I. INTRODUCCION

La enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) ha sido considera durante muchos años una enfermedad irreversible, para la cual existían pocas opciones terapéuticas, que frecuentemente se limitaban a al uso de broncodilatadores para el alivio de disnea y oxigeno cuando el paciente presentaba insuficiencia respiratoria crónica.

Durante las 2 últimas décadas hemos asistido al desarrollo de nuevos broncodilatadores con una acción mas prolongada y los avances unidos a la disponibilidad de los corticoides inhalados relacionado al EPOC como enfermedad inflamatoria han cambiado nuestra forma de tratar la EPOC en fase estable y en exacerbaciones.

En esta monografía destaca el impacto global de las medidas sobre las exacerbaciones de EPOC que están relacionadas a infecciones virales respitarorias y que gracias al uso profilactico de antibióticos tipo macrolidos (eritromicina, claritromicina y azitromicina), han hecho que la enfermedad sobre el paciente sea menos desfavorable como en décadas pasadas. Basado en principales estudios clínicos, que demuestran el uso clínico de esta terapia y los efectos adversos potenciales revisados.

II. MARCO TEORICO

PREVENCION DE ANTIBIOTICO EN LAS AGUDIZACIONES DE LA EPOC

1 .- PROBLEMA CLÍNICO

Se estima que unos 24 millones de personas en los Estados Unidos tienen la EPOC sobre la base de las pruebas de función pulmonar. A nivel mundial, la EPOC es la cuarta causa principal de muerte, y en los Estados Unidos es la tercera causa más común de muerte y complicaciones crónicas.

La persona promedio con EPOC tiene una y cincuenta y nueve exacerbaciones agudas de cada año, con una amplia variación de paciente a paciente. En el año 2000 en los Estados Unidos, 726.000 pacientes fueron hospitalizados con exacerbaciones agudas de la EPOC. Durante una exacerbación aguda, los antibióticos se administran generalmente de 5 a 10 días, la creación de una carga nacional de 120 millones hasta 480 millones-días de antibióticos al año. La estancia media en el hospital por una exacerbación se ha estimado en 9 días. En un estudio canadiense de 2007, el costo promedio de una estadía en el hospital después de una exacerbación aguda de la EPOC fue de $ 9,557 (dólares canadienses).

Las exacerbaciones agudas de la EPOC que requieren hospitalización se asocian a una tasa de 30 días de muerte por cualquier causa, de 4 a 30%. Un estudio realizado en Suecia demostró una mortalidad por todas las causas del 26% a los 30 días y del 69% a los 3 años. Las exacerbaciones agudas también aceleran el deterioro progresivo de la función pulmonar asociada con la EPOC. En general, el FEV 1 disminuye en aproximadamente 33 ml por año en pacientes con EPOC. Cada exacerbación aguda aumenta la tasa de disminución por un período adicional de 2 ml por año 4 y por un máximo de 7 ml por año en los fumadores.

2.- FISIOPATOLOGÍA Y EFECTO DE LA TERAPIA

La EPOC se caracteriza por la inflamación de las vías respiratorias crónica que resulta una mayor producción de moco y mal funcionamiento ciliar. El proceso inflamatorio lleva a la destrucción de los bronquiolos respiratorios, pérdida del parénquima, y engrosamiento de la pared vascular. Con limitación progresiva del flujo de aire y decrementos de ambos oxígeno y el intercambio de dióxido de carbono, las presiones de la arteria pulmonar elevadas y la hipertrofia ventricular eventualmente derecha y la insuficiencia cardíaca derecha (cor pulmonale) se desarrollan en algunos pacientes. La obstrucción del flujo de aire espiratorio es una característica clínica prominente y la medida clave de la progresión de la enfermedad.

