Procesos linfoproliferativos post- TPH e infecciones por VEB Isidro Jarque 14 de febrero de 2008...

Procesos linfoproliferativos post-TPH e infecciones por VEB

Isidro Jarque

14 de febrero de 2008

Sesión Monográfica

Alo-TPHMieloablativo (con EICH)

No Mieloablativo (con EICH)

TSCU

Auto-TPH

RIESGOS

Aspergilosis, CMV

Bacterias encapsuladas

Alta incidencia Baja incidencia

0 - Preinjerto 30 – Post-injerto 100 - Tardía 360

Días post-TPH

Virus herpes simplex

AspergilosisCandidemia CMV, VVZ

BacteriemiaCandidemia Bacteriemia de CVC, Candidemia

Aspergilosis, VHH-6, ADV

Bacterias encapsuladas

VVZ

Bacteriemia por mucositis

Bacteriemia de CVC, Candidemia

VHH-6, ADV VEB

Aspergilosis, CMV, VVZ

Bacteriemia de CVC, Candidemia

VHS

Neutropenia

Mucositis

CVC

Inmunidad celular y humoral / EICH crónica

Inmunidad celular / EICH aguda

Mucositis asociada a EICH

PneumocystisCGP & BGN

Virus respiratorios comunitarios (todos los periodos, incidencia epidémica)

VEB

Infección por VEBLatente Lítica

Celular HumoralControl inmune

Células epiteliales

VEB y linfomagénesis

ELPT Introducción

• Complicación conocida desde hace más de tres décadas (Penn et al, 1969)

• Amplio espectro de trastornos linfoproliferativos, generalmente de células B

• La mayoría de ELPT se asocian a la infección por VEB

CAJÓN DE SASTRE

-

+

Órgano Incidencia (%)

Riñón 1

Hígado 2,2

Corazón 3,4

Pulmón 1,8-7,9

Corazón-Pulmón 9,4

Intestinal 7-11

Multivisceral 13-33

Medula ósea <1

Incidencia de ELPT según el órgano trasplantado

ELPT-VEB Clínica

• Presentación variable– Adenopatías– Hepatoesplenomegalia– Masas extraganglionares– Inespecífica (fiebre, pérdida de peso, dolor,

incremento de LDH)• Diagnóstico diferencial con infecciones o EICH

ELPT-VEB Clínica

• Mayor incidencia de enfermedad diseminada y de curso fulminante en receptores de alo-TPH (comparando con TOS)

• Elevada mortalidad (80-90%)• Afectación del SNC ( 15%)• Momento de presentación: primeros 6 meses post-TPH

(mediana de 70-90 días). – Desde 1 semana a 9 años post-trasplante

ELPT tras TPHEstudio Período Tipo de TPH N Incidencia acumulada

Baker, 2003

(U. Minnesota)

1974-2001 Auto-TPH y alo-TPH

3.372

(2.179 alo)

1,4% a los 20 años (71% de pts <1 año) todos menos 1 en alo-TMO

Socie, 2000 (IBMTR/U. Washington)

1964-1992 Alo-TPH por LA infantil

3.182 alo 0,6% a los 15 años (75% de

pts <1 año)

Curtis, 1999 (IBMTR/U. Washington)

1964-1992 Alo-TMO 18.014 alo

1% a los 10 años (82% de

pts <1 año)

Witherspoon, 1989 (U. Washington)

1970-1987 Alo-TPH y auto-TPH por

leucemia o

AA

2.246

(1.993 alo)

0,7% a los 18 años (auto

y alo) (75% de pts

<1 año)

ELPT-VEB Factores de Riesgo

• Durante el primer año:– DNE o disparidad HLA (RR=4,1)– Depleción de células T (RR=12,7)– Uso de ATG (RR=6,4) o AcMo anti-CD3 (RR=43,2)

para profilaxis o tratamiento de EICH. • Incidencia de ELPT: 8% con dos factores de riesgo y 22%

con tres factores de riesgo

• Después del primer año: EICH crónica (RR=4).

Curtis RE, et al. Risk of lymphoproliferative disorders after bone marrow transplantation: a multi-institutional study. Blood 1999; 94: 2208–16.


