Principios en toxicología en la formación farmacéutica · 2020. 5. 18. · Homero, en su libro...

PRINCIPIOS DE TOXICOLOGÍA EN LA FORMACIÓN FARMACÉUTICA


Miguel Ángel Torres WilchesQuímico Farmacéutico

M. Sc. en Farmacia, Área de Toxicología y Análisis ToxicológicosProfesor Asistente Departamento de Farmacia

UNIVERSIDAD NACIONAL DE COLOMBIAFACULTAD DE CIENCIAS

DEPARTAMENTO DE FARMACIA

© Universidad Nacional de Colombia Facultad de Ciencias Departamento de Farmacia

© Miguel Ángel Torres Wilches

Químico Farmacéutico M. Sc. en Farmacia, Área de Toxicología y Análisis Toxicológicos Profesor Asistente Departamento de Farmacia Facultad de Ciencias Universidad Nacional de Colombia

Primera edición, 2006Bogotá, Colombia

ISBN 978-958-701-765-6

Catalogación en la publicación Universidad Nacional de Colombia

Torres Wilches, Miguel Ángel, 1963-

Principios de toxicología en la formación farmacéutica / Miguel Ángel Torres Wilches. – Bogotá: Universidad Nacional de Colombia. Facultad de Ciencias, 2006

170 p.

ISBN : 978-958-701-765-6

1. Toxicología - Prevención 2. Farmacocinética 3. Tecnología farmacéutica

CDD-21 615.907 / 2006

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CONTENIDO

INTRODUCCIÓN ................................................................. 11

CAPÍTULO I GENERALIDADES ............................................................... 12

HISTORIA DE LA TOXICOLOGÍA .............................................. 12

Desastres por gases ........................................................ 14

Intoxicaciones alimentarias .............................................. 14

DEFINICIÓN DE TOXICOLOGÍA ................................................ 15

TOXICOLOGÍA COMO INTEGRACIÓN DE DISCIPLINAS CIENTÍFICAS ...... 15

CARACTERÍSTICAS DE EXPOSICIÓN .......................................... 17

ETIOLOGÍA DE LAS INTOXICACIONES ........................................ 17

Tipos de toxicidad ......................................................... 17

Espectro de efectos indeseados ......................................... 18

Mecanismos de toxicidad ................................................. 18

Principios bioquímicos de la toxicología ............................... 19

Relación dosis-respuesta ................................................. 19

CAPÍTULO IITOXICOCINÉTICA ............................................................... 21

ABSORCIÓN ..................................................................... 21

A través de membranas ................................................... 21

Por piel y mucosas ......................................................... 21

Por vía respiratoria ........................................................ 22

Por tracto digestivo ....................................................... 22

Otras vías ................................................................... 22

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MIGUEL ÁNGEL TORRES WILCHES

Biodisponibilidad ........................................................... 22

DISTRIBUCIÓN .................................................................. 23

Factores modificantes de la distribución .............................. 23

Complejos tóxico-proteína ............................................... 23

Barreras biológicas ........................................................ 24

Volumen de distribución (VD) ............................................ 24

Factores reductores del VD .............................................. 24

BIOTRANSFORMACIÓN ......................................................... 24

Reacciones hepáticas ..................................................... 25

Reacciones extrahepáticas ............................................... 26

Factores que modifican la biotransformación ......................... 26

Depuración (Clearance, CL) .............................................. 26

EXCRECIÓN ..................................................................... 27

CAPÍTULO IIITOXICODINAMIA ................................................................ 29

SELECTIVIDAD DE ACCIÓN .................................................... 29

MECANISMOS DE ACCIÓN GENERALES ....................................... 29

Interacción con receptores ............................................... 29

Interferencias en las funciones y membranas excitables ............ 30

Inhibición de la fosforilación oxidativa ................................. 30

Asociación con biomoléculas ............................................. 31

Perturbación de la homeostasis cálcica ................................ 32

CAPÍTULO IVEVALUACIÓN DEL RIESGO TOXICOLÓGICO .................................. 33

DEFINICIÓN ..................................................................... 33


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OBJETIVOS DE LA EVALUACIÓN DEL RIESGO ............................... 33

FASES BÁSICAS DE LA EVALUACIÓN DEL RIESGO ........................... 34

Identificación del peligro y del riesgo corrido ........................ 34

Evaluación cualitativa de la exposición ................................ 34

Evaluación cuantitativa de la exposición .............................. 34

Caracterización y manejo del riesgo ................................... 35

Factores típicos en la evaluación del riesgo ........................... 36

Errores en la evaluación del riesgo ..................................... 37

Aceptación del riesgo ..................................................... 37

CAPÍTULO VEVALUACIÓN INICIAL Y TRATAMIENTO DEL PACIENTE INTOXICADO ...... 38

DIAGNÓSTICO .................................................................. 38

EVALUACIÓN Y TRATAMIENTO INMEDIATO .................................. 38

Objetivos .................................................................... 38

SISTEMA RESPIRATORIO ....................................................... 39

Falla respiratoria .......................................................... 39

Hipoxia ...................................................................... 40

Broncoespasmo ............................................................. 42

SISTEMAS CARDIOVASCULAR Y CIRCULATORIO ............................. 43

Evaluación general y tratamiento inicial .............................. 43

Bradicardia y bloqueo auriculoventricular (AV) ....................... 44

Irregularidades electrocardiográficas (prolongación del intervalo QRS) ........................................ 47

Trazado del electrocardiograma ........................................ 50

Toxinas y medicamentos .................................................. 54

Taquicardia ................................................................. 56

Arritmias .................................................................... 60

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Hipotensión ................................................................. 66

Hipertensión ................................................................ 67

Alteración del estado mental ............................................ 68

Otras complicaciones ..................................................... 72

CAPÍTULO VIDIAGNÓSTICO DE LA INTOXICACIÓN ......................................... 76

ANAMNESIS ..................................................................... 76

EXPLORACIÓN CLÍNICA ........................................................ 76

Hallazgos generales ....................................................... 76

Hallazgos oculares ......................................................... 76

Hallazgos dérmicos ........................................................ 77

Hallazgos abdominales .................................................... 77

Aromas y olores percibidos ............................................... 78

Pruebas de laboratorio clínico ........................................... 78

PAUTAS GENERALES DE TRATAMIENTO DE LAS INTOXICACIONES ........ 78

TERAPÉUTICA ANTIDÓTICA ................................................... 78

Antídotos específicos ...................................................... 79

Antitoxinas (antiofídicas, botulínica, diftérica) ...................... 85

Formación de compuestos (oxidantes, antiácidos, reductores, sales, antialcalinos) ........... 85

Activadores enzimáticos (oximas) ....................................... 87

Uso de sustancias adsorbentes (CA, TF, tierra de diatomeas, bentonita, caolín) ..................... 88

Uso de quelantes (EDTA, BAL, penicilamina, DMSA, deferoxamina) ..................... 89

DESCONTAMINACIÓN DE SUPERFICIES ....................................... 92

Ocular ....................................................................... 92


9

Dérmica ..................................................................... 93

Inhalatoria .................................................................. 93

DESCONTAMINACIÓN GASTROINTESTINAL .................................. 93

Lavado gástrico ............................................................ 93

Uso de eméticos ........................................................... 94

Uso de adsorbentes ........................................................ 95

Uso de catárticos .......................................................... 95

Favorecimiento de la eliminación ....................................... 95

CAPÍTULO VIICLÍNICA DE INTOXICACIONES COMUNES .................................... 96

PLAGUICIDAS ................................................................... 96

Insecticidas ................................................................. 96

HERBICIDAS ................................................................... 111

Glifosato ................................................................... 116

Bipiridilos .................................................................. 117

Paraquat ................................................................... 117

Fenoxiácidos .............................................................. 120

FUNGICIDAS ................................................................... 122

Compuestos de cobre .................................................... 122

Ditiocarbamatos .......................................................... 123

RODENTICIDAS ................................................................ 125

Bromuro de metilo ....................................................... 126

Cianuro ..................................................................... 128

Fosfina y fosfuros ......................................................... 130

Sulfato de talio ........................................................... 132

Estricnina .................................................................. 134

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Anticoagulantes orales .................................................. 135

HIDROCARBUROS ............................................................. 137

Etanol ...................................................................... 140

Metanol .................................................................... 144

METAHEMOGLOBINIZANTES ................................................. 146

Reducción de metahemoglobina ....................................... 147

Metahemoglobinemias ................................................... 147

Síndrome tóxico .......................................................... 147

METALES PESADOS ........................................................... 150

Plomo ...................................................................... 150

Arsénico .................................................................... 151

Mercurio ................................................................... 152

RADIACIONES IONIZANTES .................................................. 153

Bioquímica de la radiación .............................................. 155

Fenómenos agudos ....................................................... 156

Fenómenos crónicos ..................................................... 157

PSICOESTIMULANTES ........................................................ 158

Cocaína .................................................................... 158

Cannabinoles .............................................................. 159

INTOXICACIONES ALIMENTARIAS ............................................ 161

Botulismo .................................................................. 161

TÓXICOS OFÍDICOS ........................................................... 162

REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS ............................................. 164

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INTRODUCCIÓN

La toxicología es una ciencia ligada al desarrollo del hombre, principal-mente cuando se trata de explicar y dar solución a problemas de salud suscitados por sustancias usadas en los ámbitos terapéutico, alimenta-rio, ocupacional, ambiental y, en algunos casos, delincuencial. Estas si-tuaciones definen la etiología de las intoxicaciones y las diferentes áreas de aplicación de esta ciencia.

El farmacéutico, como profesional de la salud, con amplios conocimien-tos fisicoquímicos, biológicos, analíticos y matemáticos es hoy en día el profesional con mayor proyección en el área. Gracias a estos cono-cimientos puede contribuir en la identificación y caracterización de sustancias tóxicas y su mecanismo de acción, en el desarrollo de meto-dologías analíticas para detectarlas y monitorizarlas biológica y ambien-talmente, y en dar alternativas para la prevención y el tratamiento de las intoxicaciones y los efectos orgánicos y fisiológicos suscitados. Por tanto, es indispensable que los estudiantes en proceso de formación far-macéutica reciban el conocimiento requerido para asumir con compe-tencia y propiedad funciones en los ámbitos que guardan relación con la disciplina (área regulatoria o preventiva, forense, clínica, experimental, ocupacional, alimentaria y ecológica), contribuyendo al desarrollo de esta ciencia aún incipiente en Colombia, como campo de competencia farmacéutica.

Este texto suministra información fundamental que introduce al farma-céutico y a otros profesionales del área biológica en el ámbito de la evaluación toxicológica de todo tipo de sustancias y de situaciones que pueden incidir en el desarrollo de reacciones tóxicas. Además, propor-ciona datos que determinan la manifestación de este tipo de reacciones y permite adquirir el conocimiento necesario para realizar la evaluación del riesgo toxicológico implicado en la exposición a circunstancias que lo impliquen.

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CAPÍTULO I

GENERALIDADES

HISTORIA DE LA TOXICOLOGÍA

Desde épocas antiguas el hombre conoció las propiedades tóxicas de plantas, animales y de toda la naturaleza. La gente que vive en contacto con ésta posee gran conocimiento empírico de las propiedades terapéu-ticas y toxicológicas de los organismos que la conforman. Este conoci-miento se ha transmitido por generaciones acompañando el desarrollo de la civilización.

Uno de los documentos más antiguos (1500 a.C.), que recopila informa-ción toxicológica, es el papiro egipcio de Ebers, descubierto y llamado así por George Moritz Ebers, en el que se describe en forma extensa (más de 20 m de longitud y 111 columnas de escritura hebraica) el co-nocimiento de los egipcios sobre las propiedades tóxicas y curativas de productos naturales (más de 700 drogas en más de 900 fórmulas con indicación y dosis). Esta información fue usada por griegos y romanos para la ejecución de rivales políticos. Uno de los casos de más renombre fue la ejecución de Sócrates (470 a 399 a.C.), mediante cicuta (Conium maculatum), planta que genera un shock colinérgico nicotínico.

Además de la descripción de la cicuta, del acónito y del opio, plantas que contienen sustancias similares a los digitálicos y alcaloides de la belladona, el papiro de Ebers condensa la descripción de metales como plomo, cobre y antimonio.

Homero, en su libro Odisea (600 a.C.), habla de la obtención del ve-neno para flechas a partir de Datura stramonium, de la cual se extrae atropina, hiosciamina y escopolamina. También hace referencia al Moli (Galantus nivalis) como inhibidor natural de la colinesterasa.

Hipócrates, cerca al año 400 a.C., escribió un documento sobre toxico-logía clínica en el que incluyó sustancias de riesgo y los principios de la bioequivalencia en terapéutica e hizo alusión a las sobredosis.

Theophrastus (370 a 286 a.C.), alumno de Aristóteles, escribió un libro titulado De historia plantarum, en el que incluyó un amplio número de plantas venenosas.


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Dioscórides, médico griego en la corte del emperador romano Nerón (40 al 90 d.C.), hizo la primera clasificación de sustancias tóxicas de origen animal, vegetal y mineral, que ha servido de guía en la clasificación durante centurias. Igualmente trabajó en la terapéutica de las intoxica-ciones, reconociendo el uso de los eméticos y, en el caso del envenena-miento ofídico, el uso de ventosas y agentes cáusticos.

Un suceso que marcó la toxicología contemporánea (992 d.C.), fue la muerte de aproximadamente 40.000 personas por ergotismo en la región situada entre Francia y España, resultado del consumo de pan contami-nado con alcaloides del ergot (ergotamina), producido por el hongo Cla-viceps purpurea, cuyo principal efecto es la vasoconstricción producto del agonismo α-adrenérgico.

Paracelso, en el renacimiento científico en el siglo XVI, prestó aten-ción a la dependencia que tienen los efectos tóxicos con la dosis de las sustancias a las que se tenga contacto. Por esto una de las frases más célebres de la toxicología es:

“Todas las sustancias son venenos; no existe alguna que no sea veneno. La dosis correcta diferencia un veneno de un remedio”.

Philipus Aureolus Theophrastus Bombastus von HohenheimParacelso 1493 a 1541

Entre 1783 y 1855 el médico François Magendie, y de 1787 a 1853 Bo-naventura Orfilia, lograron los primeros experimentos de toxicología, mediante uso sistémico de las sustancias en animales y desarrollaron métodos de análisis químico para identificar sustancias tóxicas en teji-dos y fluidos. Entre 1814 y1815 Orfilia escribió el Traité des Poisons.

Con la estandarización de técnicas de análisis de colorantes y preserva-tivos hacia final del siglo XIX, las pruebas y textos desarrollados genera-ron una legislación sobre alimentos en los países avanzados.

En el siglo pasado, a partir de 1960, hubo un incremento considerable en el interés de las universidades por la toxicología, guiada hacia la pro-tección de la salud y la calidad del medio.

A través de la historia han ocurrido accidentes toxicológicos que ocasio-naron la muerte de muchas personas. Entre los más conocidos están los desastres por gases y grandes intoxicaciones alimentarias.

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DESASTRES POR GASES

Suelen ser naturales, por erupción volcánica o incendios forestales, o accidentales como los incendios industriales. Generalmente ocurren como manifestación aguda (por gases: cianuro, CO, CO2), subcrónica o crónica (por contaminación ambiental).

Algunos de los casos ocurridos hasta el momento son:

• Erupción del monte Vesubio cerca de Pompeya, Italia, en 79 a.C., donde murieron miles de personas por intoxicación con los gases de la erupción volcánica (dióxido de carbono, azufre).

• Durante la primera guerra mundial hubo más de 100.000 muertos y 1,2 millones de afectados por gases como el cloruro, fosgeno y gas mostaza.

• En Cleveland, Estados Unidos, en un incendio ocurrido en la clínica del mismo nombre en 1929, hubo 125 muertos. La quema de las ra-diografías de nitrocelulosa produjo gases como NO2, CN-, CO, consi-derados los responsables de las muertes.

• El CO ha sido causante de gran número de desastres tóxicos, como el originado por el incendio del Coconut Grove Night Club en 1943, donde murieron cientos de personas por asfixia causada por ese gas.

• En Londres, en 1952, la densa capa de esmog produjo 4.000 muertos y muchos problemas respiratorios en la población.

• El escape de carbaryl en la planta de plaguicidas de la Union Carbide en Bopal, India, produjo en 1984 uno de los mayores desastres tóxi-cos al liberarse por reacción exotérmica de este compuesto más de 42.000 kg de metil isocianato (gas), el cual se dispersó rápidamente sobre el área poblada en los alrededores de la fábrica y ocasionó más de 2.500 muertos y 200.000 afectados.

• En 1986, en Camerún, el cráter volcánico de Lake Nyos generó un desenlace fatal en 170 personas expuestas a cantidades excesivas de CO2.

INTOXICACIONES ALIMENTARIAS

• Uno de los casos más importantes sucedió en Japón en los años de 1950. Por culpa del mercurio depositado por una factoría de cloru-


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ro de vinilo en la bahía de Minamata, se produjo una epidemia por metil mercurio entre la población consumidora de pescado de la ba-hía. Este compuesto produce daño cerebral crónico, visión de túnel, pérdida del oído y defectos congénitos. Un caso similar sucedió en Irak en 1971 por consumo de pan casero preparado con semillas de trigo tratadas con metil mercurio como fungicida. Hubo cerca de 400 muertes y más de 6.000 casos reportados.

• En 1956, en Turquía, se presentaron 4.000 casos de porfiria cutánea tarda (fragilidad mecánica con formación de vesículas de la piel ex-puesta a la luz), similar al lupus eritematoso, a causa del consumo de pan de trigo contaminado con el fungicida hexaclorobenzeno.

• En Japón, en 1968, por causa de bifenilospoliclorados (PCB) y diben-zofuranos policlorados (PCDF) que contaminaron un lote de arroz, más de 1.600 personas contrajeron la enfermedad de Yuso o enferme-dad del arroz, cuyas manifestaciones son cloracné, hiperpigmenta-ción, aumento de la incidencia de cáncer hepático y efectos adversos reproductivos.

DEFINICIÓN DE TOXICOLOGÍA

Ciencia encargada del estudio de los efectos adversos, causados por agentes químicos, físicos o situaciones sobre sistemas biológicos, al in-troducir cambios en su estructura o función. Estudia la naturaleza de estos efectos (incluyendo mecanismos de acción celular, bioquímico y molecular) y la evaluación de la probabilidad de su ocurrencia (riesgo).

TOXICOLOGÍA COMO INTEGRACIÓN DE DISCIPLINAS CIENTÍFICAS

La toxicología integra muchas ciencias básicas en la investigación, en es-pecial las médico-biológicas y químicas. El soporte de la toxicología está en la fisiología, patología, bioquímica y química analítica, las cuales sustentan el estudio de los efectos tóxicos de las sustancias que interac-túan con los organismos. Para explicar la causa de los procesos tóxicos se recurre a disciplinas como biología celular y molecular, inmunología y química orgánica.

Las principales subdisciplinas de la toxicología con clara función social son:

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• Toxicología clínica: diagnostica y trata las intoxicaciones con evalua-ción de métodos de detección y mecanismos de acción en pacientes (humanos y animales). En ella se integran medicina clínica, bioquími-ca clínica, farmacia y toxicología.

• Toxicología forense: investiga las implicaciones toxicológicas relacio-nadas con sucesos que atentan contra el bienestar y la vida de forma accidental o criminal. Integra principalmente las áreas de medicina forense, bioquímica, patología y toxicología.

• Toxicología nutricional o alimentaria: focaliza aspectos toxicológicos de los hábitos nutricionales y alimentarios. Integra áreas como la nutrición, bioquímica, microbiología, tecnología de alimentos y toxi-cología.

• Toxicología ocupacional: supervisa y previene los accidentes tóxicos en ambientes laborales, principalmente en ambientes industriales que por excelencia manejan sustancias químicas. Combina la toxico-logía con la medicina y la higiene laborales.

• Toxicología ambiental y ecotoxicología: focaliza su atención en el impacto de los poluentes en el ambiente y las repercusiones en los organismos que conviven en los ecosistemas. Combina las ciencias ambientales, ecología, química ambiental y toxicología.

• Toxicología experimental: esta rama resalta aún más la interdiscipli-nariedad de la toxicología; por tanto resulta el área más compleja, debido a que sus objetivos son elucidar la repercusión toxicológica de la exposición a sustancias o situaciones en los seres vivos, prestando atención a las propiedades físico-químicas de éstas para establecer los parámetros toxicocinéticos y toxicodinámicos, mecanismos de ac-ción implicados, además de la forma de prevenir o contrarrestar los efectos adversos.

• Toxicología analítica: es una especialidad de vital importancia en la toxicología. Participa en todas las áreas de subdivisión de la toxicolo-gía. Se encarga de identificar y cuantificar las moléculas o metaboli-tos que producen los efectos adversos en los organismos.

Otras ciencias básicas, en combinación con la toxicología, dan origen a las demás subdisciplinas entre las que están toxinología, neurotoxicolo-gía, hepatotoxicología, nefrotoxicología, inmunotoxicología, embriofe-totoxicología, toxicología celular y molecular y genotoxicidad.


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CARACTERÍSTICAS DE EXPOSICIÓN

Todas las características de los organismos y de las sustancias son impor-tantes en la evaluación de la exposición, pero existen algunos factores característicos de la exposición y determinantes de los efectos adversos o tóxicos:

• Duración y frecuencia de exposición.• Dosis o concentración de exposición. • Vía y sitio de exposición (gástrica, inhalatoria, dérmica, parenteral).• Biotransformación (bioquímica y fisiología celular).

ETIOLOGÍA DE LAS INTOXICACIONES

• Intoxicaciones homicidas.• Intoxicaciones suicidas. Tentativas autolíticas.• Intoxicaciones accidentales: - Alimentarias - Ambientales - Iatrogénicas - Infantiles - Laborales• Toxicomanías.• Eutanásicas.

TIPOS DE TOXICIDAD

Aguda: efectos tóxicos manifestados por corto periodo de exposición (24 h) después del contacto a una cantidad o concentración de sustancia o su equivalente en fracciones durante ese periodo.

Subcrónica: efectos presentados después de la exposición diaria a la sustancia (en dosificación diaria de la sustancia o su equivalente en frac-ciones durante el día) durante un periodo equivalente al 20% de la vida de la especie en cuestión.

Crónica: efectos presentados después de la exposición diaria a la sustan-cia (en dosificación diaria de la sustancia o su equivalente en fracciones durante el día) durante un periodo equivalente al 90% de la vida de la especie en cuestión.

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ESPECTRO DE EFECTOS INDESEADOS

Las sustancias tóxicas poseen un amplio espectro de actividad que in-cluye efectos deletéreos y no deletéreos, de acuerdo con los siguientes factores:

• Características alergénicas de las sustancias.• Características idiosincrásicas de los organismos.• Posible manifestación de toxicidad inmediata vs. retardada.• Manifestación de efectos tóxicos reversibles vs. irreversibles.• Desarrollo de toxicidad local vs. sistémica.

MECANISMOS DE TOXICIDAD

Dependiendo del grado y de la ruta de exposición, los químicos pueden afectar la función o estructura de organismos vivos, y la caracterización cuali-cuantitativa de estos efectos permite definir la peligrosidad de una sustancia en particular.

El mecanismo es de gran importancia práctica y teórica, ya que permite tomar medidas preventivas y antagónicas a los efectos tóxicos y diseñar fármacos y sustancias industriales menos peligrosas, así como plaguici-das más selectivos.

Entre los principales mecanismos conocidos, se encuentran:

• Interacción de agentes tóxicos con receptores.• Interferencia de las funciones y excitabilidad de las membranas.• Inhibición de la fosforilación oxidativa.• Interacción con biomoléculas (enzimas, proteínas, lípidos, ácidos nu-

cleicos).• Perturbación de la homeostasis cálcica.

Todos los efectos tóxicos son producto de alteraciones fisiológicas o bio-químicas. Dependiendo de su magnitud, pueden llevar a la opoptosis en los tejidos albo y, en consecuencia, a la falla del órgano o sistema involucrado.


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PRINCIPIOS BIOQUÍMICOS DE LA TOXICOLOGÍA

TIPOS DE INTERACCIÓN QUÍMICA

Las reacciones primarias de las sustancias potencialmente tóxicas con macromoléculas (proteínas, ácidos nucleicos, componentes de membra-nas, enzimas, etc.) inician la reacción tóxica determinada por el nivel de exposición y la categoría de la reacción (reversible o irreversible).

PROPIEDADES FÍSICO-QUÍMICAS DE SUSTANCIAS TÓXICAS

Los sistemas biológicos están integrados por estructuras con diferentes funciones ejercidas por órganos específicos, delimitados por membranas compuestas por capas lipoproteicas, que determinan el paso de las sus-tancias en el proceso de absorción y posterior penetración en los teji-dos. Por tanto, para producir efectos biológicos las sustancias requieren propiedades que les permitan el acceso a los organismos, dependiendo de las vías disponibles.

RELACIÓN DOSIS-RESPUESTA

Esta relación es la base fundamental del concepto de la toxicología. La toxicidad de cualquier material está definida por la curva dosis-respues-ta, fundamentada en el concepto de Paracelso. Además, es uno de los cuatro pasos fundamentales en la evaluación del riesgo ofrecido por las sustancias. La evaluación dosis-respuesta tiene dos formas principales: en la primera es importante la distribución de un efecto en una pobla-ción en función de una exposición cambiante; en la segunda, resalta el grado de cambio del efecto individual en la población expuesta. Esta evaluación sugiere la causalidad de los efectos y debe cumplir con una descripción de la respuesta individual a varias dosis y una caracteriza-ción de la distribución de respuesta a diferentes dosis en una población de individuos.

Regularmente la curva dosis-respuesta es sigmoidea, pero puede ser li-neal, cóncava, convexa o bimodal, lo cual sugiere una primera aproxi-mación al mecanismo de acción del agente que indica la existencia y extensión de subpoblaciones sensibles. Igualmente muestra la respuesta promedio, el grado de susceptibilidad y el rango de exposición que afecta a individuos hiperreactivos. La pendiente de la curva categoriza la poten-cia del agente e indica la magnitud del efecto asociado al incremento en

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la exposición. La respuesta presenta variaciones producidas por la selec-tividad y especificidad de acción del agente, diferencias entre especies y razas, y diferencias individuales de respuesta (idiosincrasia).

NOEL: Nivel de efecto no observado.LOEL: Nivel de efecto mínimo observado.NOAEL: Nivel de efecto adverso no observado.LOAEL: Nivel de efecto mínimo adverso observado.FEL: Nivel de efecto franco.

Figura 1. Índices de evaluación de riesgo. Relación dosis-respuesta.

Figura 2. Curva dosis-respuesta.

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CAPÍTULO II

TOXICOCINÉTICA

Es el estudio de la relación entre cantidad del agente tóxico en el orga-nismo y la variación de la concentración del mismo y de sus metabolitos en los tejidos a través del tiempo en relación con las fases del proceso (absorción, distribución, metabolismo y excreción) ADME.

Al igual que la farmacocinética, esta disciplina permite el desarrollo de modelos matemáticos que facilitan la interpretación del movimiento de los agentes en el organismo y la reacción de éste frente a ellas.

ABSORCIÓN

Paso de las sustancias del lugar de contacto con el organismo a la cir-culación central. Este proceso involucra el paso de barreras, como las diferentes membranas, y depende básicamente de las propiedades físi-co-químicas de la sustancia en cuestión y de la estructura y extensión de la superficie de contacto.

A TRAVÉS DE MEMBRANAS

Se da por los diferentes tipos de transporte conocidos: pasivo, activo, pinocitosis y difusión facilitada.

POR PIEL Y MUCOSAS

La piel contribuye con cerca del 10% del peso corporal y su composición brinda impermeabilidad a la mayoría de los iones y soluciones acuosas, facilitando la permeabilidad de gran número de sustancias tóxicas líqui-das, sólidas o gaseosas lipofílicas.

A pesar de no presentarse absorción, pueden existir efectos tópicos de-letéreos, tipo irritación, corrosión, sensibilización y mutación genética. Las sustancias de alto coeficiente de reparto aceite en agua (o/w), po-seen mayor facilidad de difusión a través del estrato córneo de la piel, ejerciendo acción sistémica después de absorbidas.

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POR VÍA RESPIRATORIA

Es una importante vía de ingreso para las sustancias tóxicas como gases, vapores, aerosoles, fácilmente conducidas a la circulación sistémica por absorción a lo largo del tracto respiratorio, que en la parte alveolar po-see una superficie de absorción de aproximadamente 140 m2. El proceso de absorción está determinado por el coeficiente de partición sangre-aire. Se observa que las sustancias con alto coeficiente pasan fácilmente a la sangre. Este proceso se facilita por el aumento de la perfusión san-guínea pulmonar y la frecuencia respiratoria.

POR TRACTO DIGESTIVO

Es una de las vías más importantes, aunque accedida en muchos casos en forma accidental o por el consumo de bebidas y alimentos. Es la vía de elección entre los suicidas y en las intoxicaciones iatrogénicas. El proceso por esta vía se facilita por la amplia superficie de absorción con la que cuenta. El principal sector de absorción es el intestino del-gado, ya que gracias a su estructura anatómica alcanza una superficie de 200 m2.

Los factores que pueden alterar el proceso de absorción son el pH y el pKa, tiempo de vaciado gástrico, motilidad gastrointestinal y presencia de alimentos.

OTRAS VÍAS

Son de interés e importancia práctica las parenterales (intramuscular, subcutánea, intravenosa, etc.), las cuales deben ser tenidas en cuenta principalmente durante la administración terapéutica y en los casos de toxicomanía.

BIODISPONIBILIDAD

Fracción de xenobiótico administrada por vía extravascular que alcanza la circulación sistémica.

Los factores que alteran la biodisponibilidad son velocidad de absorción, forma de dosificación, forma química de exposición y efecto de primer paso.


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DISTRIBUCIÓN

Proceso dependiente de la circulación sanguínea y linfática, sobre las que tiene influencia la fijación a moléculas proteicas, diferencias de pH y coeficiente de partición aceite en agua de las sustancias. La distribu-ción es más rápida en los tejidos ampliamente irrigados (corazón, cere-bro e hígado) y más lenta en los poco irrigados (huesos, uñas, dientes). La intensidad y duración del efecto dependerán de la concentración de la sustancia en el lugar de acción, que a su vez depende de la concentra-ción plasmática y de los factores interferentes. Este es el único proceso biocinético reversible, dependiente del equilibrio de las concentracio-nes, establecido entre el fluido sanguíneo y los tejidos.

En la fase inicial de distribución, los órganos altamente irrigados reciben gran cantidad de las sustancias absorbidas. Pasado un tiempo, los me-nos irrigados podrían acumular mayor concentración de las sustancias, y pueden presentar efectos tóxicos mayores que los órganos altamente irrigados.

FACTORES MODIFICANTES DE LA DISTRIBUCIÓN

• Propiedades físico-químicas de la sustancia• Nivel de proteínas plasmáticas• Afinidad por componentes celulares

COMPLEJOS TÓXICO-PROTEÍNA

Las proteínas son el medio de transporte fisiológico de sustancias en-dógenas y muchos xenobióticos. Entre las proteínas ligantes la más importante es la albúmina. Con ésta tienen afinidad gran número de sustancias, como los fármacos ácidos. Los básicos tienen menor afinidad por esta proteína y pueden también ser transportados por la �-glicopro-teína ácida.

Las lipoproteínas de alto peso molecular transportan lípidos insolubles en plasma y, en general, sustancias liposolubles.

La �-globulina se encarga en particular de transportar esteroides andro-génicos y estrogénicos.

La competencia entre los xenobióticos por los sitios de fijación proteica puede generar potencialización de efectos tóxicos o terapéuticos.

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BARRERAS BIOLÓGICAS

Las membranas son las barreras entre las sustancias disueltas en el flui-do sanguíneo y los tejidos. Se destacan las existentes entre el compar-timento sanguíneo y el SNC (barrera hematoencefálica, BHE) o el feto (barrera placentaria, BP), las cuales poseen mayor capacidad selectiva de sustancias.

VOLUMEN DE DISTRIBUCIÓN �VD�

Parámetro farmacocinético que indica la extensión de la distribución de una sustancia. Es un volumen hipotético de fluido corporal que podría contener la cantidad total de la sustancia en la misma concentración existente en sangre.

La toxicidad de un xenobiótico depende de su volumen de distribución, pero no siempre el mayor sitio de distribución es el órgano más lesionado.

FACTORES REDUCTORES DEL VD

• Baja liposolubilidad• Aumento de la fijación a proteína plasmática• Disminución de la fijación tisular

BIOTRANSFORMACIÓN

Proceso de alteración que ocurre en la estructura química de las sustan-cias en el organismo, generalmente mediado por la acción de enzimas no específicas. Los procesos se surten en etapas sucesivas con la partici-pación de varias enzimas, a una velocidad tal que no siempre permiten la detección de los metabolitos intermediarios.

Estas reacciones comúnmente se dividen en dos fases que dependerán básicamente de la estructura química del sustrato y de las enzimas ac-tuantes:

• Primera fase: reacciones de oxidación, hidrólisis y reducción• Segunda fase: reacciones de conjugación o síntesis


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REACCIONES HEPÁTICAS

REACCIONES DE PRIMERA FASE

Por ser el órgano de mayor concentración y diversidad enzimática, ade-más por recibir la sangre del área esplácnica, que le aporta la mayor parte de sustancias nutrientes y compuestos exógenos en su primera circulación después de su absorción intestinal, es el órgano de mayor importancia metabólica.

Las enzimas más importantes envueltas en las reacciones de fase I co-rresponden a las del citocromo P-450, que en mamíferos cuenta con cerca de 200 genes funcionales, los cuales trabajan conjuntamente con la NADPH citocromo P-450 reductasa y la citocromo b5. Constituyen el sistema citocromo P-450, llamado también monooxigenasa o sistema oxidasa de función mixta. Estas enzimas se encuentran en los fosfolípi-dos de las membranas del retículo endoplasmático.

Figura 3. Mecanismo de oxidación y reducción de sustratos por el citocromo P-450.

ESTERASAS Y AMIDASAS

Enzimas citosólicas y microsómicas que catalizan la hidrólisis de ésteres y amidas, respectivamente. Las citosólicas intervienen en la biotrans-formación de compuestos endógenos, como la acetilcolinesterasa; y las microsómicas participan en la biotransformación de xenobióticos.

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REACCIONES DE SEGUNDA FASE

Reacciones en las que los xenobióticos se combinan con moléculas en-dógenas; se realizan en dos etapas. La primera, de síntesis del donador del grupo químico; la segunda, de transferencia del grupo al sustrato, generalmente procede de la fase I de biotransformación. Las enzimas que participan en la primera etapa se denominan sintetasas; las de la segunda, transferasas (glucuroniltransferasas, sulfotransferasas, N- O- y S-metiltransferasas, N-acetiltransferasas, glutation-S-transferasa).

REACCIONES EXTRAHEPÁTICAS

Órganos como pulmones, riñones, intestino, piel y mucosas también par-ticipan en los procesos de biotransformación de xenobióticos. Más de 400 especies de bacterias intestinales transforman sustratos en metabolitos menos hidrosolubles en las condiciones anaerobias del intestino, contri-buyendo a la reabsorción de sustancias en el ciclo enterohepático.

FACTORES QUE MODIFICAN LA BIOTRANSFORMACIÓN

• Internos constitucionales: especie y raza, genética, sexo, edad.• Internos condicionales: estado nutricional, temperatura corporal, es-

tado patológico.• Externos: sustancias que actúan sobre los sistemas enzimáticos como

inductores o inhibidores.

DEPURACIÓN �CLEARANCE, CL�

Volumen hipotético de distribución de los xenobióticos no metaboliza-dos, aclarado por unidad de tiempo (mL/min o mL/h) por alguna vía de eliminación (renal, hepática u otras).

