elaboración de guías de práctica clínica


A través de artículos en medios de difusión no especializados


A través de la explotación de las patentes licenciadas


376


6.2. Daño del ADN y Cromosomas – Toxicogenética


La estabilidad del ADN y los cromosomas, es crucial para el desarrollo normal de las funciones

celulares. Esta integridad está siendo amenazada continuamente, tanto por procesos

endógenos (errores en replicación, radicales libres), como por factores exógenos (ciertas

radiaciones y agentes químicos y biológicos). Para solventar los daños del ADN, existen

complejas vías de reconocimiento de diferentes tipos de lesiones y de reparación de las

mismas. Si esta actividad reparadora es insuficiente o imprecisa, pueden acontecer fenómenos

de inestabilidad genómica o cromosómica, con muerte celular, oncogénesis y enfermedades

genéticas. Así pues, es importante profundizar en los conocimientos básicos de los

mecanismos del daño del ADN por agentes como las radiaciones ionizantes y ultravioleta, y de

agentes químicos, y su reparación. Cuando las células afectadas son los gametos, las lesiones

del material genético podrían resultar en infertilidad, o en caso de ser transmisibles, en

enfermedades en la descendencia. El diseño de sistemas para la evaluación simple del daño

genético en espermatozoides es un tema de gran interés, que permite un desarrollo

biotecnológico aplicado.

Las modificaciones en el ADN de los diferentes tipos celulares que conforman los tejidos

somáticos pueden contribuir a la mayor parte de las patologías comunes. De hecho, el proceso

de envejecimiento, con todas sus patologías asociadas, parece ser en gran parte debido a la

acumulación de daño en el ADN de las células somáticas. La fisiología de ciertas regiones

cromosómicas, como los telómeros, juega un papel destacado en el mantenimiento de la

estabilidad genómica y el envejecimiento. Por ejemplo, las patologías neoplásicas se deben a la

acumulación progresiva de lesiones o modificaciones en ciertos genes concretos involucrados,

directa o indirectamente, en el control de la proliferación y muerte celular. Las anomalías

cromosómicas numéricas y estructurales, así como la disfunción de los telómeros, también

parecen tener un papel importante. Si bien, a nivel de las enfermedades oncológicas, las

lesiones del ADN se estudian de modo rutinario, reconociendo su papel patogénico, esto no es

común en la mayoría de patologías somáticas no neoplásicas. A modo de ejemplo, a pesar de

estar reconocida la hiperproducción crónica de radicales libres y óxido nítrico en el cartílago

articular osteoartrítico, apenas existen estudios del daño del ADN de los condrocitos y su papel

en el desarrollo de la enfermedad degenerativa articular. Este es un ejemplo que ilustra la


377


posible importancia del estudio del daño genético para evaluar su contribución a la mayor

parte de enfermedades degenerativas o inflamatorias crónicas de prevalencia y gravedad

crecientes (hepatitis, aterogénesis, cataratas, Parkinson, Alzheimer, etc.).

Por otra parte, la inducción de lesiones en el material genético, por ejemplo la fragmentación

del ADN, puede ser un marcador de la efectividad de ciertos tratamientos quimioterápicos o

antibióticos, en microorganismos patógenos. Prácticamente no se han desarrollado sistemas

para una evaluación simple del daño del ADN en bacterias. Disponer de los mismos tendría un

gran interés en biotecnología.

En resumen, el estudio de los mecanismos, reparación, y evaluación del daño del ADN es un

tema de enorme amplitud, que se imbrica con gran parte de las líneas prioritarias de

investigación actual en biomedicina y patología. En el apartado 7 se especifica con más detalle

el valor de este programa y sus subprogramas en relación con el SNS.


El programa de toxicogenética pretende desarrollar y aplicar metodologías para la evaluación

de la integridad del material genético, en diferentes tipos celulares, considerando la

estabilidad del ADN y los cromosomas, así como la respuesta a agentes genotóxicos. Estas

metodologías pueden ser aplicadas en diversos campos relevantes de la medicina, como el del

la mutagénesis, envejecimiento, las enfermedades reumatológicas y la infertilidad. Esta

perspectiva puede ser relevante para avanzar en el conocimiento fisiopatológico de estas

enfermedades o procesos, frecuentes en nuestro entorno. Por otra parte, la evaluación del

material genético y otros componentes celulares puede ser un marcador de la efectividad de

ciertos quimioterápicos o antibióticos, en microorganismos infecciosos, o de la seguridad

biológica de las posibles terapias de medicina regenerativa. En conclusión, dentro de este

programa general de investigación en toxicogenética, y de acuerdo con las perspectivas y

líneas actuales desarrolladas en el INIBIC, se proponen tres subprogramas.

Subprograma 1: Daño del ADN en espermatozoides.

Subprograma 2: Modificaciones genómicas en condrocitos artrósicos y leucocitos de

pacientes con enfermedades reumatológicas.

Subprograma 3: Daño del ADN y de la pared celular de microorganismos.


378


Subprograma 1: Daño del ADN en espermatozoides

Una variante de la técnica de DBD-FISH ha permitido desarrollar un nuevo test (SCD: Sperm

Chromatin Dispersion) para valorar la fragmentación del ADN de espermatozoides humanos,

sencillo, rápido y barato, aplicable por cualquier laboratorio básico, siendo portada en las

revistas internacionales de mayor impacto en relación con el tema. Además dicha metodología

ha permitido desarrollar una patente, y un kit ya comercializado. Así, aunque desarrollado de

modo colateral, el grupo ha pasado a convertirse en líder del estudio de la integridad del ADN

de espermatozoides, estableciendo múltiples colaboraciones con grupos punteros nacionales,

que incluyen la Universidad Autónoma de Madrid (UAM) y el IVI de Valencia, así como

internacionales (Prof. Christopher de Jonge, Minnesota, y Dr. Ashok Agarwal, Cleveland Clinic).

Objetivo general: desarrollo técnico y aplicaciones clínicas de la determinación de la

fragmentación del ADN en espermatozoides humanos y de diferentes especies animales.

Objetivos concretos:

Mejora del diseño de la técnica SCD, simplificación de la misma y adaptación para una

mejor aplicación comercial en los laboratorios de andrología y reproducción asistida.

Evaluación de la influencia del nivel de espermatozoides con ADN fragmentado en la

fertilidad.

Estudio de los mecanismos de generación de fragmentación del ADN en los

espermatozoides.

Influencia de diversas patologías andrológicas (infecciones, cáncer, varicocele, etc.) en

el nivel de fragmentación del ADN de los espermatozoides.

Evolución de la fragmentación del ADN en el tiempo post-eyaculación y post-

descongelación de semen criopreservado.

Toxicología reproductiva. Evaluación del posible efecto toxicológico de agentes físicos,

químicos y biológicos.

Explotación de la determinación de la fragmentación del ADN en la evaluación de la

reproducción de especies animales de interés ganadero, conservacional o como

modelo científico.


379


Subprograma 2: Modificaciones genómicas en condrocitos artrósicos y leucocitos de

pacientes con enfermedades reumatológicas

La Unidad de Investigación del Complejo Hospitalario Juan Canalejo, dirigida por el Dr.

Francisco Blanco García, lleva más de 12 años trabajando con condrocitos de pacientes

artrósicos, y acumulando un banco de muestras de sangre periférica de pacientes con diversas

patologías reumatológicas realizando trabajos punteros en el campo de la fisiopatología de la

enfermedad degenerativa articular y otras enfermedades reumatológicas. Del interés de

ambos grupos han surgido dos proyectos, uno recientemente financiado por el FIS, para

estudio secuencial de la evolución de de las secuencias teloméricas, así como el análisis del

epigenoma en condorcitos artrósicos. Así nuestra línea ya se complementa e integra con la

línea de investigación de reumatología.

Objetivo general: Descubrir e Investigar posibles marcadores genéticos en patologías

reumatológicas.


Determinar la longitud de las secuencias teloméricas en los leucocitos de sangre

periférica de individuos con diferentes patologías reumatológicas, inflamatorias y no

inflamatorias.

Determinar la variación a lo largo del tiempo de la longitud de las secuencias

teloméricas en pacientes con enfermedades reumatológicas, así como la influencia de

la intensidad de la patología los tipos de tratamiento y si evolución.

Estudiar la longitud de las secuencias teloméricas en condrocitos artrósicos en relación

con los sanos, como marcador de envejecimiento y de daño del ADN nuclear.

Estudiar la frecuencia de anomalías cromosómicas en condrocitos artrósicos, en

relación con las presentes en leucocitos de sangre periférica del mismo individuo.

Analizar el nivel de metilación del ADN a nivel de secuencias repetitivas del ADN, y en

islas CpG de genes específicos, en condrocitos artrósicos, en relación con los leucocitos

del mismo individuo.

Estudiar el nivel de daño del ADN presente espontáneamente en los condrocitos

artrósicos, e inducido por donantes de óxido nítrico y citoquinas.


380


Subprograma 3: Daño del ADN y de la pared celular de microorganismos

También, desde este último año estamos intentando aplicar nuestra experiencia al ámbito de

la Microbiología. La relación con el equipo del Dr. Germán Bou Arévalo, investigador

reconocido en el campo de la resistencia bacteriana a antibióticos, ha permitido realizar

estudios preliminares con muestras clínicas, habiéndose constatado el interés teórico y

práctico de la aplicación de nuestras metodologías al estudio de la biología bacteriana.

También es importante la colaboración con la Universidad Autónoma de Madrid (UAM),

especialmente la Unidad de Genética y la empresa Halotech DNA SL. En este momento ya se

poseen dos patentes, en este sentido, así como la participación en un proyecto de la

Comunidad Europea.

Objetivo general: desarrollo de tecnologías para la determinación rápida de sensibilidad o

resistencia a antibióticos


Perfeccionar la técnica de difusión del ADN in situ, para determinar la fragmentación

del ADN en microorganismos, de modo sencillo, en cualquier laboratorio básico de

Microbiología.

Validar la técnica de determinación la fragmentación del ADN, como un sistema de

detección rápida de la sensibilidad o resistencia de los microorganismos a antibióticos

del tipo de las quinolonas, que rompen el ADN bacteriano.