Alo-TPH no mieloablativo

• N=70• 1999-2003• 2 casos de ELPT (incidencia de ELPT 3%). • Acondicionamiento con Flu/Cy/alemtuzumab. • VEB positivo, LDCGB, origen del donante. • Presentación 6-7 meses post-TPH, rápidamente

mortales.

Snyder MJ, et al. Posttransplant lymphoproliferative disorder following nonmyeloablative allogeneic stem cell transplantation. Am J Surg Pathol 2004;28:794-800.


TSCU

• N=272• 1993-1999• 5 ELPT (incidencia: 2% a los 2 años). • Presentación post-TSCU

– Mediana: 6 meses– Extremos: 4-14 meses

• 1 diagnosticado en la autopsia.

Barker JN, et al. Low incidence of Epstein-Barr virus-associated posttransplantation lymphoproliferative disorders in 272 unrelated-donor umbilical cord blood transplant recipients. Biol Blood Marrow Transplant 2001;7:395-9.


TSCU

• Universidad de Minnesota• N=335• Incidencia global de complicaciones por el VEB

4,5% (total 15 casos, con 5 adultos)• Incidencia global de ELPT: 3%

– Acondicionamiento mieloablativo 3,3%– Acondicionamiento no mieloablativo 7%– Uso de ATG 21%

Brunstein C, et al. Marked increased risk of Epstein–Barr virus-related complications with the addition of antithymocyte globulin to a nonmyeloablative conditioning prior to unrelated umbilical cord blood transplantation. Blood 2006; 108: 2874–80.


TSCU• Período de estudio: 1997-2007• N=124• Acondicionamiento con ATG • ELPT: 4 pacientes (incidencia global: 3%). • Edad: 31-49 años. • Todos seropositivos para VEB • Presentación entre el 2º y 7º mes post TSCU • Tratamiento con rituximab (375 mg/m2)

• Sólo una paciente completó las 4 dosis previstas (sigue viva más de 2 años después)

Paciello ML, et al. Enfermedad linfoproliferativa post-trasplante (ELPT) asociada a virus de Epstein-Barr (VEB) tras trasplante de sangre de cordón umbilical. XLIX

Reunión Nacional AEHH. Pamplona, 2007.


TSCU

• 7 casos de ELPT en niños (4 niñas) tras TSCU (1 múltiples unidades, 1 no mieloablativo).

• Median de edad 3 años (extremos, 1-16). • Intervalo hasta ELPT 4 meses (extremos, 2 semanas-9

meses).• Monomorfa 5 casos • Antecedentes de infección en los receptores• No se detectó genoma en las muestras de cordón• Origen investigado en 5 casos

– Origen del huésped en 2 con fallo de injerto– Origen del donante en 3 con injerto completo

Gong JZ, et al. Posttransplant lymphoproliferative disorder after umbilical cord blood transplantation in children. Am J Surg Pathol. 2006;30:328-36.

1 gEq/105 CMSP= 3 gEq/mg ADN= 20 gEq/mL

ELPT-VEB Monitorización

Weinstock DM, et al. Preemptive diagnosis and treatment of Epstein-Barr virus-associated post transplant lymphoproliferative disorder after hematopoietic stem cell transplant: an approach in development. Bone Marrow Transplant 2006; 37: 539–46.

Equivalencias1 gEq/105 CMSP= 3 gEq/mg ADN= 20 gEq/mL




• Viremia por VEB ELPT• Tras alo-TPH, viremia por VEB frecuente (29%-

65%)• Las pruebas de PCR detectan diferentes loci en

el genoma del VEB.• El tiempo de duplicación de la carga viral del

VEB puede ser de 46–56 h, por lo que la PCR debe hacerse al menos cada semana.


• El componente de la sangre periférica (células mononucleares de sangre periférica, sangre total, plasma o suero) usado para la PCR difiere entre estudios.

• Cuantificación en plasma– Rápida y simple– Factible en pacientes con linfocitopenia


• Sensibilidad en pacientes con clínica de ELPT: 78-100%

• Sensibilidad en pacientes sin clínica (diagnóstico precoz): 50-80%. – Valor predictivo positivo muy variable (reactivación

subclínica del VEB detectable por PCR hasta en 2/3 de receptores de TPH).


