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Capítulo 13

La prolactina más allá de la lactancia y la galactopoyesis: efectos sobre la inmunidad, la regulación hidroelectrolítica, el metabolismo y la conducta alimentaria

Irene Halperin Rabinovich

INTRODUCCIÓN

La prolactina (PRL) es una hormona exten-samente estudiada en fisiología y patología humana; es un polipéptido producido princi-palmente por las células lactotropas de la ade-nohipófisis, con un ritmo circadiano que pre-senta máxima secreción durante el sueño. Se produce también en otros tejidos, donde po-dría tener acciones paracrinas (cuadro 13-1). La forma molecular más abundante en huma-nos es la de 199 aminoácidos y 23 kDa; sin embargo, existen otras formas moleculares. Por una parte, existe un fragmento más pe-queño, de 16 kDa, originado por la acción de una proteasa, con menos afinidad por el receptor clásico de PRL, pero con otros efectos sobre células endoteliales ejercidas a través de un receptor específico; por otra parte, la PRL puede glucosilarse, fosforilarse, formar dímeros, polímeros y agregados con otras moléculas, como, por ejemplo, inmu-noglobulinas. Todas estas formas de mayor peso molecular, denominadas en conjunto «macroprolactina», poseen menor actividad

biológica y posiblemente participan en me-canismos de almacenamiento y regulación de la biodisponibilidad de la PRL1,2.

La PRL pertenece, junto con la hormona de crecimiento (GH), el lactógeno placenta-rio y también la somatolactina (presente en los peces), a una familia de hormonas poli-peptídicas con estructura terciaria análoga3. Se han identificado receptores de prolactina (r-PRL) en múltiples tejidos, y se han des-crito más de 300 acciones diferenciadas de la PRL, muchas de ellas vinculadas a la re-producción, pero muchas otras relacionadas con equilibrio hidroelectrolítico, crecimiento y diferenciación, metabolismo e inmunidad. Los r-PRL son específicos de la transmem-brana y de la superfamilia de los receptores de citocinas. Presentan un dominio extrace-lular específico de ligando, uno transmem-brana, y otro citoplasmático, cuya secuencia de aminoácidos y tamaño define diversas iso-formas. Su activación requiere su homodime-rización, inducida por el ligando. La porción citoplasmática determina la activación de la vía principal de señalización intracelular,

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la cascada Jak2-Stat. Tras su fosforilación, las proteínas Stat se translocan al núcleo y se unen a elementos promotores específicos de genes regulados por la PRL. La vía Ras/Raf/MAP cinasa también resulta activada por la PRL, lo que puede mediar en sus efectos proliferativos4,5.

Desde un punto de vista evolutivo, la PRL está presente en etapas tempranas, mu-cho antes de la aparición de los mamíferos, en esos vertebrados homeotermos dotados de glándulas mamarias productoras de leche con la que alimentan a las crías. Las funciones desarrolladas a lo largo de la evolución son muy versátiles, desde la regulación de la os-molalidad y la adaptación del paso del agua salada al agua dulce en peces, la regulación de la metamorfosis en anfibios, el crecimien-to y desarrollo visceral en reptiles y pájaros, o la inducción de conductas de incubación de huevos y alimentación de crías en las aves, hasta llegar a la galactopoyesis y lactancia en los mamíferos, en los que conserva, de todos modos, muchas de sus funciones más arcaicas5,6.

En fisiología humana, nuestros conoci-mientos se han centrado en los efectos de la PRL sobre la mama (efecto trófico, es-timulación y mantenimiento de la secreción láctea), con inhibición simultánea de la función gonadal, evidentes durante la ges-tación y la lactancia; también se le atribuyen efectos sobre la conducta maternal y el vín-culo maternofilial7. En la hiperprolactinemia

patológica se describen los mismos efectos (galactorrea, hipogonadismo), aunque des-vinculados de la lactancia, y tanto en hom-bres como en mujeres8. Existen escasas evi-dencias de otras acciones de la PRL que estén exacerbadas, por ejemplo, en pacientes con prolactinoma. En cuanto al déficit de PRL, si se produce en el posparto, provoca agalactia, pero otras consecuencias potenciales están poco estudiadas, si bien podrían afectar a la función gonadal y la fertilidad.