Los factores que alteran el Cl son:

• Peso corporal• Área de superficie corporal BAS en m2 = (Peso paciente kg)0,73 * (1,73 m2) 70 kg • Combinación a proteína plasmática• Coeficiente de extracción (fracción presentada al órgano de elimina-

ción que se aclara después de pasar una sola vez por dicho órgano)


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• Funcionamiento renal y hepático• Disminución del rendimiento cardiaco (gasto cardiaco)

EXCRECIÓN

Proceso por el cual se expulsa la sustancia del organismo después de la biotransformación, que la mayoría de las veces las convierte en com-puestos más hidrosolubles. Las principales vías son la urinaria, heces y pulmonar. Otras como sudor, saliva, leche, lágrimas, cabello y uñas son menos importantes.

Constante de velocidad de excreción (Ke): expresada en función de la fracción de la cantidad de xenobiótico en el cuerpo, excretada por uni-dad de tiempo.

Vida media biológica (t1/2): tiempo necesario para reducir a la mitad la concentración del xenobiótico en sangre o suero.

Tabla 1. Parámetros farmacocinéticos (Ritschel, W. A., 1992).

Parámetro Unidades Definición Ecuación

Cinética plasmática

TMÁX H Tiempo para alcanzar el pico Dato obtenido

CMÁX μg/mL Concentración en el pico Dato obtenido

Kab h-1 Constante de velocidad de absorción

Kel h-1 Constante de velocidad de eliminación

t(½)ab h Vida media de absorción

t(½)β h Vida media de eliminación

AUCT μg/mL*h Área bajo la curva(C vs. t)

Método de los trapezoides

ClT mL/min*kg Depuración plasmática

Vd L/kg Volumen de distribución

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Cinética en orina

Cu μg/mL Concentración en la orina Dato obtenido

Vu mL Volumen excretado en el periodo Dato obtenido

KR h-1 Constante de velocidad de excreción (Ap inalterada)

Kf h-1Constante de velocidad

de formación (Ap biotransformada)

Km h-1 Constante de velocidad de metabolismo

Ae Mg Cantidad excretada en orina Cu . Vu

Fel %Fracción de dosis absorbida

normalizada y eliminada a través de orina

Clu mL/min*kg “Clearance” renal(Ap inalterada)

Clf mL/min*kg “Clearance” de formación(Ap biotransformada)

ClH mL/min*kg “Clearance” hepático

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CAPÍTULO III

TOXICODINAMIA

Estudio de la naturaleza de la acción tóxica ejercida por xenobióticos sobre un sistema biológico. Permite la elucidación del mecanismo de acción tóxica que genera las alteraciones bioquímicas y fisiológicas, de-tectables por las señales y síntomas o mediante datos laboratoriales de diagnóstico.

De acuerdo con la evaluación dosis-respuesta, se pueden determinar las dosis efectivas (DE) y letales (DL) de las sustancias, mediante las cuales se estiman el índice terapéutico (IT) y el margen de seguridad (MS), principalmente en el caso de sustancias con actividad terapéutica:

SELECTIVIDAD DE ACCIÓN

Todos los xenobióticos ejercen su acción tóxica alterando las condicio-nes fisiológicas y bioquímicas de las células del órgano albo.

Los compuestos ácidos o básicos fuertes actúan indiscriminadamente sobre cualquier tejido con el que tengan contacto. Otros compuestos son más selectivos y ejercen su acción sobre órganos o estructuras espe-cíficas. Las estructuras albo son generalmente moléculas proteicas que cumplen importantes funciones en el organismo (enzimas, moléculas transportadoras, canales iónicos).

Las diferencias fisiológicas y bioquímicas entre especies determinan la variación de la acción de los xenobióticos.

MECANISMOS DE ACCIÓN GENERALES

INTERACCIÓN CON RECEPTORES

Fisiológicamente, la acción estimulante sobre receptores la cumple un mediador específico que promueve efectos biológicos característicos. Las respuestas desencadenadas pueden ser rápidas o lentas, dependien-do de la estructura molecular y de los mecanismos de transducción en-vueltos.

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La ligación entre receptor y agente tóxico es reversible mediante un proceso de disociación que mantiene en equilibrio las concentraciones de receptor y agente libres. Un ejemplo claro de este mecanismo es la fijación de la atropina y la escopolamina a los receptores muscarínicos de la acetilcolina, bloqueándolos de forma muy fuerte en el sistema nervioso central y en el autónomo.

INTERFERENCIAS EN LAS FUNCIONES Y MEMBRANAS EXCITABLES

El mantenimiento de la estabilidad de las membranas excitables es esencial en la fisiología normal de los órganos. Esta función puede ser perturbada por diferentes medios: alterando el flujo de iones a través del axón neu-ronal o la liberación o disposición de neurotransmisores. La batracotoxina encontrada en el sapo Phyllobates aurotaenia aumenta la permeabilidad de las membranas en reposo a los iones sodio. Inicialmente las membra-nas de las células se tornan hiperexcitables y aumentan el potencial de acción; posteriormente se tornan despolarizadas e inexcitables, lo cual afecta las células del miocardio y produce extrasístoles y otras arritmias, terminando en fibrilación. Acción similar se presenta por los insecticidas organofosforados, los piretroides y la toxina del acónito (aconitina).

INHIBICIÓN DE LA FOSFORILACIÓN OXIDATIVA

Muchas sustancias producen depleción del ATP, interfiriendo en la inte-gridad de las membranas, el funcionamiento de las bombas iónicas y la síntesis proteica, que lleva a una disminución energética significativa e inevitablemente a la pérdida de las funciones celulares. La oxidación de carbohidratos es un proceso esencial en la síntesis de ATP; su interferen-cia puede ser causada por interrupción del suministro de oxígeno a los tejidos, como en los casos ocasionados por nitritos, sulfuros y cianuros. El resultado se evidencia en la alteración de la integridad de las mem-branas celulares, del funcionamiento de bombas iónicas y de la síntesis de proteína.

La depleción de energía resultante de estos procesos causa inevitable-mente la pérdida de funciones celulares.

La sintomatología observada como resultado del desacoplamiento de la fosforilación oxidativa está mediada por el aumento del consumo de oxígeno y la producción de calor, generando estados de hipertermia, estimulación respiratoria y circulatoria, náuseas, diaforesis y coma.


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ASOCIACIÓN CON BIOMOLÉCULAS

COMPONENTES ENZIMÁTICOS

Entre los agentes tóxicos más característicos que posee este mecanismo de acción están los insecticidas organofosforados, los carbamatos, los cianuros y la azatioprina.

Los organofosforados y carbamatos actúan inhibiendo las colinesterasas, incrementando la disponibilidad sistémica de acetilcolina y, en conse-cuencia, los efectos colinérgicos sobre el organismo.

Los cianuros actúan sobre el sistema enzimático de las mitocondrias, que posibilita la respiración de los tejidos. Su acción, centrada en la cadena transportadora de electrones, se ejerce en el grupo hem de la citocromo oxidasa o citocromo a3, impidiendo la fijación del oxí-geno.

PROTEÍNAS

Muchos xenobióticos producen metabolitos intermediarios electrofíli-cos en la biotransformación hepática (mediada principalmente por las isoenzimas CYP-450), los cuales reaccionan covalentemente con los si-tios nucleofílicos de las macromoléculas celulares, como proteínas, pép-tidos, RNA, DNA. Esta interacción puede ser el comienzo de procesos tóxicos como la mutagénesis, carcinogénesis y necrosis. El acetaminofén es un ejemplo claro, ya que su metabolismo hepático genera un meta-bolito de tipo quinoneimina que interactúa con el glutation, induciendo una marcada depleción de esta enzima y el consecuente incremento del riesgo de hepatotoxicidad y necrosis, después de sobreexposición a esta sustancia.

LÍPIDOS

Al igual que en el caso anterior, después de la sobreexposición a xeno-bióticos, la biotransformación produce metabolitos altamente reactivos que pueden producir procesos de peroxidación lipídica y, por tanto, la destrucción de componentes de los tejidos. Un ejemplo claro de esta situación son las sustancias como el CCl4, que produce el ion tricloruro de metilo (•CCl3) altamente reactivo.

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ÁCIDOS NUCLEICOS

Biomoléculas con diversos centros nucleofílicos, que pueden interac-tuar con los productos electrofílicos originados en el metabolismo de los xenobióticos. Esto puede llevar a la muerte celular o a problemas de mayor complejidad, como el cáncer.

PERTURBACIÓN DE LA HOMEOSTASIS CÁLCICA

Parece una de las funciones críticas que media la lesión y muerte celular ocasionada por agentes tóxicos. Es resultado del alto influjo de calcio desde el almacenamiento intracelular y la inhibición de la extrusión del Ca de la membrana plasmática.

El aumento intracelular de Ca se asocia al desarrollo de anormalidad funcional de la membrana, lo que produciría lesión y muerte celular.

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CAPÍTULO IV

EVALUACIÓN DEL RIESGO TOXICOLÓGICO

DEFINICIÓN

La evaluación del riesgo toxicológico es la caracterización sistemática de los efectos adversos potenciales sobre la salud, resultado de la exposi-ción humana a agentes o situaciones peligrosas, a partir de información cualitativa sobre la fuerza de la evidencia y naturaleza de los resulta-dos, con evaluación cuantitativa de la exposición y magnitud potencial del riesgo, teniendo en cuenta para las conclusiones las incertidumbres y los estimados.

OBJETIVOS DE LA EVALUACIÓN DEL RIESGO

• Establecer el balance riesgo-beneficio ofrecido por el contacto con las sustancias de acuerdo con sus características de peligrosidad in-trínseca.

• Definición de los niveles de riesgo de acuerdo con las pautas de uso y manejo de cada sustancia en particular.

• Definición de prioridades en la programación de las actividades ten-dientes a reducir y prevenir los riesgos y a solucionar los inconvenien-tes suscitados por su manifestación.

• Estimación del riesgo residual y la extensión de la reducción del ries-go después de aplicados los pasos para su reducción, prevención y solución de los inconvenientes suscitados por su manifestación.

• Factibilidad de asistencia y tratamiento oportuno de los inconve-nientes biológicos (ambientales y en seres vivos) manifestados tras la exposición a las sustancias en las diferentes comunidades y poblacio-nes.

Algunas definiciones importantes que se deben tener en cuenta en la evaluación del riesgo son:

Peligro: factor del riesgo que corresponde a una propiedad intrínseca del agente que puede causar una alteración a la salud (toxicidad).

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Evaluación de la exposición: fase en que se identifican y caracterizan los individuos expuestos y las condiciones en las cuales sucede la expo-sición, estableciendo y midiendo, cuando sea posible, los eventos del riesgo.

Estimación del riesgo (Riesgo = Peligro*Exposición): establece el modelo matemático de los datos de toxicidad obtenidos en animales, en combi-nación con evaluaciones de exposición humana, para estimar la probabi-lidad o incidencia de los efectos en la salud humana.

FASES BÁSICAS DE LA EVALUACIÓN DEL RIESGO

La evaluación del riesgo requiere un exhaustivo estudio de los datos de toxicidad, además de la toma de decisiones en cada fase.

IDENTIFICACIÓN DEL PELIGRO Y DEL RIESGO CORRIDO

Revisión de los datos toxicológicos obtenidos de las pruebas experi-mentales y la experiencia epidemiológica existente. Esta información permite establecer las respectivas franjas de seguridad. Además, debe tenerse en cuenta la relación estructura-actividad existente, que per-mitirá deducir las posibles manifestaciones que pueden presentarse, de acuerdo con una hipótesis mecanicista de actividad.

EVALUACIÓN CUALITATIVA DE LA EXPOSICIÓN

Requiere la identificación y caracterización de la población expuesta al riesgo, además de la definición de las principales vías de exposición y las condiciones de riesgo, teniendo en cuenta los niveles y el grado de exposición.

EVALUACIÓN CUANTITATIVA DE LA EXPOSICIÓN

Se establece mediante la evaluación de la relación dosis-respuesta, la potencia tóxica, las variaciones interespecies, los mecanismos de ac-ción y la correspondiente extrapolación de los datos experimentales al hombre, para establecer la posibilidad de ocurrencia de inconvenientes en humanos de acuerdo con las vías de ingreso y los niveles de exposi-ción.


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CARACTERIZACIÓN Y MANEJO DEL RIESGO

La caracterización se establece mediante la estimación del potencial de ocurrencia de efectos adversos en la salud, teniendo en cuenta las incertidumbres involucradas en las evaluaciones realizadas.

El manejo involucra aspectos técnico-científicos, políticos, socioeconó-micos y culturales, fundamentales para brindar una información resumi-da sobre los riesgos a la comunidad. De igual modo implica la definición e implementación de políticas y acciones que se deben emprender para reducirlo.

En la evaluación del riesgo interviene una amplia variabilidad en las poblaciones expuestas, además de una significativa incertidumbre en los componentes de la evaluación, causada por el ajuste de los datos interespecies e interindividuales en la estimación del riesgo de las sus-tancias para las poblaciones expuestas.

Al existir incertidumbres en alguno de los aspectos evaluados, es nece-sario utilizar los llamados factores de seguridad, que pretenden reducir los niveles de exposición a los cuales se sometan las poblaciones, para garantizar al máximo la reducción del riesgo a la sustancia en cuestión. Un ejemplo claro del uso de estos factores es la definición de las dosis de referencia del riesgo (RfD).

Los parámetros involucrados se definen de la siguiente manera:

UF: factor de seguridad.

UFH: factor de 10 para la variación de la susceptibilidad en humanos. Único aplicado para cuando se han hecho estudios de larga duración en humanos.

UFA: factor de 10 para extrapolar datos de animales a humanos, asu-miendo que los humanos no pueden ser más susceptibles que los animales.

UFI: factor de 10 para extrapolar índices de exposición (NOAEL) obte-nidos de las pruebas subcrónicas a posibles índices de las pruebas crónicas.

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UFL: factor de 10 para extrapolar el valor del índice de exposición LOAEL al correspondiente índice NOAEL, si éste no se ha determinado.

UFD: factor de 10, si la base de datos para realizar los cálculos es in-completa (estudios crónicos en dos especies mamíferas, un estudio multigeneracional en mamíferos, dos estudios de desempeño tóxico en mamíferos).

Cuando se usa un gran número de animales en los estudios para deter-minar el NOAEL, se induce la utilización de factores de seguridad <1 y >0 ya que aumenta la certeza en los resultados, pero si se emplea un limitado número es apropiado el uso de factores >1 y <10. Para la apli-cación del cálculo en poblaciones de alto riesgo, se ha determinado 500 como factores de seguridad, debido al gran número de interrogantes e incertidumbres que suscita (¿Tienen los humanos el mismo grado de sensibilidad que los animales usados en la prueba? ¿Quién garantiza que este factor proteja por igual a toda la población?).

Entre los grupos específicos de alto riesgo, que exigen la introducción de factores de seguridad adicionales, se tienen:

Individuos con variaciones genéticas de polimorfismo enzimático (po-limorfismo de las enzimas del citocromo CYP-450, que producen dife-rencial detoxificación o bioactivación de sustancias).

Individuos con variaciones metabólicas (por ejemplo, fenotipo de acetiladores lentos, lo cual aumenta el riesgo de cáncer de vejiga por exposición a aminas aromáticas (tintas)).

Individuos con defectos genéticos heredados (por ejemplo, Xeroder-ma pigmentosum, enfermedad atosómica recesiva que produce alte-ración en la capacidad de reparación del DNA y aumenta el riesgo de cáncer de piel más de 1.500 veces).

Individuos con enfermedades preexistentes (por ejemplo, el asma produce mayor susceptibilidad al ozono; la hepatitis B aumenta el riesgo de cáncer hepático).

FACTORES TÍPICOS EN LA EVALUACIÓN DEL RIESGO

• Propiedades físico-químicas de la sustancia• Patrón de uso de las sustancias• Procesos de manejo de las sustancias


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• Disponibilidad y fiabilidad de las medidas de control• Fuente y ruta de exposición (ordinaria y extraordinaria)• Potencial de mal o inadecuado uso• Magnitud, duración y frecuencia de exposición• Vía de exposición (oral, dérmica o inhalatoria)• Forma física de exposición (líquido, sólido, gas, etc.)• Condiciones ambientales de exposición e influencia• Población expuesta (edad, sexo, estado, hábitos y estilos de vida)

ERRORES EN LA EVALUACIÓN DEL RIESGO

• Considerar sólo individuos expuestos a dosis máximas• Despreciar la dispersión ambiental• Dejar de tener en cuenta los productos de biotransformación o el

periodo de persistencia en fluidos biológicos y el medio (toxicocinéti-ca)

• Caracterizar resultados del ensayo a bajas dosis, como incremento del riesgo real

• Olvidar datos resultado de investigaciones epidemiológicas

ACEPTACIÓN DEL RIESGO

• Basado en factores sociales y culturales• Requiere conocerse la forma de reacción de la población frente al

riesgo, para emitir políticas eficientes.

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CAPÍTULO V

EVALUACIÓN INICIAL Y TRATAMIENTO DEL PACIENTE INTOXICADO

DIAGNÓSTICO

El diagnóstico de intoxicación debe estar basado en la anamnesis. Es esencial la identificación del tóxico en los fluidos biológicos antes de que pase la fase aguda.

Es fundamental hacer un abordaje prudente que permita dar un soporte adecuado al cuadro presentado por el paciente, que no ponga en riesgo su vida ni agrave la situación hasta tanto se confirme o descarte la po-sible intoxicación.

EVALUACIÓN Y TRATAMIENTO INMEDIATO

OBJETIVOS

• Evaluación del lugar de intoxicación, usando adecuada protección para la manipulación.

• Evaluación e implementación del tratamiento inmediato más indicado.• Diagnóstico o exclusión de la intoxicación, caracterización del toxín-

drome presentado.• Iniciación del tratamiento específico más indicado.

• Control de la sintomatología hasta estabilizar al paciente.

Para hacer un diagnóstico prudente de un paciente intoxicado es impor-tante la información suministrada por éste o sus acompañantes, tenien-do en cuenta que en muchos casos ni ellos mismos están conscientes de lo sucedido. En el caso de pacientes suicidas, debe mantenerse una posición de escepticismo frente a lo relatado por el mismo paciente.

Todos los antecedentes que puedan ser recopilados son factor impor-tante para hacer un diagnóstico acertado. La exploración física del pa-ciente permite identificar los toxíndromes que sugieran el tipo de tóxico causante del cuadro presentado. Tal vez la primera respuesta percibible sean los inconvenientes de la vía respiratoria, la cual requiere estabi-


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lización antes de proseguir con la exploración. Una rápida exploración debe permitir detectar los inconvenientes que puedan presentarse en los sistemas cardiovascular y nervioso (SN), porque los efectos más peli-grosos se manifiestan en ellos.

De acuerdo con lo anterior, dentro del control al que debe estar someti-do todo paciente intoxicado, se tendrán en cuenta los principales signos vitales y síntomas.

SISTEMA RESPIRATORIO

Como primera medida, las vías respiratorias deben mantenerse despeja-das de fluidos que puedan congestionarlas, así como de prótesis bucales que puedan complicarlas.

Despejadas las vías, es de vital importancia evaluar la existencia de pro-blemas que dificulten la respiración o interfieran en la principal función de los pulmones: el intercambio gaseoso, el cual se facilita por su fisio-anatomía y principalmente a través de las áreas de conducción, vasos sanguíneos y alvéolos, los cuales proporcionan amplia superficie para la transferencia de gases. En el adulto de talla media, esta superficie alveolar es aproximadamente de 140 m2.

A continuación se describen los principales trastornos respiratorios de origen toxicológico.

FALLA RESPIRATORIA

Causada por trastorno de los músculos respiratorios, depresión del cen-tro respiratorio en el bulbo raquídeo, neumonía severa o edema pul-monar (broncorrea), teniendo en cuenta que la frecuencia respiratoria normal está entre 12 y 15 rpm (respiraciones por minuto).

TÓXICOS CAUSANTES

Parálisis de músculos respiratorios: toxina botulínica, bloqueadores neu-romusculares (d- tubocurarina, pancuronio, succinilcolina), agentes co-linérgicos (organofosforados y carbamatos), estricnina.

Depresión del centro respiratorio: barbitúricos, agentes simpaticolíticos (fenoxibenzamina, prazosin, yohimbina, derivados del ergot) y β-blo-queadores, antidepresivos cíclicos (amitriptilina, imipramina), opioides,

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sedantes hipnóticos (buspirona, metacualona, hidrato de cloral), cloni-dina, etanol.

TRATAMIENTO

Cuando se presenta la falla respiratoria, es necesario medir gases arte-riales. Si la presión de CO2 (PCO2) es mayor de 45 mm de Hg, se requiere prestar asistencia respiratoria con O2 comenzando por concentraciones de 30 a 35% hasta obtener presiones de O2 (PO2) de 60 a 70 mm de Hg. De la misma forma se debe controlar la hipercapnia y la hipoxia suscitadas, pues reducen el nivel de conciencia.

HIPOXIA

Estado de oxigenación insuficiente (anoxia moderada). Es causada por los siguientes factores toxicológicos:

Aporte insuficiente de oxígeno, causado por agotamiento o desplaza-miento de éste. El desplazamiento de oxígeno del aire respirado pue-de darse por la presencia de gases inertes, como dióxido de carbono (CO2), metano (CH4), propano (C3H8) y nitrógeno (N2).

Absorción deficiente de oxígeno por el pulmón, causada por procesos de neumonía o edema pulmonar principalmente.

La neumonía se presenta comúnmente en pacientes con sobredosis o por aspiración del contenido gástrico. Igualmente producen neumonía las in-yecciones con material particulado o bacterias, aspiración de destilados del petróleo o inhalación de gases inertes.

La neumonía química producida por sustancias puede ocasionar edema pulmonar. Usualmente incluye alteración de la permeabilidad capilar pulmonar. Cuando sólo se produce alteración de la permeabilidad, se denomina edema pulmonar no cardiogénico (EPNC), pero si esa altera-ción está acompañada de un bajo rendimiento cardiaco y elevada pre-sión pulmonar, se denomina edema pulmonar cardiogénico (EPC).

El EPNC es generado por sustancias como los opioides. Se presenta en el 50% de los casos de sobredosis y en la mayoría de casos letales. Casi todos los casos se presentan con pérdida de la conciencia e hipoventila-ción que puede preceder al EPC. De la misma forma, se relaciona con la fuga de líquido capilar pulmonar inducida por el estrés hipóxico.


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TÓXICOS CAUSANTES DE ABSORCIÓN DEFICIENTE DE OXÍGENO

Cuadros de EPC son producidos por agentes tóxicos como los β-bloquea-dores (como propranolol), antidepresivos cíclicos, antiarrítmicos (quini-dina, procainamida, disopiramida), verapamilo.

El EPNC o la neumonía pueden ser producidos frecuentemente por bron-coaspiración del contenido gástrico, inhalación de hidrocarburos, cloro (Cl2), gases inertes, cocaína, etilenglicol, vapores de mercurio, humos metálicos, dióxido de nitrógeno (NO2), opioides, paraquat, esmog, sali-cilatos.

HIPOXIA CELULAR

Ocasionada por el inadecuado uso del oxígeno por los tejidos a pesar de existir adecuado suministro y absorción de éste, debido a un deficiente transporte como el producido por el CO y los agentes metahemoglobini-zantes como anestésicos locales (lidocaína, benzocaína), antimaláricos (cloroquina, primaquina), nitritos y nitratos, antimicrobianos (dapsona, sulfonamidas). Igualmente el causado por sustancias que producen un deficiente uso de oxígeno al interferir con la utilización celular (HCN, H2S).

TRATAMIENTO DE LA HIPOXIA

Los únicos dos gases para medir la capacidad de difusión de los pulmo-nes son el O2 y el CO por su capacidad exclusiva de combinarse química-mente con la hemoglobina.

Teniendo en cuenta que la difusión es el proceso mediante el cual se incorpora O2 al organismo y se elimina de éste CO2, un parámetro impor-tante para definir el estado respiratorio son las respectivas presiones de los gases intercambiados PO2 y PCO2, teniendo en cuenta que los valores normales de PO2 varían con la edad pero no los de PCO2, y que ambos valores están influidos por la altura a la cual vive el sujeto. Los valores arteriales de PO2 indicarían la administración suplementaria de oxígeno en un estado de hipoxia (PO2< 60 mm Hg).

En el caso de aporte insuficiente de oxígeno, es fundamental retirar al paciente del área de influencia a un lugar donde respire sin dificultad, despojarlo de prendas ajustadas que impidan una adecuada respiración y suministrarle oxígeno por mascarilla si es necesario.

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Cuando se sospecha de intoxicación por monóxido de carbono (CO), se recomienda la administración de O2 al 100% (en cámara hiperbárica) para incrementar la conversión de carboxihemoglobina y carboximio-globina a hemoglobina y mioglobina, respectivamente, y aumentar la saturación de oxígeno del plasma y la subsiguiente recuperación de teji-dos. Esto también puede ser beneficioso en el tratamiento de pacientes intoxicados por inhibidores de la respiración celular.

Si se presenta hipoxia por metahemoglobizantes, además del suminis-tro de oxígeno por mascarilla, podría ser necesaria la descontaminación usando carbón activado. Si los signos y síntomas muestran una elevada metahemoglobinemia, ésta deberá ser reducida usando azul de metile-no por vía intravenosa en dosis de 1 mg/kg en infusión durante tres a cinco minutos. Si no se reduce el estado de cianosis pasada media hora, debe repetirse la dosis.

TRATAMIENTO DE LA NEUMONÍA

Deberán obtenerse muestras de esputo para realizar pruebas microbio-lógicas e iniciar una adecuada terapia antibiótica, si hay evidencia de infección. No se recomienda la antibioterapia profiláctica para trata-miento de la aspiración o neumonía producida por agentes químicos. En algunos de estos casos, se recomienda el uso de corticosteroides, los cuales han mostrado un pequeño beneficio en el tratamiento.

TRATAMIENTO DEL EDEMA PULMONAR

En estos casos está contraindicada la administración de abundantes flui-dos intravenosos, terapia que debe ser guiada por canulación arterial y medición de la presión venosa central.

La administración suplementaria de oxígeno, para mantener una PO2 de no menos de 60 a 70 mm de Hg, se hará a través de intubación endotra-queal y bajo presión de ventilación espiratoria positiva.

BRONCOESPASMO

Es un proceso que puede ser resultado de las siguientes situaciones:

Alergia o hipersensibilidad. Reacciones de causa común del broncoes-pasmo en la anafilaxia. Se presentan en la inhalación de esmog.


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Efecto farmacológico de tóxicos como �-bloqueadores (propranolol, metoprolol), inhibidores de las colinestarasas (insecticidas organo-fosforados y carbamatos).

Efecto irritante directo de vías respiratorias. Puede presentarse acompañado de neumonía química y EPNC. Normalmente, ocurre por aspiración de gases (cloruro y humos metálicos), de derivados de des-tilados del petróleo o contenido estomacal.

El broncoespasmo severo puede complicarse con hipoxia y falla respira-toria. Es una manifestación frecuente en pacientes asmáticos, broncópa-tas crónicos o con otras preexistencias de desórdenes broncoespásticos, pero de características más graves si es de causa toxicológica en este tipo de pacientes.

TRATAMIENTO DEL BRONCOESPASMO

Requiere la administración suplementaria de oxígeno. Los tratamientos con b-bloqueadores deben interrumpirse de inmediato.

Buscando mejorar la respuesta, pueden administrarse broncodilatadores por nebulización (12,5 mg de albuterol). Si no resultan efectivos, se de-ben administrar 6 mg/kg de aminofilina por vía intravenosa.

SISTEMAS CARDIOVASCULAR Y CIRCULATORIO

EVALUACIÓN GENERAL Y TRATAMIENTO INICIAL

Inicialmente debe revisarse la presión sanguínea, las pulsaciones por minuto y el ritmo cardiaco. Si no hay pulso será necesaria la resucitación cardiopulmonar.

Cuando se presentan alteraciones cardiovasculares mayores, se requiere la evaluación de personal médico especialista que haga el seguimiento y tratamiento del cuadro presentado.

El monitoreo electrocardiográfico continuo es fundamental si se presen-tan arritmias, ya que pueden complicarse por sobreexposición a diversas sustancias. Cuando son causadas por fármacos con potencial cardiotóxi-co, el monitoreo debe realizarse en unidad de cuidado intensivo (UCI).

Cuando se encuentran anomalías cardiovasculares, es conveniente cana-

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lizar una vena central (femoral, subclavia o yugular), lo cual permitirá controlar la presión venosa central y suministrar soluciones de gran vo-lumen y medicamentos necesarios, así como tomar las muestras sanguí-neas requeridas para los estudios de rutina.

Entre los cuadros a los que es necesario prestar especial atención están:

BRADICARDIA Y BLOQUEO AURICULOVENTRICULAR �AV�

Son comunes en intoxicación por antagonistas del Ca++ (bloqueo de cana-les de Ca), depresores del tono simpático (simpaticolíticos, β-bloquea-dores, α2 agonistas de acción central (clonidina), opioides o estimulantes del tono parasimpático (anticolinesterásicos, glicósidos digitálicos), de-presores de membrana (β-bloqueadores, antiarrítmicos, antidepresivos cíclicos). También pueden ser causados como reflejo a la hipertensión por agentes α-adrenérgicos, como la fenilpropanolamina y fenilefrina.

Causas no tóxicas que generan bradicardia y bloqueo AV son isquemia coronaria o infarto de miocardio, hipercalemia, hipoxemia (severa), hi-potermia, hipotiroidismo, presión intrarraquídea elevada, síncope vaso-vagal.

La bradicardia es el ritmo cardiaco disminuido anormalmente, tomando como promedio normal 72 lpm (latidos por minuto), con un pulso menor a 60 lpm (en adultos), y el bloqueo AV es un disturbio de la conducción eléctrica a través del nódulo auriculoventricular. El bloqueo AV puede ser clasificado de primer grado (prolongación del intervalo PR), segun-do grado (tipo I o II con disociación intermitente P-QRS) o tercer grado (bloqueo AV completo).

CLÍNICA

Los pacientes con bradicardia o bloqueo AV pueden ser asintomáticos o pueden presentar mareos o síncope (isquemia cardiaca).

El cuadro clínico que se observa depende del agente causante. Los pa-cientes con severa hipertensión secundaria por un potente vasocons-trictor (por ejemplo fenilpropanolamina) pueden tener bradicardia o bloqueo AV como respuesta barorreceptora refleja. La intoxicación por β-bloqueadores y bloqueadores de los canales de calcio usualmente está acompañada de hipotensión.


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Los inhibidores de la colinesterasa causan sudoración excesiva, calam-bres abdominales y diarrea. Los glicósidos digitálicos a menudo causan vómitos en los casos de sobredosis aguda y niveles elevados de potasio sérico.

Los opiáceos y la clonidina usualmente causan depresión de conciencia y miosis.

TRATAMIENTO

Si no se puede identificar una causa de la bradicardia, se debe analizar un registro electrocardiográfico (ECG) para valorar si es una enfermedad del nódulo sinusal o un bloqueo auriculoventricular.

En los pacientes con una enfermedad del nódulo sinusal (ENS) o un blo-queo AV poco avanzado, debe valorarse cuidadosamente la presencia de síntomas. A veces es necesario realizar una prueba de esfuerzo para valorar el incremento de la frecuencia cardiaca o un Holter para de-terminar si hace bloqueos más avanzados o pausas. Si esto ocurre, es necesario implantar un marcapaso.

El bloqueo AV de alto grado Mobitz 2 o superior tiene mal pronóstico y evoluciona a largo plazo hasta un bloqueo completo; por tanto, estaría indicado un marcapaso en este tipo de cuadros. Toda inestabilidad hemo-dinámica secundaria a una bradicardia requiere marcapaso de urgencia.

El monitoreo cardiaco es esencial para determinar la actividad eléctrica del corazón y debería aplicarse inmediata y continuamente.

Las siguientes pruebas pueden ser útiles si es necesario llegar hasta la resucitación cardiopulmonar:

• Gasometría • Radiografía de tórax • ECG • Ionograma • Digoxina o digitoxina en sangre (si se sospecha la intoxicación) • Colinesterasas séricas y eritrocitarias (si se sospecha la intoxicación

por organofosforados)

En el paciente sin evidencia de hipoperfusión, pueden ser necesarios la observación simple, el establecimiento de un acceso venoso, la adminis-tración de oxígeno suplementario y el monitoreo del ritmo cardiaco.

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En el paciente con evidencia de hipoperfusión periférica, deben tomarse las siguientes medidas adicionales:

1. Administrar atropina. La dosis inicial es 0,5 mg vía intravenosa (en niños 0,01 mg/kg). Esta dosis puede repetirse hasta un máximo de 3 mg (en niños: 0,05 mg/kg). No se debe administrar atropina a pacien-tes con hipertensión y bradicardia refleja, ya que puede agravarse la hipertensión. En la intoxicación por inhibidores de la colinesterasa, son necesarias dosis mayores de atropina para tratar efectivamente el síndrome colinérgico.

2. Administrar el antídoto específico si está indicado (tabla 2).

3. Considerar la infusión vía intravenosa continua de isoprenalina 1 a 10 μg/min y/o colocación de un marcapaso transvenoso o transcutá-neo.

Cuando se conoce el tóxico causante o se sospecha, los siguientes antí-dotos específicos (tabla 2) están indicados, tanto si los pacientes tienen evidencia de hipoperfusión, como si hay una razonable probabilidad de deterioro clínico:

Tabla 2. Antídotos específicos.

Agente causante Antídoto

β-bloqueadores Glucagón

Bloqueantes de calcio Calcio gluconato o cloruro, glucagón

Opiáceos Naloxona

Benzodiazepinas Flumazenil

Organofosforados Atropina

Cafeína Betabloqueadores

Hidrato de cloral Betabloqueadores

Glicosidios digitálicos Anticuerpos específicos Fab

Fluoratos Calcio

Derivados de petróleo Betabloqueadores

Quinidina y otros agentes tipo 1A/1C Bicarbonato de sodio

Antidepresivos tricíclicos Bicarbonato de sodio


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EVOLUCIÓN CLÍNICA Y MONITOREO

La evolución clínica depende del agente causante. El monitoreo intensi-vo, el soporte de la función cardiorrespiratoria y el ionograma son nece-sarios hasta que se resuelva el cuadro tóxico.

IRREGULARIDADES ELECTROCARDIOGRÁFICAS �PROLONGACIÓN DEL INTERVALO QRS�

Este es un signo muy sugestivo de intoxicación por antidepresivos cícli-cos u otros depresores de membrana como el propranolol, que refleja la inhibición de la despolarización del tejido cardiaco sodiodependiente y se acompaña de prolongación del intervalo QT, bloqueo AV y depresión de la contractibilidad cardiaca.

En el campo de la toxicología, la prolongación del intervalo QT se ha evidenciado en las intoxicaciones por arsénico, cocaína, antidepresivos tricíclicos, fenotiazinas, fluoracetato de sodio y organofosforados. Los protocolos de manejo tradicionales no consideran el monitoreo electro-cardiográfico en los pacientes con intoxicación. Sin embargo, existen reportes en la literatura en los que se ha encontrado prolongación del in-tervalo QT en individuos con intoxicación aguda, que antecede a la apari-ción de arritmias potencialmente fatales, como la taquicardia ventricular polimorfa (Torsades de Pointes), la cual podría explicar la muerte súbita en pacientes aparentemente estables. Además, han sido descritas otras anormalidades electrocardiográficas, como bradicardia o taquicardia sin-usal, retraso en la conducción auriculoventricular o intraventricular, ritmo idioventricular (solo ventrículos), extrasístoles ventriculares polimorfas, taquicardia ventricular, fibrilación ventricular, prolongación de los inter-valos PR, QRS, y cambios en el segmento ST. Todo esto indica la necesidad de un monitoreo continuo de la actividad eléctrica cardiaca procurando determinar signos de mal pronóstico y detectar tempranamente arritmias que pueden poner en riesgo la vida del paciente intoxicado.

La medición correcta del intervalo QT en el electrocardiograma (ECG) se ha convertido en un parámetro muy importante, ya que numerosos medicamentos, tóxicos y enfermedades lo pueden prolongar. De esta manera, favorecen la aparición de arritmias ventriculares malignas (Tor-sades de Pointes) y muerte súbita. Esta revisión busca recordar algunos conceptos de fisiopatología, factores desencadenantes y tratamiento cuando nos enfrentamos a un paciente con prolongación del intervalo QRS y QT adquirido.