Estudiar la influencia de diferentes mecanismos de resistencia y mutaciones en dianas

clave, que confieren resistencia a quinolonas, en la respuesta obtenida mediante la

técnica de fragmentación del ADN.

Validar el procedimiento para determinar afectación de la pared bacteriana por

antibióticos que inhiben la síntesis del peptidoglicano.

Profundizar en los mecanismos y procesos fisiopatológicos involucrados en la

resistencia de microorganismos a las quinolonas y a antibióticos que inhiben la síntesis

del peptidoglicano.

Desarrollo de sistemas automatizados de lectura de resultados obtenidos mediante las

técnicas.

Enfoque comercial de los productos en desarrollo.


381



Subprograma de daño del ADN en espermatozoides

Es posible desarrollar técnicas sencillas y prácticas para evaluar el daño del ADN de los

espermatozoides, tanto humanos como de diversas especies animales. El nivel de dicho daño

influye en la fertilidad de la pareja y es causa y/o efecto en múltiples patologías andrológicas.

Su determinación puede ser un marcador diagnóstico, así como de gravedad y evolución o

respuesta a tratamiento.

Subprograma de daño del ADN en condrocitos artrósicos y leucocitos de pacientes con

enfermedades reumatológicas

El proceso artrósico da lugar a modificaciones y/o lesiones en el material genético nuclear, que

a su vez influyen en el desarrollo de esta patología. El estudio de ciertas secuencias y procesos

genéticos, a nivel de los leucocitos de sangre periférica también puede aportar información

acerca de la actividad de enfermedades reumatológicas con componente inflamatorio crónico

y sistémico.

Subprograma de daño del ADN y de la pared celular en microorganismos

Es factible el desarrollo de variantes técnicas para determinar la sensibilidad o resistencia a

quinolonas y beta-lactámicos, de modo rápido y efectivo, basada en la detección visual de la

fragmentación del ADN bacteriano o afectación de la pared celular.


En todos los subprogramas es imprescindible aplicar técnicas de microscopía de campo claro y

fluorescencia, con plataformas automatizadas, incluyendo sistemas de captura y análisis de

imagen digitalizada.

Se incluyen cultivos celulares, tanto de eucariotas como de procariotas, y técnicas de Genética

Molecular como PCR cuantitativa en tiempo real, high-resolution melting, Hibridación In situ

Fluorescente y Secuenciación.

En un fututo podrían ser incorporadas técnicas de proteómica, incluyendo electroforesis

bidimensional y espectrometría de masas.


382




Xunta de Galicia. 10CSA916020PR. “Desarrollo de un procedimiento simple para

determinar rápidamente in situ la sensibilidad o resistencia bacteriana a antibióticos

que actúan sobre la pared celular”. (43.700 euros). Años 2010-2013. José Luis

Fernández, Rebeca Santiso, María Tamayo, Alejandro Mosquera.

Fondo de Investigaciones Sanitarias (FIS). PI11/01796. “Determinación de la evolución

de la longitud de las secuencias de ADN telomérico en leucocitos de pacientes con

espondiloartritis (espondilitis anquilosante y artritis psoriásica), como marcador de

actividad y progresión de la enfermedad, y de respuesta al tratamiento. (55.340,56

euros). Años 2012-2014. José Luis Fernández, María Tamayo, Alejandro Mosquera,

Fausto Galdo.

European Community. Seventh Framework Programme. Project Number 278232

Optimisation of treatment with off-patent antimicrobial agents of ventilator-

associated pneumonia (VAP) (MagicBullet). Investigador principal. Partner: Halotech

DNA, SL. 337.626,00 euros. Años 2012-2014. José Luis Fernández, Rebeca Santiso,

María Tamayo, Miguel Ángel Ramírez.


a) En colaboración con el grupo de Reumatología del INIBIC

Estudio del daño del ADN nuclear, basal e inducido por donantes de oxido nítrico, en

condrocitos artrósicos.

Análisis de modificaciones epigenéticas en el ADN de condrocitos artrósicos.

b) En colaboración con el grupo de Microbiología del INIBIC

Estudio de los posibles procesos de daño del ADN bacteriano tras el efecto de

antibióticos.

Desarrollo comercial de las aplicaciones derivadas de los resultados de la línea de

invención de sistemas rápidos de determinación de sensibilidad-resistencia a

antimicrobianos.


383



La línea de investigación, además del servicio de Genética, se imbrica inicialmente con los

servicios de Reumatología y Microbiología. También mantiene una relación estrecha con la

Andrología, Ginecología y Medicina Reproductiva.

Subprograma de daño del ADN en espermatozoides

La línea de investigación requiere información clínica y de laboratorio, tanto a nivel de

seminograma como de parámetros de los ovocitos y embriones, empleados en las técnicas de

FIV-ICSI. Los resultados de la experimentación básica permitirán seleccionar aquellas mejores

muestras seminales, de las proporcionadas por un individuo, o las de donantes seminales,

empleadas en las metodologías de reproducción asistida. A nivel de la práctica clínica es

previsible que la evaluación de la calidad del ADN y de la cromatina acabe siendo un

parámetro más a determinar de rutina en los seminogramas convencionales, ayudando a

estimar el nivel de afectación por tóxicos ambientales, o por enfermedades infecciosas o

inflamatorias, y la respuesta a tratamientos específicos. Nuestros estudios y nuestra

metodología pueden contribuir con importantes aportaciones en este sentido.

Subprograma de modificaciones genómicas en condrocitos artrósicos y leucocitos de

pacientes con enfermedades reumatológicas.

La determinación de las posibles lesiones o modificaciones del ADN pueden ayudar a entender

las repercusiones del proceso reumatológico a nivel de los núcleos de los condrocitos y cómo

éstas a su vez pueden repercutir en la progresión de la enfermedad. La búsqueda de dianas

terapéuticas puede beneficiarse de esta mejor comprensión de las posibles disfunciones a

nivel genético.

Subprograma de daño del ADN y de la pared celular en microorganismos.

Los estudios de fragmentación del ADN in situ son prácticamente inexistentes en el campo de

la microbiología y especialmente de la microbiología hospitalaria. Los resultados técnicos del

efecto de quinolonas y beta-lactámicos, la influencia de la fase de crecimiento del

microorganismo, tiempos de incubación, etc., deben ser correlacionados con los resultados del

laboratorio de microbiología, incluyendo la determinación de las clásicas Unidades Formadoras

de Colonias, Concentración Mínima Inhibitoria a la que el antibiótico es efectivo, etc. Esta


384


interacción permitirá desarrollar y validar la evaluación de la fragmentación del ADN

bacteriano y la afectación de la pared celular como un sistema rápido y simple para determinar

los niveles de sensibilidad o resistencia a las quinolonas y beta-lactámicos, con posible

proyección comercial-empresarial.


La esterilidad afecta a un 15-20% de las parejas en edad reproductiva. Esta cifra está

aumentando de modo acelerado en los últimos años, debido al cambio radical en las pautas

sociales del ser humano. En cualquiera de los casos, parece ser que el fenómeno afecta a

ambos sexos, de tal forma que el factor masculino parece estar involucrado en la mitad de los

casos de infertilidad. La valoración de la calidad de la cromatina del espermatozoide está

siendo considerada como un nuevo parámetro de calidad seminal. Los avances en la

evaluación de la integridad del ADN del espermatozoide tendrán un gran valor, por ejemplo,

en los programas de reproducción asistida, mediante FIV o ICSI.

La Artrosis es la patología crónica del aparato locomotor asociada al envejecimiento, más

frecuente. Esta enfermedad es la primera causa de invalidez de la población después de la

patología cardiovascular. En España, la artrosis es la primera causa de incapacidad laboral

transitoria, ocasionando gran morbilidad e importante gasto social y sanitario. La línea

pretende ayudar a esclarecer la fisiopatología de la degeneración articular, según un nuevo

punto de vista. Esto es relevante dado que el arsenal terapéutico del reumatólogo se limita a

un tratamiento sintomático de la enfermedad y que no puede ni detener ni revertir el proceso.

La posible identificación de procesos genéticos envueltos en las patologías reumatológicas, en

general, pueden suponer el disponer de marcadores de gran relevancia, dada su escasez en

este campo.

En cuanto a la aplicación en Microbiología, la línea puede ser relevante, dada la necesidad de

promover la investigación en los aspectos de la eficacia y seguridad de las terapias. La

detección rápida de la sensibilidad o resistencia a un antibiótico, permite ganar tiempo y

ahorrar dinero en el tratamiento de la infección, disminuyendo la morbilidad, reduciendo la

posible estancia hospitalaria o baja laboral, y ganando en eficacia. La elección y administración

urgente del antibiótico correcto puede ser clave en el éxito terapéutico, en ciertas situaciones

clínicas, como es el caso de algunas infecciones de pacientes en UCI. En este caso, el riesgo de


385


muerte a consecuencia de terapia antibiótica equivocada, a pesar de reemplazarse

tardíamente es 3 veces mayor que cuando se instaura el tratamiento correcto. Además, el

tratamiento correcto inicial evita el desarrollo y difusión de cepas multi-resistentes, de gran

impacto sanitario.

8. Evaluación


2012

Año 2

2013

Año 3

2014

Año 4

2015

Año 5

2016



2

30000

0

30000

0

20000

1

20000

1

20000




5

2

5

4

2

8

4

2

8

4

2

8

4

2

8






1

100%

0

0

0

0

1

0

0

0

1

0

0

0

1

0

0

0

1

0



Publicaciones en revistas internacionales con impacto.

Comunicaciones en congresos especializados, nacionales e internacionales.

Contactos con especialistas de renombre en el área de investigación.


Organización de reuniones divulgativas con facultativos y expertos en Medicina

Reproductiva, Reumatología y Microbiología.


386



Publicación en prensa de aquellos resultados con interés público.

Elaboración de artículos de divulgación.


Contactos con empresas nacionales e internacionales de Biotecnología.

Reuniones con gestores de sistemas de capital-riesgo, para inversión en las líneas de

investigación con proyección comercial.