El objetivo de esta revisión es presentar de forma resumida las evidencias actuales sobre acciones de la PRL más allá de la ga-lactopoyesis. Nos centraremos en sus accio-nes sobre la inmunidad, la osmorregulación, el metabolismo y el control de la conducta alimentaria, si bien el repertorio de acciones de la PRL no se agota con estas funciones y abarca también campos tan fundamentales como la regulación del ciclo celular y la tu-morogénesis, que no trataremos en la presen-te revisión.

PROLACTINA E INMUNIDAD

Fisiológicamente existe una intensa interre-lación entre la PRL y el sistema inmunitario. Numerosos mediadores inflamatorios de la respuesta inmune participan en la regulación de la secreción hipofisaria de PRL, que es estimulada por las interleucinas 1, 2 y 6, e inhibida por el interferón g y la endotelina 3 en diferentes modelos tanto in vivo como in vitro1. Por otra parte, los r-PRL están presentes en múltiples componentes del sis-tema inmune; pertenecen a la superfamilia de los receptores de citocinas, y dentro de este conjunto, al tipo 1, que incluye receptores de diversas interleucinas, factores estimuladores de granulocitos y macrófagos, eritropoyetina, trombopoyetina y leptina4. Se expresan en monocitos, macrófagos, linfocitos T y B, células NK (natural killers), granulocitos y en las células epiteliales del timo, donde se ha objetivado, al igual que en los linfocitos T, producción local de PRL9.

Se ha demostrado en numerosos mo-delos experimentales el efecto modulador de la PRL sobre la maduración del sistema inmune y sobre mecanismos de inmunidad

Cuadro 13-1 Sitios de producción de prolactina según los tipos de accionesAcciones endocrinas• Células lactotropas hipofisarias

Acciones autocrinas/paracrinas• Hipotálamo• Decidua• Mama• Próstata• Piel• Tejido adiposo• Timo• Linfocitos T

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humoral y celular, así como sobre la regu-lación de la apoptosis y del ciclo celular. En términos generales, estimula los mecanismos de inmunidad y promueve las reacciones de autoinmunidad. En este sentido, interfiere con la inducción de tolerancia en linfocitos B, aumenta la respuesta proliferativa frente a antígenos y mitógenos, e incrementa la pro-ducción de inmunoglobulinas, citocinas y autoanticuerpos9,10. Las acciones descritas pueden ser diferentes, e incluso opuestas, pa-ra concentraciones normales o elevadas de la hormona. Por este motivo, y dado el contexto clínico de mayor prevalencia de fenómenos autoinmunitarios en mujeres, y la compleja interrelación entre estos fenómenos con el embarazo y el puerperio, se ha estudiado la posible relación entre hiperprolactinemia y diversas enfermedades autoinmunitarias humanas, tanto sistémicas como organoes-pecíficas.

Es sabido que muchos procesos auto-inmunitarios mejoran, o incluso remiten, durante el embarazo11,12. Si bien este hecho podría atribuirse a la hiperprolactinemia fi-siológica, existen otros muchos cambios hor-monales que podrían estar involucrados. Por otra parte, es contradictorio que los mismos procesos suelan recidivar en el puerperio, aun en presencia de PRL elevada, si bien con concentraciones más bajas que durante el em-barazo. Por último, también se ha investigado el efecto del tratamiento establecido de la hiperprolactinemia, los agonistas dopami-nérgicos, sobre la actividad de enfermedades autoinmunitarias11.