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El potencial de acción de la fibra ventricular o Purkinje resulta del mo-vimiento transmembrana de iones a través de canales en la membrana celular. Gracias a este movimiento iónico, la actividad eléctrica del co-razón se ha dividido en dos grandes fases: la despolarización y la repola-rización. La despolarización resulta del influjo neto de cargas positivas hacia el interior celular, lo que estimula la contracción cardiaca; en el trazado electrocardiográfico, se representa por el intervalo QRS. La repolarización es el resultado de la salida de cargas positivas hacia el exterior celular, con lo cual la célula miocárdica regresa al estado de reposo en el que puede ser estimulada nuevamente; está representada en el ECG por el segmento ST y la onda T. El intervalo QT representa toda la actividad eléctrica ventricular, es decir, tanto la despolarización como la repolarización ventricular.

Figura 4. Intervalo QT en el electrocardiograma.

BASES DE ELECTROFISIOLOGÍA

El potencial de acción describe las corrientes eléctricas monitoreadas desde el exterior de la célula. Se divide en cinco fases: fase 0, despola-rización; fase 1, repolarización lenta; fase 2, plateau; fase 3, repolari-zación rápida; fase 4, reposo.

Cuando la célula es estimulada por otra célula o por una despolarización espontánea, se abren canales selectivos en la membrana permitiendo al calcio y al sodio ingresar en la célula. El sodio ingresa por canales rápidos y el calcio a través de canales tipo L (lentos) y canales tipo T (rápidos).

Durante la fase 1, los canales de sodio empiezan a cerrarse y se inicia la entrada de calcio por canales lentos. Esto coincide con el punto J en el ECG (0 mV).

Durante la fase 2 (meseta) y la fase 3 (repolarización rápida), hay una gran salida de iones de potasio de la célula para compensar el ingreso de cargas de sodio y calcio durante las fases previas; esta pérdida de potasio es de tal magnitud que la célula recupera su potencial de reposo de -90 mV. En el ECG, el final de la fase 2 y la fase 3 coinciden con el segmento ST y la onda T.


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Figura 5. El potencial de acción cardiaco. a) Superficie del electrocardiograma. b) Potencial de acción que muestra la despolarización y la repolarización y los sitios de acción de los canales iónicos. c) Dirección de las corrientes iónicas durante la activación de los canales.

Durante la fase 4, la bomba sodio-potasio restablece los equilibrios eléc-trico y químico, al retornar los iones de potasio al interior y los de sodio al exterior.

Durante las fases 1 y 2, una célula no puede ser normalmente despolari-zada por otro estímulo; la célula es refractaria. Durante la fase 3 (repo-larización rápida), un impulso eléctrico de gran magnitud puede causar otra despolarización; la célula es relativamente refractaria. Durante la fase 4, un estímulo que alcance el umbral produce una despolarización y el ciclo se inicia de nuevo.

Un impulso que alcance el miocardio antes de completar la repolarización (fase 2 - 3) y produzca una despolarización, se llama posdespolarización temprana; un impulso que llegue temprano en la fase 4 y produzca una despolarización, se llama posdespolarización tardía (figura 6).

Los fenómenos de posdespolarización temprana y tardía son muy impor-tantes en los disturbios del ritmo cardiaco producidos por fármacos y sustancias tóxicas, como la taquicardia ventricular polimorfa, también conocida como Torsades de Pointes (TdP), y las arritmias producidas por digoxina.

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POSDESPOLARIZACIÓN TEMPRANA

POSDESPOLARIZACIÓN TARDÍA

Figura 6. Posdespolarizaciones temprana y tardía.

TRAZADO DEL ELECTROCARDIOGRAMA

El trazado del electrocardiograma tiene una nomenclatura específica para definir sus patrones característicos (figura 7).

Figura 7. Electrocardiograma.


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Onda: deflexión negativa o positiva sobre la basal (onda P, onda U).

Segmento: distancia entre dos ondas (segmento ST).

Intervalo: duración de una onda más un segmento (intervalo QT).

Complejo: grupo de ondas sin intervalos o segmentos entre ellas (com-plejo QRS) (figura 7).

Electrofisiológicamente, la onda P y el segmento PR en el ECG represen-tan la despolarización auricular; el QRS representa la despolarización ventricular.

Una desviación del eje a la derecha (>120 grados) sugiere toxicidad por antidepresivos tricíclicos y por algunos otros, como cocaína, fenotiazi-nas, carbamazepina y antiarrítmicos tipo IA (quinidina, procainamida, disopiramida) e IC (propafenona). Las alteraciones en la amplitud del QRS son producidas por aquellos agentes que causan bloqueo a los cana-les de sodio, como cocaína, antidepresivos tricíclicos, quinidina.

Segmento ST – onda T: el ST está comprendido entre el fin del QRS y el inicio de la onda T. Este segmento refleja el periodo entre la despola-rización y el inicio de la repolarización; es importante evaluar su lon-gitud. Los trastornos de este segmento se aprecian principalmente en casos de anormalidades del calcio sérico y se reflejan en la duración del intervalo QT.

La onda T representa la repolarización ventricular. Normalmente es asi-métrica, y su deflexión ocurre en la misma dirección del complejo QRS. Su longitud normal es de 100 a 250 ms y su voltaje habitual no es mayor de 6 mm, aunque puede alcanzar 12 mm en adultos normales. Suele alterarse en casos de hiperpotasemia.

No debe olvidarse que los patrones de isquemia, lesión y necrosis se reflejan en cambios en la onda T, desplazamiento del ST y aparición de onda U. Éstos deben buscarse en los pacientes sujetos a hipotensión, hipoxia, consumo de cocaína e intoxicación por ergotamina.

Intervalo QT: representa la duración de la sístole ventricular y se mide desde el inicio del QRS hasta el final de la onda T. Una gran dificultad se presenta cuando aparece la onda U; ésta debe formar parte de la medición del QT cuando su voltaje sea un 25% del correspondiente a la onda T. El QT varía según la frecuencia cardiaca, la edad, el género y a lo largo del día en una misma persona (15 a 70 ms). Enfermedades como

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la diabetes mellitus, hipertensión arterial, tumores o infecciones del sistema nervioso central, enfermedad coronaria, obesidad, alcoholismo, nefropatía, hepatopatía, síndrome del QT congénito, también alteran su longitud. La obtención de las medidas del QT se basan especialmente en la frecuencia cardiaca, que permite excluir la posibilidad de que un paciente determinado presente una prolongación peligrosa del intervalo QT (>440 ms). El valor normal del QT es 390 milisegundos en hombres y 440 en mujeres.

La incidencia de TdP varía de 1 al 8% con medicamentos proarrítmicos como la quinidina y al 0,1% con medicamentos considerados poco segu-ros como terfenadina o cisapride; sin embargo, la prolongación del QT es sólo un marcador indirecto de la predisposición a la inducción de TdP. Se sabe que la posibilidad de presentar TdP y arritmias malignas depende de la predisposición individual del paciente, las enfermedades coexis-tentes (cardiomiopatías, enfermedad coronaria, arritmias), el medica-mento utilizado y las interacciones medicamentosas que involucren el sistema citocromo P-450 (CYP-450).

Los pacientes con anormalidades de la repolarización ventricular son un importante factor de riesgo. Múltiples estudios clínicos han mostrado que los pacientes con QT prolongado y con otras anormalidades de la repolarización (desviación del eje de la onda T) tienen un alto riesgo de mortalidad y de arritmias cardiacas malignas. El proceso de la repo-larización es afectado por numerosos medicamentos; el ejemplo más importante son los antiarrítmicos de la clase III (tosilato de bretillo, amiodarona, sotalol). En general estos fármacos alcanzan sus efectos terapéuticos reduciendo la salida neta de potasio durante la repolariza-ción y prolongando el potencial de acción en el miocardio; así inducen arritmias fatales del tipo TdP. El QT prolongado debe verse entonces como un marcador, y no como un mecanismo de proarritmia.

Se sabe que otros grupos de medicamentos y tóxicos (eritromicina, TMSX, quinolonas, ADT, fenotiazinas, antihistamínicos, haloperidol, organofos-forados), pueden prolongar el QT y tener propiedades proarrítmicas. Actualmente se conocen alrededor de 50 medicamentos implicados (ta-bla 2), lo cual ha llevado a que nuevos y viejos fármacos hayan sido retirados del comercio o se haya restringido su uso en muchos países (astemizol, terfenadina, cisapride, algunas quinolonas).

Onda U: pequeña deflexión que ocurre después de la onda T, usualmente con una orientación similar. Su origen electrofisiológico es poco claro y,


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dado su bajo voltaje, frecuentemente se ignora. Su voltaje normal es de 10 a 25% del correspondiente a la onda T (0,3 a 2 mm). La hipopotasemia es la causa más frecuente de onda U prominente.

Desequilibrios hidroelectrolíticos: por diversas circunstancias, un pa-ciente intoxicado puede presentar desequilibrios hidroelectrolíticos, ya sea por efecto inherente del medicamento o por la aparición de alguna complicación. Pueden manifestarse en el ECG o potenciar la aparición de arritmias; por tanto, es imperativo conocerlos e identificarlos opor-tunamente. Los más frecuentes son los siguientes:

• Hiperpotasemia: en el ECG, con los niveles séricos de potasio, pue-de hacerse una correlación más o menos precisa de las alteraciones: 5,5 a 6,5 mEq/L: ondas T altas de base estrecha; 6,5 a 7,5 mEq/L: on-das P bajas, punto J deprimido, moderado ensanchamiento del QRS; 7,5 a 8,5 mEq/L: onda P plana y ancha, alargamiento del PR bloqueos de rama; >8,5 mEq/L: ausencia de onda P, taquicardia ventricular, fibrilación ventricular. La hiperpotasemia puede ser producida por medicamentos como espironolactona, IECAS, heparina, betabloquea-dores, AINES, digoxina.

• Hipopotasemia: cuando los niveles de potasio disminuyen, los resul-tados electrocardiográficos incluyen depresión del ST, disminución progresiva del voltaje de la T, aparición de onda U y posteriormente fusión de la T y la U. Aparece igualmente prolongación del QRS y del PR. Si no hay un tratamiento oportuno, puede desarrollarse taquicar-dia ventricular polimorfa, fibrilación ventricular y asistolia (sístole incompleta). Los medicamentos y toxinas implicados en la aparición de hipopotasemia son múltiples: anfotericina B, agonistas beta (teo-filina, salbutamol), cafeína, insulina, diuréticos de asa (furosemida, bumetanida), hipoglicemiantes orales (sulfonil ureas de primera y se-gunda generación, biguanidas), salicilatos, teofilina, tiazidas, simpa-ticomiméticos, bicarbonato, catárticos.

• Hipercalcemia: las manifestaciones electrocardiográficas de los tras-tornos del ion calcio comprometen el segmento ST; sin embargo, éstas se evalúan con la medición del QT. Los niveles de calcio son inversamente proporcionales a la duración de este intervalo; en los casos de hipercalcemia, éste se acorta, sin cambios importantes en el QRS, la T o la onda P. La hipercalcemia puede ser producida por medicamentos como antiácidos con calcio y magnesio, andrógenos, glucocorticoides, litio, hidroclorotiazida, vitamina D, vitamina A.

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• Hipocalcemia: produce prolongación del intervalo QT. Este efecto es causado por la prolongación del ST y es exclusivo de la hipocalcemia. Puede ser causada por un grupo de agentes como fluoracetato de sodio, aminoglucósidos, etanol, furosemida, fenobarbital, fenitoína, teofilina, bicarbonato, flúor, fosfatos, calcitonina.

TOXINAS Y MEDICAMENTOS

Digoxina: los glucósidos cardiotónicos son inotrópicos positivos, debido a un incremento del calcio citosólico durante la sístole, secundario a la inhibición de la sodio potasio ATPasa, que incrementa notablemente la concentración intracelular de sodio y disminuye la salida de calcio intra-celular durante la repolarización. Un incremento excesivo de los niveles de calcio por altos niveles de digitálicos produce posdespolarizaciones tardías, aumento del automatismo (cianotropismo +) y disminución de la conducción (domotropismo -).

Los efectos de la digoxina varían con la dosis y difieren dependiendo del tipo de tejido cardiaco involucrado; pueden simular casi cualquier tipo de arritmia conocido. La velocidad de conducción está deprimida, lo cual produce prolongación del PR, QT corto, bloqueo AV de diversos grados. También se aprecia aumento del automatismo y la excitabilidad auriculoventricular, que producen taquicardia y fibrilación ventricular, contracciones ventriculares prematuras y bigeminismo (pulsaciones en sucesión rápida acopladas). El segmento ST y la onda T toman dirección opuesta a la del QRS. Igualmente puede verse taquicardia atrial no pa-roxística con bloqueo y bradicardia sinusal. La taquicardia ventricular bidireccional es muy característica en la intoxicación severa y es produ-cida por defectos de la conducción intraventricular. Los trastornos del potasio pueden empeorar la toxicidad digitálica. En un estudio de pa-cientes agudamente intoxicados con digoxina, murieron el 50% de los que tenían potasio > 5 mEq/L y todos los que tenían potasio > 6,4 mEq/L.

Antidepresivos tricíclicos (ADT): los ADT son bloqueadores de los canales de sodio rápidos durante la fase 0 del potencial de acción miocárdico. Este efecto causa alteraciones de la conducción ventricular, arritmias ventriculares y efecto inotrópico negativo.

Antihistamínicos y anticolinérgicos: la intoxicación por difenhidramina y otros antihistamínicos se asocia a marcados efectos anticolinérgicos. Pueden encontrarse taquicardia sinusal, taquicardia de complejos an-chos y prolongación del QT. El mecanismo se explica por inhibición de


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los canales de sodio; a muy altas dosis, se inhiben también los canales de potasio.

Metilxantinas: en este grupo están la teofilina y la cafeína. Su toxicidad puede estar incrementada por el efecto simpaticomimético y la hipopo-tasemia concomitante que pueden producir. Se pueden encontrar taqui-cardia supraventricular, flutter (pulsación rápida) y fibrilación auricular, y arritmias ventriculares.

Litio: afecta el flujo de iones en la célula miocárdica, posiblemente por alteraciones en la bomba sodio-potasio-ATPasa, causando cambios re-versibles en el ECG. El más común de estos cambios es el aplanamiento o inversión de la onda T y la depresión del ST en las precordiales laterales. También se han descrito QT prolongado y disfunción del nodo sinusal con síncope.

Envenenamiento por escorpiones: múltiples cambios electrocardiográfi-cos se han descrito en las víctimas de picadura de escorpión, explicados por miocarditis y alteraciones hidroelectrolíticas como hipocalcemia e hiperpotasemia. Se han descrito contracciones ventriculares prematu-ras, taquicardia y bradicardia sinusal, bajo voltaje generalizado, QT prolongado, elevación y depresión del ST, onda Q, patrones tipo infarto, bloqueos de rama y bloqueo AV de primer y segundo grados.

Calcio-antagonistas y betabloqueadores: estructuralmente, los antagonis-tas del calcio se dividen en tres grupos: dihidropiridinas, benzotiazepinas y fenilalquilaminas. Todos estos agentes bloquean los canales de calcio tipo T lentos. La toxicidad cardiovascular y las manifestaciónes electro-cardiográficas varían entre los grupos. El grupo de las dihidropiridinas (ni-fedipina) produce mayores efectos en el músculo liso vascular y tiene poca afinidad por los canales de calcio del miocardio; el diltiazem produce mayores efectos en el miocardio, aunque no tan intensos como los del ve-rapamilo. Ambos producen efectos similares en el músculo liso vascular.

En el ECG pueden encontrarse taquicardia, bloqueo AV de diversos gra-dos, prolongación del PR, ritmo idioventricular y ritmos de la unión.

Los betabloqueadores tienen manifestaciones electrocardiográficas si-milares a las producidas por los antagonistas del calcio. Éstas incluyen bradicardia sinusal, bloqueo AV y diversos tipos de arritmias ventricula-res. Los agentes con efecto estabilizador de membrana, como el propa-nolol y el metoprolol, tienen propiedades antiarrítmicas tipo quinidina (antiarrítmicos clase IA).

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TRATAMIENTO

Estas irregularidades electrocardiográficas son de tratamiento exclusi-vo de especialista cardiólogo, ya que pueden surgir complicaciones por diagnósticos errados. Igualmente, al establecerse que es un cuadro tóxi-co, debe formularse el tratamiento sintomático pertinente mediante uso prudente de los antídotos especificados en la tabla 2.

TAQUICARDIA

Si el valor normal es 72 lpm, hay excesiva rapidez de la acción cardiaca cuando se presentan más de 90 lpm, que bajo la actividad de sustancias tóxicas suele tener diferentes manifestaciones.

TAQUIARRITMIAS

Se definen como las arritmias que tienen una frecuencia superior a 100 lpm por minuto; se originan en el aumento del automatismo o en fenó-menos de reentrada. Se dividen en taquicardias supraventriculares y taquicardias ventriculares. Las primeras se originan por encima del Haz de His, las segundas por debajo del Haz.

Taquicardias supraventriculares

Incluyen la taquicardia auricular, el flutter auricular (pulsaciones rápi-das), la fibrilación auricular y la taquicardia sinusal.

Taquicardia sinusal. Es causada por excesiva estimulación del sistema simpático o inhibición del tono parasimpático. También puede ser refle-jo de la hipotensión o la hipoxia.

La taquicardia sinusal con prolongación del intervalo QRS puede tener apariencia de taquicardia ventricular; puede ser causada por sobredosis de sustancias, como los antidepresivos cíclicos.

Se origina por el incremento del automatismo sinusal como respuesta fisiológica normal del corazón para aumentar el gasto cardiaco en los estados en que existe mayor demanda de oxígeno (fiebre, ejercicio, ti-rotoxicosis, etc.) o la necesidad de mantener un gasto cardiaco normal (hemorragia aguda, falla cardiaca, deshidratación, etc.). En general, los enfermos taquicárdicos no presentan síntomas ni refieren palpitaciones; su evolución y pronóstico se relacionan con la causa subyacente. El tra-


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tamiento básico se enfoca en la causa subyacente, pero si es necesario, los betabloqueadores (propanolol) disminuyen la frecuencia. El verapa-milo es también de utilidad en el tratamiento de este tipo de arritmia.

Flutter auricular (aleteo auricular). Esta arritmia se debe a la despola-rización auricular a una frecuencia regular superior a los 250 latidos por minuto, con respuesta ventricular regular o variable. El flutter auricular indica patología cardiaca (coronariopatía, valvulopatía mitral), proble-mas pulmonares crónicos o tromboembolismo pulmonar.

Los signos observables se deben al bajo gasto cardiaco (palidez, sudo-ración, hipotensión) cuando la frecuencia supera los 200 latidos por mi-nuto. Este trastorno suele presentarse súbitamente y durar un periodo corto o persistir (muy ocasionalmente) días o semanas.

El registro electrocardiográfico evidencia las llamadas ondas F del flutter, manifestación de la despolarización auricular. Son ondas más anchas que las P normales que ocurren a frecuencias superiores a las 250 contraccio-nes por minuto. Su apariencia en el electrocardiograma se ha comparado a los dientes de una sierra. Los complejos QRS son normales si es efecti-va la conducción por el Haz de Hiz-Purkinje, o muestran algún grado de aberración si hay retardo en la conducción intraventricular. Si la dura-ción de la arritmia es suficientemente prolongada, pueden presentarse cambios isquémicos en el trazado (depresión del segmento ST).

El tratamiento del flutter está determinado por la frecuencia de la res-puesta ventricular. Si ésta es mayor de 180, se hace cardioversión, con lo cual más del 90% revierte a ritmo sinusal. Cuando el estado general del paciente es bueno, se usa la digital, con lo que se logra, en la ma-yoría de los casos, controlar la frecuencia de la respuesta ventricular. La quinidina también es una droga útil para convertir la arritmia a ritmo sinusal en un gran número de pacientes, pero se debe administrar con-comitantemente con digital porque la quinidina mejora la conducción “AV”, por acción vagolítica, aumentando la respuesta ventricular.

La cardioversión también puede lograrse por medios farmacológicos en pacientes estabilizados desde el punto de vista hemodinámico. La pro-cainamida por vía intravenosa suele ser eficaz, en forma continua, 30-50 mg/min, hasta la eliminación de la arritmia o hasta alcanzar la dosis inicial máxima de 1g.

Se puede continuar con una infusión de mantenimiento de 2-6 mg/min (2 g de procanamida diluidos en 500 ml de suero glucosado al 5% propor-cionan una mezcla en la que 1ml/min = 4 mg).

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El verapamilo es una buena alternativa cuando no hay respuesta adecua-da a la digital.

Taquicardia ventricular

Taquicardia ventricular (TV) es un ritmo cardiaco complejo, originado en los ventrículos. Generalmente la frecuencia cardiaca es regular, entre 150 y 200 pulsaciones por minuto, con disociación entre la actividad atrial y ventricular. La frecuencia rápida y la disociación atrioventricular (AV) pueden llevar a la reducción del henchimento cardiaco, con bajo débito, hipotensión y paro cardiaco.

Taquicardia ventricular atípica (también conocida como TV polimórfica o Torsades de Pointes). Tipo particular de TV asociada a intervalo QT prolongado.

Muchas sustancias tóxicas causan taquicardia ventricular. Los individuos con enfermedad cardiaca isquémica de base están particularmente en riesgo. Ejemplos importantes de estas sustancias incluyen: acónito (en-contrado en ciertos preparados vegetales chinos), anfetaminas y otros estimulantes relacionados, derivados de petróleo aromáticos y haloge-nados, cafeína, glicósidos digitálicos (digoxina, digitoxina), hidrato de cloral, fluorocarbonatos clorados, cocaína, quinidina y otros antiarrítmi-cos tipo 1A, quinina, teofilina, antidepresivos tricíclicos.

La taquicardia ventricular atípica (Torsades de Pointes) es comúnmente generada por amiodarona, antihistamínicos (terfenadina y astemizol), arsénico, fluoratos, quinidina y otros antiarrítmicos tipo 1A, tioridazina.

Entre las causas no tóxicas de taquicardia ventricular están infarto agudo del miocardio o isquemia, insuficiencia cardiaca congestiva, en-fermedad intrínseca del sistema de conducción, hipocalemia, hipocalce-mia, síndromes congénitos con alargamiento del QT.

MANIFESTACIONES CLÍNICAS

Las características clínicas de la taquicardia ventricular varían dentro de un amplio margen, de acuerdo con el débito cardiaco y la perfusión de órgano albo. Puede observarse paro cardiorrespiratorio en el paciente o presentar shock con hipotensión, diaforesis, confusión mental o síncope. Ocasionalmente, el paciente puede estar aparentemente asintomático, especialmente los individuos jóvenes previamente saludables.


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En caso de TV atípica, los pacientes pueden presentar abruptos episo-dios de confusión, torpeza, debilidad o síncope.

DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL

Taquicardia sinusal o supraventricular acompañada de complejo QRS alargado.

Varios agentes tóxicos pueden causar alargamiento del complejo QRS, cloroquina y fármacos relacionados, difenhidramina, fenotiazínicos (es-pecialmente tioridazina), propoxifeno, quinidina y otros antiarrítmicos tipo 1A y 1C, quinina, antidepresivos tricíclicos.

TRATAMIENTO

El paciente debe ser tratado de inmediato. Las prioridades del trata-miento son:

1. Establecer una vía aérea segura, si es necesario, o intubación endo-traqueal.

2. Soporte ventilatorio, de ser necesario, a través de ventilación asisti-da con embu, seguida por ventilación mecánica. Administrar oxígeno suplementario a todos los pacientes.

3. Obtener acceso venoso por el medio más rápido posible e iniciar el monitoreo cardiaco. Si el pulso no es palpable, se debe ayudar a la circulación a través de compresiones torácicas hasta que el débito cardiaco se restablezca espontáneamente. La cardioversión directa en las arritmias ventriculares tóxicas raramente tiene éxito y debe preceder a la corrección de la hipoxia, masaje cardiaco externo y la administración de antídotos específicos.

4. Otras intervenciones específicas:

• Administrar antídotos específicos si está indicado (tabla 2)• Restaurar el balance electrolítico. • Para TV atípica o polimórfica, administrar sulfato de magnesio 5 a

10 mmol (1 a 2 g) o instalar marcapasos.

Los antiarrítmicos casi nunca son eficaces en la TV de origen tóxico. De hecho, son usualmente perjudiciales y pueden aumentar el efec-to proarrítmico del agente tóxico aún presente.

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EVOLUCIÓN CLÍNICA Y MONITORIZACIÓN

El pronóstico de la TV de origen tóxico es generalmente más favora-ble que el de la TV ocurrida por otras causas, cuando se mantiene la circulación durante la fase aguda. Deben realizarse esfuerzos para la resucitación cardiopulmonar, especialmente en individuos ante-riormente saludables, durante un largo periodo. La evolución clínica depende del agente causal. El monitoreo intensivo y el soporte de la función cardiorrespiratoria son necesarios hasta la resolución de la toxicidad.

Debe prestarse atención a posibles lesiones tardías que pueden presen-tarse, como lesión cerebral por hipoxia.

SUSTANCIAS CAUSANTES

Simpaticomiméticos como anfetaminas, cafeína, cocaína, efedrina, teo-filina.

Anticolinérgicos como atropina, antihistamínicos, fenotiazinas, antide-presivos cíclicos.

Otros agentes productores de hipoxia (monóxido de carbono, cianuros, sulfuro de hidrógeno, metahemoglobinizantes), hipnóticos-sedantes y etanol.

TRATAMIENTO

Es procedente brindar un sostenimiento de la vía aérea y asistencia con administración de oxígeno suplementario si es necesario. Si se requiere, deberá hacerse corrección ácido-base y de los disturbios electrolíticos.

Si se presentan alteraciones mayores, como la fibrilación ventricular, taquicardia ventricular con o sin señal de pulso y fenómenos como TdP, es importante contar con asistencia especializada.

ARRITMIAS

Las arritmias cardiacas, que constituyen una patología frecuente en los servicios de emergencia, son de naturaleza compleja y heterogénea.

El tratamiento del paciente debe ser global, siendo el ECG un elemento semiológico primordial, pero no el único, ya que el tratamiento debe ser


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guiado por la clínica o los antecedentes del paciente. Es fundamental evaluar el estado hemodinámico e identificar y solucionar algunas de las alteraciones que puedan estar presentes, como trastornos hidroelectro-líticos, hipoxemia y desequilibrios ácido-base. En consecuencia, además de la historia clínica y el ECG es necesario contar con el ionograma y la gasometría arterial.

La trascendencia clínica de las arritmias está dada por la repercusión hemodinámica que producen. A su vez pueden conducir a arritmias más graves y a muerte súbita; con frecuencia provocan, agravan y descom-pensan las cardiopatías preexistentes.

MECANISMOS DE LAS REPERCUSIONES HEMODINÁMICAS

1. Alteración de la frecuencia ventricular.

Cuando el ritmo es menor de 50 o mayor de 180 por minuto, aparecen dichas repercusiones. El gasto cardiaco es igual a volumen sistólico por frecuencia cardiaca. Al disminuir la frecuencia aumenta el volumen sis-tólico; para mantener el gasto cardiaco con frecuencias cardiacas me-nores de 50 por minuto (bradiarritmia), se supera la capacidad de estos mecanismos de compensación.

Al aumentar la frecuencia cardiaca se acorta la fase del llenado ventri-cular rápido; al alcanzar una frecuencia crítica (generalmente 180 p/m) se produce una hipodiastolia funcional con disminución del volumen sis-tólico.

2. Pérdida de la sístole auricular sincronizada.

La sístole auricular representa un rol importante en la determinación del gasto cardiaco, al aportar en el sujeto normal del 5 al 15% del volumen sistólico. La ausencia de la sístole auricular o la disociación aurículo-ventricular puede no provocar repercusiones hemodinámicas anterógra-das importantes. De existir una función ventricular normal en pacientes con diferentes grados de insuficiencia cardiaca, sí adquieren una impor-tancia relevante.

3. Diferentes grados de asincronismo de la contracción ventricular.

Las arritmias determinan taquicardias ventriculares, bloqueos de rama, extrasístoles ventriculares, aberraciones de la conducción; son otro me-canismo de alteración hemodinámica.

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4. El estado previo de los mecanismos de control vasomotores capaces o no de compensar los trastornos de la caída del gasto producido por la arritmia.

5. La duración de la arritmia puede llevar por sí misma a una miocardio-patía por taquicardia sostenida. En portadores de cardiopatías, una arrit-mia sostenida y prolongada puede precipitar la insuficiencia cardiaca.

6. Alteración del flujo sanguíneo en órganos blancos.

Cerebro: frente a la presencia de extrasístoles frecuentes, su flujo pue-de verse disminuido entre un 7 y un 12%.

Frente a una taquicardia supraventricular, el flujo sanguíneo puede dis-minuir entre un 23 y un 40%.

Flujo coronario: las extrasístoles auriculares pueden disminuir el flu-jo sanguíneo coronario hasta en un 5%. Las extrasístoles ventriculares pueden disminuir dicho flujo hasta un 12%; las taquicardias supraventri-culares hasta en un 35%, y las taquicardias ventriculares hasta un 60%. Otro aspecto importante que se debe tener en cuenta es que el flujo sanguíneo coronario se produce fundamentalmente durante la diástole (80 a 90%), lo que nutre al miocardio oxigenándolo. Este flujo disminuye frente a una taquicardia.

Flujo renal: las extrasistolías auriculares o ventriculares frecuentes pue-den disminuir el flujo sanguíneo renal hasta de 8 a 10%. Las taquicardias supraventriculares y la fibrilación auricular hasta en un 20%; las taqui-cardias ventriculares pueden disminuir el flujo sanguíneo renal hasta en un 60%.

TRATAMIENTO

Éste es el punto más polémico, pues hay varias opciones terapéuticas adecuadas. Éstas dependen de la repercusión hemodinámica, de la to-lerancia del paciente frente a una arritmia, de los medios terapéuticos con los que se cuente y de la experiencia y la preferencia del profesio-nal.

Tratamiento etiológico y de los factores desencadenantes

Eliminar o neutralizar las causas desencadenantes.


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Controlar los factores que por sí solos pueden llevar a una arritmia:- Alteraciones hidroelectrolíticas: hipopotasemia, hipomagnesemia. - Trastornos del equilibrio ácido-base. - Hipoxemia. - Farmacológicas: drogas que prolongan el QT, adrenérgicos, digitá-

licos, teofilina.

Tratamiento eléctrico

En la sala de emergencia se realizan los procedimientos que se enuncian en la (tabla 3):

Tabla 3. Tratamientos eléctricos.

Procedimiento Cuadro clínico

Cardioversión

Fibrilación auricularFlutter auricularTaquicardia paroxística supra- ventricularTaquicardia ventricular

Desfibrilación Fibrilación ventricular

Marcapaso permanenteBAVC BAV tipo Möbitz IIENS

Marcapaso transitorioBAV farmacológicoI.A.M. Algunas aquicardias

CARDIOVERSIÓN

Choque eléctrico sincronizado que causa una despolarización global, ins-tantánea y pasajera de la mayor parte de las fibras cardiacas. Interrum-pe los circuitos de reentrada y establece una homogeneidad eléctrica que permite al nódulo sinusal tomar el comando de la actividad cardia-ca, pues es el primero en recuperarse después de la despolarización. La cardioversión se realiza con corriente continua directa y debe estar sincronizada para evitar la fase vulnerable de la excitabilidad ventricu-lar. Tal maniobra permite reconvertir a un ritmo sinusal los cuadros de taquiarritmias (ventriculares y supraventriculares).

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DESFIBRILACIÓN

Su objetivo final es interrumpir la fibrilación ventricular, permitiendo al corazón retomar un ritmo cardiaco eficaz. A diferencia de la cardiover-sión, para desfibrilar se utiliza una corriente directa no sincronizada, despolarizando en forma simultánea todo el miocardio y permitiendo al nódulo sinusal (u otro marcapaso potencial) retomar el control del ritmo cardiaco.

MARCAPASO

Es necesario implantar un marcapaso para modificar las frecuencias car-diacas bajas a fin de recuperar un ritmo cardiaco que permita mantener los parámetros hemodinámicos útiles para el paciente. Recupera el rit-mo cardiaco y homogeneiza los tiempos de repolarización. El marcapaso también se indica en el tratamiento de algunas taquiarritmias. En la emergencia, la indicación que prevalece es el uso de marcapasos tran-sitorios.

MARCAPASO TRANSITORIO

Tipos

Marcapaso transvenoso

Consiste en la estimulación endocárdica de aurícula y/o ventrículo de-recho. Es el método de estimulación más estable, pero requiere entre-namiento del operador y tiempo para obtener estimulación efectiva. Si se necesita estimulación inmediata, se debe iniciar tratamiento farma-cológico (atropina o isoproterenol) o estimular con métodos más rápidos (marcapaso transcutáneo o marcapaso transtorácico).

Marcapaso externo transcutáneo

La estimulación se hace por electrodos externos a través de la pared torácica intacta. Es el método más rápido, fácil y menos invasivo de la estimulación cardiaca. Se aplica de preferencia en los pacientes some-tidos previamente a tratamiento trombolítico.

Marcapaso transesofágico

Es útil únicamente para la estimulación auricular.


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Marcapaso transtorácico

Consiste en la colocación de un electrodo bipolar en el ventrículo dere-cho mediante punción transtorácica con trócar. Fue desplazado por el marcapaso transcutáneo.

Marcapaso epimiocárdico

Se coloca bajo visión directa en el epicardio. Se usa habitualmente en el posoperatorio de cirugía cardiaca; también puede usarse en toracoto-mías abiertas en traumatismos penetrantes de tórax.

Tratamiento farmacológico

En nuestro medio, los fármacos de uso habitual en emergencia se deta-llan a continuación, sin que signifique que no puedan utilizarse otros: lidocaína, amiodarona, diltiazem, verapamilo, adenosina, metoprolol, atenolol, osmolol, atropina, cloruro de potasio, sulfato de magnesio, difenilhidantoína, digoxina.

Este arsenal terapéutico será utilizado en forma, tiempo y secuencia acordes con los diferentes cuadros clínicos.

En los síndromes de preexcitación es necesario hacer las siguientes pre-cisiones sobre los fármacos a utilizar:

1. Se deben prescribir los fármacos que disminuyen la conducción y au-mentan el periodo refractario efectivo sobre los fascículos accesorios. El arsenal terapéutico está conformado por las siguientes drogas: qui-nidina y procainamida (Clase IA), propafenona y flecainida (Clase IC), amiodarona y sotalol (Clase III).

2. Las sustancias que bloquean la conducción sólo en el nódulo AV están contraindicadas en las taquicardias antidrómicas (impulsos en direc-ciones opuestas a lo normal), fibrilación auricular y el aleteo auricu-lar, pues pueden precipitar una fibrilación ventricular. Estas drogas son digitálicos, β-bloqueantes, verapamil y diltiazem.

Frente a otros recursos terapéuticos, los fármacos antiarrítmicos ofre-cen las siguientes ventajas:

Fácil disponibilidad. Facilidad en su administración.

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Menores costos. Interrumpen y suprimen las arritmias.

En la figura 8 aparecen las conductas que deben seguirse cuando se pre-senta una arritmia.

Figura 8. Conducta ante una arritmia.

MANIOBRAS VAGALES

Existen varias maniobras que aumentan el tono vagal: masaje del seno carotídeo, inducción del vómito, compresión ocular (debe descartarse por el alto riesgo que presenta de producir desprendimiento de retina), inmersión brusca de la cabeza en agua fría, maniobra de Valsalva, etc. De todas ellas, la aconsejada es el masaje del seno carotídeo.

Situaciones que requieren otros tipos de tratamientos:

Torsades de PointesIntoxicación digitálica

HIPOTENSIÓN

En los cuadros de intoxicación, manifestación producto de la hipovole-mia a causa de vómito, diarrea o pérdida sanguínea. También puede ser causada por dilatación venosa o arteriolar.