6.2. Grupo de investigación XENOMAR


El grupo de investigación XENOMAR (www.xenomar.es) de la Universidade da Coruña (UDC) se

creó en el año 1999, si bien algunos de sus integrantes venían desarrollando previamente su

actividad investigadora tanto en el ámbito de la propia Universidad como en el de las Ciencias

de la Salud, (ver CV Dra. J. Méndez, coordinadora del grupo). Dicho grupo se ubica entre los

más activos a nivel de investigación, de transferencia de resultados al sector privado, así como

a nivel formativo en la UDC. Su prestigio está respaldado por un amplio historial de

coordinación de proyectos de investigación básica y aplicada, tanto nacionales como

internacionales, con un enfoque innovador y multidisciplinar.

La investigación del grupo está polarizada en dos líneas principales y complementarias. Por

una parte, se lleva a cabo el estudio genético de moluscos bivalvos de interés comercial desde

un punto de vista básico (caracterización molecular de especies y evolución de poblaciones) y

aplicado (gestión y conservación de bancos naturales, estudios de genotoxicidad en el medio

marino e impacto para la salud del consumidor humano). Esta última tarea constituye el

elemento vertebrador con la segunda línea de investigación, dedicada íntegramente al estudio

aplicado de la toxicología genética, tanto en organismos marinos como en modelos animales y,

finalmente, en poblaciones humanas. Consecuentemente, el programa investigador del grupo

XENOMAR constituye una aproximación multidisciplinar al estudio integral de la base genética

de la toxicidad, partiendo de la propia fuente en el mar hasta su efecto último en el


387


consumidor humano. Las líneas de investigación referidas anteriormente han sido iniciadas y

consolidadas por un equipo de profesionales en un ámbito internacional y de excelencia,

promoviendo la innovación, transversalidad, transferencia del conocimiento y formación a

través de colaboraciones con grupos afines en el marco de proyectos Europeos e

Internacionales, así como mediante el intercambio bidireccional del investigadores entre la

UDC e instituciones extranjeras.

Mediante el presente Proyecto Científico Cooperativo, la integración del grupo XENOMAR

dentro del Instituto de Investigación Biomédica de A Coruña (INIBIC) aportará una línea de

investigación innovadora, integradora y convergente en el marco de las ciencias de la salud y la

biomedicina, suponiendo el inicio (así como la consolidación) de colaboraciones de

investigación con enfoques básico, clínico y de salud pública. Dicho trabajo estará orientado

hacia el estudio y evaluación del impacto que sobre la seguridad y la salud humana ejercen

diferentes compuestos presentes de forma natural en el medioambiente (tales como la

biotoxina ácido ocadaico, AO, en el medio marino) o bien productos artificiales susceptibles de

generar agregación de nanopartículas con efectos potencialmente genotóxicos. La

implementación de dicha línea investigadora en el seno del INIBIC constituye un aporte

innovador y diferencial respecto a otros grupos vinculados al estudio de la toxicología

genética. Aportará objetivos específicos innovadores enmarcados áreas de la citogenética,

genética molecular y genética de poblaciones/evolutiva, además de complementar objetivos

ya existentes en los grupos propios del INIBIC. De forma adicional, permitirá ampliar la red de

colaboraciones de manera bidireccional entre el INIBIC y la UDC, tanto a nivel investigador

como docente-formativo.

La viabilidad de dicha integración está avalada por una infraestructura experimental adecuada,

así como del respaldo de los Servicios de Apoyo a la Investigación de la UDC para la utilización

de grandes equipos. Complementariamente, los componentes del grupo son totalmente

independientes en la utilización de la tecnología involucrada en el desarrollo y puesta a punto

de biomarcadores de toxicidad para la biomonitorización de poblaciones, incluyendo:

1. Herramientas citogenéticas: Microscopía y análisis de imagen, citometría de flujo.

2. Herramientas moleculares: Análisis de ácidos nucleicos y proteínas, tecnología de DNA

recombinante, análisis estructural/dinámico de la fibra de cromatina.


388


3. Herramientas -ómicas (genómicas, transcriptómicas y proteómicas): Secuenciación de

ácidos nucleicos de nueva generación (Next Generation Sequencing), caracterización

de ESTs, PCR tiempo real, expresión y caracterización de proteínas, cromatografía de

alta resolución, ultracentrifugación analítica.

4. Herramientas bioinformáticas: Manejo y gestión de información molecular obtenida a

partir de NGS, desarrollo y minado de datos moleculares (bases de datos) análisis de

microarrays, estudios genéticos poblacionales, evolución molecular.


El objetivo fundamental de la línea de investigación a desarrollar en los próximos 5 años,

propuesta por el grupo XENOMAR (UDC) en el marco del Instituto de Investigación Biomédica

de A Coruña (INIBIC), se centrará en:

“Desarrollo y puesta a punto de biomarcadores de toxicidad genética relevantes para la

biomonitorización de poblaciones humanas, con implicación y/o orientación sobre la seguridad

alimentaria y la salud”.

Este objetivo aglutina el desarrollo de una línea de investigación de índole básica y aplicada en

el campo de la salud pública, concretándose en TRES objetivos específicos:

1. Evaluación el daño inducido por diversos compuestos (de origen natural y

antropogénico) sobre el material hereditario mediante biomarcadores citogenéticos

de genotoxicidad (viabilidad celular, ciclo celular, apoptosis, ensayo del cometa y

micronúcleos, entre otros).

2. Caracterización y estandarización de biomarcadores de efecto basados en la

desregulación celular resultante de la inhibición de las fosfatasas como consecuencia

del estrés genotóxico.

3. Estudio estructural y funcional de la fibra de cromatina durante episodios de estrés

genotóxico y desarrollo de tests de genotoxicidad para la detección temprana de

roturas de DNA.


389



Antecedentes:

Cada una de las células de nuestro cuerpo posee una molécula de DNA de casi 2 metros de

longitud, la cual debe estar no sólo perfectamente organizada en el interior de un núcleo

celular minúsculo, sino que además debe poseer una coordinación funcional exquisita para

suministrar la información genética necesaria en cada momento. Inevitablemente, el

mantenimiento de la integridad genómica constituye uno de los objetivos constitutivos de

metabolismo celular, tanto en respuesta a la reorganización natural de segmentos del DNA

(como en el caso de la recombinación) así como para reparar el daño genético inducido por

agentes exógenos (mutágenos). Entre los múltiples agentes capaces de causar daño en el

material hereditario, aquellos presentes en el medio ambiente al que una población está

cotidianamente expuesta requieren una atención especial. Consecuentemente, la dieta o tipo

de alimentación al que una población está sometida probablemente constituya la fuente

potencial de daño genético de mayor interés para el estudio del efecto de diferentes

compuestos sobre la salud humana.

En este contexto, el presente proyecto se centrará en el efecto genotóxico que diferentes

compuestos de origen marino poseen sobre los consumidores humanos, dada la relevancia

que este sector supone para la comunidad gallega. Entre ellos sin duda destacan las biotoxinas

de tipo DSP (responsables de la intoxicación diarreica en consumidores, principalmente de

moluscos bivalvos), las cuáles poseen una amplia distribución mundial (siendo las de mayor

importancia en la costa atlántica europea) y aparecen como consecuencia de proliferaciones

masivas de microalgas en el medio marino. El principio activo que provoca el síndrome

diarreico o DSP es el ácido ocadaico (AO) y sus derivados las dinofisitoxinas (DTX). Su

acumulación en moluscos, peces y otros organismos marinos hace inevitable la exposición

frecuente del consumidor humano a estos compuestos. Si bien el efecto de mayor visibilidad y

más inmediato del AO es el síndrome diarreico, este compuesto posee implicaciones muy

perniciosas a nivel molecular. Por una el OA provoca diversos efectos genotóxicos, entre los

que destaca la capacidad de provocar roturas en el DNA. Complementariamente, el OA

constituye un potente inhibidor de las fosfatasas PP2A y PP1, ambas implicadas en multitud de

procesos celulares imprescindibles para el buen funcionamiento celular, entre ellos la

reparación de las propias roturas de DNA y la progresión del ciclo celular. A pesar del efecto

deletéreo que el OA posee a nivel molecular y la exposición a la que los consumidores están


390


sometidos, la evaluación de la exposición a dosis subletales y constantes de OA en poblaciones

humanas es prácticamente nula.

La escasez de esta clase de estudios puede venir determinada porque el síndrome diarreico

produce síntomas gastrointestinales leves que normalmente no requieren un tratamiento

farmacológico y desaparecen al poco tiempo.. La legislación europea actual regula el límite

máximo de AO permitido en alimentos de origen animal (160ug/Kg de vianda), esto implica

que moluscos que hayan pasado los controles legales antes de ser introducidos en el mercado

pueden contener pequeñas cantidades de este compuesto. Consecuentemente, la exposición

crónica debería ser evaluada en consumidores habituales. Aunque los escasos estudios

realizados hasta el momento muestran resultados contradictorios, algunos de ellos evidencian

una asociación entre la aparición de cánceres de origen gástrico y el consumo de moluscos.

Además de las biotoxinas marinas otros compuestos como las nanopartículas necesitan ser

evaluados a nivel toxicológico y genotoxicológico ya que sus efectos a nivel celular no han sido

caracterizados y por sus propiedades físico-químicas pueden interaccionar con el material

genético.

Hipótesis de partida

1. La caracterización de las rutas de genotoxicidad del AO tanto en organismos marinos

acumuladores (moluscos) como en sistemas modelo (líneas celulares de mamíferos)

permitirá determinar en qué medida y mediante qué mecanismos específicos este

compuesto produce daño genético.

2. La comparación entre los transcriptomas de individuos expuestos y no expuestos a AO

permitirá identificar genes específicamente involucrados en la respuesta celular a este

estrés genotóxico, constituyendo potenciales biomarcadores de exposición y efecto

(desarrollo de microarrays).

3. La biomonitorización poblacional de consumidores habituales de moluscos permitirá

evaluar el efecto genotóxico de la exposición prolongada a concentraciones subletales

de AO sobre la salud humana.


391



Objetivo específico 1:

Estudios in vivo e in vitro de la citotoxicidad y genotoxicidad de diversos compuestos con

potencial genotóxico. Aplicación de protocolos citogenéticos y moleculares previamente

optimizados por el propio grupo investigador incluyendo metodologías propias patentadas.