La enfermedad autoinmunitaria más estu-diada en relación con la PRL es el lupus erite-matoso sistémico (LES), que afecta de forma predominante a mujeres en edad reproductiva (relación mujeres a varones de 9:1). En el LES se ha demostrado hiperprolactinemia moderada en el 15 al 23% de los individuos afectados de ambos sexos. Esta elevación se produce a expensas de la molécula de 23 kDa. En cambio, las concentraciones de macro-prolactina muestran una relación inversa con la actividad de la enfermedad3. En el líquido cefalorraquídeo de pacientes con afectación del sistema nervioso central por LES, se ha observado elevación tanto de la PRL como de

la interleucina 6, y se ha postulado su utilidad como marcador13-17. Además, existen eviden-cias sobre el efecto terapéutico positivo de la bromocriptina, agonista de receptores D2 de dopamina, sobre la actividad del LES y la mejoría de algunos de sus marcadores (como anticuerpos anti-ADNds séricos) en modelos animales y en estudios clínicos18, incluido un grupo de pacientes gestantes19. Si bien hay datos discordantes y controvertidos, es una línea de investigación abierta y prometedora del vínculo entre la PRL y la autoinmunidad.

La miocardiopatía dilatada periparto es otro proceso con hallazgos de gran interés. Se trata de una cardiopatía potencialmente mortal, que se desarrolla en mujeres sin afectación cardíaca previa, entre la etapa final del embarazo y los primeros meses del puerperio, cuando las concentraciones de PRL son muy elevadas. Se ha sugerido que en su patogenia tiene un papel preponderante el aumento del estrés oxidativo presente en la etapa peri/posparto, que desencadena la fragmentación proteolítica de la molécula de PRL con producción del fragmento de 16 kDa, con acción antiangiogénica, proapoptó-tica y proinflamatoria potentes20. Esta posible patogenia se ve reforzada por la observación de que la inhibición de la secreción de PRL por la bromocriptina no solo previene el desarrollo de la enfermedad en un modelo animal, sino que mejora la recuperación de las pacientes afectas en estudios clínicos preliminares, pendientes de confirmación y profundización en ensayos clínicos más extensos21,22.

Se ha estudiado el papel potencial de la PRL en muchas otras enfermedades autoin-munitarias. En algunas, como la esclerosis sistémica23 o la celiaquía24, se ha encontrado asociación entre concentraciones de PRL y diversos marcadores de actividad de la en-fermedad. Respecto a la enfermedad tiroidea autoinmunitaria, se ha observado asociación entre tiroiditis autoinmunitaria e hiperprolac-tinemia, pero únicamente en el contexto del hipotiroidismo no tratado, por lo que podría consistir en un fenómeno secundario a la elevación de la tirotropina. Por último, en enfermedades como la artritis reumatoide, la uveítis o la esclerosis múltiple, los hallazgos

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han sido poco concluyentes o claramente negativos9.

La dificultad para postular un modelo ge-neral de interacción entre la PRL y la autoin-munidad podría deberse a la participación tanto de la hormona circulante como la de producción local, y de sus múltiples inter-acciones con células inmunocompetentes, con diversas citocinas y otros factores. La PRL podría estimular mecanismos inmunes a concentraciones bajas, y por otra parte inhibirlos a concentraciones elevadas (como las que alcanza durante el embarazo). Por último, las controversias que surgen en la interpretación de resultados contradictorios en diversos modelos podrían reflejar un papel facilitador de la PRL en la iniciación de re-acciones inmunes, pero no en la regulación o mantenimiento de situaciones clínicas plenamente establecidas9,10.

REGULACIÓN HIDROELECTROLÍTICA Y DE LA PRESIÓN ARTERIAL, Y SISTEMA CARDIOVASCULAR

En numerosos estudios en roedores se ha documentado el papel de la PRL en la regu-lación electrolítica, a través de la reducción de la excreción renal de Na+ y K+ y la estimu-lación de la actividad de la Na+-K+ ATPasa renal. También actúa en la regulación de la absorción intestinal de agua y electrólitos, y aumenta la excreción de Na+ y Cl− en el sudor25.

En humanos, la PRL presente en el líqui-do amniótico es producida localmente por la placenta; las concentraciones bajas de PRL amniótica, o bien defectos en los r-PRL, se han asociado con el desarrollo de polihidram-nios1,4. Este síndrome, debido al defecto en la producción o acción de la PRL, es, junto con la agalactia, la única consecuencia clínica descrita del déficit de PRL.