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Entre las causas típicas causantes de este tipo de efectos hay dos posi-bles manifestaciones de hipotensión:

1. Hipotensión con bradicardia: causada por bretilium, clonidina, prazo-sin, opioides, reserpina, depresores de membrana (β-bloqueadores, antidepresivos, antiarrítmicos) y la hipotermia.

2. Hipotensión con taquicardia: la causa más frecuente es la pérdida de fluidos. Entre las principales sustancias causantes están arsénico, col-chicina, sulfato de cobre, hierro, sedantes hipnóticos e hipertermia.

Una severa y prolongada hipotensión puede generar necrosis tubular re-nal, daño cerebral e isquemia cardiaca, y acidosis metabólica.

TRATAMIENTO

Responde rápidamente a la terapia empírica, administración intraveno-sa de fluidos y bajas dosis de fármacos presores (dopamina 5-15 μg/kg/min).

También es importante dar asistencia sintomática ante la hipotermia o hipertermia, pérdidas de fluido y arritmias. Entre los antídotos que pue-den utilizarse están los referidos en la tabla 2, para los casos específicos indicados.

HIPERTENSIÓN

El aumento de la presión arterial es una manifestación tóxica común en los siguientes casos:

• Estimulación simpática generalizada causada por anfetaminas, cocaí-na, efedrina, L-dopa, tetrahidrocanabinol.

• Agentes α-adrenérgicos selectivos, como clonidina, derivados del er-got, norepinefrina, fenilefrina, fenilpropanolamina, los cuales produ-cen bradicardia refleja o bloqueo AV.

• Los anticolinérgicos, como antihistamínicos, atropina, antidepresivos (fenotiazinas), puedan producir taquicardia.

• Estimulantes colinérgicos nicotínicos, como los organofosforados y la nicotina, producen inicialmente hipertensión y taquicardia; después desencadenan hipotensión y bradicardia.

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Con frecuencia la hipertensión se descuida en pacientes intoxicados por fármacos, que no son tratados. En pacientes jóvenes con una presión normal, de 90/60 mm de Hg a 100/70 mm de Hg, que abruptamente re-sultan con una elevación de 170/100, puede causar consecuencias más catastróficas que en individuos con hipertensión crónica.

TRATAMIENTO

Es conveniente vigilar y sostener una adecuada ventilación y, de ser necesario, suministrar oxígeno suplementario. Debe generarse una dis-minución rápida de la presión sanguínea, cuidando de no llegar a la hipotensión, ya que puede ser causa de isquemia e infarto cerebral, principalmente en pacientes de edad avanzada con enfermedad cere-brovascular.

En pacientes con hipertensión crónica es adecuado disminuir la presión diastólica hasta 100 mm de Hg; en los jóvenes, deberá disminuir por lo menos hasta 80 mm de Hg. En pacientes con hipertensión y con ligera taquicardia, o sin ella, se recomienda el uso de fentolamina o nitro-prusiato por vía intravenosa o nifedipina en cápsulas masticables. En pacientes con hipertensión y taquicardia, adicionar al tratamiento b-bloqueadores como el propranolol u osmolol, pero cuidar de no usarlos solos en la crisis hipertensiva porque pueden agravar el cuadro.

ALTERACIÓN DEL ESTADO MENTAL

Es de vital importancia determinar el estado mental en que se encuentra toda persona intoxicada mediante un análisis preliminar de situaciones de coma y estupor, hipotermia e hipertermia, convulsiones, agitación, delirio o psicosis, teniendo en cuenta que puede ser producto o causa de otro tipo de lesiones y traumas.

Este tipo de alteraciones presenta algunos signos particulares.

NIVEL DE CONCIENCIA

Estado en que el nivel de conciencia está disminuido. Es la complicación más común y seria por sobredosis de fármacos o cuadros de intoxicación. Puede ser causa de coma de las siguientes maneras:

• Como resultado de la depresión global del sistema reticular activador del cerebro, causado por sustancias como los agentes anticolinérgi-


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cos (atropina), simpaticolíticos (clonidina, opioides, metildopa), de-presores generales del SNC (alcoholes, fenotiazinas, antidepresivos cíclicos) y demás tóxicos causantes de hipoxia celular (CO, cianuros, metahemoglobinizantes).

• Como estado postictal después de convulsiones causadas por fárma-cos y tóxicos.

• Causado por lesión cerebral asociado a infarto o hemorragia intracra-neal.

La lesión cerebral se determina por déficit neurológico focal y se confir-ma mediante tomografía computarizada.

Tratamiento

Es conveniente vigilar y sostener una adecuada ventilación y, de ser necesario, suministrar oxígeno suplementario. Todos los pacientes con depresión de conciencia deben recibir por regla general solución de dex-trosa concentrada vía intravenosa (adultos: 50 mL al 50%, niños: 2 mL al 25%), manteniendo control sobre los niveles de glucosa y sin olvidar que estas concentraciones son altamente irritantes de tejidos.

Para prevenir el desarrollo del síndrome de Wernicke’s, como resultado de la deficiencia de tiamina, ésta se debe administrar en dosis de 100 mg por vía intravenosa o intramuscular. Esta rutina no siempre debe emplearse con niños.

Todos los pacientes con depresión respiratoria deben recibir naloxona. Si el paciente ha sido intubado y recibe respiración artificial, la adminis-tración puede no ser inmediata. La dosis inicial es 0,4 mL por vía intra-venosa. Si no hay respuesta pasados dos minutos, se deben administrar 2 mg más.

De sospecharse intoxicación por benzodiazepinas y de no existir contra-indicaciones para su administración, debe considerarse la administra-ción de flumazenil.

HIPOTERMIA

Es un síntoma que puede aparecer y complicar las intoxicaciones por sobredosis de fármacos; puede estar presente en muchos pacientes co-matosos. Son considerados como cuadros de temperaturas menores a

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36 °C, sabiendo que las menores de 32 °C pueden ser causa de muerte. Además se acompaña de manifestaciones de pulso y presión sanguínea escasamente detectables, al igual que ausencia de reflejos.

Usualmente es causada por exposición a bajas temperaturas ambienta-les, vasodilatación, respuesta de inhibición del escalofrío, disminución de la actividad metabólica.

Entre los agentes causantes están: barbitúricos, antidepresivos cíclicos, alcoholes, hipoglicemiantes, opioides, fenotiazinas, hipnóticos sedantes.

Tratamiento

Tras la manifestación es importante recuperar prontamente la tempera-tura corporal normal, para lo cual es conveniente brindar abrigo adecua-do y, de ser posible, calefacción. La administración de líquidos en gran volumen por la vía venosa tomada puede contribuir sustancialmente a la recuperación del paciente, si se administran previamente precalentados en promedio a 30 °C.

También es importante vigilar y sostener una adecuada ventilación y, de ser necesario, suministrar oxígeno suplementario.

HIPERTERMIA

Es considerada como temperaturas mayores de 40 °C, las cuales pue-den desencadenar consecuencias tóxicas catastróficas. Es causada con frecuencia por excesiva generación de calor por aprehensión, rigidez, hiperactividad muscular, rata metabólica incrementada, daño en la disi-pación secundaria de calor por ausencia de sudoración y por desórdenes hipotalámicos (común por agentes anticolinérgicos).

Los agentes que pueden generar hipertermia son:

1. Excesiva generación de calor por aprehensión, rigidez o convulsión: amoxapina, anfetaminas y derivados, cocaína, antidepresivos cícli-cos, litio, LSD, maprotilina, IMAO, fenciclidina.

2. Incremento de la rata metabólica: dinitroclorofenol, pentaclorofe-nol, salicilatos, hormona tiroidea.

3. Daño en la disipación secundaria de calor: amoxapina, agentes an-ticolinérgicos, antihismínicos, antidepresivos cíclicos, fenotiazinas y agentes antipsicóticos.


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Tratamiento

Es muy importante proceder a un rápido enfriamiento para prevenir el daño cerebral y la muerte. Se debe empezar el enfriamiento con un lavado externo con esponja. Otras alternativas son el lavado frío de vía gástrica o de colon. El medio más rápido y efectivo para reducir la temperatura en estos casos es la parálisis neuromuscular, mediante la administración de relajantes musculares como pancuronio o vecuronio 0,1 mg/kg, vía intravenosa. Estos últimos fármacos permiten controlar temblores; si se presentan convulsiones se debe hacer uso de sustancias como el diazepam.

También es importante vigilar y sostener una adecuada ventilación y, de ser necesario, suministrar oxígeno suplementario.

TRASTORNOS DE LA CONDUCTA

Se caracterizan por ser alteraciones del comportamiento. Se manifies-tan principalmente por los tres cuadros siguientes:

1. Agitación: caracterizada por inquietud y actividad aumentadas, está acompañada de ansiedad, temor y tensión.

2. Delirio: trastorno mental con alucinaciones, excitación cerebral e in-coherencia psíquica.

3. Psicosis: cuadros patológicos mentales caracterizados por desorienta-ción, confusión, intranquilidad, alucinaciones y excitación.

Pueden ser causados por diferentes fármacos y tóxicos o pueden ser el resultado de alteraciones funcionales o encefalopatías metabólicas ia-trogénicas, reconocidas de la siguiente forma:

1. Psicosis funcional o agitación estimulante inducida, asociadas a sen-saciones intactas y alucinaciones auditivas principalmente.

2. Encefalopatía metabólica y delirio, con alteración de sensaciones, prin-cipalmente visuales. Además se presenta confusión y desorientación.

Entre las sustancias que pueden producir confusión o delirio están los anticolinérgicos, antihistamínicos, CO, disulfiram, metales pesados, li-tio, salicilatos y amantadina.

Pueden manifestar predominante agitación y psicosis las anfetaminas, ca-feína, teofilina, cocaína, tetrahidrocanabinol, LSD, fenilpropanolamina.

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Tratamiento

De ser necesario, debe darse asistencia respiratoria e intentar la esta-bilización del paciente sin recurrir a terapia medicada, tranquilizándole con palabras suaves. Es necesario reducir los estímulos de su entorno, como el ruido y la intensidad lumínica. Si se requiere el uso de sedantes, puede administrarse diazepam o haloperidol.

OTRAS COMPLICACIONES

DISTONÍA

Es un trastorno del movimiento por alteración del tono y bloqueo neuro-muscular. Consiste en contracciones musculares esqueléticas tónicas de torsión. La base del movimiento distónico es una contracción simultánea anormal de los músculos agonistas y antagonistas, que genera posturas características acompañadas por movimientos de torsión semiespasmó-dicos, no rítmicos en frecuencia.

Entre las sustancias que pueden causar distonía están antipsicóticos (ha-loperidol), fenotiazinas, metoclopramida.

DISQUINESIA

Son anormalidades del movimiento en reposo o postural que reflejan alteración de las influencias anterógradas sobre las áreas frontal, pre-motora y motora suplementaria de la corteza cerebral. Se asemejan a movimientos corporales normales en algunos casos incoordinados o exa-gerados, repetitivos y rápidos. Generaliza la actividad hiperquinética y dificultan el movimiento.

Las sustancias que pueden producir diquinesia son anfetaminas, anticoli-nérgicos, antihistamínicos, cafeína, cocaína, antidepresivos, l-dopa, litio.

RIGIDEZ

Es provocada por una espasticidad dependiente de los receptores de estiramiento, que produce en los pacientes afectados una rigidez tónica en los músculos de las extremidades, de modo que éstas permanecen en extensión o flexión fija.


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Las sustancias causantes de rigidez son litio, metacualona, estricnina, IMAO y toxina de araña viuda negra.

Tratamiento

Si se requiere asistencia respiratoria, de acuerdo con las complicacio-nes, deben tratarse las hipertermias resultantes de la estimulación mus-cular.

Para la distonía se recomienda la administración de agentes anticolinér-gicos y difenhidramina.

En los casos de disquinesia no se conocen tratamientos efectivos, pero podría ser de utilidad el uso de benzodiazepinas. No se recomienda el uso de anticolinérgicos.

La rigidez es manejada igual que la disquinesia. En los casos de picadura de viuda negra, se recomienda la administración de Ca++ (gluconato o cloruro de calcio) por vía intravenosa.

RABDOMIOLISIS

Proceso de necrosis de células musculares producto de excesiva contrac-ción o hiperactividad muscular, hipertermia, efectos citotóxicos directos o prolongada inmovilización sobre superficies duras.

Se diagnostica cuando el cuadro hemático presenta eritrocitos necróti-cos o en poca cantidad y hay incremento de los niveles séricos de crea-tininfosfoquinasa (CTK).

Teniendo en cuenta el tipo de problemas suscitados por el daño de cé-lulas musculares generado y la liberación consecuente de mioglobina, puede producirse necrosis tubular y falla renal por precipitación de ésta en los riñones. Es de alto riesgo cuando los niveles séricos de CPK son mayores de 10.000 unidades.

La rabdomiolisis severa puede generar hipercalemia, hiperfosfatemia e hipocalcemia.

En situaciones de hiperactividad muscular y contracciones, la rabdomio-lisis es causada por anfetaminas, cocaína, antidepresivos, estricnina, IMAO y litio.

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La producida por citotoxicidad se debe a la sobreexposición a CO, eti-lenglicol, colchicina y la amatoxina de los hongos (amanitas).

Tratamiento

Las complicaciones que pueden sobrevenir requieren establecer un flujo urinario de 2 a 3 mL/kg/h. De presentarse rabdomiolisis severa con oli-guria, debe administrarse manitol (0,5 g/kg) vía intravenosa. Previendo el daño renal debe administrarse NaHCO3 para alcalinizar la orina, ya que la acidosis favorece la deposición de mioglobina en los túbulos rena-les. Si se establece falla renal aguda, es conveniente practicar la hemo-diálisis para incrementar la eliminación de las sustancias causantes.

REACCIONES ANAFILÁCTICAS Y ANAFILACTOIDES

La anafilaxia es la reacción de hipersensibilidad generada en los orga-nismos tras el contacto con sustancias antigénicas. Las reacciones ana-filácticas son mediadas por la inmunoglobulina E (IgE) y la liberación de mediadores como la histamina, metabolitos del ácido araquidónico y factores que atraen y activan plaquetas, eosinófilos y neutrófilos. Éstos desencadenan una rápida manifestación tras la exposición al antígeno, ocasionando constricción del músculo liso bronquial, aumento de la per-meabilidad vascular; inducen agregación y degranulación plaquetaria y atraen células inflamatorias al sitio de reacción. Las reacciones anafi-lactoides no tienen intermediación inmunitaria, pero pueden presentar liberación de los mismos mediadores químicos que las reacciones ana-filácticas. Estas reacciones afectan los aparatos cutáneo, respiratorio, circulatorio, gastrointestinal y hematológico, y se caracterizan princi-palmente por producir broncoespasmo y aumento de la permeabilidad vascular, que lleva a edema laríngeo, rash cutáneo e hipotensión.

Entre las sustancias anafilácticas están los alimentos marinos, huevos, nueces, fríjol, aceite de algodón y chocolates; antibióticos como las pe-nicilinas, cefalosporinas, tetraciclinas, aminoglucósidos, nitrofurantoina y anfotericina B; anestésicos locales como la lidocaína y la procaína, y la picadura de insectos himenópteros (abejas y avispas).

Las sustancias que promueven reacciones anafilactoides son soluciones hipertónicas, como el manitol; AINES como el ASA e indometacina, y materiales de contraste radiográfico iodados, opioides, acetilsisteina, tubocurarina y productos sanguíneos.


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Tratamiento

Debe prestarse asistencia respiratoria y contrarrestarse la hipotensión. Se recomienda la administración de adrenalina, difenhidramina, cimeti-dina y corticoides, como la metilprednisolona.

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CAPÍTULO VI

DIAGNÓSTICO DE LA INTOXICACIÓN

El diagnóstico de toda intoxicación debe estar basado en la anamnesis, el desarrollo clínico del toxíndrome presentado y las pruebas de labora-torio realizadas.

ANAMNESIS

A partir de la información del enfermo o sus acompañantes, determinan-do cuándo y en qué medida se ha estado expuesto al tóxico y cuáles son las características de evolución del cuadro de intoxicación presentado. Entre los datos aportados estará la profesión y ocupación del sujeto, lugar de exposición, medicación recibida hasta el momento, evidencias de cuál es la posible sustancia causante de la intoxicación, evaluación de la estabilidad del comportamiento del individuo.

EXPLORACIÓN CLÍNICA

HALLAZGOS GENERALES

Importantes variables en el examen autonómico incluyen presión sanguí-nea, pulso, tamaño pupilar, sudoración y actividad peristáltica. Además debe hacerse una completa evaluación del cuadro autonómico presenta-do, teniendo en cuenta las siguientes reacciones características:

Síndrome α-adrenérgico Síndrome β-adrenérgico Mezcla de síndromes α y β-adrenérgicos Síndrome simpaticolítico Síndrome colinérgico nicotínico Síndrome colinérgico muscarínico Mezcla de síndromes colinérgicos Síndrome anticolinérgico

HALLAZGOS OCULARES

Regularmente pueden encontrarse pupilas mióticas o midriáticas, nis-


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tagmos, hiperemia, lagrimación, pero éstas son generalmente manifes-taciones simétricas en los intoxicados.

La miosis es producida por sustancias simpaticolíticas (clonidina, opioi-des, fenotiazinas), colinérgicos (insecticidas organofosforados y carba-matos, fisostigmina, nicotina).

La midriasis es producida por sustancias simpaticomiméticas (anfeta-minas, cocaína, dopamina e IMAO) y anticolinérgicos (antihistamínicos, atropina, antidepresivos).

HALLAZGOS DÉRMICOS

Las manifestaciones externas en la piel pueden ser producto tanto de contacto tópico como sistémico con las sustancias. Se puede presentar diaforesis o ausencia de ésta, lo cual sugiere causas autonómicas.

Hiperemia y piel brotada puede ser causa de contacto con sustancias irritantes o corrosivas (ácidos, bases), CO, hidrocarburos, anticolinérgi-cos. También puede ser producto de vasodilatación producida por feno-tiazinas o interacción del disulfiram con el etanol.

Piel pálida con diaforesis es causada por sustancias simpaticomiméticas. La severa palidez sugiere vasoespasmo arterial que puede ser producido por el ergot y las anfetaminas.

La cianosis se presenta por procesos de hipoxia y puede ser provocada por sustancias sulfahemoglobinizantes y metahemoglobinizantes.

HALLAZGOS ABDOMINALES

Las reacciones tóxicas generan afecciones en la actividad peristáltica manifestadas en la región abdominal y evidenciadas a través de la aus-cultación abdominal (palpación).

Puede manifestarse con íleos por lesión del tracto gastrointestinal de-bido a factores mecánicos, con posibles perforaciones o peritonitis, al igual que obstrucciones mecánicas por cuerpos extraños tragados.

También puede presentarse distensión abdominal e íleos por infarto in-testinal, una rara pero catastrófica complicación resultado de hipoten-sión prolongada o vasoespasmo arterial mesentérico, producidos por el ergot y las anfetaminas.

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AROMAS Y OLORES PERCIBIDOS

Los aromas y olores percibidos en ropas, aliento y orina, pueden ser su-gerentes del tipo de agente responsable de un cuadro de intoxicación. Algunos olores característicos de agentes tóxicos son:

Olor Tóxico

Acre, irritante o a pera Hidrato de cloral, paraldehídoAlmendras amargas Cianuros (HCN)Zanahoria CicutoxinaÁcido gárlico (ajo) As, Se, Ta, organofosforados

PRUEBAS DE LABORATORIO CLÍNICO

Las pruebas necesarias para establecer en qué condición se encuentra un paciente intoxicado deben permitir la determinación de los paráme-tros fisiológicos a reestablecer para devolverle el equilibrio homeostáti-co necesario. Entre las principales pruebas están:

Osmolalidad y osmolaridad sérica Equilibrio electrolítico (Na, K, aniones) Glucosa sérica Función renal: nitrógeno ureico (BUN) y creatinina Transaminasas hepáticas y prueba de función hepática Uroanálisis (cristaluria, hemoglobinuria, mioglobinuria) Electrocardiograma

PAUTAS GENERALES DE TRATAMIENTO DE LAS INTOXICACIONES

TERAPÉUTICA ANTIDÓTICA

Consiste en el uso de sustancias para evitar, disminuir o tratar los efec-tos causados por sustancias tóxicas.

Existen antídotos específicos para algunos tóxicos, aunque esta especi-ficidad tampoco es absoluta. Sin lugar a dudas deben ser conocidos por los integrantes del cuerpo de salud, principalmente en las entidades asistenciales de casos de intoxicación.


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ANTÍDOTOS ESPECÍFICOS

N-ACETILSISTEÍNA (NAC)

Agente mucolítico donador de grupos sulfidrilo que se unen rápidamen-te a los metabolitos intermediarios altamente reactivos facilitando su detoxificación. Su efectividad es mayor si se administra tempranamente después de la exposición (menos de 8 horas).

Está indicada su utilización en la intoxicación por paracetamol, pero también es recomendado en las causadas por tetracloruro de carbo-no, cloroformo, mercurio y plomo, aunque de estas últimas no se tiene evidencia certificada. Otro caso en el que puede resultar útil es en la sobreexposición al aceite de poleo (planta euroasiática).

Está indicada la administración de 140 mg/kg en soluciones del 10 a 20% y usando dosis de mantenimiento posteriores de 70 mg/kg cada 4 horas, hasta completar 17 dosis o llevar los niveles de paracetamol en plasma a cero.

Debe prestarse atención a la hipersensibilidad a la sustancia.

HIDROXICOBALAMINA

Forma sintética de vitamina B12 usada en el tratamiento de la anemia perniciosa y la intoxicación por cianuro. Útil porque sustituye fácilmen-te su grupo hidroxilo por el cianuro libre produciendo cianocobalamina plasmática. Además, tiene efecto sinérgico con el ion tiosulfato.

Suele generar coloración rojiza de secreciones como orina, suero, sudor, lágrimas y otras. Pueden ser reportadas alergias al medicamento.

En intoxicaciones severas por cianuro, se recomienda usar dosis equiva-lentes a 50 veces la cantidad del cianuro de exposición.

ETANOL

Actúa como un sustrato competitivo frente a la enzima alcohol deshi-drogenasa, previniendo la formación de los del metanol y el etilenglicol, para lo cual se requiere alcanzar concentraciones de 100 mg/dL de san-gre que saturen la capacidad de la enzima.

La administración puede ser vía oral e intravenosa, pudiéndose alcanzar la concentración sérica deseada suministrando aproximadamente 750

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mg/kg vía intravenosa como dosis de carga y siguiendo con una infusión de mantenimiento de 100 a 150 mg/kg/hora. Regularmente se usan am-polletas de etanol al 5 ó 10% en agua o dextrosa al 5%.

FRAGMENTOS FAB

Son anticuerpos antidigitálicos indicados en la intoxicación por digoxina, digitoxina y derivados de digoxina.

Usados sólo en intoxicación digitálica comprobada que ponga en peligro la vida por arritmias potencialmente mortales y que no respondan al tratamiento habitual.

La dosificación depende de los niveles plasmáticos del digitálico en cuestión, obtenidos entre las 8 y 18 horas después de la administración de la última dosis. Cada 50 mg de fragmentos Fab neutralizan 1 mg de digoxina o digitoxina. Si no se conoce la dosis de digitálico, se debe ad-ministrar 480 mg de fragmentos Fab.

De acuerdo con los niveles plasmáticos de digitálicos, se sabe que 80 mg de fragmentos Fab neutralizan 1 ng/ml de digoxina y 10 ng/ml de digitoxina.

En caso de persistencia de arritmias, es necesario administrar otra dosis de fragmentos Fab entre las 4 y las 10 horas posteriores a la primera dosis.

Previa a la administración del antídoto, debe practicarse una prueba alergénica diluyendo 0,1 ml de fragmentos Fab con 0,4 ml de suero fisi-lógico e inyectando 0,1 ml de esta solución por vía intracutánea. Esperar la respuesta por 15 minutos.

También se debe realizar una prueba conjuntival administrando una gota de esta solución en el saco conjuntival. Esperar 15 minutos.

Se acostumbra pasar la dosis a administrar en infusión durante 30 mi-nutos y administrar la solución inmediatamente (la actividad persiste durante 4 horas a temperatura ambiente).

Observaciones

Pueden producirse reacciones alérgicas e hipopotasemia derivada de la rápida deprivación de las concentraciones digoxina.


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Durante el tratamiento con fragmentos Fab, los niveles plasmáticos de glicósidos aumentan. Las dosis posteriores de fragmentos Fab no deben basarse en estos valores. Sus limitadas indicaciones, elevado costo y li-mitada estabilidad justifican que sólo esté disponible en algunos centros de atención.

GLUCAGÓN

Hormona que estimula la producción de adenil ciclasa, aumentando el AMP cíclico intracelular y favoreciendo la glucogenólisis; relaja el mús-culo liso vascular y actúa como inotrópico, dromotrópico y cronotrópico positivo.

Está indicado en la intoxicación por β−bloqueadores en los que se pre-sentan trastornos de la conducción, bradicardia sinusal y/o hipotensión que no responden a la administración de atropina e isoproterenol.

Se recomienda un bolo inicial de 0,1 mg/kg vía intravenosa en 1 minuto. Esperar 5 a 10 minutos; si no hay respuesta, repetir el bolo con una do-sis superior a 10 mg. Si se produce efecto, continuar con una perfusión continua de 0,07 mg/kg/h, regulando la velocidad según la respuesta. Máximo a administrar 5 mg/kg. Su dosificación no depende de las dosis de betabloqueadores de exposición.

ACAMPROSATO

Es una molécula muy parecida al aminoácido taurina y también similar al ácido gamma-amino-butírico (GABA), permeable a la barrera hema-toencefálica, y que se presenta como un medicamento indicado para el tratamiento de la dependencia alcohólica. En realidad no es un medica-mento específico de este tipo de dependencias, sino un fármaco antide-seo (anticraving), que por su especial mecanismo de acción interviene en la estimulación del sistema GABA, un sistema inhibidor y bloqueante del sistema del glutamato. Su mecanismo de acción es inespecífico y común a múltiples vías psicofarmacológicas, que tienen que ver con la impulsividad y la “conducta de búsqueda”.

No debe usarse durante la desintoxicación alcohólica. No produce efec-to si el paciente no deja de beber. No interfiere en el metabolismo del alcohol y, por tanto, su uso no es peligroso, al contrario del disulfiram y otros medicamentos. Probablemente su uso debe circunscribirse a los tratamientos ambulatorios de pacientes muy motivados y que mantie-

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nen buenos soportes sociales y mucho entusiasmo y colaboración para abandonar el hábito; de lo contrario su valor es muy reducido.

Después de la desintoxicación, su uso debe prolongarse al menos duran-te un año sin dejar de controlar la abstinencia frecuentemente. La de-pendencia alcohólica es algo demasiado complejo que requiere el apoyo de la familia y el tratamiento de las recaídas y dificultades ocultas tras el consumo de alcohol.

Ningún tratamiento puede sustituir a una deshabituación psicosocial, como está diseñada en todos los manuales, pero el acamprosato se com-porta como un fármaco antideseo y presenta la ventaja de que, aparte de molestias gastrointestinales, carece de efectos secundarios.

El mayor problema de este fármaco, dosificado en presentaciones de 333 mg, es que deben administrarse 6 comprimidos al día para que resulte eficaz, motivo por el que se presenta una alta tasa de abando-nos.

ÁCIDO FÓLICO

Vitamina del complejo B, esencial en la síntesis proteica y la eritropo-yesis, que requiere activación metabólica. Se usa como ayudante en el tratamiento de la intoxicación por alcoholes como el metanol y etilen-glicol, además del formaldehído.

Las dosis administradas en los casos de intoxicación mencionados es 50 mg cada 4 horas, recomendándose hasta 6 dosis (en niños 1 mg/kg).

No es efectivo en el tratamiento de intoxicación por inhibidores de la dihidrofolato reductasa (mototrexate, trimetoprim).

ÁCIDO FOLÍNICO (LEUCOVORÍN)

Forma metabólicamente activa del ácido fólico que no requiere reduc-ción por la dihidrofolato reductasa. Puede participar directamente en las reacciones de transferencia electrónica, necesarias para la biosínte-sis de purina, DNA y RNA celular. Al igual que el ácido fólico, reduce la morbimortalidad catalizando la oxidación de los metabolitos tóxicos en productos no tóxicos.

Es utilizado en el tratamiento de intoxicaciones por antagonistas del ácido fólico (mototrexate, trimetoprim y pirimetamina).


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En la intoxicación por metrotexate, debe administrarse la misma canti-dad de antídoto que la de exposición a éste, o 75 mg vía intravenosa y, posteriormente, 4 dosis de 12 mg cada 6 horas.

En caso de intoxicación por otros antagonistas del ácido fólico se debe administrar de 5 a 15 mg por vías intravenosa e intramuscular u oral durante 5 a 7 días.

En la intoxicación por metanol, es necesario administrar de 1 a 2 mg/kg cada 4 horas en dos dosis, continuando con ácido fólico cada 6 horas hasta lograr la adecuada eliminación del metanol.

NALTREXONA

Antagonista competitivo de los receptores opioides (μ, �, �), de 2 a 9 veces más potente que la naloxona, pero no recomendado en la intoxi-cación por opioides. Es usado como coadyuvante en el tratamiento del alcoholismo por su inhibición sobre el deseo de consumir etanol. Se re-comienda la administración de dosis orales de 5 a 12,5 mg observando las reacciones por espacio de una hora; entonces podrán incrementarse las dosis hasta un total de 50 mg día, por periodos de tratamiento de 6 meses.

NALOXONA

Opioide antagonista competitivo de los receptores opioides (μ, �, �) en el SNC. Su administración debe ser por vías subcutánea, intramuscular o intravenosa, alcanzándose el antagonismo en 1 a 2 minutos, efecto que dura entre 1 a 4 horas.

Es el antídoto específico en intoxicaciones agudas por opioides, manifes-tadas por coma, depresión respiratoria e hipotensión.

La dosis recomendada para niños y adultos es de 0,4 a 2 mg vía intra-venosa, repetida a intervalos de 2 a 3 minutos hasta obtener el efecto deseado.

FLUMAZENILO

Inhibidor competitivo altamente selectivo de los receptores de las ben-zodiazepinas en el SNC. Produce una rápida reversión (1 a 2 min) de los síntomas causados por sobredosis de estos compuestos (coma y depre-sión respiratoria).

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Se recomienda la administración gradual si es necesario, empezando por 0,2 mg vía intravenosa hasta 0,5 mg. Si se requiere, se repite las dosis cada 30 segundos hasta completar 3 mg.

ATROPINA

Intoxicación por agentes anticolinesterásicos organofosforados y car-bamatos, agentes colinérgicos (síndrome muscarínico). Es un agente parasimpaticomimético que bloquea competitivamente la acción de la acetilcolina en los receptores muscarínicos.

La dosificación recomendada es 0,02 a 0,04 mg/kg vía intravenosa cada 5 a 10 min o infusión continua de 0,02 a 0,08 mg/kg/h, en adultos, has-ta conseguir completa atropinización o lograr la reversión de la sinto-matología muscarínica presentada (diaforesis, miosis, epífora, sialorrea, broncoespasmo, broncorrea, disnea, hipoxia, arritmias con bradicardia, vómito, diarrea, cólico, visión borrosa, incontinencia urinaria y disuria).

En niños se recomienda 0,02 a 0,05 mg/kg vía intravenosa cada 15 min hasta lograr la atropinización.

La administración se realiza por inyección vía intravenosa directa o pre-via dilución con 10 ml de agua para inyección. Se debe administrar des-pués de asegurar la oxigenación.

El uso concomitante de una oxima y difenhidramina puede disminuir los requerimientos de atropina en las intoxicaciones por organofosforados y carbamatos.

VITAMINA K1

La fitonadiona es utilizada para revertir las deficiencias de los factores de coagulación II, VII, IX y X, actuando como cofactor de su síntesis hepática y de la protrombina, revirtiendo la anticoagulación excesiva causada por agentes anticoagulantes, como las inandionas y cumarinas.

La menadiona (Vitamina K3) no es efectiva para revertir los casos gene-rados por estos agentes.

Después de la administración parenteral hay de 6 a 8 horas, antes de que los factores de coagulación dependientes de la vitamina K1 alcancen niveles significativos. El pico de máximo efecto ocurre 1 ó 2 días después de iniciada la terapia.


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También es usada en casos de deficiencia de la vitamina K1 y coagu-lopatía, como la ocasionada en casos de malnutrición, malabsorción y enfermedades hemorrágicas.

Puede desencadenar reacciones anafilactoides después de administra-ción intravenosa; por tanto su uso está restringido a las emergencias y requiere monitoreo intensivo.

La administración intramuscular puede generar hematomas, que pueden evitarse por el uso de la vía oral o subcutánea.

Las dosis recomendadas para administración oral son de 10 a 25 mg/día en adultos y de 5 a 10 mg/día en niños, manteniendo un control del tiempo de protrombina desde antes de iniciar la terapia con la vitamina e incrementando las dosis de ser necesario.

La ruta subcutánea es la preferida en dosis de 5 a 10 mg en adultos y de 1 a 5 mg en niños menores de 12 años.

ANTITOXINAS �ANTIOFÍDICAS, BOTULÍNICA, DIFTÉRICA�

FORMACIÓN DE COMPUESTOS �OXIDANTES, ANTIÁCIDOS, REDUCTORES, SALES, ANTIALCALINOS�

AZUL DE METILENO

Tintura tiazínica con capacidad reductora para incrementar la con-versión de metahemoglobina a hemoglobina, para lo cual se requieren adecuados niveles de metahemoglobina reductasa y glucosa-6-fosfato deshidrogenasa.

Es útil en la sobreexposición a agentes metahemoglobinizantes en pa-cientes con sintomatología hipoxémica, como nitritos y nitratos, an-timaláricos (cloroquina, primaquina), anestésicos locales (lidocaína, benzocaína), dapsona, fenacetina, metoclopramida, nitroglicerina.

Debe administrarse lentamente de 1 a 2 mg/kg en soluciones de 1% durante 5 minutos; puede repetirse el mismo procedimiento a los 30 y 60 minutos, de ser necesario. La deficiencia de las enzimas requeridas pueden hecer ineficaz su uso.

La amplia actividad del estrés oxidante generado por la dapsona pueden requerir el uso de repetidas dosis cada 6 a 8 horas durante 2 a 3 días. Do-

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sis mayores de 7 mg/kg pueden causar metahemoglinemia por oxidación directa de la hemoglobina, y mayores a 15 mg/kg son hemolizantes.

KIT ANTIDÓTICO DEL CIANURO

Está compuesto por soluciones inyectables de nitrito de sodio y tiosulfa-to de sodio, y ampollas de nitrito de amilo para inhalación.

La función de los nitritos como antídotos en la intoxicación por cianuro es oxidar la hemoglobina a metahemoglobina, la cual se une al cianuro libre aumentando la detoxificación endotelial del cianuro por la vaso-dilatación producida. El nitrito de sodio produce niveles de 20 a 30% de metahemoglobina y el nitrito de amilo de 5%. El tiosulfato es un donador de grupos sulfuro que promueven la conversión del cianuro a tiocianato que es menos tóxico, por acción de la sulfotransferasa- rodanasa.

Pueden ser administradas en combinación ante una intoxicación aguda por cianuro. Los nitritos, además, pueden tener efectividad en intoxica-ción por sulfuro de hidrógeno.

La dosificación recomendada corresponde a 1 ó 2 ampollas de nitrito de amilo, impregnadas sobre paño o gasa y colocadas en la nariz del paciente, para que éste inhale profundamente durante 30 segundos. El procedimiento puede repetirse pasados 30 segundos más y suspenderlo cuando se administre el nitrito de sodio vía intravenosa, del cual debe usarse un bolo de 300 mg en solución del 3% durante 3 a 5 minutos. Para infantes, la dosificación del nitrito de sodio estará de 0,15 a 0,33 mL/kg de la misma solución, dependiendo del nivel de hemoglobina.

De tiosulfato se recomienda administrar 12,5 g vía intravenosa en solu-ción del 25% (50 mL de 2,5 a 5 mL/min). La dosis pediátrica es 400 mg/kg en solución de la misma concentración. Si se requiere la mitad de la dosis inicial, podrá ser administrada.