Evaluación del efecto subcelular del AO a nivel citogenético mediante ensayo del cometa, test

de micronúcleos, intercambios entre cromátidas hermanas, citometría de flujo. Evaluación de

ciclo celular, apoptosis, fagocitosis, etc. Caracterización de niveles mínimos recomendables de

AO para la comercialización de moluscos en un margen de seguridad para la salud humana en

un régimen de consumo habitual. Evaluación in vitro del daño genético potencial resultante de

la exposición a compuestos susceptibles de generar agregación de nanopartículas (tales como

óxidos metálicos de zinc, hierro y titanio) presentes en productos como cremas, pinturas,

prótesis médicas, medicamentos, etc.


Analizar si el daño oxidativo y la capacidad de reparación están implicados en los efectos

genotóxicos del AO, así como analizar los efectos pro- o anti-apoptóticos del AO. Para

determinar la influencia del daño oxidativo y de los sistemas de reparación del ADN en los

efectos causados por el AO se llevará a cabo el ensayo del cometa modificado con hOGG1 y

otras enzimas antioxidantes, como la catalasa. Los efectos pro- o anti-apoptóticas serán

determinados mediante citometría de flujo. Caracterización de Fosfatasas y evaluación de su

expresión en levaduras. La caracterización de las fosfatasas PP2A y PP1 se llevará a cabo

mediante el diseño de cebadores para la amplificación de los dominios conservados de este

grupo de proteínas. Posteriormente los extremos 5´y 3´UTR serán obtenidos utilizando

técnicas como la RACE-PCR. La posesión de genotecas de cDNA normalizadas facilitará esta

tarea. Una vez que la secuencia de las subunidades catalíticas y reguladoras sea caracterizada

se comprobará el grado de inhibición que el OA les causa mediante estudios de expresión y

complementación en levaduras.


Análisis de la remodelación de la fibra de cromatina en respuesta a estrés genotóxico. Western

blot, inmunoprecipitación de la cromatina (ChIP), desarrollo de anticuerpos específicos,

estudio de modificaciones post-traduccionales de histonas, HPLC, proteómica. Análisis de


392


estructura, expresión y distribución de histonas variantes H2A.Z y H2A.X en respuesta a roturas

en el DNA. Librerías ESTs diferencial de proteínas cromosómicas. Aislamiento y expresión de

proteínas recombinantes, reconstitución de nucleosomas. Desarrollo de tests de genotoxicidad

basados en modificaciones cromatínicas concretas en respuesta a AO. Evaluación de efecto

genotóxico en línea germinal, evaluación de efecto AO sobre células germinales.



Objetivo específico 1

Investigador Responsable: Dra. Josefina Méndez Felpeto.

-MICINN-AGL2008-05346 - Evaluación de los efectos de la toxina marina ácido ocadaico sobre

la respuesta a daño en el DNA: impacto en la industria mejillonera y sobre la salud de los

consumidores. Ministerio de Ciencia e Innovación 2008 - 2011.


Investigador Responsable: Dra. Josefina Méndez Felpeto

-MINECO - Evaluación citogenética y molecular de la respuesta temprana del mejillón Mytilus

galloprovincialis al ácido ocadaico (AO).


Investigador Responsable: Dr. José M. Eirín-López

-MICINN-CGL2011-24812 - Estudio de la especialización impartida por histonas variantes

H2A.X y H2A.Z en la cromatina de moluscos bivalvos y aplicaciones potenciales para el

desarrollo de tests de genotoxicidad en el medio marino. Ministerio de Ciencia e Innovación

2011 - 2014.

-XUGA10-PXIB-103-077-PR - Especialización cromatínica en moluscos: implicaciones evolutivas

y aplicaciones potenciales. Xunta de Galicia 2010 - 2013.


Colaboración con el Grupo de Investigación de GENÓMICA del área de

REUMATOLOGÍA, para el estudio de los efectos de la exposición a dosis bajas de AO en


393


distintas líneas celulares. Comprobar la implicación que la inhibición de las fosfatasas

PP2A y PP1 pueden tener en el desarrollo de distintas patologías, incluyendo aquellas

con un componente inflamatorio.

Colaboración con el Grupo de Investigación en BIOINFORMÁTICA del INIBIC para el

desarrollo de una base de datos molecular con información acerca de expresión

diferencial de proteínas cromatínicas en respuesta a AO.

Colaboración con el Grupo de Investigación en GENÉTICA del INIBIC para el análisis del

efecto genotóxico del AO en células germinales y su relevancia en el proceso de

fertilización.


Las intoxicaciones de origen alimentario son unos de los principales problemas a nivel de salud

pública en relación al consumo de alimentos. En este sentido la seguridad alimentaria es

crucial para que los productos destinados al consumo humano cumplan con todas las

exigencias de garantía y calidad necesarias. Aunque los controles existentes en la actualidad

sobre el contenido máximo de biotoxinas en moluscos bivalvos aseguran su calidad, no se

puede descartar un efecto crónico causado por el consumo habitual de especies con

cantidades de AO por debajo del límite legal establecido. Uno de los objetivos que el grupo de

investigación XENOMAR está llevando a cabo se centra en el estudio del efecto de bajas

concentraciones en sistemas celulares, lo que ayudará a esclarecer si existe relación entre el

consumo de bivalvos con la progresión de tumores de origen gástrico en poblaciones con una

alto contenido de estas especies en su dieta habitual, como ha sido sugerido por ciertos

autores. Además la investigación de los efectos a dosis bajas y a tiempos de exposición cortos

de un potente inhibidor de las fosfatasas aportará información sobre los efectos que esta

inhibición ejerce a nivel celular y si estos efectos pueden ser perjudiciales o beneficiosos. Esto

viene apoyado por el hecho de que otras biotoxinas marinas, como el ácido domoico o las

yesotoxinas, han demostrado que a determinadas concentraciones pueden tener un efecto

beneficioso para la salud humana e incluso su potencial contra enfermedades

neurodegenerativas, como el Alzheimer, está siendo evaluado en la actualidad.


394



Realizar un breve análisis de estimación de las posibilidades de protección y/o explotación de

los resultados obtenidos y los previstos a obtener en el desarrollo de las actividades

planificadas para los próximos años con el objetivo final de llevar a cabo la traslación de estos

resultados a la práctica clínica.

La investigación básica del efecto de las biotoxinas a nivel celular, tanto en invertebrados

marinos como en líneas celulares, permitirá esclarecer y establecer relaciones entre el

consumo de bivalvos con cantidades inferiores al límite legal en el desarrollo de patologías que

impliquen el sistema de actuación a nivel digestivo del AO, como por ejemplo enfermedades

de tipo diarreico e inflamación del aparato digestivo. Además la interpretación de los

mecanismos que este tipo de toxinas causan a nivel transcriptómico ayudará a la

determinación de los efectos perjudiciales y beneficiosos que la exposición a este compuesto

provoca. Todo esto permitirá a medio y largo plazo el diseño de terapias paliativas para este

tipo de patologías.

Los resultados obtenidos del objetivo específico 3, contribuirán a determinar la influencia del

AO a nivel de la fibra de cromatina y como esta influencia puede afectar a procesos como la

fertilización. Esta información será valiosa para estudiar con detalle la relación entre la

cromatina y los mecanismos implicados en la fertilización y por lo tanto contribuirá a medio-

largo plazo al desarrollo tanto de terapias como de mejoras en el diagnóstico de la infertilidad.

8. Evaluación


2012

Año 2

2013

Año 3

2014

Año 4

2015

Año 5

2016



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0

1

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1

100000

1

80000

1

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6

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27

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40

8

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40

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55



395






1

100%

2

0

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0

0

0

0

0

0

0

0

0

0

2

100%

0

1


La transferencia a corto plazo del conocimiento científico-técnico resultante de esta

investigación será llevada a cabo, en primer lugar, por la presentación de los resultados

obtenidos a la comunidad científica en diferentes congresos nacionales e internacionales, a

través de presentaciones orales o comunicaciones tipo póster. Algunos de estos congresos

incluirán los patrocinados por la Sociedad Europea de Mutagénesis (EEMS), la Sociedad

Europea de Toxicología (EUROTOX), la Sociedad Europea de Toxicología y Química (SETAC), la

Sociedad Europea de Acuicultura (ESA) o la Sociedad Española de Acuicultura (SEA). La

transferencia de los resultados y del conocimiento generado en el proyecto será completado

en la última parte del proyecto con la publicación de los resultados obtenidos en diferentes

revistas científicas y divulgativas a nivel nacional e internacional en los diferentes topics sobre

los que trata el proyecto ( biología molecular, toxicología, …) entre las que podemos citar:

Food Chemistry, Biochemical and Cellular Biology, Comparative Biochemistry and Physiology,

Toxicology, Aquatic Toxicology, Harmful Algae, etc. Es preciso enfatizar que gran parte del plan

de difusión de los resultados obtenidos se llevará a cabo mediante la transferencia al sector

del área de la salud y del sector productivo de la información generada en la investigación

propuesta. Las posibles aplicaciones a nivel de complementariedad en las tareas de

biomonitorización de estos episodios tóxicos serán comunicadas a las entidades tanto

autonómicas como nacionales para su posible evaluación e implementación.


396


7. ÁREA 6: SALUD POBLACIONAL Y CUIDADOS SANITARIOS

El área de Salud Poblacional y Cuidados Sanitarios está coordinada por Salvador Pita y se

estructura en el siguiente grupo de investigación:

Epidemiología Clínica y Bioestadística (Salvador Pita)

7.1. Epidemiología Clínica y Bioestadística


Los investigadores que integran este proyecto desarrollan su actividad investigadora en torno

a la Unidad de Epidemiología Clínica y Bioestadística del Complejo Hospitalario Universitario de

A Coruña (CHUAC). Esta unidad desarrolla una labor de asesoría y consultoría en las ramas de

bioestadística, metodología de la investigación y epidemiología clínica, orientada a personal

de toda el área sanitaria de A Coruña, y de fuera del área sanitaria. La actividad de la Unidad se

completa con líneas de investigación propia en las que se integra habitualmente a

profesionales de otras especialidades. En este sentido, el investigador principal ha liderado en

los últimos años varios proyectos de financiación pública, tanto de ámbito estatal como

autonómico, en colaboración con profesionales de diferentes especialidades, y dirigido otras

investigaciones, no financiadas, que han dado lugar hasta el momento a la lectura de 22 tesis

doctorales.