Se han descrito acciones vasoconstric-toras de PRL26,27, que serían el sustrato de su papel en la patogenia de la hipertensión arterial esencial y en la desarrollada en el curso del embarazo. Además de múltiples evidencias experimentales, también existen

datos procedentes de estudios clínicos. Los pacientes hipertensos esenciales presentan concentraciones de PRL superiores a las de los controles28. Por otra parte, la bromocripti-na reduce la presión arterial29. Existe contro-versia respecto a la asociación entre concen-traciones de PRL e hipertensión arterial del embarazo30; sin embargo, se considera que la elevación de la PRL urinaria es un pre-dictor fiable del desarrollo y la gravedad de la preeclampsia31. En cuanto al desarrollo de hipertensión arterial y de arteriosclerosis en mujeres en etapa posmenopáusica temprana, se han publicado datos preliminares respecto al posible papel de la PRL32.

En modelos experimentales, la PRL pro-duce cambios significativos en la frecuencia cardíaca; sin embargo, no se ha documen-tado que en pacientes con hiperprolactine-mia, incluso muy elevada, exista tendencia al desarrollo de arritmias8. Respecto a la insuficiencia cardíaca, hay controversia res-pecto a su asociación con concentraciones elevadas de PRL, y al posible valor pronós-tico de la hiperprolactinemia33,34. Dado que a nivel sistémico las elevaciones de PRL en el curso de episodios agudos pueden ser, junto con otros factores, un marcador de estrés, su interpretación debe ser cautelosa.

Teniendo en cuenta que, como comenta-remos más adelante, la hiperprolactinemia se asocia a la resistencia a la insulina, se pos-tula su papel en la disfunción endotelial y los estados proinflamatorios de bajo grado, posibles determinantes en el proceso de aterosclerosis. A través de estos mecanis-mos, la hiperprolactinemia podría ser un factor predisponente de aterosclerosis y, por tanto, un factor de riesgo de morbilidad y mortalidad cardiovasculares35. Por otra parte, se han detectado r-PRL en placas ateroscle-róticas de arterias coronarias humanas. Su presencia sugiere un posible papel de PRL mediante acciones que podrían ser autocrinas o paracrinas. Sin embargo, no se ha podido demostrar que la PRL tenga valor predictor de desarrollo de enfermedad coronaria en humanos36.

Por último, ya se ha comentado el posible papel patogénico de PRL de 16 kDa en la miocardiopatía dilatada periparto.

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SENSIBILIDAD A LA INSULINA Y REGULACIÓN DE LA INGESTA Y DEL PESO CORPORAL

A pesar de que la hiperprolactinemia es una alteración muy prevalente, existe escasa información sobre su repercusión en el me-tabolismo y la composición corporal. Se ha descrito la asociación de hiperprolactinemia con alteración de la tolerancia a la glucosa y con hiperinsulinismo, y se ha postulado una posible relación causal entre hiperprolac-tinemia y dichas alteraciones metabólicas37.

Estos hallazgos se ver reforzados por las recientes evidencias de una acción terapéu-tica beneficiosa del agonista dopaminérgico bromocriptina en la diabetes mellitus tipo 2. Existen datos que señalan una reducción significativa de HbA1c, triglicéridos y áci-dos grasos libres en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 tratados con bromocriptina, sin tendencia a la hipoglucemia, con neu-tralidad respecto al peso y buen perfil de seguridad38. Se postula que la bromocriptina ejerce su acción exclusivamente a nivel cen-tral, a través de la normalización del tono dopaminérgico hipotalámico, cuya relación con la resistencia a la insulina está bien es-tablecida39. La concentración sérica de PRL es un marcador periférico del tono dopa-minérgico, y puede ser útil para identificar sujetos que potencialmente se beneficien de este enfoque terapéutico. Sin embargo, quedan muchos aspectos por aclarar, ya que la asociación entre PRL, sensibilidad a la insulina y glucemia podría depender de la edad. Datos recientemente publicados, sobre un estudio muy numeroso (1.121 mujeres y 562 hombres), observan que, tal como se sabía, las concentraciones de PRL declinan con la edad, son más bajas en varones y presentan una correlación negativa con el índice de masa corporal independientemente de la edad y del sexo. Sin embargo, en con-tradicción con hallazgos previos, observan que concentraciones más elevadas de PRL se asocian con concentraciones más bajas de glucosa, HbA1c y mayor sensibilidad a la insulina. Es interesante que estas asociacio-nes se invierten en la población joven, en la que sí se observa una relación inversa entre

PRL y sensibilidad a la insulina40. Estos re-sultados controvertidos indican la necesidad de profundizar en la investigación del papel del hipotálamo en el control metabólico y, concretamente, en la resistencia a la insulina.