• 39 alo-TPH seguidos durante 1 año• Umbral: > 100 gEq/mL en sangre o plasma• Positivización: 16 (41%) a los 34 días (extremos 1-139).• Enfermedad por VEB: 7/16 (18% de los TPH)

– 3 ELPT (8% de los TPH)– 1 mielitis– 1 encefalitis– 2 reactivaciones con fiebre

• ELPT en 20 pacientes de alto riesgo (disparidad HLA, DNE, intensidad reducida): 3 (15%)

• Asociación significativa al acondicionamiento con ATG.

Kinch A, et al. Post-transplant lymphoproliferative disease and other Epstein-Barr virus diseases in allogeneic haematopoietic stem cell transplantation after introduction of monitoring of viral load by polymerase chain reaction. Scand J Infect Dis 2007;39:235-44.


• La carga viral en plasma se asoció mejor con la enfermedad por VEB que la carga viral en sangre.

• El corte en 1.000 gEq/mL de plasma distinguió la enfermedad por VEB de la viremia asintomática, pero no la ELPT de otras enfermedades por VEB.

• Monitorización semanal en plasma en pacientes de alto riesgo en los 3 meses tras TPH.

Kinch A, et al. Post-transplant lymphoproliferative disease and other Epstein-Barr virus diseases in allogeneic haematopoietic stem cell transplantation after introduction of monitoring of viral load by polymerase chain reaction. Scand J Infect Dis 2007;39:235-44.

ELPT-VEB Opciones terapéuticas

• Incremento de la actividad de linfocitos T citotóxicos– Reducción de la inmunosupresión– Terapia con células T específicas

• Reducción de la masa tumoral– Terapia anti-células B: rituximab– Quimioterapia

• Reducción/Erradicación de la infección por VEB– Antivíricos: Cidofovir

ELPT-VEB Tratamiento anticipado

Rituximab (375 mg/m2, dosis única)

Estudio N Tipo de TPH Método Umbral Pacientes tratados

Curación

(%)

Van Esser, 2002

49 Depleción T

PCR-RT semanal en

plasma

1000 gEq/mL

15 (31%) 93

Dominietto, 2004

77 Disparidad HLA y DNE

11 (14%) 91

Enfermedad linfoproliferativa post-trasplante (ELPT) asociada a virus de Epstein-Barr (VEB) tras trasplante de

sangre de cordón umbilical

Paciello ML, Jarque I, Sempere A, Sanz J, Alberola C, Senent L, Pérez-Sirvent ML, Cervera J, Sanz MA, Sanz GF.Servicios de Hematología y Anatomía Patológica,

Hospital Universitario La Fe, Valencia.

ELPT asociada a VEB tras TSCU Métodos

• Período de estudio: 1997-2007• N=124• Acondicionamiento: BU, TT, ATG, con CY o FLU• Profilaxis de la EICH: CsA + PDN• Profilaxis con valganciclovir en CMV-positivos • Diagnóstico de ELPT: citometría de flujo, clonalidad B,

PCR positiva para VEB, histopatología

ELPT asociada a VEB tras TSCU Resultados

• ELPT: 4 pacientes (3 mujeres) • Incidencia global: 3%. • Edad: 31-49 años. • Todos seropositivos para VEB • Presentación entre el 2º y 7º mes post TSCU • Tratamiento con rituximab (375 mg/m2)

• Sólo una paciente completó las 4 dosis previstas (sigue viva más de 2 años después)

Caso Dx Edad/

Sexo

HLA Régimen Día 0 Día ELPT

Evolución

1

2

3

4

LMA

AA

LMMC

EH

38/F

31/F

49/M

33/F

5/6

4/6

5/6

4/6

BU-CY-TT-ATG

FLU-CY-ATG

BU-TT-FLU-ATG

BU-TT-FLU-ATG

23-06-00

28-07-05

20-07-06

20-02-07

+220

+116

+177

+59

Muerte (+241)

Viva en RC

Muerte (+202)

Muerte (+59)

ELPT asociada a VEB tras TSCU Resultados

ELPT-VEB Conclusiones

• La ELPT es una complicación grave pacientes sometidos a alo-TPH

• El principal factor de riesgo es el uso de ATG• La precocidad del tratamiento es crucial para el éxito

terapéutico• La monitorización frecuente de la carga viral por PCR

en plasma (desde el día +30) permite el tratamiento anticipado con anti-CD20

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