Este entorno de trabajo propicia la disponibilidad de gran cantidad de datos, recogidos en el

marco de investigaciones correspondientes a diferentes disciplinas. Así lo refleja la diversidad

de las publicaciones del equipo investigador. El volumen de trabajo y la dispersión de los temas

planteados originan que en ocasiones los datos disponibles no puedan ser adecuadamente

explotados. En el marco de este proyecto se pretende contar con recursos que sirvan como

apoyo para avanzar en la obtención de resultados en torno a las tres líneas de investigación

fundamentales en las que trabaja el equipo investigador:

1. Atención sanitaria, demora en cáncer y pronóstico de pacientes con cáncer.

2. Evolución clínica de los pacientes sometidos a un trasplante renal.


397


3. Factores de riesgo cardiovascular y estado de salud en población adulta.

Antecedentes sobre las líneas de investigación del proyecto

En el marco del presente proyecto, se pretende avanzar en cada una de las líneas en las que

habitualmente trabajan los integrantes del equipo investigador.

Linea 1. Atención sanitaria, demora y pronóstico de pacientes con cáncer

El cáncer es hoy en día uno de los problemas de salud prioritarios, ya que afecta a más de un

tercio de la población a lo largo de su vida y una de cada cuatro muertes en España se produce

por este motivo. La investigación en cáncer se ha enfocado tradicionalmente en la

investigación epidemiológica, siendo más escasa la investigación desde la perspectiva de la

atención, cuidados y servicios de salud.

En particular, no está suficientemente documentada la relación entre la demora diagnóstica y

el estadio y supervivencia en algunos tumores. La experiencia del grupo en esta línea se inició

con un proyecto financiado por la Xunta de Galicia en 2002-2003, “Evolución de la mortalidad

por cáncer en Galicia (1980-1997) y relación de la demora diagnóstica con el grado de invasión

y la supervivencia en el cáncer de pulmón y el cáncer gástrico” (PGIDIT02SAN91618). De dicho

proyecto derivaron dos tesis y varias publicaciones, no encontrándose diferencias en el estadio

ni la supervivencia de estos pacientes según la demora, tanto en el cáncer gástrico como de

pulmón. Así mismo, hemos demostrado en cáncer orofaríngeo cómo la demora no modifica el

pronóstico, que sí es modificable por variables que miden el crecimiento tumoral (Ki67). A su

vez, en el cáncer de próstata hemos confirmado que la demora quirúrgica, dentro de unos

rangos definidos, no tiene un impacto negativo ni en los hallazgos patológicos de la

prostatectomía radical ni en la supervivencia libre de progresión de estos pacientes.

El grupo investigador ha participado en el proyecto “Demora diagnóstica en cáncer de colon y

recto” (FIS PI052273), en el seno del Área de Cáncer de la RedIAPP (G03/170). Se trata de un

proyecto coordinado en el que han participado cinco comunidades autónomas; Aragón,

Cataluña, Galicia, Valencia y Baleares, liderado por el grupo investigador balear. Este estudio

nos ha permitido disponer de una muestra de mil casos incidentes de cáncer colorrectal (200

pacientes por nodo participante) para evaluar el proceso diagnóstico, las demoras acometidas

y factores asociados.

Esta cohorte ha permitido abrir otra línea de investigación, dirigida por nuestro grupo y

actualmente en ejecución, “Demora diagnóstica y estrategias de seguimiento en el cáncer


398


colorrectal: su influencia en el pronóstico“(FIS PS09/00663), cuyo principal objetivo es

determinar si la demora diagnóstica y terapéutica, así como las diferentes estrategias de

seguimiento, modifican el pronóstico de los pacientes con cáncer colorrectal, analizando la

misma cohorte de pacientes.

Parece razonable asumir que el reducir la demora en la atención permitiría diagnosticar a los

pacientes en estadios más precoces y por lo tanto mejorar su pronóstico. Sin embargo, los

resultados publicados hasta el momento han resultado contradictorios. A su vez, diferentes

metaanálisis han estudiado la influencia de diferentes estrategias de seguimiento en el

pronóstico de los pacientes con cáncer colorrectal. Sus resultados coinciden en señalar que la

supervivencia global es mejor en los pacientes con un seguimiento más intensivo, aunque no

encuentran diferencias en la supervivencia específica por el cáncer. Sin embargo, todavía

existe controversia sobre la frecuencia óptima con la que realizar pruebas en el seguimiento,

así como el tipo de pruebas a realizar o su impacto en el pronóstico de los pacientes.

El equipo investigador ha aprovechado la oportunidad de estos proyectos multicéntricos para

obtener datos en otra cohorte propia que incluye hasta la actualidad más de 1300 casos

incidentes de cáncer colorrectal diagnosticados en el CHUAC en el periodo 2006-2011. En el

año 2011 ha iniciado además otro proyecto, “Calidad de vida y calidad percibida del cuidado

recibido en pacientes con cáncer de colon y recto” (FIS PI10/02285) en el que se pretende

determinar la calidad de vida en el seguimiento de los pacientes con cáncer colorrectal, los

factores asociados, y la satisfacción percibida con el cuidado recibido a nivel hospitalario.

Debido a la reciente mejoría en los datos de supervivencia en el cáncer colorrectal, que sitúan

la supervivencia a los 5 años entre el 44% y el 64%, los resultados percibidos por los pacientes,

incluyendo la calidad de vida relacionada con la salud y la satisfacción con el cuidado, se han

convertido en medidas de resultado de gran valor además de las variables relacionadas con la

progresión del tumor y la supervivencia. Pero, a pesar de su importancia, no son datos

habitualmente recogidos en el seguimiento de los pacientes con cáncer. La hipótesis de que la

demora diagnóstica y terapéutica puede tener influencia en la calidad de vida de los pacientes

y su satisfacción con la atención recibida ha sido confirmada en algunos tumores. Sin embargo,

no conocemos ningún estudio que investigue la asociación entre la demora diagnóstica, la

calidad de vida y la satisfacción de los pacientes en cáncer colorrectal.

Con este proyecto se pretende avanzar en el análisis de los datos disponibles, para confirmar

los hallazgos obtenidos en la cohorte multicéntrica, validándolos en un grupo de pacientes más


399


homogéneos diagnosticados en una misma área sanitaria y por lo tanto con una atención

sanitaria similar. La utilización de métodos estadísticos especializados, como los modelos de

riesgos competitivos para el estudio del pronóstico, o la regresión beta-binomial en el análisis

de datos de calidad de vida, permitirán obtener resultados fiables de gran implicación clínica.

Línea 2. Evolución clínica de los pacientes sometidos a un trasplante renal.

El trasplante renal es el mejor tratamiento disponible para los enfermos renales terminales, la

supervivencia de las personas sometidas a un trasplante de riñón es notablemente más alta

que los pacientes que continúan en diálisis, aunque sigue siendo inferior a la población

general.

Se ha comprobado que el desarrollo de nuevas técnicas quirúrgicas y los avances en los

tratamientos inmunosupresores han reducido la tasa de rechazos agudos y han supuesto una

mejora en la supervivencia de los injertos y de los pacientes a corto plazo. Sin embargo, los

resultados a largo plazo son semejantes a los observados en décadas anteriores, siendo la

pérdida tardía del injerto uno de los problemas más complejos.

En el seguimiento a largo plazo de los pacientes trasplantados se observa que es cada vez más

frecuente la muerte del paciente con injerto funcionante, siendo las enfermedades

cardiovasculares y las neoplasias las dos causas principales de exitus en el seguimiento. En

promedio, se estima que la incidencia de cáncer en pacientes sometidos a un trasplante renal

es 3 veces mayor que la incidencia de la población general. Según Kasiske et al, la incidencia de

cáncer estaría aumentada respecto a la población general en todo tipo de tumores. Conocer la

verdadera incidencia de cáncer en los pacientes sometidos a un trasplante renal en nuestro

medio y los factores asociados pueden poner de manifiesto la necesidad de instaurar políticas

de despistaje de tumores que posibilitan una intervención precoz, tal y como se ha establecido

en las Guías de Europeas de seguimiento post-trasplante renal. La promoción de hábitos de

vida saludables y la realización de pruebas periódicas a estos pacientes que permitan obtener

un diagnóstico precoz pueden contribuir a paliar la morbimortalidad de estos pacientes.

De la misma forma, conocer la verdadera incidencia de eventos cardiovasculares y la

identificación de variables predictoras de dichos eventos es de interés para la instalación de

actividades preventivas. La elevada prevalencia de factores de riesgo cardiovascular conocidos

en la población trasplantada justifican la alta incidencia y mortalidad cardiovascular en esta

población. Identificar estos factores permitirá establecer la selección de pacientes a intervenir,


400


de una forma objetiva y sistemática, superando así el screening realizado en función de un

único factor de riesgo. Esto contribuirá a la reducción de la mortalidad cardiovascular en los

pacientes trasplantados y a una mejora sustancial de la supervivencia y de la calidad de vida

tras el trasplante renal. Sin embargo, se conoce que los modelos probabilísticos de riesgo

implementados para la población general, scores de Framingham, DORICA, REGICOR o SCORE

no son aplicables a este tipo de pacientes.

El grupo de investigación dispone de los datos del total de pacientes sometidos a un trasplante

renal en el Complejo Hospitalario Universitario de A Coruña. En el periodo 1981-2011 han sido

sometidos a un trasplante renal 2085 pacientes, realizándose un total de 2377 trasplantes

renales. Los miembros del equipo han participado con anterioridad en proyectos financiados

sobre trasplante renal: “Incidencia de cáncer y eventos cardiovasculares en pacientes

trasplantados renales, scores de riesgo y relevancia clínica de variables modificables” (FIS

PI070986) y “Estudio de supervivencia en pacientes trasplantados renales: comparación de

métodos paramétricos, semiparamétricos y no paramétricos”, financiado por la Consellería de

Sanidade de la Xunta de Galicia (PS09/26). Este proyecto supondrá una continuación en el

análisis de la cohorte, los proyectos anteriores han servido para establecer la base teórica del

análisis estadístico, en este proyecto planteamos la implementación de los scores de riesgo

cardiovascular, la creación y validación de un score específico para estos pacientes y la

aplicación de modelos estadísticos para la evaluación del pronóstico de estos pacientes.

Línea 3. Factores de riesgo cardiovascular y estado de salud en población adulta.