Respecto al papel de la PRL en el con-trol del peso, el índice de masa corporal y la ingesta, un primer aspecto interesante es la comprobación, en un estudio reciente, de que, en adultos sanos, la secreción de PRL está condicionada conjuntamente por el sexo, la edad y el índice de masa corporal, que deben ser tenidos en cuenta al plantear estudios de esta hormona41. El mismo gru-po ha publicado también una investigación interesante referente a la relación, previa-mente comprobada en modelos animales, entre el ritmo circadiano de secreción de PRL y cortisol, y el control del almacenamiento de depósitos adiposos42. En humanos se ha observado que el índice de masa corporal muestra correlación positiva con el tiempo entre acrofases de PRL y cortisol. Estos ha-llazgos, aún preliminares, sugieren que esta relación temporal puede ser un determinante en el control del metabolismo lipídico y la regulación de los depósitos adiposos. Se ha especulado que, de confirmarse, sería una vía terapéutica que habría que explorar en la conducta ante pacientes obesos.

En la regulación de la ingesta existen diferencias entre sexos con participación, a diversos niveles, de andrógenos, estrógenos y PRL43. Estos mecanismos, estudiados funda-mentalmente en roedores, podrían participar en la génesis de alteraciones de la conducta alimentaria en humanos conducentes a la obesidad, la anorexia y la bulimia. Un ejem-plo muy estudiado es la hiperfagia de la lactancia44, que incluye tanto aumento del volumen de cada ingesta como de su frecuen-cia. En modelos animales se ha comprobado que estos mecanismos son independientes de la función ovárica; tampoco se deben a la reducción de insulina y leptina que se observan durante la lactancia, ya que se ha comprobado que el patrón de ingesta persiste cuando se recuperan las concentraciones de leptina e insulina. Se ha postulado que esta hiperfagia podría depender de un aumento de concentraciones del neuropéptido Y en el

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hipotálamo dorsomedial, a consecuencia de su estimulación por la hiperprolactinemia.

El síndrome de ovario poliquístico a me-nudo se asocia a obesidad, hiperinsulinismo y síndrome metabólico, si bien estas altera-ciones no forman parte de los criterios diag-nósticos de esta entidad. Existen numerosas investigaciones destinadas a caracterizar los diferentes fenotipos de ovario poliquístico, ya sea con o sin componentes de obesidad y sín-drome metabólico. Dado que, por otra parte, se ha relacionado la hiperprolactinemia con la resistencia a la insulina, y que en numerosos estudios clínicos se describe la hiperprolacti-nemia en el síndrome de ovario poliquístico, se ha postulado que la PRL podría jugar un papel en la génesis del hiperinsulinismo y la resistencia a la insulina en este contexto. Sin embargo, no existen evidencias claras al res-pecto. Un trabajo reciente45 describe un grupo muy bien caracterizado de síndrome de ova-rio poliquístico, con o sin obesidad asociada, y estudia múltiples variables hormonales y metabólicas en relación con el índice de masa corporal; encuentra que el perfil hormonal (incluida la PRL) fue similar en las pacientes con índice de masa corporal normal (42%) y en las que presentaban peso elevado (sobre-peso y obesidad). Además, en ambos grupos, la PRL fue normal. En cambio, el grupo con índice de masa corporal elevado se dife-renciaba por mayor prevalencia de historia familiar de diabetes mellitus, sobrecarga de glucosa patológica, perfil lipídico alterado y patrón de resistencia a la insulina. Con las actuales evidencias, la hiperprolactinemia y el ovario poliquístico deben considerarse dos entidades diferentes, por lo que el hallazgo de una PRL elevada en una paciente con síndro-me de ovario poliquístico obliga a plantear el estudio diagnóstico de su etiología46.