Deben vigilarse y controlarse los niveles de metahemoglobina por el uso de los nitritos.

BICARBONATO DE SODIO

Es un agente buferizante que reacciona con los iones hidrógeno corri-giendo la acidemia y produciendo alcalemia. La alcalinización urinaria, con excreción de ion bicarbonato, incrementa la eliminación renal de ciertos fármacos ácidos como los salicilatos y barbitúricos; además, ayu-


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da a prevenir la deposición tubular renal de mioglobina en pacientes con rabdomiolisis.

El ion sodio y la alcalemia producida por soluciones de bicarbonato de sodio hipertónicas reversan la depresión de membranas dependiente de canales de sodio, un efecto comúnmente producido por muchos fárma-cos (antidepresivos, antiarrítmicos 1A y 1C).

El bicarbonato administrado por vía oral forma una sal insoluble con el hierro, por lo cual ayuda a prevenir la absorción de tabletas de hierro ingeridas. Sirve para practicar lavado gástrico.

Es una sustancia que está indicada en la corrección de severas acidosis metabólicas en intoxicación por alcoholes o producción excesiva de áci-do láctico en casos epileptogénicos o de shock.

Ayuda al control de la cardiotoxicidad producida por agentes depreso-res de membrana. Igualmente es una sustancia que puede complicar las cosas si se produce excesiva alcalemia, hipernatremia, tétanos hi-percalcémicos, hipocalemia. Puede agravar la falla cardiaca congestiva y el edema pulmonar; produce extravasación llevando a inflamación y necrosis de tejidos.

Se recomienda administrar de 0,5 a 1 meqv/kg en bolo intravenoso has-ta llevar el pH sérico a 7.2 para corregir la acidosis metabólica. (En intoxicación por metanol, etilenglicol y salicilatos llevar el pH mínimo a 7.4-7.5).

Para alcalinización de orina se recomienda administrar de 50 a 100 meqv en L de dextrosa al 5% o solución salina 0.25 N, administrando a 2-3 mL/kg/hora y midiendo frecuentemente el pH urinario hasta llevar a 6-7.

ACTIVADORES ENZIMÁTICOS �OXIMAS�

PRALIDOXIMA

Única oxima disponible en el mercado colombiano tras su importación, indicado en la intoxicación por agentes organofosforados.

Presentación en viales de 200 mg de pralidoxima liofilizada, que debe ser reconstituida y administrada inmediatamente, protegiendo de la luz.

La dosis en adultos es de 1 a 2 g en infusión continua con 100 mL de solución salina para prefundir en 15 a 30 minutos, máximo 3 dosis o ad-

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ministrar infusión continua de 500 mg/h sin sobrepasar 4 g/día. La dosis pediátrica es de 25 a 50 mg/kg vía intravenosa con velocidad máxima de 10 mg/kg/min, sin sobrepasar de un gramo. La administración intrave-nosa rápida puede producir taquicardia, laringoespasmo e hipertensión, relacionados con la dosis y la velocidad de infusión. En casos de urgencia puede administrarse el vial reconstituido a una velocidad de 1 ml/min (20 mg pralidoxima/min).

Poco eficaz transcurridas 36 h desde el contacto con el agente tóxico y precedido de atropinización.

La administración de 5 mg de fentolamina reduce la hipertensión indu-cida por pralidoxima.

Su uso no está indicado en la intoxicación por carbamatos dada la rápida reversión de la unión tóxico-enzima.

USO DE SUSTANCIAS ADSORBENTES�CA, TF, TIERRA DE DIATOMEAS, BENTONITA, CAOLÍN�

Es una forma para evitar principalmente la absorción de agentes tóxicos después de haber sido ingeridos, haciendo uso de la adherencia de éstos al área superficial del adsorbente, presentado en forma particulada.

Igualmente son utilizadas como agentes para producir la descontamina-ción gastrointestinal.

CARBÓN ACTIVADO (CA)

Tipo de carbón vegetal pulverizado que, por su fino tamaño de partícula y porosidad, puede adsorber muchos agentes tóxicos (fármacos, toxinas).

Usado tras la ingestión de agentes potencialmente tóxicos, busca limitar su posible absorción gastrointestinal.

Entre las sustancias pobremente adsorbidas están las sales poco o alta-mente ionizables (sales de Fe, Li, CN-), las moléculas pequeñas (como MeOH y EtOH). Además, presenta dificultad de adsorción de sustancias de amplios Vd.

El uso de repetidas dosis puede incrementar la eliminación de algunos agentes tóxicos con pequeño Vd y de aquellos que sufren recirculación gastrointestinal y enterohepática del torrente sanguíneo, evitando su reabsorción y posibilitando su eliminación.


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Puede generar distensión gástrica, obstrucción intestinal y constipación, por lo que es conveniente coadministrar con un catártico en la primera dosis.

Otro riesgo que se corre es la posibilidad de presentarse aspiración pul-monar y distensión estomacal.

Las dosis recomendadas son 1 g/kg administrada por vía oral o tubo gástrico. De conocerse la cantidad de agente ingerido, deberá suminis-trarse 10 veces la cantidad equivalente.

En regímenes de dosificación repetida se acostumbra el suministro de 0,25 a 0,5 g/kg, con intervalos de 4 a 6 horas entre dosis. En estos casos se recomienda el uso de pequeñas dosis de catártico con la primera y tercera dosis de CA.

TIERRA DE FULLER (TF)

Es el adsorbente principalmente recomendado en la intoxicación por pa-raquat o diquat en las 12 horas siguientes a la exposición, en dosis orales de 60 g disueltos en agua cada dos horas, durante dos días consecutivos. Igualmente se recomienda el uso de un catártico (30 g de sulfato magne-sia en 300 ml de agua vía oral; niños: 250 mg/kg). Puede suspenderse el tratamiento si no se confirma la existencia de paraquat o diquat en orina y han pasado al menos 6 horas desde el inicio del tratamiento.

USO DE QUELANTES �EDTA, BAL, PENICILAMINA, DMSA, DEFEROXAMINA�

Igual que los adsorbentes, estas sustancias podrían evitar la adsorción de compuestos metálicos (inorgánicos y orgánicos); de la misma forma, permiten contribuir a la captura y eliminación de este tipo de compues-tos presentes en el nivel sistémico (favorecimiento de la eliminación). El mecanismo seguido es la conformación de un complejo coordinado entre el elemento metálico presente en el agente tóxico y la sustancia quelan-te para dar origen a los denominados quelatos, los cuales son fácilmente excretados del organismo.

EDTA DICÁLCICO O DISÓDICO

Se recomienda en intoxicaciones con metales que tengan unión más fuerte con el quelante que la de éste con el calcio. Los metales endó-

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genos que pueden ser ampliamente eliminados son zinc, manganeso, berilio, hierro y cobre. La principal intoxicación en la que se utiliza es la producida por plomo inorgánico.

Debe ser utilizado con precaución en pacientes con disfunción renal, ya que podría generar necrosis tubular, proteinuria y hematuria (nefrotoxicidad).

Se recomiendan dosis de 30 mg/kg en dos o tres dosis por vía intramus-cular o infusión continua intravenosa, en solución de 2 a 3 mg/mL de dextrosa al 5% durante 3 a 5 días, sin sobrepasar de 50 mg/kg/día.

Recomendaciones

• Utilizar siempre un catéter central para la inyección intravenosa del antídoto, pues puede producir tromboflebitis si se emplea una vía periférica.

• Es incompatible con soluciones inyectables que contengan sales de calcio.

• En caso de administración intramuscular, debe añadirse procaína 0,5%, por ser una administración bastante dolorosa.

DIMERCAPROL (BAL)

Puede actuar como quelante de sales inorgánicas de plomo, cobre, arsé-nico, oro, mercurio, antimonio, bismuto, níquel, cromo, tungsteno, co-balto, berilio, selenio, manganeso y zinc. Los quelatos de hierro, selenio y cadmio son más peligrosos que estos metales.

En la intoxicación por sales inorgánicas de plomo, se usa conjuntamente con EDTA dicálcico o DMSA.

Estimula el SNC y produce contracción de arteriolas musculares inhi-biendo el sistema citocromoxidasa. Puede desarrollar anorexia, inquie-tud, prurito, sialorrea y aumento de la presión arterial.

Según la gravedad, las dosis recomendadas están entre 2,5 y 5 mg/kg vía intramuscular cada 4 horas durante 2 días; 2,5 mg/kg/12 h el tercer día; 2,5 mg/kg/24 h durante los días 7 al 10 o hasta la total recuperación.

Recomendaciones

• Alcalinizar la orina y administrar previamente antihistamínicos para reducir los efectos adversos.


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• Contraindicado en pacientes con dermatitis exfoliativa, embarazo, insuficiencia hepática, renal y déficit de Glucosa-6-fosfatodeshidro-genasa.

• El complejo dimercaprol-metal es extraíble por hemodiálisis.

PENICILAMINA

No es un quelante de primera elección. Se obtiene a partir de la hidró-lisis de la penicilina, que mantiene sus propiedades alergénicas, por lo que puede desencadenar las reacciones anafilácticas de las penicilinas, además de anemia aplásica y depresión de médula ósea (mielosupre-sión).

Es útil en intoxicaciones con plomo, cobre, zinc, oro y mercurio. La do-sificación recomendada en adultos es de 20 a 30 mg/kg/día repartidos en 3 a 4 dosis, y tomadas con el estómago vacío una hora antes de las comidas o de acostarse. Para niños la dosis recomendada es de 15 mg/kg/día.

ÁCIDO DIMERCAPTOSUCCÍNICO (DMSA)

Quelante recomendado en la intoxicación por metales pesados como plomo y mercurio. En la producida por arsénico, su uso no está bien es-tablecido. Es un análogo del dimercaprol, que incrementa la excreción urinaria de estos metales; su efecto sobre la eliminación de metales endógenos como Mg, Ca y Fe es insignificante.

Su administración oral se recomienda en dosis de 10 mg/kg/8 h durante los 5 primeros días y de 10 mg/kg/12 h durante los 14 días siguientes.

Los posibles efectos adversos que puede ocasionar son anorexia, náu-seas, vómitos, diarrea y erupciones cutáneas.

DEFEROXAMINA

Agente quelante específico en las intoxicaciones con hierro, obtenido de la bacteria Streptomyces pilosus. Establece un enlace fuerte con el hierro libre para formar la ferrioxamina. Puede quelar el hierro presente en la transferrina y ferritina, además de retirar el hierro presente en el citoplasma y las mitocondrias gracias a la facilidad que presenta para atravesar membranas celulares.

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La quelación debe ser hecha considerando los siguientes aspectos:

• Ingesta de hierro superiores a 10 mg/kg o concentración de hierro plasmático mayor a 300 μg/dl o 53,7 μmol/L.

• Pacientes con hipotensión, shock o coma tras ingesta de hierro, de-ben recibir una perfusión continua de 15 mg/kg/h, reduciendo la ve-locidad de infusión pasadas 4 a 6 horas y administrando una dosis total máxima de 80 mg/kg/día.

• En pacientes normotensos adultos, se deben administrar dosis de 2 g /8 h y máximo de 6 g/día. La dosis para niños será de 40 mg/kg.

• La deferoxamina debe ser reconstituida con agua bidestilada apiró-gena, para obtener una solución al 10%. La solución es estable por 24 horas a temperatura ambiente.

• Si debe administrarse en infusión continua, diluir la solución con sue-ro fisiológico o dextrosa al 5%.

• Debe considerarse que cada 100 mg de desferoxamina quelan 8,5 mg de hierro.

• Para garantizar la expulsión del quelato debe mantenerse una ade-cuada diuresis para excretar el complejo de hierro formado.

• Existe riesgo de reacción alérgica o de molestias gastrointestinales tras la administración de la deferoxamina. Además no está indicado su uso en pacientes oligúricos o anúricos, porque requerirían recurrir a diálisis peritoneal o hemodiálisis para la expulsion del quelato.

• La deferoxamina es potencialmente teratógena, por lo cual es res-tringido su uso en pacientes gestantes.

• La guía para reconocer si la expulsión urinaria del quelato continúa, es el color rosado que éste confiere a la orina, y puede suspenderse la administración del antídoto cuando desaparece esta tonalidad.

DESCONTAMINACIÓN DE SUPERFICIES

OCULAR

En los lugares donde exista un elevado riesgo de exposición ocular a sustancias tóxicas, debe disponerse de sistemas lavaojos que permitan un rápido lavado con agua; de lo contrario debe hacerse uso de frascos


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lavadores o bolsas de solución salina normal (SSN); preferiblemente usar suero vesical que contiene varios litros y que permitirá un lavado con-tinuo durante 5 a 10 minutos. Puede ser conveniente la administración conjunta de un analgésico cuando hay lesión corneal, que combata el blefaroespasmo y facilite el lavado.

DÉRMICA

Tras el contacto con sustancias tóxicas, si hay impregnación de ropas, éstas deben ser retiradas para efectuar la descontaminación del área afectada, realizando un lavado con agua tibia hasta identificar el agen-te. Si la sustancia es oleosa, debe usarse agua jabonosa sin restregar. Cuando hay exposición a sustancias cáusticas, es conveniente practicar lavado con agua a chorro durante mínimo 10 minutos, sin realizar neu-tralización química.

INHALATORIA

La forma de abordar este tipo de exposiciones es mediante una adecua-da ventilación con aire humedecido en cámara de ventilación. Puede ser necesaria la administración de corticoides, broncodilatadores y antibió-ticos, de existir infección.

Suelen presentarse complicaciones en los pacientes horas después de la exposición inhalatoria, por lo que requieren evaluación permanente durante 24 horas.

DESCONTAMINACIÓN GASTROINTESTINAL

LAVADO GÁSTRICO

Si la ingesta se descubre en las siguientes cuatro horas a la exposición, es indicado realizarla teniendo en cuenta el tiempo de vaciado gástrico del paciente. Se obtienen mejores resultados si se practica dentro de la primera hora después del contacto, ya que así se consigue eliminar el 40% de las sustancias.

Es indicado en pacientes histéricos, comatosos y que no colaboren en el tratamiento.

Permite el desarrollo de complicaciones como neumonía, perforación gastrointestinal, náuseas, paro cardiaco y trauma.

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Debe ser practicado con pequeñas cantidades de líquido (200 mL) para facilitar su total evacuación y la de la sustancia lavada. Se acostumbra usar como líquido agua destilada, solución salina, leche de magnesia o leche concentrada. En muchos casos este lavado se combina con el uso de carbón activado, produciendo soluciones de 50 g de CA/400 mL de agua para administrar 5 mL/kg.

El lavado con CA no funciona en la eliminación de ácido bórico, FeSO4, hidrocarburos, DDT, cianuros, etanol, metanol, álcalis y productos inso-lubles en agua.

Como procedimiento debe retirarse todo tipo de objeto o prótesis de la boca y hacerse medición de la sonda hasta el epigastrio, marcándola para que penetre hasta allí. Es conveniente el uso de sondas de calibre 36 a 40 F, que permiten la evacuación de los sólidos de mayor tama-ño posibles. La sonda utilizada debe ingresar por el esófago, no por la tráquea; para evitar la broncoaspiración, se requiere el uso de doble sonda, oro o nasofaríngea y endotraqueal, cosa que se acostumbra prin-cipalmente en pacientes comatosos.

USO DE EMÉTICOS

Existen diversas formas de producir el vómito, entre las que están el uso de agua tibia con sal, introducción esofágica de un tallo de cebolla larga. Sin embargo, siempre que se pretenda practicar este tipo de pro-cesos, es necesario tener en cuenta que siempre el individuo al que se le practique ha de estar consciente. Nunca debe practicarse para evacuar sustancias corrosivas, solventes orgánicos (hidrocarburos) o sustancias convulsivantes.

JARABE DE IPECACUANA

Es un extracto de ipecacuana, planta cuyas principales sustancias acti-vas son los alcaloides emetina y cefaelina, los cuales producen irritación de la mucosa gástrica y estimulación de la zona quimiorreceptora que conduce a la emesis.

Debe utilizarse dentro de la primera hora tras ingesta del agente tóxico.

Se recomienda su administración vía oral en dosis de 30 mL a repetir a los 15-20 minutos. Máximo dos dosis.


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Debe tenerse en cuenta como contraindicaciones la administración en niños menores de un año, mujeres en embarazo, individuos con dismi-nución del nivel de conciencia, intoxicación por ingesta de petróleo y derivados, ingesta de cáusticos, sustancias con poder epileptógeno, en-fermedades del SNC y toda situación que facilite la broncoaspiración.

APOMORFINA

Sal alcaloide derivada de la morfina, que tiene propiedades analgésicas mínimas, pero posee marcada eficacia emética. El efecto emético es producido por estimulación directa de la zona quimiorreceptora medu-lar (bulbo raquídeo) que conduce a la emesis. Después de su administra-ción subcutánea, este efecto se produce pasados 5 minutos.

Se ha dejado de usar debido a la potencial depresión respiratoria que genera su absorción errática y a los inconvenientes de formulación.

Otras sustancias eméticas comúnmente usadas y que poseen un meca-nismo similar al de las anteriores son el sulfato de cobre (CuSO4) y el sulfato de zinc (ZnSO4).

USO DE ADSORBENTES

Remitirse a absorbentes en pautas generales de tratamiento de las in-toxicaciones.

USO DE CATÁRTICOS

Sustancias usadas para evacuar, a través de un efecto laxante (purgan-te), lo que no se ha absorbido. Las sustancias que se acostumbra usar para tal fin son el sulfato de sodio o sal de Epson (Na2SO4), sulfato de magnesio o sal de Gauber (MgSO4), fosfato de sodio (Na3PO4), citrato de magnesio, sobitol y manitol. Los catárticos oleosos no son recomendados porque contribuyen a la absorción de los agentes tóxicos.

FAVORECIMIENTO DE LA ELIMINACIÓN

• Manipulación urinaria: diuresis forzada y alcalinización• Hemodiálisis• Hemoperfusión• Diálisis peritoneal• Plasmaféresis

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CAPÍTULO VII

CLÍNICA DE INTOXICACIONES COMUNES

PLAGUICIDAS

La EPA (Enviromental Protection Agency) define plaguicida como una sustancia o mezcla de ellas para la prevención, control, destrucción, re-pelencia o mitigación de cualquier organismo plaga. Pero también pue-de ser descrito como cualquier agente físico, químico o biológico que podría matar una plaga, término que incluye plantas, animales o micro-organismos dañinos, destructivos o molestos, a los bienes y actividades del hombre y, por tanto, indeseables en su convivencia.

El objetivo básico en el uso de estas sustancias es controlar la prolife-ración de organismos (vegetales y animales) cuando se convierten en un vector de ataque y perjuicio en las actividades del hombre.

Entre el grupo de plaguicidas, se reconocen cuatro subgrupos principa-les:

1. Insecticidas2. Herbicidas3. Fungicidas4. Rodenticidas

Se conocen tantas clases de plaguicidas como de organismos contra los que se pretende actuar: acaricidas, larvicidas, molusquicidas, pedicu-licidas, escabicidas, atrayentes (feromonas), defoliantes, desecantes, reguladores del crecimiento de plantas y repelentes.

INSECTICIDAS

NATURALES

Nicotina

Obtenida a partir de una planta solanácea de la cual existen diferen-tes variedades; la más importante es la Nicotiana tabacum. El principio activo es la nicotina, alcaloide líquido en estado natural, de estructura


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pirrolidínica. Es un compuesto soluble en agua y muy soluble en com-puestos orgánicos; se oxida al contacto con el aire por lo que se torna pardo oscuro y de olor característico. Se usaba ya desde el siglo XIX como insecticida por sus propiedades biocidas.

Estructura química

Nicotina

MECANISMO DE ACCIÓN

Se liga a los receptores colinérgicos nicotínicos, originando inicialmente predominante estimulación nerviosa simpática vía acción ganglionar.

En altas dosis, produce estimulación parasimpática, ganglionar y puede ocurrir bloqueo neuromuscular.

TÓXICO-CINÉTICA

Absorción: las principales vías son la pulmonar y la oral por rápida absor-ción en la mucosa. Posee baja biodisponibilidad, de 25 a 30% por efecto de primer paso.

Distribución: se liga poco a las proteínas plasmáticas por lo que se dis-tribuye rápida y ampliamente. Por sus propiedades fisicoquímicas tiene la capacidad de atravesar la barrera placentaria.

Biotransformación: principalmente hepática entre el 80 y 90%.

Excreción: se elimina por vía renal y puede hacerlo sin transformación, dependiendo del pH.

TÓXICO-DINAMIA

La intoxicación comúnmente causa vértigo, náuseas, palidez y diafore-sis. Puede presentarse dolor abdominal, diarrea, sialorrea y epifora. En intoxicaciones severas, se presenta confusión, agitación, letargo y con-vulsiones. Suele presentarse debilidad muscular respiratoria.

La dosis tóxica conocida en el hombre está entre 40 y 60 mg.

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TRATAMIENTO DE LA INTOXICACIÓN

Debe brindarse asistencia respiratoria de ser necesario, tratando las con-vulsiones, hipotensión o hipertensión y las arritmias cuando ocurran.

Si se presenta ingestión, practicar lavado gástrico con solución de ta-ninos al 3% (en su remplazo té cargado o lugol diluido) con la ayuda de carbón activado.

Rotenoides

Serie de compuestos insecticidas obtenidos de las raíces de la especie vegetal Derris elliptica, de Malasia e India Oriental, o la especie sud-americana Lonchocarpus. El más importante tóxico de estos compuestos es la rotenona; además, se incluyen el deguelin, toxicarol, tefrosin y sumarol.

La rotenona es un compuesto de alta labilidad por lo cual se acostumbra usar el extracto de la raíz entera en solventes orgánicos como el kerose-no. Se puede elaborar también en etanol. Se descompone rápidamente al contacto con el aire y la luz, al igual que en medios alcalinos.

Estructura química

Rotenona

Se absorbe por vía digestiva y dérmica, pero los extractos de derris son altamente eméticos porque estimulan el centro del vómito. Así, la in-toxicación es prácticamente imposible.

En los animales, el cuadro tóxico se caracteriza por desarrollo de tremo-res, excitación y posteriormente depresión del SNC y el tono muscular. Puede producirse la muerte por paro respiratorio.

En el ser humano se han descrito reacciones de irritación en los puntos de contacto prolongado y posible sensibilización dérmica; sus vapores


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son irritantes de ojos y tracto respiratorio por prepararse en disolventes derivados del petróleo. Éstos pueden incrementar los efectos causados produciendo complicaciones pulmonares. Además, es inductor de meta-hemoglobinemia y depresión del SNC. La ingestión crónica de pequeñas cantidades se ha reportado como causante de daño hepático y renal.

Las posibles intoxicaciones con estos productos no cuentan con trata-miento específico; por tanto se debe recurrir a tratamiento de acuerdo con la sintomatología presentada.

Piretros

Preparados brutos obtenidos de plantas del género Compositae, de las cuales se obtienen los insecticidas más antiguos, usados desde hace muchos siglos, cuyas sustancias activas son las piretrinas y cinerinas (ciclopentadionas: piretrolona y cinerolona), además de ácidos ciclo-propanocarboxílicos (crisantémico y pirétrico).

Todos ellos son insecticidas de contacto que pueden ser obtenidos en mezcla de las flores del Crysamthemum cinerariaefolium.

Estructura química

Piretrinas

R1 R2

Piretrina I CH3 CH2-CH=CH=CH2

Piretrina II COOCH3 CH2-CH=CH=CH2

Entre las piretrinas tipo I están los ésteres de piretrolona y el ácido cri-santémico; entre las de tipo II están los ésteres de cinerolona y ácido pirétrico.

Comparten mecanismo de acción, toxicocinética y tixicodinamia con los piretroides.

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INSECTICIDAS SINTÉTICOS

Piretroides

Sustancias desarrolladas y sintetizadas a partir de las piretrinas.

Estructura química

Piretroides

Son compuestos que presentan isomería óptica. Los isómeros cis son diez veces más tóxicos que los trans, debido en parte a que generalmente los isó-meros trans se metabolizan a velocidades mucho más rápidas que los cis.

Otros piretroides son: deltametrina, bioaletrina, resmetrina, fenvalera-to, fenpropanato.


Compartido por piretrinas y piretroides, interrumpen el sistema de trans-porte iónico a través de la membrana de los axones nerviosos; además promueven la apertura de canales de Na+, prolongando la afluencia de Na+ a la célula. Algunos como la permetrina y la cipermetrina promue-ven el aumento de calcio libre en la terminación nerviosa por inhibición de la Ca++ATPasa y de la calmodulina, proteína que origina la ligación in-tracelular de iones calcio. Igualmente, estos compuestos pueden ligarse a los receptores GABA inhibiendo la entrada de ion Cl- a la célula. Así aumenta la liberación de noradrenalina.

Se acostumbra mezclar los piretroides con butóxido de piperonilo, el cual inhibe las oxidasas hepáticas de función mixta, generando un com-plejo inhibidor del citocromo P450 tanto en mamíferos como en insectos. Esto prolonga la actividad de los piretroides.

La unión de piretroides a los canales del Na+ es altamente esteroespecífi-ca, de forma que los diferentes isómeros presentan diferente actividad, haciendo que la toxicidad de cada producto dependa de la proporción de isómeros en las mezclas, los cuales pueden ser hasta cuatro por cada piretroide.


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TÓXICO-CINÉTICA

Absorción: por vía oral e inhalatoria es rápida; la vía dérmica, por el contrario, es lenta. Distribución: después de alcanzar el torrente sanguí-neo se distribuyen principalmente hacia el SNC.

Biotransformación: son rápidamente metabolizados en el nivel hepático mediante rápida hidrólisis por esterasas y transformados por hidroxila-sas a derivados hidrosolubles; por tanto, su eliminación se efectúa prin-cipalmente por vía renal. Se ha evidenciado que tras la administración oral de piretroides marcados con 14C, la mayor parte es eliminada en orina y heces en las primeras 24 horas. Pasadas 72 horas, más del 90% de la dosis administrada se ha eliminado

TÓXICO-DINAMIA

Compuestos conocidos como poco tóxicos para los mamíferos debido a que son rápidamente metabolizados. Pueden producir reacciones anafi-lácticas por hipersensibilidad dérmica e inhalatoria con broncoespasmo, edema orofaríngeo y pneumonitis. Son sustancias que pueden producir reacción de sensibilización dérmica e inhalatoria. El contacto ocular ge-nera daño corneal (queratitis y abrasión). La ingestión de estos produc-tos produce dolores epigástricos, náuseas y vómitos, desencadenando enfermedad que puede llegar al coma y a la falla respiratoria.

El SNC se ve estimulado produciendo alteración del nivel de conciencia, hiperreflexia y hasta convulsiones. Por el posible daño neuronal perifé-rico producido, existe controversia sobre la neurotoxicidad retardada que generan.

Dosis bajas suelen producir parestesias faciales, vértigo, cefaleas, fati-ga, náuseas, diarrea, fasciculaciones y sensibilización.

Se han dividido en dos tipos, de acuerdo con la reacción tóxica que ge-neran y el tipo de sustituyente que poseen:

Tipo I: generalmente inestables en el medio ambiente, son compues-tos que por ratos determinan neurotoxicidad de origen periférico, con cuadros de agresividad, tremores, espasmos convulsivos, falta de co-ordinación y postración, conocidos como síndrome T (por los tremores generados). Representados por la aletrina, resmetrina y permetrina.

Tipo II: poseen la estructura de un grupo ácido α-ciano-3-fenoxibencíli-co, lo que los hace 10 veces más activos que los de tipo I.

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Generan efectos de origen central, sialorrea, movimientos irregulares de las extremidades, convulsiones tónico-clónicas y sensibilidad au-mentada a estímulos externos. Todos estos efectos reciben el nombre de síndrome CS (por la coreoatetosis y sialorrea producidas). Entre los pietroides están cipermetrina, deltametrina, decametrina, fenvalerato, fenpropanato.

Los piretroides que poseen el grupo �-ciano liberan cianuro (CN-), excre-tado como tiocianato (SCN-).


Debe hacerse sintomático atendiendo principalmente cuadros de ana-filaxia, broncoespasmo y convulsiones. En casos de contacto dérmico, debe lavarse con suficiente agua y sin friccionar; puede administrarse vitamina E y B para disminuir las parestesias, además de antihistamínico y corticosteroide oral o tópico, si se presenta dermatitis.

Si se presenta ingestión y no ha transcurrido mucho tiempo, debe usarse emético y puede acompañarse de carbón activado y un catártico.

La eliminación a través de diálisis, hemodiálisis o hemoperfusión es cuestionada, ya que agiliza el desarrollo de los efectos al igual que su biotransformación.

Organofosforados (OP)

Son ésteres orgánicos del ácido fosfórico que varían ampliamente en es-tructura y propiedades químicas, dependiendo de los grupos funcionales del compuesto del que se trate:

Grupo P=O: fosfatosGrupo P=O sustituido por P=S: tiofosfatosGrupo –OR sustituido por –SR: tiofosfatosGrupo P=O sustituido por P=S y grupo –OR sustituido por –SR: ditiofosfatos Grupo –OR sustituido por –R: fosfonatosGrupo –OR sustituido por halógeno (-X): halogenofosfoidatosGrupo –OR sustituido por –NH2: amidofosfatos


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Estructura química

Entre los principales representantes están, en orden creciente de toxi-cidad, malation, temefos/ clorpirifos, diazinon, diclorvos, triclorfon / paration, monocrotofos.


Está mediado por la inhibición de las colinesterasas, principalmente la enzima acetilcolinesterasa (AChE), liberada especialmente en las termi-naciones preganglionares simpáticas y parasimpáticas, lo cual determina la actividad nicotínica. Igualmente la enzima liberada en las termina-les posganglionares parasimpáticas, donde determina la producción de efectos muscarínicos. Lo anterior se produce por reacción entre el grupo fosfato del insecticida y el centro esterásico de la enzima, que posee un grupo hidroxilo de la serina, a lo que se conoce como fosforilación enzimática, que posee mayor estabilidad que las ligaciones propias de la AChE. La remoción del grupo fosfato del centro esterásico de la enzima requiere tiempo prolongado, dependiendo de la estructura química del OP, y puede ir de días a semanas. Por esto, el dímero formado se consi-dera irreversible.

El organismo humano posee dos tipos principales de colinesterasas:

1. Acetilcolinesterasa verdadera, específica o eritrocitaria (AChE), la cual se presenta principalmente en el sistema nervioso, la materia gris, los eritrocitos y el músculo estriado (uniones neuromusculares).

2. Pseudocolinesterasa, colinesterasa inespecífica o butilcolinesterasa. Se halla en plasma, corazón, hígado, páncreas y cerebro.

Otra esterasa que puede ser afectada por los OP es la enzima enterá-sica de los axones periféricos: la esterasa neurotóxica. La unión con el insecticida genera el llamado envejecimiento enzimático, que produce las lesiones nerviosas, comenzando por edemaditación y demielinisación del nervio, seguida por segmentación y lisis de los axones.

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TÓXICO-CINÉTICA

Absorción: son compuestos poco solubles en agua y muy solubles en sol-ventes orgánicos, lo cual les da un balance adecuado de solubilidad. Por tanto, se facilita su absorción por todas las vías.

Distribución: por la misma razón que son fácilmente absorbidos, estos compuestos pueden llegar a todos los órganos y tejidos, pero principal-mente se centran en el SNC y el periférico, el tejido adiposo, los gan-glios autónomos y los músculos.

Biotransformación: regularmente es un proceso realizado en el nivel he-pático, por medio de cuatro tipos de reacción: oxidación, reducción e hidrólisis, después de las cuales se da la conjugación.

Excreción: la conjugación origina metabolitos altamente hidrosolubles por lo que la principal vía de eliminación es la renal.

TÓXICO-DINAMIA

Los efectos tóxicos producidos por los OP son producto de la inhibición de las esterasas: acetilcolinesterasa y esterasa neurotóxica.

La intoxicación se clasifica de acuerdo con el nivel de inhibición de la AChE, lo cual coincide con la sintomatología presentada. Se considera grave intoxicación cuando sólo permanece activa entre el 10 y 30% de la AChE. Ocurren síntomas como inconsciencia, ausencia de reflejos pupi-lares, aumento excesivo de secreciones bronquiales, estertores, dificul-tad respiratoria o hipoxia severa y prolongada.

En intoxicaciones leves a moderadas los síntomas son menos intensos y complicados, como inhibiciones enzimáticas entre el 30 y 50%. Se debe considerar que individuos con reducciones superiores al 25% de la activi-dad de la AChE han sufrido una elevada exposición.

La inhibición enzimática producida por los OP se considera irreversible y, en el caso de intoxicaciones severas, fatal. Esto se debe a que la síntesis de la AChE es muy lenta, alrededor del 1% del total/día.

Los efectos tóxicos más comunes, producidos por inhibidores de la AChE, como los OP, son:

Efectos nicotínicos

Afectan principalmente el sistema nervioso; producen fasciculaciones,


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tremores, calambres, parálisis, disartria, ansiedad, excitación, cefalea, ataxia, convulsiones, atelectasia y depresión circulatoria y respiratoria (con taquicardia, hipertensión).

Efectos muscarínicos

Son el resultado de la estimulación parasimpática posganglionar, que puede generar diaforesis, miosis, epífora, sialorrea, broncoespasmo, broncorrea, disnea, hipoxia, arritmias con bradicardia, vómito, diarrea, cólico, visión borrosa, incontinencia urinaria y disuria.

Efectos neurológicos

Alteraciones del sueño, dificultad en la concentración, compromiso de memoria y depresión respiratoria con posibilidad de paro respiratorio.

El efecto sobre la esterasa neurotóxica genera neurotoxicidad retarda-da que se caracteriza por tener un tiempo de latencia de 8 a 21 días, dependiendo de la dosis y el tiempo de exposición. En un comienzo apa-recen síntomas como debilidad muscular de brazos y piernas, calambres en extremidades inferiores, paresias y parestesias con hipertonía y pér-dida de reflejos tendinosos. Este proceso puede terminar generalmente en una cuadriplejía.

Otro grave fenómeno que puede presentarse 24 a 96 horas después del inicio de la intoxicación por OP es el síndrome neurotóxico interme-dio, que parece la respuesta combinada a la disminución presináptica y postsináptica de la transmisión nerviosa. Se caracteriza por debilidad de músculos inervados por nervios craneales (facial, ocular externo y palatino), músculos flexores del cuello, proximales de las extremidades y respiratorios, principalmente el diafragma. Es un cuadro que suele presentarse después de la crisis colinérgica aguda y no responde al tra-tamiento con atropina y pralidoxima, pero puede ser prevenido por esta última si el tratamiento se aplica temprano y es adecuado. Puede ser un problema resuelto en 14 a 28 días con asistencia respiratoria y medidas de apoyo vital adecuadas en unidad de cuidado intensivo (UCI). Si sobre-viene la muerte, está precedida por cianosis y coma.

Otras manifestaciones son la pancreatitis aguda con hiperamilasemia e hiperglucemia y prolongación del intervalo QT en el ECG; este último es producto de la estimulación simpática intensa de las fibras miocárdicas. Esta arritmia requiere regulación del ritmo ventricular y administración de isoproterenol o magnesio.

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El tratamiento debe comenzar por la descontaminación de la vía de ex-posición (externa o interna). De ser necesario, se deben aplicar primeros auxilios y medidas de soporte de signos vitales. Como terapia antidótica para contrarrestar la sintomatología muscarínica, debe administrarse atropina en dosis de 2 a 4 mg cada 5 a 10 min, vía intravenosa, hasta contrarrestar los síntomas colinérgicos muscarínicos por atropinización.

Para economizar la cantidad de atropina durante una crisis colinérgica, pueden administrarse 40 mg de difenhidramina cada 8 horas vía intra-venosa.