Las enfermedades cardiovasculares constituyen la principal causa de muerte en la población

española, aunque su peso relativo descendió desde 1980 (50% de todas las muertes) hasta el

año 2008, en el que según datos del Instituto Nacional de Estadística (INE) representaron el

31,7% del total de defunciones. Dentro de las enfermedades cardiovasculares, las isquémicas

del corazón en los hombres y las cerebrovasculares en las mujeres son la primera causa de

muerte.

Los datos de estudios longitudinales en cohortes bien definidas, como el de Framingham, han

contribuido a la identificación de los factores y hábitos de vida asociados a un mayor riesgo de

presentar enfermedades cardiovasculares. La identificación de factores de riesgo modificables

y su detección en pacientes que no conocen que los presentaban tiene un importante impacto

a nivel personal y poblacional. Sin embargo, la distribución poblacional de los factores de

riesgo cardiovascular no se conoce con fiabilidad. Un estudio reciente en el que se realiza un


401


análisis con datos individuales de 11 estudios muestra una elevada prevalencia de hipertensión

arterial (47% en varones y el 39% en mujeres), dislipemia (el 43 y el 40%), obesidad (29% en

ambos sexos), tabaquismo (el 33 y el 21%) y diabetes (el 16 y el 11%) entre la población adulta

española. Sin embargo, aunque dicho estudio engloba datos de diferentes regiones españolas,

las características poblacionales pueden diferir de unas zonas a otras haciendo necesario

desarrollar estudios poblacionales de forma más local.

Otras patologías de gran impacto a nivel poblacional son la insuficiencia renal y la enfermedad

pulmonar obstructiva crónica (EPOC). La investigación de la función renal es de sumo interés

ya que la disminución de la función renal es un factor de riesgo independiente para la

presencia de eventos cardiovasculares. A su vez, la EPOC es una enfermedad potencialmente

mortal, prevenible pero incurable, que suele empeorar con el tiempo por lo que generalmente

se diagnostica en mayores de 40 años. El estudio EPI-SCAN ha determinado que la prevalencia

actual de la EPOC en España según los criterios GOLD es del 10,2% (IC95% 9,2–11,1) de la

población de 40 a 80 años, pero con importantes variaciones en la distribución geográfica,

tanto en prevalencia como en su infradiagnóstico e infratratamiento.

El estudio del estado de salud a nivel poblacional es de gran importancia para la elaboración de

programas específicos relativos a las patologías más prevalentes, así como para la planificación

de la asistencia sanitaria. La realización de estudios a nivel poblacional es especialmente

interesante en la población mayor de 65 años, ya que presenta unas características propias en

cuanto al aumento de la incidencia y prevalencia de muchas enfermedades, y a la coexistencia

de un alto porcentaje de patologías crónicas que pueden constituir una fuente importante de

incapacidad.

El equipo investigador inició su actividad en esta línea en el año 2006, en el que publicó un

estudio de base poblacional realizado en el municipio rural de Abegondo (A Coruña) sobre el

estado de salud de la población de 65 o más años. Se constató una importante prevalencia de

patología crónica y limitación en los recursos sociales en un 45,4% de la población. El 65,3% de

los encuestados presentaban algún tipo de dependencia para la realización de actividades

instrumentales de la vida diaria, siendo la mayoría independientes para la realización de

actividades básicas. Resultados similares se obtuvieron en un estudio doctoral realizado por el

mismo grupo en Ortigueira (A Coruña). El equipo investigador ha colaborado asimismo en

otros estudios en población geriátrica en los que se ha estudiado su grado de dependencia y

los factores asociados.


402


En la Comunidad de Galicia no hay estudios publicados a nivel poblacional que evalúen de

forma integral el estado de salud de la población adulta. Por este motivo, y como continuación

a esta línea de trabajo, los integrantes del equipo han iniciado una investigación en la que se

pretende profundizar en el estudio del estado de salud a nivel poblacional de la población

adulta mayor de 40 años. Al finalizar el año 2012, se pretende contar con información en una

muestra aleatoria de 2000 personas, estratificada por grupos de edad y sexo, en el municipio

de Cambre (A Coruña). La información recopilada de cada persona incluye la presencia o no de

factores de riesgo cardiovascular, comorbilidad asociada y medicación, hábito tabáquico y

grado de dependencia, calidad de vida, nivel de actividad física, recursos sociales, nivel de

dependencia y la presencia o no de deterioro cognitivo. A todos los pacientes se les realiza

además un electrocardiograma, una espirometría, y una exploración podológica completa. En

el marco de este proyecto se pretende realizar la explotación de los datos recopilados hasta el

momento, lo que permitirá analizar el estado de salud de una muestra poblacional e identificar

posibles áreas de intervención. Esta información puede servir de base, además, para una

cohorte de pacientes en la que explorar la incidencia en el seguimiento de diferentes eventos

teniendo en cuenta los factores de riesgo asociados.


A continuación se enumeran los objetivos del presente proyecto:

Línea 1. Atención sanitaria, demora y pronóstico de pacientes con cáncer

1.1. Determinar, en pacientes con cáncer colorrectal (cohorte específica del área sanitaria de A

Coruña, n=1300):

1.1.1. La supervivencia global

1.1.2. La supervivencia específica (mortalidad relacionada con el tumor)

1.1.3. La supervivencia libre de progresión

1.1.4. La supervivencia libre de recidiva

1.2. Determinar la influencia de la demora diagnóstica y terapéutica en el pronóstico de los

pacientes con cáncer colorrectal.


403


1.3. Determinar, en pacientes con cáncer colorrectal no metastásico tratados con intención

curativa, si diferentes estrategias de seguimiento se asocian con un mejor pronóstico de estos

pacientes.

1.4. Determinar, en pacientes diagnosticados de cáncer colorrectal, si la demora diagnóstica y

diferentes estrategias de seguimiento modifican la calidad de vida y la satisfacción con el

cuidado recibido de estos pacientes.

Línea 2. Evolución clínica de los pacientes sometidos a un trasplante renal

Tras haber identificado previamente la incidencia de eventos cardiovasculares y cáncer en

pacientes trasplantados renales:

2.1 Evaluar la capacidad predictiva de los scores de riesgo cardiovascular desarrollados a nivel

poblacional para predecir eventos cardiovasculares en pacientes trasplantados renales.

2.2 Desarrollar y validar un score de riesgo cardiovascular específico para predecir eventos

cardiovasculares en pacientes trasplantados renales.

Línea 3. Factores de riesgo cardiovascular y estado de salud en población adulta

Determinar, en población de 40 y más años:

3.1 La prevalencia de factores de riesgo cardiovascular: (hipertensión, hiperlipidemia, diabetes

mellitus, obesidad, hábito tabáquico y nivel de dependencia en fumadores, insuficiencia renal,

hipertrofia del ventrículo izquierdo)

3.2 La prevalencia de EPOC

3.3 La comorbilidad asociada, mediante el score de Charlson

3.4 La calidad de vida relacionada con la salud, según el cuestionario SF-36

3.5 La prevalencia de patología podológica

Determinar, en población de 40 a 64 años de edad:

3.6 El riesgo cardiovascular estimado, según los métodos: Framingham, Score, Regicor y Dorica

3.7 El nivel de actividad física

3.8 La prevalencia de trastornos de ansiedad

Determinar, en población de 65 años o más:


404


3.9 Prevalencia de deterioro cognitivo

3.10 Nivel de dependencia/independencia para la realización de las actividades básicas e

instrumentales de la vida diaria

3.11 Valoración de los recursos sociales


Una de las características de los problemas planteados en las investigaciones clínico-

epidemiológicas es la cada vez mayor complejidad necesaria para su modelización estadístico-

matemática. La bioestadística puede contribuir de forma significativa a la resolución de

preguntas de interés científico en el ámbito biomédico. Así, los problemas reales en estudio

exigen de una mayor sofisticación de los modelos y métodos propuestos que en ocasiones no

pueden ser abordadas dentro del trabajo que rutinariamente desarrollan los equipos de las

unidades de apoyo a la investigación. Mediante la aplicación de técnicas estadísticas

específicas se pretenden corroborar las siguientes hipótesis de partida en cada una de las

líneas de investigación propuestas:

Línea 1: La demora diagnóstica no se relaciona con el estadio al diagnóstico ni modifica la

supervivencia de los pacientes con cáncer colorectal. Las estrategias de seguimiento tras el

diagnóstico más intensivas mejoran la supervivencia.

Línea 2: Los scores de riesgo cardiovascular desarrollados a nivel poblacional infraestiman el

riesgo cardiovascular de los pacientes trasplantado renales. Es posible predecir la probabilidad

de dichos eventos mediante la construcción de un score específico.

Línea 3: Existe un porcentaje considerable de la población que desconoce presentar factores

de riesgo cardiovascular modificables, y el control de los ya diagnosticados es inferior a lo

deseable.


Las tareas, su distribución temporal a lo largo de los tres años de duración del proyecto, y el

grado de participación y responsabilidad de los miembros del equipo investigador en el

desarrollo de las mismas se detallará en consonancia con los objetivos enumerados

previamente.


405


Línea 1. Atención sanitaria, demora y pronóstico de pacientes con cáncer

En el momento actual, y como continuación de otros proyectos financiados

(PGIDIT08CSA073916PR, FIS PI052273 y FIS PS09/00663) se cuenta con información en una

cohorte propia de más de 1.300 casos incidentes de cáncer colorrectal, diagnosticados en el

periodo 2006-2011. De estos pacientes se dispone de datos correspondientes a características

sociodemográficas, antecedentes familiares de cáncer, primeros síntomas atribuibles al tumor

y referidos por el paciente, percepción de los primeros síntomas y actitud ante ellos.