CONCLUSIONES

El estudio de las acciones de la PRL más allá de la reproducción y la lactancia abre un campo de conocimiento de alcances todavía desconocidos. Además de una mejor com-prensión de la fisiología y fisiopatología de muchos procesos, puede plantearse la utilidad terapéutica de modular las concentraciones

de PRL. Se ha comentado el papel de fár-macos ya conocidos, como los agonistas dopaminérgicos, que se han comenzado a emplear en el campo de la diabetes mellitus o en la patología vascular. Existe otra línea de actuación, aún en desarrollo, representa-da por los antagonistas del r-PRL, tanto los análogos de PRL asociados a menor unión o activación del receptor47, como los anticuer-pos anti r-PRL48, que pueden tener un papel modulador de las diversas funciones en las que está implicada la hormona en relación, por ejemplo, con la angiogénesis y la progre-sión de tumores. Por otra parte, se está inves-tigando la acción antiangiogénica de la PRL de 16 kDa y su posible papel terapéutico49. Es indudable que en los próximos años, cuando hablemos de PRL, dejaremos de pensar ex-clusivamente en lactancia, galactopoyesis y prolactinomas.

BIBLIOGRAFÍA 1. Freeman ME, Kanyicska B, Lenart A, Nagy G.

Prolactin: structure, function and regulation of se-cretion. Physiol Rev 2000;80:1523-31.

2. Bernichtein S, Touraine P, Goffin V. New concepts in prolactin biology. J Endocrinol 2010;206:1-11.

3. Le Tissier PR, Hodson DJ, Lafont C, Fontanaud P, Schaeffer M, Mollard P. Anterior pituitary cell networks. Front Neuroendocrinol 2012;33:252-66.

4. Bole-Feysot C, Goffin V, Edery M, Binart N, Kelly PA. Prolactin (PRL) and its receptor: actions, signal transduction pathways and phenotypes observed in PRL receptor knockout mice. Endocr Rev 1998;19:225-68.

5. Forsyth IA, Wallis M. Growth hormone and prolac-tin-molecular and functional evolution. J Mammary Gland Biol Neoplasia 2002;7:291-312.

6. Kawauchi H, Sower SA. The dawn and evolution of hormones in the adenohypophysis. Gen Comp Endocrinol 2006;148:3-14.

7. Grattan DR, Kokay IC. Prolactin: a pleiotropic neuroendocrine hormone. J Neuroendocrinol 2008;20:752-63.

8. Melmed S, Casanueva FF, Hoffman AR, Kleinberg DL, Montori VM, Schlechte JA, et al. Endocrine Society. Diagnosis and treatment of hyperprolac-tinemia: an Endocrine Society clinical practice guideline. J Clin Endocrinol Metab 2011;96:273-88.

9. Shelly S, Boaz M, Orbach H. Prolactin and autoim-munity. Autoimmun Rev 2012;11:A465-70.

10. Vera-Lastra O, Jara LJ, Espinoza LR. Prolactin and autoimmunity. Autoimmun Rev 2002;1:360-4.

11. Muñoz-Suano A, Hamilton AB, Betz AG. Gimme shelter: the immune system during pregnancy. Immunol Rev 2011;241:20-38.

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aut

oriz

ació

n es

un

delit

o.

12. Pearson H. Reproductive immunology: immunity’s pregnant pause. Nature 2002;420:265-6.

13. Leaños-Miranda A, Cárdenas-Mondragón G. Serum free prolactin concentrations in patients with syste-mic lupus erythematosus are associated with lupus activity. Rheumatology (Oxf) 2006;45:97-101.

14. Rezaieyazdi Z, Hesamifard A. Correlation between serum prolactin levels and lupus activity. Rheuma-tol Int 2006;26:1036-9.