Oximas como la pralidoxima, 2-PAM en su forma comercial, restauran la actividad enzimática de la AChE por desplazamiento nucleofílico del OP. Para que el uso de la oxima sea efectivo debe suministrarse de 1 a 2 g en infusión continua durante 30 min; después, como dosis de mantenimien-to, una infusión de 500 mg/h. Así se facilita el mantenimiento de niveles plasmáticos de pralidoxima arriba de 4μg/L, requerido en adultos. Esta terapia debe comenzarse antes de transcurridas 48 horas después de la exposición; pasado más tiempo, el envejecimiento del dímero formado hará imposible la restauración enzimática. Se requiere administración lenta de la oxima; de lo contrario, puede producir deficiencia cardiaca o respiratoria.

Como método para acelerar la eliminación puede forzarse la diuresis al-calina, mediante la administración de 1 a 2 meqv de NaHCO3/kg de peso y 20 mg de furosemida cada 8 horas.

Cuando se presenta el envejecimiento enzimático después de 48 horas del contacto, puede ser necesaria la transfusión sanguínea.

Carbamatos

Insecticidas cuya estructura fundamental es la del ácido N-metilcar-bámico. Normalmente se presentan en forma de ésteres, como en sus principales representantes: propoxur, metomil, aldicarb, carbaril, car-bofuran.

Son poco solubles en agua y solubles en la mayoría de los solventes or-gánicos.


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Son inhibidores de la enzima acetilcolinesterasa, al igual que los organo-fosforados, pero el dímero formado por la carbamilación del sitio activo de la enzima (hidroxilo de la serina) es rápidamente degradado (24 a 48 horas), liberándose la enzima.

Estructura química

Ácido carbámico y carbamatos

TÓXICO-CINÉTICA

Absorción: no son tan fácilmente absorbidos como los organofosforados. Producen intoxicaciones por ingestión intencional y por vía inhalatoria o dérmica a nivel ocupacional por falta de protección adecuada en su manipulación.

Distribución: principalmente llegan al SNC, tejido adiposo y ganglios au-tónomos, donde ejercen su acción.

Biotransformación: generalmente es hepática por vía hidrolítica me-diante un proceso rápidamente desarrollado.

Excreción: principalmente por vía renal en forma rápida y en baja pro-porción por heces. Cuando la absorción es inhalatoria, la excreción uri-naria es más demorada.

TÓXICO-DINAMIA

La intoxicación se clasifica, al igual que para los OP, de acuerdo con el nivel de inhibición de la AChE, coincidiendo con la sintomatología pre-sentada. Se considera intoxicación grave cuando sólo permanece activa entre el 10 y 30% de la AChE. Se presentan síntomas como inconscien-cia, ausencia de reflejos pupilares, aumento excesivo de secreciones bronquiales, estertores, dificultad respiratoria o hipoxia severa y pro-longada.

En intoxicaciones leves a moderadas los síntomas son menos intensos y complicados. Esta situación se presenta con inhibiciones enzimáticas

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entre el 30 y 50%. Se debe considerar que individuos con reducciones superiores al 25% de la actividad de la AChE han sufrido una elevada exposición.

Efectos muscarínicos

Son los principales efectos producidos por estimulación parasimpática posganglionar. Generan diaforesis, miosis, epífora, sialorrea, broncoes-pasmo, broncorrea, disnea, hipoxia, arritmias con bradicardia, vómito, diarrea, cólico, visión borrosa, incontinencia urinaria y disuria.

Además determinan otros efectos bioquímicos, incluidos disminución de la actividad metabólica del hígado, disminución de la síntesis cerebral de fosfolípidos, alteración de los niveles de serotonina en sangre y dis-minución de la actividad de la glándula tiroides.


El abordaje del tratamiento de la intoxicación por carbamatos debe ser realizada, igual que la intoxicación, por OP.

El uso de atropina como terapia antidótica es fundamental para contra-rrestar la sintomatología muscarínica. Se deben administrar dosis de 2 a 4 mg cada 5 a 10 min, vía intravenosa hasta conseguir la atropiniza-ción.

Para economizar la cantidad de atropina durante una crisis colinérgica, pueden administrarse 40 mg de difenhidramina cada 8 horas vía intra-venosa.

También debe ser usada la aceleración de la eliminación por diuresis al-calina forzada, mediante la administración de 1 a 2 meqv de NaHCO3/kg de peso y 20 mg de furosemida cada 8 horas.

Existe controversia sobre el uso de oximas como la pralidoxima, esto debido a tres razones fundamentales:

• Rápida reversibilidad de la inhibición enzimática, por disociación del dímero carbamato-AChE.

• Mecanismo de acción de los carbamatos no justifica su uso, pues no genera efectos nicotínicos.

• Las oximas pueden incrementar el efecto tóxico de los carbamatos.


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Organoclorados (OCl)

Compuestos cíclicos lipofílicos, altamente resistentes a la degradación en el medio ambiente y a su descomposición biológica. Los principales representantes son hexaclorociclohexano e isómeros (lindano), DDT y análogos, ciclodienos (aldrín, dieldrín, endosulfan), terpenos clorados (toxafeno).

Estructuras químicas

DDT

Endosulfan


A pesar de la diferencia estructural entre la variedad de familias de OCl que existen, parece que su mecanismo fisiopatológico es común y se basa en la interferencia de la transmisión de impulsos nerviosos hacia el cerebro, con hiperexcitación de la membrana celular, principalmente la neuronal axónica.

El DDT y análogos aumentan la conductancia interfiriendo el transporte de Na+/K+, reduciendo los tiempos de apertura de los canales respec-tivos. El lindano produce inhibición de la Na+, K+ y Ca++ ATPasa, inter-firiendo con la extrusión de Ca++ del axón. Los compuestos ciclodienos causan también similar interferencia en la remoción de Ca++ y ligación con receptores GABA, interfiriendo la entrada de iones Cl- en la célula neuronal.

TÓXICO-CINÉTICA

Absorción: debido a su alta liposolubilidad, se absorben bien por vías dérmica, digestiva y respiratoria.

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Distribución: son compuestos afines por SNC y tejido adiposo, donde se depositan. También pueden depositarse en riñones, hígado, cerebro y músculos. Pueden llegar a los diferentes órganos y tejidos del cuerpo, por lo que presentan altos volúmenes de distribución.

Biotransformación: poseen alta resistencia a la biotransformación. Ésta se logra principalmente por declorinación y oxidación en el nivel hepá-tico, produciendo hidroxicompuestos que pueden ser más tóxicos que el compuesto de procedencia. Insecticidas como el aldrín y el clordano son inductores de metabolismo propio y de otras sustancias.

Excreción: la pequeña cantidad biotransformada después de oxidada e hidroxilada es eliminada lentamente por vía renal; cuando no, los meta-bolitos son conjugados y eliminados vía biliar con las heces, proceso en el cual puede suscitarse la recirculación enterohepática. La cantidad no biotransformada permanece acumulada en el organismo, por lo que ser eliminados totalmente puede tardar hasta veinte años.

TÓXICO-DINAMIA

Entre las señales y síntomas más frecuentes en la intoxicación aguda están náuseas, vómitos, cefalea, vértigos, hiperexcitabilidad, tremores, temblores, ataxia, confusión y/o agitación, convulsiones tónico-clóni-cas, que suelen ser violentas, y coma. Estas intoxicaciones se caracte-rizan por anorexia, pérdida de peso, debilidad muscular, alteración de los reflejos, disnea.

Son considerados tóxicos de las fibras axónicas, produciendo estimula-ción del SNC. Generan además depresión del centro respiratorio, lo cual lleva a la falla respiratoria.

Pueden generar oligospermia y reducción de la motilidad de los esper-matozoides.

Exposiciones por largos periodos pueden generar anemia aplásica, disar-tria, dificultad en el aprendizaje y erupciones dérmicas.


La atención deberá estar de acuerdo con la sintomatología, aplicando la descontaminación de superficies de contacto, si es necesario. Si se trata de la piel, usando agua y jabón sin restregar. Se prestará especial atención y control a las convulsiones, administrando anticonvulsivantes como diazepam o lorazepam. Deberá prestarse asistencia ventilatoria


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para contrarrestar la depresión respiratoria causada, manteniendo la oxigenación tisular.

Si el contacto es por ingestión, administrar carbón activado. No se debe producir emesis si existe riesgo de convulsión; tampoco es conveniente el uso de catárticos oleosos, pues incrementan la absorción de estos compuestos.

No se recomienda practicar diálisis peritoneal ni hemoperfusión, debido al alto volumen de distribución que presentan estas sustancias.

Una forma de reducir la posibilidad de que se presente recirculación enterohepática de estas sustancias es suministrando una resina de co-lestiramina que se encarga de incrementar la eliminación fecal de com-puestos grasos (esteatorrea).

HERBICIDAS

Son compuestos capaces de matar vegetales. Pueden clasificarse por su forma de actuar en selectivos (contra una especie vegetal específica) y no selectivos (contra todos los vegetales). La forma de actuar también los separa en herbicidas de contacto y sistémicos. Entre los de contacto, esta última clasificación incluye la creosota, producto compuesto por guayacol y creosol. Este último causa la acción herbicida debido a la acción quemante, común a los derivados fenólicos. La acción de con-tacto también caracteriza al H2SO4, el CuSO4, compuestos usados como herbicidas desde tiempos inmemoriales. En 1934 se introdujo el primer herbicida moderno de acción de contacto: el 2,4-dinitro-O-cresol.

Los herbicidas sistémicos, de acuerdo con su mecanismo de acción, se clasifican toxicológicamente como inhibidores desacoplantes porque interfieren con frecuencia en los procesos de fosforilación oxidativa a altas dosis, al inhibir el transporte electrónico y, con ello, la generación de ATP en organismos animales.

Entre los compuestos sistémicos encontramos un significativo número de familias, diferenciadas por los mecanismos de acción sobre los organis-mos objeto de su aplicación, que en muchos casos puede ser mezcla de mecanismos. Entre ellos tenemos:

• Inhibidores de la acetil-CoA carboxilasa. La inhibición de la acetil-coenzima A carboxilasa altera la biosíntesis lipídica en malas hierbas a través de la prevención de la formación de ácidos grasos. Los lípidos

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son vitales en la integridad de las membranas celulares y esenciales en el crecimiento de plantas nuevas. Esta acción incluye herbicidas como los ariloxifenoxipropianatos y las ciclohexanodionas. Las plan-tas de hoja ancha son tolerantes a esta familia de herbicidas, aunque plantas perennes y pastos anuales son susceptibles. El daño produ-cido se desarrolla lentamente (7 a 10 días), apareciendo primero en hojas nuevas que apenas emergen. Estos compuestos son tomados por el follaje y transportados por el floema hasta áreas de nuevo creci-miento.

Los ariloxifenoxipropianatos no se consideran tóxicos agudos, aunque algunos de ellos se caracterizan como proliferadores peoxisomales en roedores. Esta acción no ha sido aún definida en humanos. Además, algunos de ellos producen ligera a moderada irritación dérmica y ocu-lar.

Las ciclohexanodionas actúan de la misma forma sobre los vegetales; sobre los mamíferos no se han detectado síntomas de toxicidad.

• Inhibidores da la acetolactato sintetasa (ALS). Grupo compuesto por sulfonilureas, triazolopiridimidinas y piridinil tiobenzoatos, los cuales interactúan con la enzima ALS inhibiendo la biosíntesis de un aminoá-cido esencial.

Las sulfonilureas inhiben el crecimiento de raíz y retoños por una rá-pida supresión de la división celular. Estos compuestos generalmente no son tóxicos agudos, aunque algunos han desarrollado de ligera a moderada irritación dérmica y ocular. Tampoco han sido caracteriza-dos como mutagénicos u oncogénicos.

Las triazolopiridimidinas no han evidenciado toxicidad significativa sobre órganos o potencial mutagénico u oncogénico. La mayoría de ellas han mostrado ser de ligera a medianamente irritantes oculares, pero el imazapir causa irritación ocular irreversible. Son causantes igualmente de ligera irritación dérmica.

Los piridinil tiobenzoatos son menos bien tolerados por las especies mamíferas y se han caracterizado como ligeramente irritantes dérmi-cos y oculares, sin haber sido detectadas evidencias de mutagenici-dad u oncogenicidad.

• Inhibidores de la fotosíntesis. Incluyen triazinas, fenilureas, uraci-los, benzotiadiazoles, nitrilos, carbamatos y ácidos dicarboxílicos.


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Los procesos fotosintéticos son cerrados en plantas susceptibles, a través de la unión a sitios específicos de los cloroplastos de la planta. Esta inhibición puede causar una lenta inanición de la planta, aun-que en muchas situaciones puede ocurrir muerte rápida, tal vez por producción de metabolitos secundarios tóxicos. Generalmente estos compuestos inhiben el flujo de electrones en la fotosíntesis.

Los signos de lesión incluyen el amarillamiento del tejido de las hojas (clorosis), seguido por la muerte del tejido por necrosis.

Las triazinas y triazinonas no exhiben toxicidad significativa en ma-míferos, sin mayor implicación de toxicidad aguda, tan sólo con uno u otro compuesto que puede ser medianamente irritante dérmico u ocular, como el prometon, que es irritante ocular y medianamente irritante dérmico. Las triazinas han mostrado actividad mutagéni-ca, teratogénica o efectos en la reproducción, pero la mayoría ha mostrado actividad carcinogénica, por lo que se han clasificado en categoría C, como posibles carcinógenos humanos, con base en los tumores desarrollados en ratones.

Los uracilos y las piridazinonas no han sido reportados como muta-génicos, teratogénicos o tóxicos en la reproducción. Sin embargo, algunos han sido clasificados como carcinógenos categoría C.

Las ureas y sus derivados no han presentado toxicidad aguda mayor que de ligera a mediana irritación ocular, ni toxicidad a repetidas do-sis hasta examinar el potencial oncogénico, para el que algunos han sido clasificados por la EPA de los Estados Unidos en categoría C.

Las amidas y nitrilos también han mostrado de ligero a moderado potencial irritante en piel y ojos. Igualmente, algunos compuestos de esta familia han sido clasificados en categoría C por su potencial oncogénico.

Los bipiridilos, aunque son herbicidas de contacto por acción corro-siva, también son inhibidores de la fotosíntesis. En mamíferos, el di-quat tiene menor toxicidad aguda que el paraquat. Ninguno de ellos es mutagénico, teratogénico o carcinogénico, ni han mostrado toxici-dad en la reproducción (encontrará mayor información del paraquat al final de la información de herbicidas).

Inhibidores de protoporfirinógenos. El modo de acción de esta clase de herbicidas es por interferencia de enzimas críticas necesarias en

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la biosíntesis de clorofila en las plantas. Infortunadamente los ma-míferos procesan un cromóforo similar al grupo hem, a través de un grupo semejante de enzimas afectadas por estas sustancias. Pueden causar anemias. En adición, al efecto sobre la síntesis del grupo hem, se le reconoce la posibilidad de generar procesos de peroxidación de las membranas celulares lipídicas, produciendo lisis y muerte celular, principalmente en órganos donde son biotransformados o bioconcen-trados, tal vez como resultado de efectos proliferativos del peroxiso-ma.

Los difeniléteres se incluyen en este grupo, que posee integrantes que pueden resultar irritantes oculares severos, con varios compues-tos clasificados en categorías carcinogénicas B2 (probable carcinóge-no humano) y C (posible carcinógeno humano).

• Herbicidas blanqueadores. Interrumpen la síntesis de pigmentos ca-rotenoides, los cuales protegen de la luz los pigmentos clorofílicos. En ausencia de carotenoides, la clorofila es destruida y se torna blan-ca en un aparente blanqueo. Entre los compuestos con esta actividad están piridazinonas, tricetonas, triazoles e isoxazoles.

Las piridazinonas, que en los estudios de toxicidad resultan ser ligera-mente irritantes dérmicos, en algunos casos se clasifican en categoría C, como oncogénicos.

Los triazoles e isoxazolidonas se clasifican en la categoría carcinogé-nica B2, siendo además ligeramente irritantes oculares y dérmicos.

Las tricetonas e isoxazoles son medianamente irritantes oculares. Además, los isoxazoles son mínimamente irritantes dérmicos. No se conocen más efectos relevantes para estos compuestos.

• Inhibidores de EPSP sintetasa, glutamina sintetasa y dihidropteroato (DHP) sintetasa. Existe un singular número de esta clase de inhibido-res de sintetasas. La inhibición de la 5-enolpiruvilchiquimato-3-fosfa-tosintetasa previene la biosíntesis de aminoácidos esenciales. Inhibir la glutamina sintetasa conduce a una acumulación de iones amonio e inhibición de la fotosíntesis. Cuando se inhibe la DHP sintetasa, se inhibe la síntesis de ácido fólico, esencial para la producción de nu-cleótidos de purina requeridos en la división celular.

Entre estos inhibidores están el glifosato inhibidor de la EPSP sinteta-sa, el glufosinato de amonio inhibidor de la glutamina sintetasa y el


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asulum inhibidor de la DHP sintetasa. La toxicidad de estos tres com-puestos es relativamente baja. Destaca la manifiesta irritación ocular y ligera irritación dérmica producida por el asulum, que además ha sido clasificado en la categoría C de carcinogenicidad, por alguna evidencia de tumores producida en ratas. El glifosato ha sido clasifi-cado como severo irritante ocular y de moderado irritante dérmico e inhalatorio. No manifiesta otros efectos resaltables cuando el uso es adecuado. Más adelante se profundiza en la toxicidad del glifosato.

Ninguna de estas sustancias ha revelado efectos mutagénicos, terato-génicos o de incidencia en la reproducción.

• Inhibidores de microtúbulos. Entre los compuestos de este grupo es-tán el benfluralin, pendimetalin y trifluralin, los cuales no presentan toxicidad aguda considerable. Sólo resalta que son ligeramente irri-tantes oculares.

En exposición crónica han desarrollado carcinogénesis en animales, por lo cual son clasificados en la categoría C. Otros efectos crónicos carecen de evidencia.

• Inhibidores de la división celular. Los compuestos característicos son las cloroactamidas, entre las que están el alaclor, acetoclor, meto-laclor y dimetenamida, caracterizados por causar ligera irritación ocular. En el caso del metolaclor, la irritación dérmica es mínima. Todos ellos han sido clasificados como carcinógenos en la categoría C, exceptuando el acetoclor, ubicado en la categoría B2, por presentar significativo potencial oncogénico sobre rata y ratón. Además, el ala-clor y el acetoclor muestran potencial mutagénico.

• Herbicidas sintéticos agonistas de auxinas (fenoxiácidos, ácidos ben-zoicos, ácidos piridínicos). Las auxinas sintéticas alteran el creci-miento de los miristemos y las hojas afectando la síntesis proteica y la división celular. La toxicidad de éstos muestra que las dos últimas familias exhiben potencial sensibilizante. Un derivado benzoico, el dicamba, ha mostrado además potencial mutagénico y carcinogénico. Igualmente las propiedades irritantes de estos compuestos son sig-nificativas, clasificándolos entre moderada y severamente irritantes oculares, y de ligera a moderadamente irritantes dérmicos. El caso del dicamba es especial y se clasifica como corrosivo.

• Herbicidas con mecanismo de acción desconocido. Dos de estos pro-ductos son el ácido metanearsónico monosódico, derivado arsenical

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orgánico medianamente irritante dérmico y ocular, que disminuye la fertilidad y fue clasificado por su potencial carcinogénico en la cate-goría B2. El segundo es el difenzoquat, compuesto corrosivo ocular y moderadamente irritante dérmico. Por su potencial carcinogénico, se ubicó en la categoría E (sin evidencia carcinogénica).

GLIFOSATO

Derivado de la N-fosfometilglicina, tiene la siguiente estructura:

Estructura química

Glifosato


Además de ser un inhibidor de sintetasas, es un desacoplante de la fos-forilación oxidativa, por disminución enzimática del citocromo P450.

TÓXICO-CINÉTICA

La absorción por vía dérmica y digestiva es bastante baja. La distribu-ción del porcentaje absorbido se reparte en el sistema digestivo, hígado y SNC. Su biotransformación es igualmente escasa, por lo que su tiempo de vida media t1/2 es aproximadamente 14 días. Sus principales metabo-litos son la glicina y el derivado fosfórico. La eliminación ocurre por vía renal del 15 al 40%.

TÓXICO-DINAMIA

En animales es irritante moderado de vías inhalatoria y dérmica, pero severo irritante ocular. En humanos, por ingestión produce náuseas, vó-mito, dolor abdominal, mareo e intolerancia a las grasas.

Estudios de ingesta alimentaria en animales muestran baja toxicidad; la aplicación dérmica repetida causa edema, enrojecimiento (hiperemia) y lesión corrosiva leve.


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Sin embargo, la EPA ha considerado el potencial carcinogénico manifes-tado en ratón a través de adenomas tisulares, por lo cual lo han ubican-do en el grupo E (sin evidencias en humanos).


Es una sustancia para la cual no existe antídoto específico; por tanto, el abordaje de los casos de toxicidad suscitados por este compuesto deben abordarse de forma sintomática, aplicando descontaminación de super-ficies cuando el contacto sea por vía dérmica; en caso de ingesta, dilu-ción inmediata con agua o leche. La aplicación de eméticos dependerá del estado del paciente y el tipo de aditivos del producto ingerido. De acuerdo con esas mismas características, podrá realizarse lavado gástri-co usando carbón activado.

BIPIRIDILOS

Los dos representantes de este tipo de herbicidas son el paraquat y el diquat, compuestos derivados de amonio cuaternario (bromuro de cetil trimetil amonio), desarrollados en 1958. Son manufacturados en diferentes países del mundo (China, Taiwán, Italia, Japón y Estados Uni-dos) y usados en más de 130 países. En la manufactura deben guardar-se estrictas condiciones de control; de lo contrario, pueden producirse impurezas como compuestos relacionados de mayor toxicidad. Ambos compuestos deben su acción herbicida y toxicológica al catión, el cual genera la producción de radicales libres.

Son sólidos solubles en agua e insolubles en solventes apolares; las solucio-nes acuosas resultantes son altamente corrosivas para los metales y los te-jidos biológicos. Son compuestos que se adhieren fuertemente a arcillas.

PARAQUAT


Se ioniza rápidamente en el medio acuoso intra y extra celular impi-diendo la reducción de hidrogeniones como el NADP, interfiriendo la lan-zadera electrónica y liberando peróxido (H2O2) y anión superóxido (O-), radicales libres que producen una reacción en cadena de peroxidación lipídica de las membranas celulares y mitocondrias, principalmente en pulmones, riñones e hígado.

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Estructura química

Paraquat

TÓXICO-CINÉTICA

La absorción por vía dérmica es baja, pero aumenta sustancialmente si se presentan heridas, úlceras, quemaduras e inflamación. Por vía respi-ratoria la absorción es mínima; por vía digestiva se presenta la mejor absorción, alcanzando una biodisponibilidad de 10 a 20%. La cantidad absorbida se distribuye en el flujo sanguíneo prácticamente a todos los órganos y tejidos del cuerpo, pero el almacenamiento tan sólo toma lu-gar selectivamente en pulmones (concentración 10 a 15 veces mayor en pulmón que en plasma). La biotransformación sufrida por este compues-to es mínima. Por sus características de hidrosolubilidad, la cantidad absorbida se excreta inalterada en un 90% en 24 horas y cerca del 96% en 72 horas con la orina, por lo que puede producir falla renal.

Es una sustancia que se degrada por acción fotolítica y microbiana, pro-duciendo metilamina y carboximetil piridina como metabolitos.

TÓXICO-DINAMIA

El contacto dérmico puede producir dermatitis, irritación y ulceración por quemadura, que puede presentarse de 48 a 72 horas después del contacto.

En el nivel sistémico, genera necrosis centrilobular hepática y tubular renal; igualmente degradación miocárdica con generación de arritmias, producción de hemorragias y efectos sobre el SNC, como convulsiones y coma, por edema cerebral. Los efectos sobre hígado y riñones pueden llevar a insuficiencia hepática y renal.

El daño pulmonar ocurre en dos fases:

Fase I o destructiva: en ésta se presenta la degradación de la mem-brana celular, con lesión de la pared alveolar, produciendo una alveo-litis aguda con infiltrado inflamatorio hemorrágico de profibroblastos,


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depósito de colágeno y edema pulmonar, lo cual madura a fibroblastos que ocluyen los alveolos e impiden su función fisiológica y llevan a la destrucción de neumocitos de tipo I y II, encargados de la producción del tesioactivo alveolar (mezcla de dipalmitoilfosfatidilcolina y otros lípidos y proteínas). Esta situación genera lesión de la pared alveolar y cicatrización con fibrosis, llevando a la fase II.

Fase II o proliferativa: se caracteriza por la producción de fibrosis progresiva, irreversible y mortal, suscitada de 8 a 14 días después de la exposición.

De acuerdo con las dosis de exposición, se describen tres grados de in-toxicación por paraquat:

1. Leve intoxicación después de la ingestión de 20 mg/kg, sin manifesta-ciones clínicas (asintomático) o tan sólo vómito y diarrea, tras la cual puede darse la completa recuperación.

2. Moderada a grave intoxicación por ingestión de 20 a 40 mg/kg, ca-racterizado por un cuadro clínico con diarrea, vómito, toxicidad sis-témica y fibrosis pulmonar. Es posible la recuperación, con posibles secuelas respiratorias, hepáticas o renales que, en la mayoría de los casos, retrasan la muerte de dos a tres semanas.

3. Intoxicación aguda fulminante después de la ingestión de más de 40 mg/kg, con ulceración bucofaríngea e insuficiencia orgánica múltiple con las características antes descritas. Es común que sobrevenga la muerte en las primeras 24 horas y siempre antes de cumplida una semana.


Debe ser practicada una endoscopia temprana a fin de establecer la le-sión del tubo digestivo. De igual forma deben ser tomadas muestras de contenido gástrico y sangre para determinar los niveles de exposición y un pronóstico de la situación.

Será necesario impedir la absorción; por tanto, si la exposición ha sido dérmica, debe lavarse la superficie afectada con abundante agua. Si fue por ingesta y no ha transcurrido más de una hora, será beneficioso el lavado gástrico usando adsorbentes como la tierra de Fuller (de alta afinidad por el paraquat) o el carbón activado.

Por no contarse con un antídoto específico, debe brindarse asistencia de acuerdo con el cuadro sintomático. Como las manifestaciones más co-

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munes se relacionan con problemas respiratorios, deberán determinarse los gases arteriales; si la PO2 es menor de 40 mm de Hg, es conveniente la administración de oxígeno al 21%. Existe controversia a este respecto por cuanto el oxígeno favorece el mecanismo de peroxidación lípídica de membranas.

De haber transcurrido más de una hora después de la ingesta, será con-veniente realizar procedimientos de hemoperfusión o hemodiálisis para aumentar la eliminación.

Para reducir la extensión de la fibrosis, se recomienda el tratamiento con corticoesteroides (dexametasona o metil prednisolona), agentes in-munosupresores (ciclosporina), fibrinolíticos (uroquinasa o estreptoqui-nasa) y hasta radioterapia bajo manejo especializado.

Puede reducirse también el ciclo redox suscitado con el uso de vitamina E, superóxido dismutasa, vitamina C y N-acetilcisteina.

Para incrementar la expulsión de paraquat del pulmón, es útil el uso de D-propranolol y ciclofosfamida. Además, el propranolol previene la acumulación en el pulmón.

FENOXIÁCIDOS

Compuestos análogos de la auxina (ácido indol-3-acético), hormona del crecimiento vegetal, por lo que actúan como agonistas sobre los vegeta-les, regulando el crecimiento de las plantas.

Entre los compuestos de este grupo están el ácido 2,4-diclorofenoxiacé-tico (2,4-D) y el ácido 2,4,5-triclorofenoxiacético (2,4,5-T), los cuales pueden contener un tercer compuesto contaminante: el 2,3,7,8-tetra-clorodibenzo-p-dioxina (TCDD). Estas dibenzo dioxinas son compuestos producidos por degradación térmica durante la síntesis de los compues-tos fenólicos clorados.

Durante la década de 1960, en la guerra de Vietnam, fue utilizada una mezcla de estos fenoxiácidos (2,4-D, 2,4,5-T, TCDD) como agente defo-liante en las selvas vietnamitas, el cual fue llamado agente naranja. La alta toxicidad de este agente es causada principalmente por el TCDD, al cual se le atribuyen efectos como la irritación ocular, dermatitis alérgi-ca, cloracné, porfiria, disturbios gastrointestinales, además de posibles efectos teratogénicos y en la reproducción.


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Estructura química

Ácido 2,4-diclorofenoxiacético (2,4-D)


Aunque no ha sido plenamente establecido el mecanismo, se sospecha que actúa como desacloplante de la fosforilación oxidativa, incremen-tando la actividad de la ATPasa y disminuyendo los niveles enzimáticos del citocromo P-450. Estudios en animales han permitido establecer que produce un extenso daño muscular, incluso la muerte, usualmente por fibrilación ventricular.

TÓXICO-CINÉTICA

La absorción es efectiva y rápida por vía oral e inhalatoria; debido a su solubilidad, es muy poco absorbido por vía dérmica. Su distribución se dirige principalmente al tracto digestivo y al sistema nervioso donde se desarrollan sus efectos. Igualmente produce anomalías hepáticas. En el hígado se biotransforma principalmente por conjugación y se excreta por vía renal con la orina.

TÓXICO-DINAMIA

La dosis tóxica mínima en humanos es de 3 a 4 g o de 40 a 50 mg/kg de peso. Puede producir la muerte en adultos después de la ingesta de 6,5 g.

La intoxicación normalmente produce vómito, diarrea (con melenas), epistaxis, mialgias y ataxia.

Con frecuencia se presenta taquicardia, debilidad y espasmos muscula-res en seguida de la ingestión, que pueden progresar hasta una marcada debilidad muscular y coma. La rabdomiolisis masiva con severa e intra-table hipotensión puede llevar a la muerte en 24 horas. Esta sintomato-logía puede ser acompañada de hepatitis y lesión tubular renal.

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Para controlar este tipo de intoxicaciones no existe antídoto específico; por tanto, deben prestarse medidas de soporte, como mantenimiento de la vía respiratoria y, de ser necesario, asistencia ventilatoria. Ade-más, debe darse tratamiento de acuerdo con la sintomatología presen-tada.

Es recomendado el uso de carbón activado para decontaminar la vía digestiva; también es adecuado el uso de eméticos, si es reciente la ingestión (pocos minutos).

La alcalinización de la orina también se recomienda para incrementar la eliminación renal de este tipo de compuestos; además, reduce los efectos de la severa rabdomiolisis que puede presentarse.

FUNGICIDAS

Estos plaguicidas, usados en el tratamiento de granos y semillas, se di-viden en tres clases de compuestos:

1. Fungicidas protectores o preventivos. Son compuestos que evitan la generación de la infección. De este grupo hacen parte las sustan-cias inorgánicas, como derivados azufrados, compuestos de cobre, derivados organomercuriales y de estaño. En este tipo de fungicidas también están los ditiocarbamatos, fenilpirroles y dicarboximidas.

2. Fungicidas erradicantes. Encargados de parar el desarrollo de la en-fermedad después de que se han manifestado síntomas en las plantas; son igualmente protectores. Incluyen compuestos como anilinopiri-midinas, benzanilidas, bencimidazoles, fenilamidas, estrobilurinas, inhibidores de la biosíntesis de esteroles, organometálicos, sulfona-midas, tiofanatos (tioureas) y organofosforados.

3. Fungicidas antiesporulantes. Producen la interrupción de la esporu-lación de los microorganismos causantes de la enfermedad vegetal; entre ellos se encuentran los compuestos organometálicos, estrobilu-rinas y dicarboximidas.

COMPUESTOS DE COBRE

Son tóxicos a toda vida vegetal. Entre ellos están el sulfato y el oxicloru-ro de cobre, el caldo bordeles (mezcla de sulfato e hidróxido de cobre).


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Son compuestos de baja toxicidad y sólo altas exposiciones producen lesiones hepáticas (hepatitis), renales y hemólisis.


Los compuestos de cobre, principalmente sulfato e hidróxido, son al-tamente irritantes dependiendo de la concentración. Pueden producir fuerte irritación de membranas mucosas y gastroenteritis.

Por ingestión de más de 250 mg de sulfato de cobre, se presentan vó-mitos; tras la absorción, pueden generar efectos sistémicos, como daño tubular renal y hepático.

TÓXICO-DINAMIA

El cuadro clínico se caracteriza por quemaduras epigástricas, vómito azul verdoso, diarrea, tenesmo, hematuria, anuria, oliguria, seguido de hipotensión con taquicardia, convulsiones y pérdida de conocimiento.


Debe hacerse un abordaje sintomático, prestando atención y vigilancia respiratoria. Debe realizarse una endoscopia después de la ingestión de sales de cobre. De ser necesario, se deben administrar fármacos preso-res (dopamina).

Tras la ingesta de altas concentraciones, se recomienda el uso de sus-tancias quelantes como el dimercaprol y la penicilamina; también es conveniente realizar lavado gástrico usando carbón activado como ad-sorbente. Puede ser útil, igualmente, el incrementar la diuresis.

DITIOCARBAMATOS

Son sales metálicas del ácido ditiodietilencarbámico (Zn, Fe, Mn, etc.), tipo dimetilditiocarbamatos o etilenbisditiocarbamatos. Los principales compuestos dimetilditiocarbamatos son ziram (Zn+2) y ferbam (Fe+3), só-lidos muy poco solubles en agua y solubles en solventes orgánicos. En-tre los principales etilenditicarbamatos están el mancozeb (Mn+2 –Zn+2), maneb (Mn+2) y zineb (Zn+2), solubles en solventes orgánicos, excepto el maneb, que es un sólido soluble en agua e insoluble en la mayoría de los solventes orgánicos.

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El mancozeb es tal vez el fungicida más común en el medio colombiano y es un complejo de maneb y zineb, que contiene 20% de manganeso y 2,55% de zinc.

Estructura química

Mancozeb


La principal actividad de este tipo de sustancias se centra en la inhibi-ción enzimática e interferencia en el transporte ionico a través de las membranas.

Los ditiocarbamatos interfieren en la toma de oxígeno e inhiben el grupo sulfuro contenido en las enzimas

Los etilenbisditiocarbamatos liberan por ruptura grupos cianuro que reacciona con compuestos tioles de la célula; de esta forma interfiere en la función de los grupos sulfihidrilo.

TÓXICO-CINÉTICA

Dependiendo del compuesto, su disponibilidad por vía oral varía (zineb 11 a 17%, ferbam 40 a 70%). Algunos presentan buena absorción por vía inhalatoria (ferbam, tirad y ziram), por donde desarrollan toxicidad agu-da. Debido a su baja solubilidad, la piel es una buena barrera contra su absorción. Aunque el metabolismo no está muy estudiado, se sabe que se realiza principalmente en el nivel hepático, donde inhiben la enzima aldehído deshidrogenasa, causante del efecto antabus. La excreción de estos compuestos ocurre normalmente por heces y orina, lo cual depen-de también del compuesto del que se trate.

Una sustancia típica de esta naturaleza química es el disulfiram, con el cual tienen en común el desarrollo de efectos antabus después del consumo de etanol.


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TÓXICO-DINAMIA

Entre los principales síntomas que pueden desarrollarse tras la expo-sición prolongada, están los cuadros de sensibilización alérgica mani-festados con dermatitis por contacto, rinitis, conjuntivitis, faringitis y otros cuadros de irritación de piel y mucosa, que pueden desaparecer al interrumpir el contacto y aplicar las medidas correctivas.

Tras altas dosis de estos compuestos (principalmente como el tiram), se producen síntomas comunes como náuseas, diarrea, vómito, vértigos, cefalea intensa frontal, confusión, ataxia, hiperexcitabilidad, debilidad y depresión del SNC.

Los etilenbisditiocarbamatos han sido clasificados como carcinógenos B2 (posibles carcinógenos humanos). Los tres compuestos de este grupo son metabolizados a etilentiourea (ETU), metabolito que inhibe la peroxida-sa en la tiroides causándole lesión de las células foliculares, hiperplasia de la tiroides y alteraciones significativas en los niveles de las hormonas tiroideas. Este metabolito es productor de efectos mutagénicos, terato-génicos y carcinogénicos. Por estas razones, la EPA ha regulado el ries-go de los etilenbisditiocarbamatos, usando como factor dependiente de cáncer dosis mayores de 0,06 mg/kg/día.