Asimismo, se revisan las historias clínicas de los pacientes para obtener información sobre la

comorbilidad asociada en el momento del diagnóstico del cáncer (índice de comorbilidad de

Charlson), características del tumor al diagnóstico (localización de acuerdo con la clasificación

CIE-9ª, tamaño del tumor, grado histológico, estadio TNM, presencia y localización de

metástasis, infiltración o no de órganos adyacentes), tratamiento recibido (cirugía,

quimioterapia y/o radioterapia), número de consultas hospitalarias relacionadas con el cáncer

colorrectal y pruebas y exploraciones realizadas. En el seguimiento, se dispone además

información sobre la presencia de diferentes eventos: recidiva local, desarrollo de metástasis,

aparición de un nuevo tumor, y mortalidad. A su vez, para los pacientes diagnosticados en los

años 2011-2012, y en el marco del proyecto FIS PI10/02285, se dispone de las respuestas a

cuestionarios relacionados con su calidad de vida (EORTC QLQ-C30 y EORTC QLQ-CR29) y la

satisfacción con la atención hospitalaria recibida (EORTC IN-PATSAT32), además de una

valoración de su estado funcional, mediante el índice de Karnofski, por una enfermera

especializada.

El plan de trabajo consistirá en una primera fase en la que se actualizarán los datos de

seguimiento de los pacientes de la cohorte, recogiendo las visitas hospitalarias y pruebas en el

seguimiento y la presencia de eventos (recidiva local, desarrollo de metástasis, aparición de un

nuevo tumor, y mortalidad). Tras la depuración de la base de datos, se procederá a su análisis

para dar respuesta a los objetivos 1.1 a 1.4.

Para estudiar el efecto de la demora diagnóstica y las diferentes estrategias de seguimiento en

el pronóstico de pacientes con cáncer colorectal (objetivos 1.1 a 1.3), se realizará un análisis de

supervivencia. Las diferencias en el pronóstico según diferentes variables se explorarán

siguiendo la metodología de Kaplan-Meier. En el análisis multivariante, se ajustará un modelo

de regresión de Cox, ajustando por variables sociodemográficas, la comorbilidad asociada y las

características de la enfermedad al diagnóstico. Se contrastará el supuesto de


406


proporcionalidad de riesgos mediante gráficos de residuos y la representación del ln(-lnS(t))

en función del ln(Tiempo). De ser necesario, se explorará la introducción en el análisis

covariables dependientes del tiempo, así como la utilización de métodos de análisis de

supervivencia basados en la presencia de riesgos competitivos.

Para el análisis de los datos referentes a la calidad de vida y al cuestionario de satisfacción con

la atención hospitalaria recibida (objetivo 1.4) se explorarán diferentes estrategias de análisis.

Una característica de las puntuaciones o índices de salud es que tienen en general carácter

ordinal y generan datos con una distribución discreta, acotada y sesgada, de manera que las

técnicas de análisis tradicionales, diseñadas para respuestas continuas, con distribución

preferentemente normal, pueden no ser apropiadas en este contexto (Arostegui y Núñez-

Antón, 2008). Recientemente, Arostegui et al (2007) han propuesto analizar la respuesta

observada como una variable ordinal, utilizando el modelo de regresión beta-binomial para su

análisis. La posibilidad de analizar la respuesta como una variable ordinal ofrece además una

interpretación clínica más directa. Dichos autores han aplicado esta metodología de análisis en

situaciones concretas, como es el caso de pacientes con trastornos alimentarios (Arostegui et

al, 2010) y fundamentalmente a los resultados obtenidos con el cuestionario SF-36. Nuestro

grupo se plantea su aplicación a otros cuestionarios que miden resultados percibidos por los

pacientes, y compararlos con otras estrategias de análisis (regresión lineal múltiple, bootstrap,

regresión tobit, regresión ordinal logística y probar, regresión binomial-logístico-normal y

coarsening) que han demostrado un comportamiento variable en función de la situación a la

cual se apliquen (Arostegui et al, 2010).

La asignación de tareas se hará de acuerdo con lo siguiente:

Revisión de historias clínicas y actualización de datos de seguimiento de los pacientes:

Rocío Seijo Bestilleiro

Depuración de la base de datos: Titulado contratado; Rocío Seijo Bestilleiro

Análisis del pronóstico, e influencia de la demora y diferentes estrategias de

seguimiento: Salvador Pita Fernández; Titulado contratado

Análisis de los datos de calidad de vida y satisfacción con la atención hospitalaria:

Sonia Pértega Díaz, Titulado contratado


407


Línea 2. Evolución clínica de los pacientes sometidos a un trasplante renal

Tras la realización de los proyectos FIS PI070986 y PS09/26, el grupo de investigación dispone

de un registro informatizado de la totalidad de los trasplantes renales realizados en el

Complejo Hospitalario Universitario de A Coruña durante el periodo 1981-2009, que se

completó hasta el 2011, 2.377 trasplantes renales realizados a 2.085 pacientes. La

identificación de los casos se hizo a través del Servicio de Nefrología del Hospital, la revisión de

los datos se inició en el 2003 y se recogen características generales de los pacientes

trasplantados y de sus donantes, la enfermedad de base que justifica el trasplante, el tipo de

diálisis previa, el tiempo de espera para el trasplante, el número de trasfusiones,

hiperinmunización, tiempo de isquemia fría, tiempo de isquemia caliente, trasplantes recibidos

con anterioridad y presencia de enfermedades como diabetes, hepatitis o hipertrofia de

ventrículo izquierdo y hábito tabáquico. Durante el seguimiento se ha recogido

sistemáticamente información acerca del índice de masa corporal del receptor, tensión

arterial, niveles de leucocitos, hematocrito, creatinina, proteinuria, hemoglobina, colesterol y

triglicéridos. Se recogió además el tratamiento inmunosupresor recibido, presencia de

infecciones post-trasplante, episodios de rechazo, presencia de eventos cardiovasculares,

diagnóstico de cáncer y pérdida de injerto o éxitos.

A partir de la información disponible en este registro se calculará la incidencia de cáncer y de

eventos cardiovasculares en la cohorte de pacientes estudiados.

Se desarrollará un aplicación que servirá para la realización del cálculo de los valores de riesgo

cardiovascular según diferentes scores (Framingham, SCORE; REGICOR, DORICA) y que

permitirá la carga masiva de datos de la cohorte para poder realizar estos cálculos de forma

automatizada, obteniendo una tabla de resultados con las puntuaciones numéricas para cada

uno de los pacientes y un grado de riesgo cardiovascular según las escalas que los scores

definen. Para evaluar la capacidad predictiva de cada uno de estos scores se utilizarán curvas

ROC, estimando el área bajo la curva que se puede considerar una medida resumen que

permitirá comparar la capacidad diagnóstica del marcador. Se compararan las curvas ROC a

través del contraste de sus correspondientes AUCsv con la prueba de homogeneidad de áreas

mediante el estadístico Ji-Cuadrado (DeLong y otros, 1988). Se realizará la calibración de cada

uno de estos scores para evaluar si la probabilidad predicha coincide con la observada, es

decir, obtener la proporción de casos que ha sufrido un evento cardiovascular en cada uno de

los grupos de riesgo.


408


Para la construcción del score de riesgo cardiovascular para la población trasplantada renal, de

desarrollará un modelo utilizando una submuestra aleatoria (75% de los casos), el resto de los

datos se utilizarán para validar el modelo. Se utilizarán técnicas de validación cruzada como

una estrategia de validación secundaria. En una primera fase se construirá un modelo de

regresión de riesgos proporcionales de Cox, con p<0.05 como criterio de inclusión/exclusión. A

partir de los coeficientes de regresión estimados se implementará el score. Para evaluar la

capacidad predictiva del modelo se calculará el área bajo la curva para la muestra de

validación, comparando el área bajo la curva con la obtenida por los scores de riesgo

cardiovascular. En una fase posterior, se estudiará otros tipos de modelizaciones, teniendo en

cuenta el análisis de riesgos competitivos y profundizando en la relación entre las variables

predictoras y la variable respuesta.

Línea 3. Factores de riesgo cardiovascular y estado de salud en población adulta.

Actualmente se dispone de información en una muestra aleatoria de 1.000 personas de más

de 40 años, estratificada por grupos de edad y sexo, en el municipio de Cambre (A Coruña). A

finales del año 2012 se prevé haber aumentado este tamaño muestral a 2.000 sujetos. La

información recopilada de cada persona incluye la presencia o no de factores de riesgo

cardiovascular, prevalencia de EPOC, comorbilidad asociada (índice de Charlson) y medicación,

hábito tabáquico y grado de dependencia (test de Fagestron), calidad de vida (SF-36) y nivel de

actividad física (cuestionario IPAQ). En aquellas personas de 65 o más años se recoge además

información sobre los recursos sociales disponibles (OARS), nivel de dependencia para la

realización de actividades básicas e instrumentales de la vida diaria (escalas de Barthel y

Lawton-Brody) y la presencia o no de deterioro cognitivo (miniexamen cognoscitivo de Lobo).

A todos los pacientes se les realiza además un electrocardiograma, una espirometría, y una

exploración podológica completa.

En el marco del presente proyecto se procederá al análisis y explotación de los datos

recogidos, con el fin de indagar en la prevalencia de factores de riesgo cardiovascular en la

población general, su interrelación, y la asociación con otros aspectos de la salud integral de

las personas, como su calidad de vida.

El análisis de los datos obtenidos mediante diseños muestrales complejos, como es el caso del

muestreo estratificado, puede resultar más complicado por la posible existencia de una

correlación entre las observaciones. Esta correlación se debe tomar en cuenta para obtener

estimaciones apropiadas de los parámetros, sus varianzas y la correcta distribución de los


409


estadísticos. Durante mucho tiempo no se han tomado en cuenta las particularidades de la

estructura de este tipo de datos y se han aplicado métodos estadísticos estándares para

analizarlos. Sin embargo, la utilización de los métodos clásicos bajo estos diseños muestrales

puede conducir a inferencias erróneas.

Para el análisis de los datos derivados de esta línea del proyecto se calculará la prevalencia e

intervalos de confianza al 95% de las diferentes patologías estudiadas, así como medidas de

tendencia central y dispersión, luego de ajustar por el diseño de la encuesta. Se realizará un

análisis univariante y multivariante, utilizando modelos de regresión lineal y logística múltiple

según el tipo de variable considerada. El análisis se llevará a cabo con el módulo de muestras

complejas del paquete estadístico SPSS. De nuevo, el análisis de los datos del cuestionario de

calidad de vida se realizará de acuerdo con lo especificado para la Línea 1 del proyecto,

utilizando el modelo de regresión beta-binomial, así como otras estrategias de análisis

(regresión lineal múltiple, bootstrap, regresión tobit, regresión ordinal logística y probar,

regresión binomial-logístico-normal y coarsening).