15. Orbach H, Zandman-Goddard G, Boaz M, Agmon-Levin N, Amital H, Szekanecz Z, et al. Prolactin and autoimmunity: hyperprolactinemia correlates with serositis and anemia in SLE Patients. Clin Rev Allergy Immunol 2012;42:189-98.

16. Pacilio M, Migliaresi S, Meli R, Ambrosone L, Bigliardo B, Di Carlo R. Elevated bioactive pro-lactin levels in systemic lupus erythematosus—association with disease activity. J Rheumatol 2001;28:2216-21.

17. Jacobi AM, Rohde W, Ventz M, Riemekasten G, Burmester GR, Hiepe F. Enhanced serum prolactin (PRL) in patients with systemic lupus erythemato-sus: PRL levels are related to the disease activity. Lupus 2001;10:554-61.

18. Walker SE. Bromocriptine treatment of systemic lupus erythematosus. Lupus 2001;10:762-8.

19. Jara LJ, Cruz-Cruz P, Saavedra MA, Medina G, García-Flores A, Ángeles U, et al. Bromocrip-tine during pregnancy in systemic lupus erythe-matosus: a pilot clinical trial. Ann N Y Acad Sci 2007;1110:297-304.

20. Hilfiker-Kleiner D, Sliwa K, Drexler H. Peripartum cardiomyopathy: recent insights in its pathophy-siology. Trends Cardiovasc Med 2008;18:173-9.

21. Sliwa K, Blauwet L, Tibazarwa K, Libhaber E, Smedema JP, Becker A, et al. Evaluation of bro-mocriptine in the treatment of acute severe peri-partum cardiomyopathy: a proof-of-concept pilot study. Circulation 2010;121:1465-73.

22. Yamac H, Bultmann I, Sliwa K, Hilfiker-Kleiner D. Prolactin: a new therapeutic target in peripartum cardiomyopathy. Heart 2010;96:1352-7.

23. Mirone L, Barini A. Androgen and prolactin (Prl) levels in systemic sclerosis (SSc): relationship to disease severity. Ann N Y Acad Sci 2006;1069: 257-62.

24. Reifen R, Buskila D, Maislos M, Press J, Lerner A. Serum prolactin in coeliac disease: a marker for disease activity. Arch Dis Child 1997;77:155-7.

25. Ibarra F, Crambert S, Eklof AC, Lundquist A, Hansell P, Holtback U. Prolactin, a natriuretic hormone, interacting with renal dopamine system. Kidney Int 2005;68:1700-7.

26. González C, Cuevas P, Jothar LM, Manzo PL, Salcedo JV. Prolactin family regulate vascular tone through the modulation of nitric oxide production. FASEB J 2009;23(Suppl):626.6.

27. Molinari C, Grossini E, Mary DA, Uberti F, Ghigo E, Ribichini F, et al. Prolactin induces regional vasoconstriction through beta-2-adrenergic and nitric oxide mechanisms. Endocrinology 2007;148: 4080-90.

28. Saruta T, Kawabe H, Fujimaki M, Nagahama S, Saito I, Kondo K. Prolactin, renin and catechola-mines in essential hypertension. Clin Exp Hyper-tens 1983;5:531-41.

29. Stumpe KO, Kolloch R, Higuchi M, Kruck F, Vetter H. Hyperprolactinaemia and antihypertensive effect of bromocriptine in essential hypertension. Iden-tification of abnormal central dopamine control. Lancet 1977;2:211-4.

30. Miyakawa I, Taniyama K, Sakata M, Yamaguchi M, Mori N. Prolactin in severe toxemia of pregnancy. Eur J Obstst Gynecol Reprod Biol 1986;23:25-30.

31. Leaños-Miranda A, Márquez-Acosta J, Cárdenas-Mondragón GM, Chinola-Arellano ZL, Rivera-Leanos R, Bermejo-Huerta S. Urinary prolactin as a reliable marker for preeclampsia, its severity, and the currence of adverse pregnancy outcomes. J Clin Endocrinol Metab 2008;93:2492-9.

32. Georgiopoulos GA, Stamatelopoulos KS, Lam-brinoudaki I, Lykka M, Kyrkou K. Prolactin and preclinical atherosclerosis in menopausal women with cardiovascular risk factors. Hypertension 2009;54:98-105.