Deberá hacerse de acuerdo con la sintomatología presentada. Se reco-mienda la descontaminación de superficies aplicando baño general; si se ha presentado ingestión, se debe practicar lavado gástrico con carbón activado y abundantes fluidos, preferiblemente solución salina. De ser necesario, se suministrará asistencia respiratoria.

RODENTICIDAS

Desde tiempos remotos el hombre ha buscado una sustancia ideal que le permita controlar la proliferación de roedores. Tal sustancia debe poseer características especiales, como:

Actividad selectiva y específica sobre los organismos objeto de su uso.

Tiempo de acción que permita evitar que los roedores relacionen los efectos sufridos con la sustancia a la que han estado expuestos.

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Mecanismo de acción que impida que los animales se recluyan a morir en su madriguera.

Sustancia con propiedades físico-químicas y organolépticas que per-mitan su administración sin ser detectada ni identificada por los ani-males objeto de su uso.

Hasta el momento el hombre ha usado muchas sustancias rodenticidas clasificadas en dos grupos:

Rodenticidas de rápida acción: bromuro de metilo, cianuros, estricnina, fosfuro de aluminio, fosfina, sulfato de talio, fluoroacetato de sodio.

Rodentididas de acción lenta: coumarínicos, inandionas.

BROMURO DE METILO

Gas letal, incoloro e inodoro, usado como insecticida fumigante en ali-mentos perecederos y en edificios. Además, es un agente alquilante usa-do en la industria química. Antes de la Segunda Guerra Mundial, fue usado como refrigerante y en algunos extintores de incendio.


Por ser un potente agente alquilante puede alquilar irreversiblemente el DNA, glutatión y muchas otras proteínas. Su gran afinidad por los grupos sulfhidrilo genera igualmente inactivación enzimática. Estudios in vitro muestran inhibición del metabolismo de la glucosa y de la transferencia de fosfato.

TÓXICO-CINÉTICA

La principal vía de absorción es la inhalatoria, ya que es un gas más denso que el aire. Se inhala inadvertidamente sin ocasionar irritación pulmonar, por lo cual se recomienda niveles límite de exposición laboral de 5 ppm (TLV-TWA). También puede presentarse más absorción dérmica cuando hay una prolongada exposición percutánea. Impregna las ropas, lo cual propicia aún más su absorción dérmica.

TÓXICO-DINAMIA

La sintomatología comienza con un cuadro de aparente ebriedad con disartria, cefalea, apatía, somnolencia y vértigo. Sus efectos irritan-


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tes son limitados, aunque moderada exposición dérmica puede producir dermatitis y casos de quemadura química.

Entre los efectos agudos sistémicos están el malestar general, distur-bios visuales, náuseas, vómito y otros síntomas, antes de presentarse un ataque convulsivo y coma intratables. La muerte puede producirse tras fulminante falla respiratoria con edema pulmonar no cardiogénico o complicaciones de estatus epiléptico.

Las secuelas neurológicas crónicas pueden originarse en la exposición crónica o exposición aguda a niveles subletales. Los problemas neuro-lógicos y psiquiatricos resultantes pueden tardar meses y hasta años en resolverse, o pueden ser definitivamente irreversibles. Se han reporta-do secuelas que incluyen delirio, demencia, psicosis, vértigo, afasia, ataxia, neuropatía periférica, síntomas extrapiramidales, mioclonos, tremores y convulsiones.

Horas después de una intoxicación se presenta un cuadro tóxico similar al del alcohol metílico, con acidosis metabólica, trastornos respirato-rios, amaurosis con midriasis paralítica y hasta coma convulsivo, plan-teando serias dificultades para tratarla. Los índices de letalidad son muy altos (33,3 %).


Debe administrarse oxígeno suplementario tratando sintomáticamente los cuadros presentados, principalmente broncoespasmo, edema pulmo-nar, convulsiones y coma, manteniendo monitoreamiento permanente del paciente por un mínimo de 6 a 12 horas a fin de evitar complicacio-nes.

No existe antídoto específico, pero en teoría la N-acetilcisteina y el dimercaprol pueden reactivar los grupos sulfhidrilo al liberarlos del bro-muro de metilo. Estos agentes deben ser usados tan pronto como sea posible después de la exposición.

Es procedente el retiro de prendas de vestir y el lavado de la piel con jabón, al igual que el lavado de las mucosas oculares con abundante agua.

En este tipo de intoxicación no se usan procedimientos para incrementar la eliminación.

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CIANURO

Es un químico altamente reactivo que tiene usos variados, como síntesis química, análisis de laboratorio y niquelado de metales.

Las sales de sodio y potasio son las más usadas como rodenticidas por ser muy tóxicas. Se elaboran cebos impregnados o formulaciones que, al contacto con el agua, liberan ácido cianhídrico, un líquido incoloro y de olor a almendras amargas con punto de ebullición de 27 ºC. Por tanto, se volatiliza en gases más livianos que el aire y contamina el ambiente al utilizarlo como plaguicida. Igualmente es liberado en la combustión de plástico, seda, lana y muchos productos sintéticos. Además hay fuentes naturales de cianuro que contienen glucosidos cianogénicos o amigdali-na, como las semillas de albaricoque, durazno, manzana, pera, ciruela, cereza, yuca y nueces. Otra fuente potencial en el uso médico es el nitroprusiato de sodio (antihipertensivo).


Es un químico asfixiante por ligación a la citocromo oxidasa celular. Blo-quea, además, la utilización aeróbica del oxígeno. Su acción recae en la cadena transportadora de electrones, formando un complejo con el gru-po hem de la citocromo oxidasa o citocromo a3, impidiendo la fijación del oxígeno al mantener oxidado el ion férrico.

La muerte celular acontece por el bloqueo de la transferencia de elec-trones del citocromo a3 al oxígeno molecular.

TÓXICO-CINÉTICA

La exposición a bajas concentraciones del gas de ácido cianhídrico pue-de ser letal por su amplia y rápida disponibilidad, y porque presenta una buena absorción a través de la piel. Se recomienda un valor límite de exposición techo (TLV-C) de 10 ppm. Pequeñas cantidades ingeridas de cianuro de sodio o de potasio (200 mg) pueden ser mortales por libe-ración rápida de ácido cianhídrico al contacto con el jugo gástrico. Las soluciones de estas sales presentan muy buena absorción a través de la piel.

Suelen presentarse intoxicaciones por exposición aguda a infusiones de nitroprusiato, bajo regímenes normales de infusión.


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TÓXICO-DINAMIA

La muerte puede sobrevenir en pocos minutos al contacto con altas do-sis. En casos de inhalación corta, también puede generar la muerte.

La intoxicación aguda por inhalación con HCN produce irritación de mu-cosas con ardor al igual que de conjuntivas, progresando con angustia a taquicardia, colapso, convulsiones, midriasis y paro respiratorio. Cuan-do las cantidades de gas inhaladas son mayores aparece la muerte sin necesidad de los demás síntomas.

Después de contacto por ingestión sobreviene dolor abdominal intenso con náuseas y vómito; la supervivencia depende de las dosis consumi-das, presentándose sensaciones cáusticas producidas por las sales; luego aparecen palpitaciones, vértigos y disnea, cefalea, confusión y agitación después de lo cual llegan las convulsiones y el coma. En este último es-tado el paciente estará midriático, en shock y problemas respiratorios como edema y paro. El paciente presentará una coloración rosada re-saltable en sangre, tejidos, piel y orina, producto de la falta de reduc-ción de la oxihemoglobina. Cuando se consigue la recuperación suelen sobrevenir secuelas neurológicas similares a las del CO, parkinsonismo, hemiplejías y otras.

Pueden manifestarse efectos cardiovasculares como hipotensión con ta-quicardia refleja, seguida de bradicardia.

Casos de intoxicación crónica por cianuros pueden manifestarse tras ex-posición ocupacional, presentándose anemia crónica y lesiones dérmicas en quienes manipulan sales de cianuro para tratamiento de metales o en analistas de laboratorio.


Niveles sanguíneos mayores de 0,5 a 1 mg/L son considerados tóxicos. Debe saberse que los fumadores pueden tener niveles de 0,1 mg/L, y que la rápida infusión de nitroprusiato genera concentraciones mayores de 1 mg/L; por tanto, toda exposición a cianuro es potencialmente letal.

Ante la intoxicación con cianuro, principalmente debe prestarse asis-tencia respiratoria, si es necesario, con suministro de oxígeno suple-mentario. Debe tomarse una línea vía intravenosa para el suministro de líquidos de gran volumen, además de monitorear los signos vitales del paciente y su electrocardiograma.

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Como antídotos específicos de la intoxicación por cianuro se usan los ni-tritos de amilo o nitrilo (300 mg vía intravenosa en adultos, 6 mg/kg en niños), que producen metahemoglobina en combinación con tiosulfato de sodio 12,5 g vía intravenosa, el cual acelera la conversión de cianuro a tiocianato metabolito relativamente benigno.

Una segunda opción es utilizar hidroxicobalamina para generar cianoco-balamina (vitamina B12) no tóxica, al cambiar el grupo hidroxilo por el grupo cianuro.

Las áreas dérmicas afectadas deben lavarse con abundante agua y jabón.

La ingestión requiere la administración de carbón activado (100 a 500 mg), a pesar de la baja afinidad con el ion cianuro, y lavado gástrico.

La hemodiálisis es indicada en pacientes con insuficiencia renal, quienes producirán altas concentraciones de tiocianato cuando se realiza la te-rapia con nitroprusiato.

FOSFINA Y FOSFUROS

La fosfina (PH3) es un gas incoloro más denso que el aire; bajo su forma pura, es inodoro. Las impurezas suelen darle un olor a pescado o a ajo (ácido gárlico). Tanto la fosfina como los fosfuros metálicos (fosfuro de aluminio (AlP) y de zinc (Zn3P2), disponibles en pellets o tabletas), se preparan a partir de fósforo blanco y se usan, además de rodenticidas, como fumigantes para el control de insectos, nematodos, hongos (de suelos, granos, frutas, vegetales y ropas) y semillas de malezas. El riesgo de los fosfuros metálicos está en que liberan fosfina por reacción con la humedad, compuesto de alta peligrosidad. La reacción aumenta por el pH estomacal. La fosfina, ligeramente soluble en agua, arde con llama luminosa al contacto con el aire en presencia de P2H4.


La acción fisiopatológica de la fosfina no es claramente conocida, pero puede estar relacionada con inhibición del transporte electrónico en las mitocondrias.

TÓXICO-CINÉTICA

La fosfina gaseosa es bien absorbida por el tracto respiratorio y el gas-trointestinal. Su distribución alcanza especialmente pulmones, cerebro,


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riñones, corazón e hígado, donde desarrolla su potencial tóxico. Su bio-transformación libera hidrógeno y fosfuros metálicos. Las principales vías de excreción son los pulmones, que exhalan fosfina, y los riñones, a través de la orina.

TÓXICO-DINAMIA

La inhalación de fosfina está asociada a la manifestación de tos, disnea, cefalea, vómito y vértigo. La ingesta de fosfuros puede causar náusea, vómito, diarrea e hipotensión insensible a vasopresores. Puede ocurrir síndrome de aflicción respiratoria adulta (ARDS), falla renal aguda, he-patitis y hasta convulsiones.

Ha sido reportada lesión miocárdica, manifestada por elevación de enzimas cardiacas, variación de ondas ST-T, hipoquinesia global y di-versas arritmias atriales y ventriculares, así como perfusión pleural y pericardial, necrosis adrenal, pancreatitis y metahemoglobinemia. La fosfina produce lesión de las paredes de vasos capilares menores y del parénquima pulmonar, pudiendo ocasionar bronquitis y enfisema pulmonar.

Se reporta igualmente la producción de lesiones óseas similares a las producidas por el fósforo blanco.

El ataque de síntomas es usualmente rápido, aunque el edema pulmo-nar ha sido descrito como demorado. Es importante resaltar que los individuos intoxicados por este tipo de sustancias desarrollan aliento y excretas con fétido olor a pescado o ajo.


Los cuadros de intoxicación producidos por esta sustancia no tienen antí-doto específico, por lo cual deben ser abordados de forma sintomática.

De ser necesario, deben tomarse medidas de ventilación y aireación de soporte y mantenimiento, administrando oxígeno suplementario, si se requiere, y tratando el edema pulmonar no cardiogénico, si se presen-ta. Igualmente debe prestarse especial atención a las convulsiones y la hipotensión, si ocurren.

La inhalación o ingesta de fosfina o fosfuros requiere la supervisión a los pacientes durante 48 a 72 horas, por si se presenta un ataque de edema pulmonar retardado.

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El magnesio aplicado por vía intravenosa ha sido usado en el tratamiento de arritmias cardiacas que no responden al tratamiento.

Bajo severa intoxicación que comprometa la función adrenérgica, se considera el uso de hidrocortisona vía intravenosa, principalmente si la hipotensión no responde a fluidos vasopresores por vía intravenosa.

Se recomienda la administración de jarabe de ipecacuana, si la expo-sición es reciente y la condición del paciente lo permite. También se indica la administración de carbón activado, si no han transcurrido más de 60 minutos después de la exposición.

Debe considerarse el lavado gástrico tras la ingestión reciente. La diá-lisis y la hemoperfusión no han mostrado acelerar la eliminación de la fosfina.

SULFATO DE TALIO

Este compuesto se ha usado como rodenticida e insecticida, así como sustancia depilatoria y en el tratamiento de la sífilis y la blenorragia. Además, junto con otras sales de talio, se ha usado en joyería y en la elaboración de dispositivos ópticos y semiconductores.


No es conocido con claridad, pero parece afectar diferentes sistemas enzimáticos resultando en intoxicación celular generalizada. Por poseer un metabolismo similar al del potasio, puede inhibir el flujo de este ion a través de las membranas biológicas, al ligarse a la enzima transporta-dora Na-K ATP.

TÓXICO-CINÉTICA

Sustancia hidrosoluble que se absorbe bien por vía dérmica, inhalatoria y por el tubo digestivo. Se distribuye principalmente en los riñones, donde se deposita. Se puede encontrar en orina, intestinos, tiroides, testículos, páncreas, músculos, tejido nervioso, piel, huesos y bazo. Las concentraciones cerebrales y hepáticas son las más bajas alcanzadas en el organismo. Su excreción del organismo ocurre en forma abundante y rápida durante las primeras 24 horas; después se hace lentamente. Las heces son un medio de excreción importante.


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TÓXICO-DINAMIA

La exposición a sales de talio, principalmente el sulfato, son la principal fuente de intoxicación por talio.

Los principales efectos están caracterizados por la sustitución del ion Ca+2 por el Ta, generando acumulación de éste y produciendo altera-ción de la fosforilación oxidativa al unirse a los grupos sulfhidrilo de las membranas. Igualmente remplaza el ion K+ alterando los sistemas de transporte de membrana.

Los síntomas no se presentan inmediatamente sino 12 a 14 horas des-pués de la ingestión. La sintomatología aguda se presenta con dolor abdominal, náusea, vómito, diarrea y, en ocasiones, melenas. Puede producirse shock con pérdida masiva de sangre o fluidos. En el nivel cen-tral se presentan delirio, convulsiones y falla respiratoria que pueden llevar a la muerte. Entre los efectos suscitados por exposición crónica están neuropatía periférica dolorosa, miopatía, corea, estomatitis y of-talmoplejía.

Debido al mecanismo de acción propio de los compuestos de talio, se produce polineuropatía, parestesias, hiperreflexia general, encefalopa-tía tálica (parálisis pseudobulbar), taquicardia, hipertensión, alopecia (en cejas, vello púbico y axilar). El síndrome caracterizado por gas-troenteritis, parestesias dolorosas seguidas por alopecia es conocido como talotoxicosis.


Es de vital importancia, bajo intoxicación aguda por compuestos de ta-lio, dar soporte de las funciones vitales, como respiración, manteniendo la vía aérea descongestionada y, de ser necesario, dando ventilación asistida con oxígeno suplementario. Prestar especial atención y trata-miento al desarrollo de ataques convulsivos (diazepam). En caso de de-sarrollo de gastroenteritis, deben suministrarse fluidos vía intravenosa y de sangre, si es necesario (transfusión).

Como antídotos son usados BAL, ferricianuro férrico (azul de prusia) y carbón activado (CA). El ferricianuro es de uso común en terapias eu-ropeas en intoxicación por iones talio, por su estructura cristalina, que liga estos iones y evita su recirculación enterohepática. Se recomiendan dosis de 250 mg/kg/día por sonda nasogástrica, divididas en 2 a 4 dosis, de forma continua, hasta que la excreción urinaria de talio sea inferior

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a 0,5 mg/24 horas. El CA, suministrado en dosis repetidas, mostró mayor eficacia en la eliminación que el ferricianuro, porque también disminuye la recirculación enterohepática del talio. El lavado gástrico es funcional en el nivel hospitalario, y más aún acompañado con CA.

Debe evitarse el uso de penicilamina y dietilditiocarbamato porque, se ha sugerido, contribuyen en la redistribución del talio en el cerebro.

Recién ocurrido el contacto (pocos minutos), puede ser de utilidad la administración de ipecacuana para inducir el vómito.

ESTRICNINA

Alcaloide obtenido de las semillas del árbol Strycnos nux-vomica, que cristaliza incoloro y ha sido usado desde el siglo XVI como rodentici-da. Es una sustancia utilizada como componente menor de catárticos y tónicos, y en la adulteración de psicofármacos como la cocaína y heroína.


Sustancia antagonista competitiva de la glicina en el tallo encefálico, médula espinal y centros superiores. Causa aumento de excitabilidad neuronal y, consecuentemente, contracción generalizada de músculos esqueléticos. Simultáneamente con la contracción de músculos flexores y extensores, causa severas lesiones musculares con rabdomiolisis, mio-globinuria y, en algunos casos, falla renal aguda.

TÓXICO-CINÉTICA

Presenta rápida absorción digestiva e inhalatoria. Se distribuye rápi-damente al tejido nervioso. Su biotransformación es realizada primor-dialmente en los microsomas hepáticos, donde se genera su principal metabolito, el N-óxido. Su tiempo de vida media es t½ =10 horas. Su dis-posición final o excreción se realiza principamente por vía renal, medio por el cual se hace en un 20% sin transformación.

TÓXICO-DINAMIA

En la fase prodrómica, la hiperpolarización neuronal y el aumento de la conductancia de iones cloruro produce disminución del umbral de estí-


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mulo de las motoneuronas. Esta situación genera estados de inquietud, contracciones mioclónicas, aumento de la sensibilidad auditiva y cro-mática, convulsiones con opistótonos, hiperreflexia, clonus de rupos de músculos, hipertermia, taquicardia, hipoxia, hipercapnia, rabdomióli-sis, insuficiencia respiratoria, acidosis metabólica con acúmulo de ácido láctico que conlleva regularmente a la manifestación de tétanos.


Prestar asistencia respiratoria, si es necesario, con oxígeno suplemen-tario. Suministrar por vía intravenosa líquidos de gran volumen. Prestar especial atención y asistencia a la alteración nerviosa, brindando baja estimulación sensitiva y administrando un relajante muscular de tipo curarizante (Pancuronio 0,06 a 0,1 mg/kg vía intravenosa).

Asistencia anticonvulsiva se hará mediante la administración de 5 a 10 mg/kg de diazepam vía intravenosa. Es de vital importancia hacer esta-bilización de la acidosis metabólica y control del pH sanguíneo.

Estructura química

Estricnina Warfarina

ANTICOAGULANTES ORALES

Son dos tipos de sustancias los integrantes de este grupo: inandionas (fe-nindiona y difenadiona) y cumarínicos (primera generación: warfarina y dicumarol; segunda generación: brodifacouma y bromadiolona).


Son antagonistas de la vitamina K, inhibiendo su síntesis hepática, y de los factores de coagulación II, VII, IX y X, por lo cual se producen cuadros de diátesis hemorrágica con epistaxis, causando la muerte de los anima-les expuestos por hemorragias internas y shock hipovolémico.

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Algo importante de conocer es que el factor X de coagulación, junto con el VIII y el ion Ca+2, son fundamentales en la producción de protrombina, la cual se transforma en trombina. Esta última causa la formación del fibrinógeno fundamental en la coagulación.

TÓXICO-CINÉTICA

Sustancias de rápida y completa absorción digestiva tras su ingesta oral. Se sabe que han sobrevenido hemorragias por contacto repetido con so-luciones de anticoagulante usados como rodenticidas. Al igual que para todo tipo de sustancia, la presencia de alimentos en el tubo digestivo reduce la tasa de absorción de estos compuestos.

La distribución se realiza con un 99% de ligación a proteínas plasmáticas, principalmente la albúmina, por lo cual su Vd es equivalente al conteni-do de albúmina (0,14 L/kg). La biotransformación de estos compuestos se lleva a cabo casi por completo en los microsomas hepáticos y en los riñones, hasta metabolitos inactivos. Su tiempo de vida medio es de 25 a 60 horas con un promedio de t½ de 40 horas. La excreción, debida a la biotransformación hepática sufrida es realizada en orina y en bilis a través de las heces.

TÓXICO-DINAMIA

El cuadro característico está determinado por hemorragias intracraneal, pericárdica, en vainas de los nervios, médula espinal, gastrointestinal, y de mucosas, intraperitoneal y retroperitoneal, lo cual lleva a shock hipovolémico. Es una situación caracterizada por alteración del tiempo de protrombina (PT) y el tiempo parcial de tromboplastina (PTT).


El abordaje debe hacerse directamente con administración lenta del antídoto vitamina K, usando entre 5 y 10 mg/kg, sin sobrepasar de 15 mg/kg, debido al riesgo de metahemoglobinemia y hemólisis que puede producir. La descontaminación con el uso de carbón activado y lavado gástrico, o por eméticos, debe ser muy bien evaluada principalmente con respecto al tiempo con el que se practiquen estos procedimien-tos. La eliminación puede aumentarse mediante un procedimiento de plasmaféresis, gracias a su amplia ligación a proteínas plasmáticas y su pequeño Vd.


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La administración de colestiramina favorece la eliminación de estos compuestos al actuar como secuestrante de ácidos biliares y producir diarrea (esteatorrea) por interrupción del ciclo enterohepático que pue-den sufrir, lo cual lleva a la reducción de su efecto.

El tiempo de normalización de los factores de coagulación, tras la ex-posición a anticoagulantes cumarínicos de primera generación, tarda entre 3 y 6 días; para los de segunda generación puede tardar hasta semanas.

HIDROCARBUROS

Son compuestos derivados del petróleo de frecuente y abundante pre-sencia en industrias del petróleo, del plástico, de agroquímicos y plagui-cidas, combustibles, disolventes, etc. En esencia son una gran variedad de compuestos orgánicos conformados básicamente por carbono e hidró-geno, divididos en las siguientes clases:

• Alifáticos: estructura de carbono saturado.

• Aromáticos: compuestos con uno o más ciclos bencénicos.

• Halogenados: hidrocarburos alifáticos, aromáticos o cíclicos con áto-mos de cloro, bromo y/o flúor.

• Heterocíclicos: hidrocarburos con estructura cíclica que posee dife-rentes átomos, además de los de carbono e hidrógeno; comúnmente oxígeno, azufre o nitrógeno.

• Alcoholes.

• Cetonas.

• Éteres.


La toxicidad es causada principalmente por irritación producto de la lesión sobre los tejidos, después de la aspiración pulmonar, intoxicación sistémica por ingestión o absorción dérmica; de esta forma muchos hi-drocarburos son irritantes dérmicos y oculares.

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Tabla 4. Productos domésticos con hidrocarburos.

Aceite de hígado de bacalao Líquido correctorAceite mineral Líquidos de encendedoresAceite mineral para sellar* Líquido para soldaduraAceite para motor NaftaAceite para niños NaftalinaBarniz para muebles Parafina Ceras PetrolatoCera líquida para muebles* QuerosenoGasolina Removedor de barniz y pinturaGas propano Removedor de manchasLacas y pinturas SolventesLaxantes

*Productos de alta posibilidad inhalatoria

TÓXICO-CINÉTICA

Todas las vías de ingreso al organismo son de rápida y completa absor-ción para los hidrocarburos, pero debido a la intoxicación ocupacional se consideran la inhalatoria y la dérmica como las de mayor importancia. La ingestión ocurre en forma accidental o en los suicidios.

A continuación se citan los factores que tienen influencia en los procesos de absorción y distribución de los hidrocarburos: la principal vía de ab-sorción es la inhalatoria debido a que los solventes orgánicos son fácil-mente volatilizados y pueden llegar rápidamente hasta los alveolos y de allí alcanzar la vía sistémica. En la sangre, los hidrocarburos se solubili-zan y, cuando son químicamnente reactivos, se ligan con los componen-tes sanguíneos. Para la absorción de los compuestos que no se ligan a la sangre, éstos deben contar con un coeficiente de partición sangre/aire lo más alto posible, que garantice su absorción o bien una concentración aire alveolar/sangre que fuerce su paso. La absorción a través de la piel dependerá de factores como espesor del área afectada, gradiente de concentración del solvente en ambos lados de la epidermis, la constante de difusión, el coeficiente de partición aceite/agua y la constante de permeabilidad. La existencia de folículos pilosos en el área afectada contribuye a la absorción e hidratación del estrato córneo. Algunos fac-tores que interfieren en la absorción y distribución de los hidrocarburos, además de los ya citados, son las condiciones ambientales como tempe-ratura, y las individuales, como dieta y consumo de alcohol.


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La distribución es hecha de forma general a todo tejido dependiendo del contenido lipídico; por esto uno de los tejidos de mayor incidencia es el SNC. Sus Vd están entre 600-700 L/kg. La biotransformación de la mayo-ría de los hidrocarburos es realizada a nivel hepático; sin embargo puede ocurrir también a nivel pulmonar y renal, involucrando principalmente el sistema microsomal del citocromo P-450. La excreción involucrando los productos de biotransformación y las propiedades físico-químicas de los hidrocarburos, es realizada a nivel renal, biliar y respiratorio.

TÓXICO-DINAMIA

Considerando que la principal ruta de ingreso es respiratoria, las con-secuencias comúnmente presentadas son el desplazamiento de oxígeno con manifestación de atelectasias, neumonía química, neumonitis, ede-ma y lesión pulmonar. Tras el contacto dérmico suelen producirse ecce-mas irritantes de ojos y piel, y cuadros alergénicos. La ingesta genera en muchos casos vómitos y puede producir gastroenteritis hemorrágica, cuadros pulmonares como disnea con aleteo nasal, tos, estertores, he-moptisis e hipoxia. Su absorción sistémica produce depresión del SNC que inicialmente causa hipocapnia por hiperventilación y se transforma en hipercapnia e hipoxemia. Otros síntomas centrales son confusión, ataxia, cefalea, pérdida de conciencia, coma y paro respiratorio. Por sobreexposición es frecuente la generación de hepatopatías (colestasis y esteatosis hepáticas) y nefropatías. Al contacto con los eritrocitos, los hidrocarburos producen hemólisis por destrucción-dilución de la mem-brana eritrocitaria, y hematemesis.

Los compuestos halogenados producen disrritmias cardiacas y hepatopa-tías, mientras los hidrocarburos aromáticos pueden producir toxicidad de médula ósea (leucemia) y arritmias después de su ingesta.


Inicialmente deben despejarse las vías respiratorias superiores, lim-piando las secreciones causadas. El compromiso respiratorio debe ser reconocido prontamente para dar un tratamiento adecuado, prestando asistencia y hasta ventilación mecánica con suministro de oxígeno y evolución respiratoria. La enfermedad pulmonar causada por estos pro-ductos es similar al síndrome de insuficiencia respiratoria aguda (SIRA). No se aconseja el uso de antibióticos como profilaxis, y sólo deben usarse tras la manifestación de fiebre, leucocitosis, y de no haberse conseguido la valoración de una posible infección bacteriana respon-

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sable. La presencia de infiltrado inflamatorio en etapa temprana de la enfermedad, el cual dificulta el diagnóstico bacteriano, lo justifica. Es común el desarrollo de cuadros infecciosos tras la ingesta de hidro-carburos, debido al origen y tratamiento de estos productos. El uso de corticoides ha generado mucha controversia y se ha determinado su in-eficacia en el tratamiento de la neumonía producida por estos agentes; por tanto, no se recomienda su uso en intoxicación por hidrocarburos. Para el control de las arritmias, se recomienda utilizar los protocolos convencionales; en el caso de taquiarritmias, puede ser de utilidad el uso de β-bloqueadores.

ETANOL

Después del agua, el etanol es el solvente al que mayor exposición ex-perimenta el ser humano, principalmente por el uso indiscriminado de bebidas que lo contienen. Esto resta interés a su toxicidad en los ám-bitos familiar, social, académico y laboral en los que el acceso a este solvente es común.

Los productos de consumo humano de los que frecuentemente más se abusa, a través de su uso lúdico y debido al contenido alcohólico que poseen, son la cerveza (3 a 8%), vino (9 a 14%), jerez y oporto (15 a 23%), coñac y brandy (40 a 47%), ginebra y whisky (45 a 50%), vodka (50 a 55%) y aguardientes (hasta el 80% de alcohol). Además de estas bebi-das alcohólicas, otros productos con concentraciones significativas de alcohol son los enjuagues bucales (Listerine 27%), lociones para después de la afeitada, aerosoles para el cabello y medicamentos para la tos y el resfriado.

El alcohol antiséptico viene desnaturalizado con sustancias como piridi-na, brucina, metanol, benzoato de denatonio o 2-butanona, motivo por el cual su consumo podría presentar complicaciones adicionales.

Los estados de alcoholemia son establecidos mediante la determinación de la cantidad de alcohol por litro de sangre, usando metodologías ana-líticas que permiten esta determinación: cromatografía gaseosa, para cuantificar la concentración existente en los fluidos corporales; alcoho-límetros, mediante los cuales se correlaciona la concentración en el aire espirado con la concentración en la sangre (cantidad existente en 2 L de aire espirado ≈ cantidad en 1 cm3 de sangre). La cantidad de alcohol in-gerida también puede determinarse sabiendo que es igual a la cantidad de alcohol por litro de sangre por 2/3 del peso corporal.


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Los niveles de alcoholemia determinan la sintomatología presentada de la siguiente forma:

Tabla 5. Niveles de alcoholemia y sintomatología.

Nivel (g/L) Sintomatología

< 0,5 No hay manifestación clínica en adultos normales.

0,5 a 1,5 Primer estado de intoxicación o embriaguez ligera.

1,5 a 3 Estado de embriaguez completa que produce alteración de la conciencia y pérdida de memoria (lagunas).

> 4Se presenta midriasis, hipotermia por vasodilatación periférica y depresión central. El individuo entra progresivamente en coma y le puede sobrevenir la muerte por paro respiratorio.


El etanol produce depresión del SNC por interacción con las membranas neuronales, inhibiendo corrientes iónicas dependientes de la N-metil-d-aspartato. Este efecto se relacionó, para el etanol, los barbitúricos y los anestésicos volátiles, con la disolución en las fases lipídicas de las membranas, efecto fluidificante asociado a las alteraciones funcionales de la membrana, como la ocurrida en los receptores de los neurotrans-misores, actividades y niveles enzimáticos, cadenas de transporte mito-condrial y canales de transporte iónico.

El etanol aumenta la inhibición sináptica mediada por el GABA al dismi-nuir la actividad del sistema glutamatérgico e incrementar el flujo de ion cloruro. Estos son los motivos principales que potencializan el efecto gabaérgico de sustancias depresoras como barbitúricos, benzodiazepi-nas y anestésicos.

La hipoglicemia puede ser causada por inhibición de la gluconeogénesis en personas que poseen depleción de depósitos de glucógeno, como ni-ños pequeños y personas desnutridas.

TÓXICO-CINÉTICA

El etanol es una sustancia de bajo peso molecular, hidrosoluble, de gran absorción por todas las vías, principalmente el estómago e intestino delgado, donde es rápidamente absorbido. Varios factores tienen in-fluencia en la absorción, como el tiempo de vaciamiento gástrico, mo-

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tilidad y enfermedad gastrointestinal, momento de ingesta, inicio de la absorción intestinal, contenido estomacal e intestinal de alimento y tipo de alimento presente. Normalmente se absorbe entre 80 y 90% de 30 a 60 minutos. El consumo con bebidas carbonatadas puede aumentar el vaciamiento gástrico y la repleción gástrica. Su distribución es igual-mente rápida, de forma que se adquieren niveles en tejidos similares a los niveles plasmáticos. Debido a su hidrosolubilidad, el Vd que puede ser alcanzado está entre 0,6 y 0,7 L/kg. Debe tenerse en cuenta que la distribución puede ser intra o extracelular, alcanzando prácticamente todos los tejidos, pero con tropismo especial por el SNC y mínimo por grasa y huesos. Presenta diferencia en las concentraciones, dependien-do del contenido hídrico de cada tejido (cerebro > sangre > humor vítreo > líquido cefalorraquídeo > fluido pericárdico).

La biotransformación se realiza en el nivel hepático, entre 90 y 98% del alcohol ingerido. En menor proporción, se presenta transformación a nivel renal e intestinal a través de procesos oxidativos mediados por las enzimas citosólicas como la alcohol-deshidrogenasa (ADH), aldehí-do-deshidrogenasa (ALDH) y, en el retículo endoplasmático, el Sistema Microsomal Oxidante de Alcohol (MAOS), teniendo como cofactores los hidrogeniones NADH (nicotinamida adenina dinucleótido) y NADPH (fos-fato de nicotinamida adenina dinucleótido). El primer caso ocurre ante bajas concentraciones de etanol y está mediado por la ADH como prin-cipal sistema oxidante; como cofactor actúa el NAD+, que en el proceso resultará reducido a NADH. En el segundo caso, para altas concentracio-nes, el sistema oxidante MAOS desarrolla la principal actividad utilizando como cofactor el NADPH, que resultará oxidado a NADP+ (ver reacciones anexas). Una tercera ruta de biotransformación es la mediada por catala-sas, que participan máximo en un 10% del proceso de biotransformación; para esto se requiere el consumo de peróxido de hidrógeno, que es trans-formado en agua en la producción de acetaldehído. La restricción de este último mecanismo es la lenta producción de peróxido por los hepatoci-tos, lo cual limita la actividad de la catalasa. Los tres sistemas oxidativos de etanol producen acetaldehído, que por acción de la ALDH termina su oxidación hasta ácido acético. Esta enzima se localiza en la matriz y membrana externa, microsomas y citosol de los hepatocitos. El acetato producido es transformado en acetil CoA, que participa posteriormente en el ciclo de Krebs, para llegar finalmente a la producción de CO2 y agua. El proceso de excreción es realizado principalmente por vía renal; del 5 al 15% es eliminado sin transformar por vía renal y espiratoria, y tan sólo muy pequeñas fracciones son evacuadas por sudor y saliva.


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TÓXICO-DINAMIA

La intoxicación aguda por exposición media a moderada produce eufo-ria, incoordinación, ataxia, nistagmos, alteración del juicio y reflejos, coma, depresión respiratoria, hipotermia, hipotensión, miopatía (con calambres, dolor, rabdomiolisis, edema y debilidad) y miocardiopatía (mediada por hipomagnesemia, hipocalemia e hipofosfatemia). También se pierden las inhibiciones sociales, siendo común el comportamiento bullicioso, violento o agresivo. Todo puede estar acompañado de hipo-glicemia. Una fuerte intoxicación aguda puede generar coma, depresión respiratoria, desarrollo de pupilas puntiformes, hipotermia, hipotensión y bradicardia.

La intoxicación crónica genera gastroenteritis atrófica con producción de sangrado gastrointestinal, úlceras gástricas, várices esofágicas, pan-creatitis, hepatitis, cirrosis, hipocalemia, hipofosfatemia, hipomagne-semia, cetoacidosis, encefalopatía de Wernicke’s, atrofia cerebelar y mielinosis pontina.

El bloqueo del receptor N-metil-D-aspartato se relaciona con el decre-mento de la captación de calcio por las células cerebelosas, fenómeno al que se atribuye la pérdida de memoria a corto plazo y deterioro de la función motora.