Asignación de tareas:

Tanto el investigador principal del proyecto (Salvador Pita Fernández, Doctor en Medicina, con

especialidad en Medicina de Familia y Comunitaria y Epidemiólogo Clínico) como otro de los

investigadores (Sonia Pértega Díaz, Doctora en Matemáticas con especialidad en Estadística e

Investigación Operativa) supervisarán el desarrollo del proyecto en todas sus líneas y

colaborarán en las tareas de análisis estadístico e interpretación de resultados, de acuerdo a lo

que se especifica en el cronograma. El otro miembro del equipo investigador (Paloma González

Santamaría, Médico de Familia), desarrolla su tesis doctoral en el marco de la línea 1 del

proyecto y por lo tanto colaborará dentro de esa línea en: a) la revisión de historias clínicas y

actualización de los datos de seguimiento de los pacientes, b) depuración de la base de datos y

corrección de errores, c) análisis e interpretación de resultados.

El equipo investigador contará además con la participación de una Diplomada en Enfermería,

Rocío Seijo Bestilleiro, que colabora habitualmente con la Unidad de Epidemiología Clínica y

Bioestadística del CHUAC. Es la encargada de mantener actualizados los datos de los pacientes

sometidos a un trasplante renal, con información en la actualidad de 2.377 trasplantes.

Durante la vigencia del proyecto colaborará además en el desarrollo de las otras líneas de

investigación, de acuerdo con el cronograma que se presenta.


410



Eficacia de la cooximetría y del consejo mínimo antitabaco en pacientes fumadores

trasplantados renales. FIS-ISC IIII. Ministerio de Ciencia e Innovación. FIS PI11/01356.

2012-2014.

Calidad de vida y calidad percibida del cuidado recibido en pacientes con cáncer de

colon y recto. FIS. ISC IIII. Ministerio de Ciencia e Innovación. FIS PI10/02285. 2011-

2013.

Calidad de vida y calidad percibida del cuidado recibido en pacientes con cáncer de

colon y recto. Consellería de Economía e Industria, Xunta de Galicia. 10CSA916052PR.

2010-2011.

O xénero como determinante do risco cardiovascular, a comorbilidade, a calidade de

vida e a dependencia en persoas de 40 e máis anos de idade no municipio de Cambre.

Consellería de Igualdade. Xunta de Galícia. SI427C 2011/56-0. 2010-2011.

Demora diagnóstica y estrategias de seguimiento en el cáncer colorectal: su influencia

en el pronóstico. FIS. ISC III. Ministerio de Ciencia e Innovación. FIS PS09/00663. 2010-

2012.

Estudio de supervivencia en pacientes transplantados renais: comparación de métodos

paramétricos, semiparamétricos e nonparamétricos. Consellería de Sanidade. Xunta de

Galicia. PS09/26. 2009-2011.

Demora diagnóstica en el cáncer de colon y recto. Consellería de Innovación e

Industria. Xunta de Galicia. PGIDIT08CSA073916PR. 2008-2010.

Incidencia de cáncer y eventos cardiovasculares en pacientes trasplantados renales.

FIS-ISC III. Ministerio de Sanidad y Consumo. FIS P1070986. 2008-2010.

Mortalidad y factores pronósticos en el cáncer de colon y recto. Consellería de

Innovación e Industria. Xunta de Galicia. 2006-2007.

Demora diagnóstica en el cáncer de colon y recto. FIS-ISC III. Ministerio de Sanidad y

Consumo. PI 051075. 2006-2008.


411



Una de las contribuciones de este proyecto se refiere a la utilización de análisis estadísticos

más rigurosos (p. ej., análisis de supervivencia en presencia de riesgos competitivos, regresión

beta-binomial) en comparación con los métodos de análisis tradicionales. La utilización de

técnicas de análisis más adecuadas contribuirá a un mejor conocimiento de la realidad clínica

en las líneas de investigación planteadas. En cuanto a la repercusión clínica, a continuación

enumeramos los posibles beneficios derivados de cada una de las líneas de investigación

propuestas:

Linea 1: Su aplicación práctica se refiere a la detección de puntos de mejora en el diagnóstico y

tratamiento del paciente con cáncer colorectal, bien sean referidos a aspectos clínicos, de

organización del sistema sanitario o consejos al paciente. Los resultados pueden generar

propuestas formativas o de gestión de servicios sanitarios, revelando defectos en la atención y

en los circuitos asistenciales, y motivar cambios en la atención de estos pacientes. Además de

cuantificar los componentes de la demora en el diagnóstico y tratamiento del cáncer

colorrectal, se pretende comprobar si estas demoras tienen un impacto sobre la supervivencia.

Idealmente, este estudio podría determinar qué pautas de seguimiento se asocian a un mejor

pronóstico en el cáncer colorrectal.

Así mismo, los resultados permitirán identificar algunos factores modificables sobre los incidir

para mejorar la calidad de vida de estos pacientes. Por otro lado, se podrá documentar su

satisfacción con diferentes aspectos de la atención recibida, e identificar aquellos que pueden

influir en el bienestar del paciente y mejorar su calidad de vida después del diagnóstico del

cáncer.

Línea 2: La detección de factores que puedan contribuir a una elevada morbimortalidad

cardiovascular entre los pacientes trasplantados renales es de gran importancia práctica. La

construcción de un score de riesgo cardiovascular específico en pacientes trasplantados

renales permitirá identificar pacientes con riesgo elevado y variables modificables. La

incidencia sobre factores modificables en este grupo de pacientes puede contribuir claramente

a tomar mejores decisiones clínicas y asistenciales para tratar de mejorar los resultados que

están siendo alcanzados en el trasplante renal.

Línea 3: El conocer la prevalencia de los principales factores de riesgo cardiovascular en

poblaciones concretas es esencial para realizar planes de prevención que reduzcan la


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morbimortalidad cardiovascular. Conocer el estado de salud general y el grado de control de

su comorbilidad en la población adulta, y en especial, en la población geriátrica, es

imprescindible para poder estimar la necesidad de servicios y/o cuidados sanitarios, así como

para la planificación de estrategias de prevención primaria eficaces.

7. Evaluación

Terminar y presentar 2 tesis doctorales por año (en los últimos 6 años así ha sido

algunos 3 tesis por año).

Publica entre 5 y 10 artículos en revistas indexadas. Factor de impacto medio por

artículo: 1,5-2.

Obtener 2 proyectos como mínimo en funcionamiento cada año, obteniendo un

proyecto nuevo cada año.

En 2012 se espera proceder a al menos un contrato con empresas para sacar estudios

adelante y poder financiar gastos de personal de la Unidad (una administrativa y/data

manager).

Indicadores de seguimiento

OBJETIVO INDICADORES Mantener las sesiones de metodología y diseño de proyectos de investigación mensuales del CHUAC participando miembros de todo el hospital y del área Sanitaria

11 Sesiones

Mantener las sesiones de metodología y evaluación de proyectos dentro de la Unidad de Epidemiología cada 15 días

22 sesiones

Inicio de tesis doctorales en el año 2010 dirigidas desde la Unidad de Epidemiología

Inicio de 5 tesis

Lectura y presentación de tesis doctorales en el año 2010 dirigidas desde esta Unidad

Lectura y presentación de 2 tesis doctorales

Inicio de estudio sobre calidad de vida y satisfacción con la atención recibida en cáncer colorrectal (Proyecto ISC-III)

Continuar con el proyecto

Inicio de estudio sobre Riesgo cardiovascular con la Comunidad Autónoma de Valencia (Proyecto ESCARVAL)

Continuar con el proyecto

Continuar con el estudio aleatorio poblacional sobre Riesgo cardiovascular, comorbilidad y dependencia en A Coruña (Proyecto Consellería igualdade)

Análisis de los 1.000 primeros pacientes y seguir con el proyecto


413


OBJETIVO INDICADORES Terminar el proyecto FIS 2007 de riesgo cardiovascular en trasplante renal

Obtener publicaciones del proyecto que acaba de terminar

Iniciar proyecto Tabaco y Trasplante renal (FIS-ISC-III 2011) Inicio del proyecto Calidad de vida y estado nutricional en trasplantados hepáticos (FIS-2011)

Inicio del proyecto

Pronostico y estrategias de seguimiento en cáncer colorrectal (FIS-2009)

Finalizar la recogida de datos

Publicar en revistas indexadas (PubMed) artículos científicos realizados desde la Unidad

Publicar 5 artículos científicos

Presentar comunicaciones aceptadas a congresos nacionales, internacionales

20 comunicaciones

Participación en Redes de Investigación Participación en 3 redes REDIAP_ BIOESTAT_REDCANCER COLON

Participación en Docencia de Post-grado Dirección de trabajos de Fin de Máster (5)

Participación en Docencia de Post-grado. Rotación en la Unidad

Tutorización de prácticas de 1 estudiante licenciado en Máster Interuniversitario

Participación en Docencia de Post-grado. Rotación en la Unidad

Rotación Residentes por la Unidad (2)


Se prevén cuatro grandes aspectos en el plan de difusión de los resultados del proyecto de

investigación:

a) Publicación de artículos de investigación. La principal vía de difusión de los resultados

será su publicación en revistas especializadas, que figuren en el Science Citation Index

del Institute of Scientific Information. Además de ser un foro adecuado para su

difusión, la publicación en revistas de impacto supone una señal inequívoca de que los

resultados alcanzados y la metodología empleada son aceptados por la comunidad

científica internacional y valorados positivamente.

b) Realización de Tesis Doctorales. En el marco del presente proyecto de investigación se

concluirá la tesis del miembro no doctor del equipo (Paloma González Santamaría).

c) Presentación de ponencias en congresos de ámbito nacional e internacional. Esto

permite ir avanzando los resultados obtenidos a la comunidad científica, con la

consecuente retroalimentación que se obtiene en los mismos. Se tratará de asistir a


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aquellos congresos, seminarios y reuniones científicas que por su temática y su nivel

de calidad y exigencia, tengan mayor interés para nuestros objetivos.

Difusión de software elaborado en el marco del proyecto. Se prevé elaborar un software que

permita el cálculo de diferentes scores de evaluación del riesgo cardiovascular en población

adulta, que se distribuirá de forma libre a la comunidad científica.

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