33. Landberg E, DahlströmU, Alehagen U. Serum prolactin and macroprolactin in heart failure: no relation to established laboratory or clinical para-meters. Ann Clin Biochem 2011;48:51-6.

34. Parissis JT, Farmakis D, Fountoulaki K, Rigas A, Nikolaou M, Paraskevaidis IA, et al. Clinical and neurohormonal correlates and prognostic value of serum prolactin levels in patients with chronic heart failure. Eur J Heart Fail 2013;15:1122-30.

35. Cabrera Gámez M, Santana Pérez F, Morales Pérez LM. Algunas consideraciones de la disfunción en-dotelial en pacientes con hiperprolactinemia. Rev Cubana Endocrinol 2012;23:106-12.

36. Reuwer AQ, Twickler MT, Hutten BA, Molema FW, Wareham NJ, Dallinga-Thie GM, et al. Pro-lactin levels and the risk of future coronary artery disease in apparently healthy men and women. Circ Cardiovasc Genet 2009;2:389-95.

37. Yavuz D, Deyneli O, Akpinar I, Yildiz E, Gözü H, Sezgin O, et al. Endothelial function, insulin sensitivity and inflammatory markers in hyper-prolactinemic pre-menopausal women. Eur J Endo-crinol 2003;149:187-93.

38. Defronzo RA. Bromocriptine: a sympatholytic, d2-dopamine agonist for the treatment of type 2 diabetes. Diabetes Care 2011;34:789-94.

39. Cincotta A. Hypothalamic role in the insulin resis-tance syndrome. In: Hansen B, Shafrir E, editors. Insulin Resistance and Insulin Resistance Syndro-me. Frontiers in animal diabetes research series. London: Taylor and Francis; 2002. p. 271-312.

40. Wagner R, Heni M, Linder K, Ketterer C, Peter A, Böhm A, et al. Age-dependent association of serum prolactin with glycaemia and insulin sensitivity in humans. Acta Diabetol 2014;51:71-8.

41. Roelfsema F, Pijl H, Keenan DM, Veldhuis JD. Prolactin secretion in healthy adults is determined by gender, age and body mass index. PLoS One 2012;7:e31305.

Actualización en Neuroendocrinología222

42. Roelfsema F, Pijl H. Phase difference between serum prolactin and cortisol rhythms is related to body mass index in humans. J Clin Endocrinol Metab 2012;97:E2293-6.

43. Asarian L, Geary N. Sex differences in the physio-logy of eating. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol 2013;305:R1215-67.

44. Ladyman SR, Augustine RA, Grattan DR. Hormo-ne interactions regulating energy balance during pregnancy. J Neuroendocrinol 2010;22:805-17.

45. Saxena P, Prakash A, Nigam A, Mishra A. Polycys-tic ovary syndrome: Is obesity a sine qua non? A clinical, hormonal, and metabolic assessment in relation to body mass index. Indian J Endocrinol Metab 2012;16:996-9.

46. Robin G, Catteau-Jonard S, Young J, Dewailly D. Lien physiopathologique entre syndrome des ovaires polymicrokystiques et hyperprolactinémie:

mythe ou réalité? Gynecol Obstet Fertil 2011;39: 141-5.

47. Reuwer AQ, Nowak-Sliwinska P, Mans LA, van der Loos CM, von der Thüsen JH, Twickler MT, et al. Functional consequences of prolactin sig-nalling in endothelial cells: a potential link with angiogenesis in pathophysiology? J Cell Mol Med 2012;16:2035-48.

48. Damiano JS, Wasserman E. Molecular pathways: blockade of the PRLR signaling pathway as a novel antihormonal approach for the treatment of breast and prostate cancer. Clin Cancer Res 2013;19:1644-50.

49. Nguyen NQ, Castermans K, Berndt S, Herkenne S, Tabruyn SP, Blacher S, et al. The antiangiogenic 16K prolactin impairs functional tumor neovas-cularization by inhibiting vessel maturation. PLoS One 2011;6:e27318.