Uno de los mayores problemas producidos por el alcohol consumido por mujeres gestantes durante el desarrollo embrionario y fetal en el útero es el llamado Síndrome de Alcoholismo Fetal (SAS), caracterizado por deficiencia mental y microcefalia.

El consumo continuo y excesivo de alcohol genera déficit nutricional de proteínas, ácido fólico, vitaminas B1, B12 y nicotinamida; además produ-ce acidosis metabólica. El efecto bifásico de hipo e hiperglicemia con cetoacidosis producida por alteración en el ciclo de Kreps contribuye a la síntesis de ácidos grasos, la infiltración de grasa en el hígado (estea-tosis alcohólica) y el aumento de triglicéridos y colesterol.

En algunos casos, este contacto permanente permite el desarrollo de cánceres de boca, faringe, laringe, esófago, hígado y recto.

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• Evaluación inicial: anamnesis y confirmación de existencias de otras patologías.

• Intoxicación leve: no es recomendable la administración de café o vitamina B por favorecer la hiperexcitación de pacientes de difícil manejo. El lavado de estómago funciona practicado oportunamente, pero debe ser realizado evitando la bronco-aspiración. Una de las manifestaciones puede ser el vómito; por tanto, no siempre es ne-cesaria la administración de eméticos. Sin embargo, se indica el uso oportuno de ipecacuana en el ámbito doméstico. De los procedimien-tos para aumentar la eliminación no son efectivos la diuresis forzada ni la hemoperfusión; sólo es procedente la hemodiálisis cuando no se presenten várices esofágicas.

• Intoxicación grave: al igual que en la intoxicación leve, funciona el lavado gástrico oportuno evitando la broncoaspiración. Debido a la posible confusión de la sintomatología con la producida por sustan-cias depresoras (opioides, benzodiazepinas), es conveniente la ad-ministración de naloxona y flumazenil como antídotos específicos. La glucosa (solución 25 a 50%, favorece la oxidación) y la tiamina se suministran para corregir los cuadros producidos por su deficiencia. Además, debe prestarse asistencia respiratoria, si se requiere, de acuerdo con estados de coma, ataques convulsivos e hipotermia.

Dos sustancias que pueden resultar útiles en el tratamiento de la adicción alcohólica son el acamprosato y la naltrexona, sustancias que ocasionan la reducción de los niveles de la enzima ADH y, con ello, la deprivación de los efectos del alcohol por aumento de la tolerancia. Igualmente reducen las recidivas presentadas durante el tratamiento, es decir, ge-neran abstinencia al consumo.

Otra sustancia usada para el tratamiento del alcoholismo es el disulfiram (Antabus), que actúa como inhibidor de la ALDH y la dopamina-β-hi-droxilasa, impidiendo que termine el metabolismo del alcohol y que la dopamina se transforme en norepinefrina. Con esto, la sintomatología del cuadro alcohólico se mantiene por más tiempo.

METANOL

Este producto puede ser obtenido de la madera. Es un líquido claro, in-coloro, volátil y de baja liposolubilidad. Se ha convertido en una sustan-


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cia de gran atención toxicológica, debido a su impacto ocupacional. Se usa como solvente y, fraudulentamente, en la adulteración de bebidas alcohólicas. Es otra potencial neurotoxina con elevado riesgo de exposi-ción, si se piensa en que viene cobrando mayor uso debido a su utilidad como combustible automotor y de aeronaves.

TÓXICO-CINÉTICA

Se absorbe rápidamente por vía oral, inhalatoria y percutánea. Su distri-bución, al igual que la del etanol, se realiza de acuerdo con el contenido hídrico de los tejidos (cerebro > sangre > humor vítreo > líquido cefalo-rraquídeo > fluido pericárdico). Es biotransformado principalmente en el nivel hepático, mediante el mismo sistema enzimático de biotransfor-mación usado para el etanol, a través de ADH y ALDH. En otras especies como ratas, conejos y cobayos las principales enzimas involucradas son las catalasas. La biotransformación del metanol es cerca de 10 veces más lenta que para el etanol; por esto su hemivida plasmática puede ser 5 veces mayor que la del etanol, aunque en humanos el paso hasta ácido fórmico se realiza con tanta rapidez que es difícil percibir el paso por formaldehído. El ácido fórmico es finalmente oxidado hasta dióxido de carbono y agua, usando como cofactor ácido fólico. Se excreta en el aire espirado de un 10 a 20% de la cantidad absorbida. Igualmente del 2 al 5% se halla inalterado en la orina, por donde son excretados sus metabolitos.

TÓXICO-DINAMIA

La sintomatología característica puede observarse una hora después de la ingestión, incluidas embriaguez, cefalea, molestias epigástricas y ma-nifestaciones gastrointestinales como náuseas, vómito, dolor abdominal y diarrea. Posteriormente puede sobrevenir un periodo asintomático de 12 a 24 horas, tras el cual la toxicidad es bastante significativa. Se pue-den presentar gastroenteritis hemorrágica y alteraciones visuales que normalmente aparecen pasadas cerca de 12 a 24 horas, aunque también pueden ser de manifestación temprana. Incluyen visión borrosa o dis-minución de la agudeza visual, fotofobia, midriasis paralítica y ceguera (amaurosis) parcial o total, reversible o irreversible por afección del nervio óptico y la retina. El examen de fondo de ojo revela edema de retina e hiperemia de la papila óptica.

146


La acumulación del ácido fórmico desencadena un cuadro de acidosis metabólica con el aumento de la brecha aniónica:

Brecha anionica = sodio sérico – (cloruro + bicarbonato)

El valor normal de la brecha aniónica es 8 a 12 meqv/L, siendo su incre-mento un buen indicativo de acidosis metabólica en la intoxicación por metanol.

Otras manifestaciones comunes en la intoxicación por metanol son ta-quicardia, depresión SNC, sudoración, taquipnea, coma, cianosis, ede-ma pulmonar.


La asistencia respiratoria, de ser necesaria, y el tratamiento de las con-vulsiones son muy importantes medidas de atención que se deben tomar. La acidosis metabólica debe ser contrarrestada con el uso de NaHCO3, al 5%. La administración de etanol 10% por vía intravenosa es conveniente como antídoto competitivo por el sistema enzimático de biotransfor-mación, siendo conveniente la administración concomitante de glucosa durante 4 días y ácido fólico (Leucovorin®), que contribuye a reducir las concentraciones de formato tras la biotransformación. La emesis y el lavado de estómago sólo pueden practicarse pocos minutos después de ser ingerido el metanol. Las concentraciones de metanol en sangre mayores de 0,5 g/L se eliminan mediante hemodiálisis, procedimiento que remueve tanto el metanol como el formiato formado. Durante este procedimiento, debe incrementarse la infusión de etanol.

El uso de 4-metilpirazol inhibe la enzima ADH evitando la biotransforma-ción del metanol a formiato, lo cual reduce el daño producido por éste y facilita la eliminación del metanol por vías urinaria y respiratoria.

METAHEMOGLOBINIZANTES

Sustancias capaces de inducir la oxidación del ion ferroso de la hemoglo-bina y de transformar el pigmento sanguíneo de ésta en uno llamado me-tahemoglobina (de color pardo verdoso a negro), incapaz de transportar el oxígeno a los tejidos y de ligarse al monóxido de carbono.

La hemoglobina posee gran estabilidad y mantiene su funcionalidad du-rante meses gracias a la estructura conformacional del grupo hem que protege el ion Fe+2. Sin embargo, existe una lenta autoxidación que pro-duce un 3% de metahemoglobina por día.


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REDUCCIÓN DE METAHEMOGLOBINA

Los eritrocitos poseen sistemas que mantienen eficientemente la fun-ción de la hemoglobina, controlando los niveles de metahemoglobina en cerca de un 1%.

METAHEMOGLOBINEMIAS

Se considera en estado de metahemoglobinemia cuando se alcanzan concentraciones mayores de 15% de hemoglobina oxidada.

Hay un síndrome de metahemoglobina hereditaria que involucra formas normales de hemoglobina y hemoglobinas M, que son inestables y dismi-nuyen la capacidad reductora propia del sistema, debido a la sustitución de aminoácidos de las subunidades α o β, lo que genera uniones covalen-tes de gran estabilidad con el ion Fe+3. Lo anterior origina cuatro tipos de metahemoglobinemias:

• Tipo 1: con déficit de citocromo b5 reductasa en el eritrocito; sin manifestación clínica diferente a la cianosis.

• Tipo 2: con déficit enzimático menos común en eritrocitos y otros elementos sanguíneos, hígado, fibroblastos y cerebro, que llevan a deficiencias mentales.

• Tipo 3: con déficit de citocromo b5 en células sanguíneas pero sin efectos mentales.

• Tipo 4: con déficit de citocromo b5 y de citocromo b5 reductasa.

Los seres heterocigotos poseen deficiencia del 50% de la metahemoglo-bina reductasa; los homocigotos pueden tener concentraciones de me-tahemoglobina cercanas al 10%, manifestándose cianosis. Por lo demás, son asintomáticos.

SÍNDROME TÓXICO

Situación de metahemoglobinemias elevadas, producto de la exposición a xenobióticos.

Caracterizado por manifestación de cianosis refractaria ante la oxige-noterapia, con disnea, taquicardia, vértigos producidos por hipoxia. La hipoxia resultante por metahemoglobinemia es más marcada que la re-sultante por hemorragias.

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La cianosis presentada con concentración de metahemoglobina menor de 10% puede ser una manifestación aparente; con metahemoglobine-mias hasta del 30% pueden ser aún asintomáticas, pero las que presentan concentraciones de metahemoglobina mayores de 30% resultan entre un 60 y un 70% fatales, con síntomas de hipoxia.

Las metahemoglobinemias son preocupantes sin terapia oportuna de soporte ventilatorio y tratamiento antidótico, principalmente en niños menores de 3 años.

Los agentes metahemoglobinizantes poseen otras acciones que se ven complicadas por ésta, como en el caso de los nitritos y nitratos, que en su biotransformación producen óxido nítrico causante de cuadros de hipotensión, taquicardias reflejas y disfunción circulatoria.

Otras sustancias que pueden usarse en el tratamiento son el ácido ascór-bico y la riboflavina.

Las metahemoglobinemias producidas a partir de hemoglobinas M no cuentan con un tratamiento adecuado.

AGENTES METAHEMOGLOBINIZANTES

• Antimaláricos: cloroquina, primaquina• Anestésicos: lidocaína, benzocaína• Antimicrobianos: dapsona, primaquina, sulfonamidas• Vasodilatadores: nitroglicerina, nitrato de amilo• Analgésicos: fenacetina, paracetamol• Antieméticos: metoclopramida• Aditivos alimentarios: nitritos y nitratos• Agentes de fotografía: aminofenol• Tintas y colorantes: anilinas, nitrobenzeno


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La hemólisis que puede acompañar la metahemoglobinemia no es cau-sada por ésta, sino por el estrés oxidativo producido por los agentes metahemoglobinizantes sobre las membranas celulares y mecanismos de formación de cuerpos de Heinz, que facilitan la disociación del grupo hem con disminución de la hidrosolubilidad y aumento de la tendencia a precipitar el pigmento.

SIGNOS Y SÍNTOMAS

Suelen ser causados por la hipoxia celular producida, que además ge-nera cefalea, mareos, náusea, disnea, confusión, convulsión y coma. Puede observarse decoloración de la piel (cianosis chocolate) en uñas, labios y orejas a bajo nivel.

Cuando hay un marcado compromiso del transporte de oxígeno puede presentarse falla cardiaca y angina péctoris.

Las metahemoglobinemias medias (niveles menores al 15%) son bien to-leradas y se resuelven espontáneamente.

Nivel de Síntoma metahemoglobinemia típico

< 15% Asintomático15 a 20% Cianosis y síntomas medios20 a 45% Marcada cianosis y síntomas moderados45 a 70% Severa cianosis y síntomas> 70% Fatal


La metahemoglobinemia revierte con el uso de azul de metileno al 1% por vía intravenosa como antídoto específico, en dosis de 1 a 2 mg/kg, sien-do esta utilización dependiente de las concentraciones del hidrogenión NADPH, por lo que es de vital importancia verificar que los individuos intoxicados no posean deficiencias de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa (G6PD), lo cual es un factor agravante del cuadro presentado. Dosis ma-yores de 7 mg/kg de azul de metileno producen disnea, dolor torácico, tremores, cianosis y anemia hemolítica, por ser una sustancia promotora de metahemoglobinemia.

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Puede ser de utilidad administrar oxígeno hiperbárico, habiéndose ob-servado que el oxígeno a 4 atmósferas disminuye la mortalidad y las concentraciones de metahemoglobina, pero experimentación en ratas ha mostrado aumento de los niveles tras la administración de p-amino-propafenona, situación que podría presentarse con otros compuestos aminoaromáticos responsables de metahemoglobinemia.

METALES PESADOS

PLOMO


Toxicidad multisistemática mediada por al menos dos mecanismos pri-marios: inhibición de procesos enzimáticos por unión a grupos sulfhidrilo (–SH) e interacción con cationes esenciales como Ca, Zn y Fe. Producción de alteraciones patológicas en membranas celulares y mitocondriales, en la síntesis y función de neurotransmisores, en la síntesis del grupo hem y en el metabolismo de nucleótidos.

TÓXICO-CINÉTICA

Absorción por todas las vías, biodisponible por ingestión en un 10%.

Distribución: los niveles celulares alcanzados son 16 veces más altos que los existentes en plasma. Compartimiento superficial: hígado, bazo, pulmón y riñón. Profundo: huesos donde se alcanza hasta un 90% de su depósito (principalmente en huesos largos y esternón). Excreción principalmente en orina en un 76%; secreciones gastrointestinales, 16%; pelo, uñas y su-dor, algo superiores al 8%. Su tiempo de vida media es 15 a 30 días.

TÓXICO-DINAMIA

Los síntomas incluyen fatiga, irritabilidad, anorexia, insomnio, pérdida de peso, disminución de la libido, artralgias, mialgias, aumento de la contracción de fibra lisa, por lo cual puede producir hipertensión, cons-tipación hipertónica, diarrea, cólicos, ateroesclerosis glomérulo tubular, encefalopatía hipertensiva, la alteración de la eritropoyesis y hemato-poyesis (síntesis del grupo hem) por inhibición enzimática que produce anemia microcítica hipocrómica. En el SNC se media la producción de


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cefalea, disminución de la coordinación motora visual, encefalopatía (ataxia, delirio, convulsiones y coma). En el SNP se produce neuropatía saturnina y parálisis motoras. La eliminación urinaria genera neuropa-tía; en la saliva, produce el llamado Ribete de Burton.

TRATAMIENTO

Debe darse asistencia de acuerdo con la sintomatología presentada. Para ingesta, es adecuada la inducción de vómito, lavado de estómago, incremento de la diuresis. La hemodiálisis permite contribuir al incre-mento de la eliminación si se practica oportunamente; es igualmente conveniente el tratamiento quelante (EDTA, BAL y penicilamina).

ARSÉNICO


Mediada por un mecanismo de inhibición enzimática por unión a grupos –SH y desacoplamiento de la fosforilación oxidativa.

TÓXICO-CINÉTICA

Absorción: el elemento metálico es inabsorbible por ingestión, pero es bien absorbido como sales. Presenta escasa absorción dérmica e inha-latoria. Su distribución es lenta pero fuertemente unido a proteínas, presenta alta fijación a uñas, pelo y piel.

Biotransformación: inorgánico no transforma y excreta como anhídrido o ácido en la orina; fracciones metiladas producen ácido cacodílico para su eliminación.

Excreción: de 90 a 95% por la orina; de 5 a 10% en las heces, y un peque-ño porcentaje por descamación dérmica, pelo y uñas.

TÓXICO-DINAMIA

Produce cefaleas, vértigos, debilidad, náuseas, vómitos y diarreas. Re-seca la conjuntiva, la mucosa nasal y bucofaríngea; es irritante de piel y mucosas, lo que se manifiesta por eritema, eccemas, úlceras y perfo-ración del tabique nasal. Puede producir parálisis capilar, taquicardia e hipotensión. La exposición crónica produce irritación hepática, cirrosis

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y neoplasias, generando igualmente intensas lesiones hepáticas y rena-les. En el nivel central y periférico altera la vía sensitiva y motora (SNC y SNP). Se ha relacionado con la producción de tumores respiratorios, dérmicos y hepáticos.

TRATAMIENTO

Sintomático controlando respiración, hipotensión, coma, shock y arrit-mias. Después de la ingestión es conveniente practicar el lavado de es-tómago con carbón activado, la hemodiálisis y el tratamiento quelante (BAL y penicilamina).

MERCURIO


Mediada por un mecanismo de inhibición enzimática por unión a grupos –SH y precipitación de proteínas.

TÓXICO-CINÉTICA

Absorción: metálico inabsorbible por vía dérmica e ingestión, pero bien absorbido inhalado como vapor (80-90%). En la ingestión en su forma inorgánica absorbe entre 10 y 20% y como compuestos orgánicos entre 5 y 80%. Las formas inorgánicas son de escasa absorción dérmica e inhala-toria, pero los compuestos orgánicos son fácilmente absorbidos.

Distribución: fuertemente unido a las membranas celulares, se acumu-lan en riñón, tejido adiposo, lisosomas y mitocondrias. También puede atravesar la barrera hematoencefálica en sus formas orgánicas.

Biotransformación: inorgánico no se transforma. Las formas orgánicas liberan lentamente Hg.

Excreción: se realiza principalmente por la orina, en bajos porcentajes; también por la saliva, las lágrimas, el sudor y la bilis.

TÓXICO-DINAMIA

Toxicidad aguda: produce lesiones de la mucosa respiratoria, bronqui-tis, bronconeumonía, neumonitis química. También puede producir sín-dromes gastroentéricos, insuficiencia renal con anuria, uremia y colitis


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ulcerohemorrágica. Irritación orofaríngea, vómitos, sialorrea, diarreas, estomatitis mercurial y ribete gingival.

Toxicidad crónica: produce síndrome neurológico-psiquiátrico, renal y estomacal. Alteraciones neurológicas como tremor, demencia, cuadros cerebelosos con ataxia, labilidad afectiva, insomnio, cefalea, vértigos, falta de concentración. El síndrome renal se refleja en nefropatía, insu-ficiencia renal, anuria, uremia e hipertensión.

TRATAMIENTO

Asistencia respiratoria. Para ingesta, lavado de estómago, hemodiálisis, tratamiento quelante (BAL y penicilamina).

RADIACIONES IONIZANTES

La radiotoxicología es un ámbito de características especiales en la toxi-cología, en el que se manejan conceptos diferentes; en toxicología la lesión es de dominio molecular, mientras que en la radiotoxicología es submolecular, producida por la absorción de energía.

Se manejan conceptos para la evaluación causa-efecto diferentes; en la radiotoxicología existe relación dosis letalidad con la exposición y el paso del tiempo, pero no se habla de relaciones dosis por kilogramo de peso corporal.

Existen diferencias relativas a la raza, e individuales como sexo, edad y tipo de metabolismo, que tienen influencia sobre la magnitud de los efectos producidos.

Para establecer la relación causa efecto, se han determinado las si-guientes magnitudes:

• Actividad: referente a la intensidad con la que se desintegra un mate-rial radiactivo, expresado en el sistema internacional de medida por el Becquerelio (Bq).

• Dosis absorbida: cantidad de energía absorbida por unidad de masa de material, expresada en Gray (Gy) como unidad de medida, antes en rad (dosis de radiación absorbida). 1 Gy = 100 rad

• Exposición: utilizada para medir la capacidad de la radiación para producir iones en el aire. Su unidad de medida es el Roëntgen (R), antes en Curio (Ci).

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• Dosis efectiva: empleada para representar el efecto que producen las radiaciones sobre el ser humano, teniendo en cuenta el tipo de radia-ción y los órganos afectados. Su unidad de medida es el Sievert (Sv), antes en rem (equivalente hombre en Roëntgen). 1 Sv = 100 rem

En los organismos, los efectos dependen del tipo de radiación ionizante que reciben. Pueden ser diferentes, según se reciban partículas ioni-zantes α, que son pesadas y de penetración débil; β, que son ligeras y de mayor poder de penetración; o neutrones. Igualmente, pueden ser ionizantes las ondas electromagnéticas de tipo rayos X y rayos γ. Otros aspectos a considerar es si las radiaciónes actúan dentro o fuera del organismo, siendo más nocivas a partir de emisores internos que de los externos. Se ha demostrado que todos los seres son sensibles a las ra-diaciónes ionizantes, manifestándose cierta variabilidad entre organis-mos y en cada organismo. La susceptibilidad varía entre los diferentes órganos. Esta sensibilidad es directamente proporcional a su capacidad de reproducción e inversamente proporcional a su diferenciación, y da origen a tres categorías de sensibilidad entre órganos:

1. Tejidos poco diferenciados: linfático, bazo, timo, médula ósea.

2. Tejidos de división rápida: testículos, ovarios, mucosa gastrointesti-nal, piel y folículo piloso.

3. Tejido de división lenta: tejido óseo, hígado, glándulas adrenales, riñón, páncreas, pulmones, sistema nervioso y músculo.

Se presentan dos tipos de acción de las radiaciones sobre las células: la directamente ionizante, que se produce al ser absorbida la energía radiac-tiva, que porta una carga eléctrica que interactúa directamente, y la indi-rectamente ionizante, que no está cargada eléctricamente, pero produce partículas cargadas que absorben la energía, produciendo radicales libres de alta radiactividad en el agua de las células y por ionización de la mate-ria, los cuales poseen alta posibilidad de reacción con componentes celu-lares (radicales de tipo iones hidronio, hidroxilo, peróxido y superóxido).

Se ha sugerido que una de las acciones de los rayos X se centra en la inactivación de los grupos sulfhidrilo (SH) de las enzimas (ATPasa, succi-nodeshidrogenasa, fosfogliceraldehidodeshidrogenasa, etc.).

Se ha encontrado un descenso de los niveles de la acetil CoA, producido por lesión bioquímica durante la radiación. Esta enzima es el más po-tente protector frente a la lesión radiactiva. También se ha detectado


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descenso del contenido de ácidos nucleicos, principalmente DNA, rela-cionado con el aumento de la actividad de las nucleasas.

La síntesis de proteínas se afecta igualmente bajo radiación, debido a que los componentes celulares más sensibles son la DNasa y ATPasa, componentes determinantes de los procesos energéticos y de síntesis.

BIOQUÍMICA DE LA RADIACIÓN

Una cantidad de energía necesaria para aumentar la temperatura del agua en 0,1 °C, que es inferior a la suministrada por una barra de cho-colate, puede generar una toxicidad que cause la muerte o una terapia benéfica para el tratamiento de un tumor maligno. Cuatro procesos me-dian y amplifican los efectos tóxicos producidos por la radiación: ioni-zación y excitación, daño molecular, daño bioquímico y amplificación y expresión de la lesión.

RADIÓLISIS DEL AGUA

La incidencia de radiaciones sobre el agua genera liberación de electrones y moléculas ionizadas (e- + H2O

+). Posteriormente los electrones liberados interactúan con el agua para producir iones hidronio y radicales hidroxilo, además de otras especies químicas. En general, la descomposición produ-ce las siguientes especies: H•, OH, H+, OH-, siendo las más importantes y reactivas el H• y OH•, convirtiéndose en factores determinantes del efec-to biológico de la radiación ionizante en las membranas o el DNA.

EFECTO DEL OXÍGENO

El aumento de la concentración de O2 causa la mayor formación de pe-róxidos e hidropeóxidos orgánicos y promoción de otros radicales libres.

RADIACIÓN EN MACROMOLÉCULAS

Se produce la modificación de biomoléculas por degradación estructural y consecuente descomposición, interrumpiendo los procesos bioquími-cos en los que participan.

EFECTOS SOMÁTICOS

Están determinados por la dosis total de radiación recibida, liberada y distribuida en el cuerpo, con la consecuente producción de lesión de

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la médula ósea, sistema gastrointestinal, sistema cardiovascular, SNC, gónadas y piel. Es un cuadro caracterizado por una fase prodrómica que suele presentarse 2 a 4 horas después de la exposición en dosis de 3 a 5 Gy o algunos minutos después de una dosis mayor de 45 Gy.

EFECTOS EN EL DESARROLLO

Se producen daños principalmente de útero y placenta pre y posimplan-tación, y daños fetales en la concepción o fases embrionaria y fetal.

DAÑO REPRODUCTIVO

Se ha evidenciado la desaparición de células germinales en animales de experimentación (rata), tanto en hembras como en machos.

SISTEMA LIFOHEMATOPOYÉTICO Y COMPETENCIA INMUNE

Se suele presentar gran afección por exposiciones a dosis mayores de 100 cGy y marcada disminución de cuerpos celulares.

Entre la sintomatología presentada se puede hacer diferenciación entre fenómenos agudos y crónicos.

FENÓMENOS AGUDOS

1. Síndrome de las 48 horas. Manifestado tras exposición a dosis muy elevadas; la muerte es rápida. Se manifiesta con fuerte deshidra-tación y alteraciones sobre el SNC, con una primera fase de ataxia, seguida por una segunda de letargia y una tercera de hiperactividad convulsiva, para terminar en muerte. La deshidratación del SNC se manifiesta en una marcada fragilidad capilar con fuerte diaforesis y la consecuente generación de estados de hipercalemia y bloqueo de la bomba de sodio. Es común, igualmente, una enorme vasodilatación periférica, hipovolemia y los cuadros cardiacos patológicos producto de este desarreglo.

2. Síndrome de 4° día. Es de características similares a las descritas en el numeral anterior, aunque manifestadas de forma menos violenta. También suele conducir a la muerte.

3. Síndrome intestinal. Se manifiesta en los mamíferos a partir del 5° día después de la exposición. Se caracteriza por diarreas, vómitos,


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edemas por alteración en la permeabilidad, con marcada deshidrata-ción que puede llevar a la muerte. Algo que contribuye es el marcado aumento del tono muscular del intestino delgado, debido a la libera-ción de serotonina por el daño producido sobre este tejido. Además, se presentan ulceraciones.

4. Síndrome hemático. Es una continuación del intestinal manifestado hacia el 10° ó 14° día y está caracterizado por lesión hematopoyética y fuerte anemia producidos por pérdidas sanguíneas y afección de la médula ósea. Pueden observarse las siguientes características:

• Existencia de células nucleadas inmaduras en sangre.

• Leucopenia debida a gran sensibilidad de los leucocitos y corta vida de los linfocitos. Causa consecuente de procesos infecciosos agravados por la incapacidad de formar anticuerpos debido a la afección del sistema retículo-endotelial.

• Agranulocitosis con aparición de células prematuras e inmadu-ras.

• Disminución del número de plaquetas circulantes, factor determi-nante de hemorragias y aumentos del tiempo de coagulación.

FENÓMENOS CRÓNICOS

1. Síndrome nervioso. Además de la alteración nerviosa ya descrita, existe un aumento de la velocidad de conducción en el SNC, con descenso del estímulo nervioso y duración del periodo refractario, presentándose también dificultad en la comunicación nervio-músculo (bloqueo). Se ha observado alteración en la respuesta a algunos fár-macos, como mayor actividad ante fármacos colinérgicos que ante los adrenérgicos y fenómenos secundarios más llamativos ante los anestésicos.

2. Síndrome cutáneo. Frecuente ante radiaciones de tipo rayos X y rayos γ, con producción de alopecia con inhibición del crecimiento capilar, cambios de pigmentación, resecamiento de la piel con pérdida de flexibilidad.

3. Desnutrición. Es una situación consecuencia de la anorexia y diarrea producidas, concomitante al daño hemático. El apetito y la diarrea suelen tener una adecuada recuperación con el tiempo.

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4. Otros

• Poliurea: por pérdida de sustancias antidiarreicas.• Trastornos visuales: por opacidad del cristalino producida por con-

tacto directo con los ojos. Pueden llegar a ser permanentes.• Carcinogénesis: fenómenos producidos por alteración en la mito-

sis, como la leucemia.• Alteraciones en la progenie: suscitadas por alteraciones mitóticas

que inducen aberraciones cromosómicas. Origina deficiencias feta-les que podrían ser reparadas durante el proceso de diferenciación.

Tabla 6. Principales fuentes de radiación ionizante.

Radiación natural Radiación producida por el hombre

En el ambiente:- Radiación cósmica- Radiación terrestre (principalmente liberada en minas de metal)

Radionúcleos en el cuerpo: naturalElementos radiactivosen la cadena alimenticia

En el ambiente:- Global fall-out (energía nuclear, combustibles fósiles)

Radiación médica:- Diagnóstica (rayos X)- Exposición ocupacional radiofarmacéutica

PSICOESTIMULANTES

COCAÍNA

Alcaloide de Erythroxylon coca.

Estructura química


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Impide la recaptación presináptica de catecolaminas, aumentando nive-les en receptores posinápticos.

TÓXICO-CINÉTICA

La absorción como sal (clorhidrato) ocurre hasta en un 50% por las mu-cosas oral, nasal y genital. La forma básica se absorbe 100% tras la in-halación como polvo o vapores; es una sustancia de absorción lenta por ingestión, lo cual se presenta en un 50%.

Su distribución se dirige principalmente hacia el SNC y aparato cardio-vascular, alcanzando un Vd aproximadamente de 2 L/kg. El proceso de biotransformación se da por hidrolización mediado por esterasas hepá-ticas y plasmáticas, dando tiempos de vida medio aproximados de 0,8 horas. Es una sustancia cuya principal vía de excreción en su forma inal-terada tiene lugar en un 10 a 20% por la orina, como sucede a todos sus metabolitos.

TÓXICO-DINAMIA

A través del SNC produce cefalea, midriasis, hiperestimulación por es-tímulo adrenérgico general, temblores, convulsiones tónico-clónicas, aumento de la libido, vómito, psicosis, disforia, delirio, alucinaciones, agresividad.

En el sistema cardiovascular (SCV) se produce vasoconstricción, aumento del inotropismo, frecuencia y trabajo cardiaco, insuficiencia cardiaca, isquemia, arritmia, hipertensión, taquicardia, taquipnea, hemorragia cerebral, infarto cerebral, paro cardiorrespiratorio.


Prestar asistencia respiratoria y sintomática, si se presenta cuadro car-diovascular y convulsivo.

CANNABINOLES

Compuestos de Cannabis sativa indica y americana.

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Estructuras químicas

Cannabinol Tetrahidrocannabinol (THC)


El THC puede actuar como estimulante, sedante o alucinógeno, depen-diendo de la dosis y del tiempo de consumo. Se observa liberación de catecolaminas e inhibición de reflejos simpáticos, producción de taqui-cardia e hipotensión ortostática.

TÓXICO-CINÉTICA

La absorción ocurre hasta el 60% tras ser fumado. Por procesos de as-piración de vapores o ingesta, la absorción está entre 80 y 90%. La dis-tribución está centrada en el SNC y tejidos lipídicos bien perfundidos. Hay producción de un metabolismo bifásico que genera el 11-hidroxi-∆-9-THC activo por biotransformación del cannabinol. La principal ruta de excreción es la orina.

TÓXICO-DINAMIA

SNC: desorganización del pensamiento y alteraciones sensoperceptivas, euforia, somnolencia, ansiedad, alucinaciones, delirio, falta de coordi-nación motora.

SCV: aumento de la frecuencia cardiaca, hipotensión ortostática, vaso-dilatación, aumento del volumen plasmático, ligera taquicardia.


Asistencia sintomática hasta la reducción de niveles causantes de la sin-tomatología manifestada.


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INTOXICACIONES ALIMENTARIAS

BOTULISMO

Producido por la toxina botulínica del Clostridium botulimum.

Microorganismo grampositivo anaerobio esporulado que requiere condi-ciones de baja tensión de O2, pH de 4,6 a 7,0, temperatura de 4 a 7 ºC y presencia de alanina o cisteina en el medio para su adecuado crecimien-to. La temperatura para el desarrollo de la toxina está entre 27 y 30 ºC.

Variedades de la toxina botulínica: A, B, C1, C2, D, E, F, G (protoxinas).


Unión irreversible de la toxina a terminales nerviosas colinérgicas, evi-tando la liberación de acetilcolina del axón.

TÓXICO-CINÉTICA

Penetra fácilmente a través de mucosas; se absorbe bien en el estómago e inicio del intestino. Se distribuye a la sangre, el sistema linfático, los ganglios y el SNP. Su biotransformación es suscitada por la hidrólisis de los puentes disulfuro fragmentando la protoxina para la activación de la toxina.

TÓXICO-DINAMIA

Los síntomas aparecen entre 12 y 36 horas (con una variación que pue-de estar de 6 h hasta 8 días) después del consumo. Las protoxinas A y B producen náuseas y vómito, debilidad, lasitud, mareos, sequedad de mucosas, constipación, retención urinaria e íleo. Concomitantemente producen parálisis de músculo pulmonar y estriado, ptosis, diplopía, mi-driasis, visión borrosa, fotofobia, disfonía, disartria, disfagia, taquicar-dia, hipotensión ortostática.

TRATAMIENTO

Asistencia respiratoria en la que puede requerirse hasta la traqueotomía. Si se produce parálisis o hipotonía, se requerirá asistencia en unidad de cuidados intensivos (UCI). Es de fundamental importancia el suministro de la antitoxina botulínica.

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TÓXICOS OFÍDICOS

Los venenos de serpientes son reconocidos como mosaicos antigénicos de 10 a 30 fracciones diferentes.

En Colombia, los géneros comunes de serpientes venenosas son Bothrops (atrox, nasutus, schlegelii, punctatus), Lanchesis muta muta, Micrurus (mipartitus, dumerilii, ancoralis, clarki), Pelamis platurus, Crotalus du-rissus terrificus.

Las Bothrops generan efectos locales con edema, hemorragia y necrosis; B. schlegeli producen hipotensión, trastornos homeostáticos, nefrotoxi-cidad y sangrados. El veneno crotálico (C. D. Terrificus) produce nefro y neurotoxicidad, altera la homeostasia, induce rabdomiolisis y mioglo-binuria, después de lo cual se induce al daño renal. Micrurus produce neuro y miotoxicidad.

MECANISMOS DE ACCIÓN

Edema: posible liberación de sustancias vasoactivas (histaminas, seroto-nina, bradiquinina).

Hemorragia local: por acción de metaloproteínas, con o sin actividad enzimática, y producción de diapédesis.

Necrosis: acción secundaria de las hemorragias.

Mionecrosis: Bothrops y Lanchesis producen isquemia por hemorragia; Bothrops y Crotalus causan lesión de la membrana plasmática y degene-ración de miofibrillas por alto influjo de Ca.

Hipotensión: las proteasas aumentan la concentración de bradiquinina, además de la presencia de inhibidores peptídicos de la enzima converti-dora de angiotensina I.

Alteración de homeostasis: activación de factores de coagulación por interferencia de función plaquetaria y daño de vasos sanguíneos.

Nefrotoxicidad: IRA debida a hipovolemia, glomerulonefritis hemorrági-ca proliferativa, necrosis tubular.

Neurotoxicidad: inhibición de la liberación de neurotransmisores de ve-sículas sinápticas colinérgicas.


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TRATAMIENTO

Además del uso de las vacunas antiofídicas mono o polivalentes respec-tivas en cada caso, es indispensable prestar asistencia, que concuerde con la sintomatología presentada.

Tabla 7. Propiedades de evaluación del efecto nocivo en el ambiente.

INDICADOR PROPIEDAD

Presión de vapor Volatilidad

Solubilidad Movilidad

Coeficiente de partición

(n-octanol/agua) Bioacumulación y distribución en biota

Adsorción / Desorción Biodisponibilidad y lixiviación

Degradación

(foto, química, biológica) Persistencia

Tabla 8. Especies biológicas para la evaluación toxicológica ambiental.

ESTUDIOS AMBIENTALES ESPECIES DE EVALUACIÓN

SuelosBacterias, actinomicetos, hongos y algas.

Lumbricus terrestris, Eisenia foetida

AguaAlgas, trucha arco iris, pez cebra, orfo

dorado. Daphnia magna o pulex

AirePaloma, codorniz, canario, pato, faisán

insectos y ácaros benéficos

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Principios en toxicología en la formación farmacéutica · 2020. 5. 18. · Homero, en su libro...

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