Las exacerbaciones de EPOC se ha demostrado que coinciden con las infecciones virales respiratorias agudas, incluyendo aquellos con picornavirus, virus de la gripe, y el virus sincitial respiratorio. Al mismo tiempo, el esputo de los pacientes con EPOC es colonizada con bacterias, a menudo con cepas recién adquiridos de los patógenos conocidos, como Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae, y Moraxella catarrhalis .Líneas de evidencia que vincula a las bacterias para las exacerbaciones

agudas incluyen el hallazgo de nuevas cepas bacterianas en el 33% de los pacientes atendidos en las clínicas para las exacerbaciones, una correlación entre la colonización bacteriana de las vías respiratorias inferiores y niveles elevados de mediadores inflamatorios (por ejemplo, factor de necrosis tumoral α, interleucina-6, y la interleucina-8), de una correlación entre la infección bacteriana sustancial de las vías respiratorias pequeñas y las exacerbaciones agudas, y mejora de los resultados después del tratamiento antibiótico.

Los miembros de la clase de antibióticos macrólidos - incluyendo eritromicina, claritromicina, azitromicina. Lo cual inhiben ensamblaje de proteínas dirigida por ARN bacteriana mediante la unión a la subunidad 50S de los ribosomas bacterianos. Además de su eficacia antimicrobiana, se ha demostrado que los macrólidos tienen efectos antiinflamatorios e inmunomoduladores.Se ha demostrado que estos fármacos disminuyen la producción de citoquinas en los pulmones.

La activación de la respuesta inmune por virus o bacterias dentro de la vía aérea de los pacientes con EPOC:

En la mayoría de los ensayos clínicos, el 90% o más de los pacientes con exacerbaciones agudas de la EPOC que fueron tratados con macrólidos ha aumentado las tasas de respuesta clínica temprana.

3.- EVIDENCIA CLINICA

Un gran ensayo clínico reciente realizado por Albert et al. que implica 1,142 voluntarios examinaron la hipótesis de que la administración diaria de 250 mg de azitromicina por 1 año reduciría la frecuencia de las exacerbaciones agudas de la EPOC. Entre los participantes, 570 recibieron azitromicina y 572 recibieron placebo. Entre los pacientes en el grupo de azitromicina, la mediana de tiempo hasta la primera exacerbación aguda se incrementó en 92 días (a partir de 174 días en el grupo placebo, a 266 días en el grupo de azitromicina). La frecuencia de las exacerbaciones fue de 1,48 por año en el grupo de azitromicina en comparación con 1,83 en el grupo placebo (razón de riesgo en el grupo de azitromicina, 0,73, 95% intervalo de confianza [IC]: 0,63 a 0,84, P <0,001). En cuanto la calidad de vida, medido por el St. George Respiratory Questionnaire, mejoró en mayor medida en el grupo de azitromicina que en el grupo placebo. No hubo diferencia significativa en la mortalidad global entre los grupos. Los pacientes con factores de riesgo de los efectos adversos de azitromicina fueron excluidos del juicio. Los participantes que no fueron incluidos son los que tuvieron una discapacidad auditiva (como se documenta en la prueba audiométrica) o un QT corregido (QTc) de más de 450 ms o estuvieron usando otros medicamentos (excepto la amiodarona) que podría prolongar el intervalo QTc. También se excluyeron los pacientes con una frecuencia cardiaca en reposo de más de 100 latidos por minuto.

En otro de largo plazo, un ensayo clínico controlado con placebo examino antibióticos macrólidos en la prevención de las exacerbaciones agudas de la EPOC que involucran a 109 pacientes, la eritromicina fue el fármaco activo, administrado a una dosis de 250 mg dos veces al día durante 1 año. El resultado primario fue el menor número de exacerbaciones moderadas o graves (como tratados con glucocorticoides sistémicos, antibióticos u hospitalización). La proporción de la tasa de exacerbaciones en el grupo de eritromicina fue de 0,65 (IC 95%, 0,49-0,86, P = 0,003).

4.- USO CLÍNICO

Todos los pacientes con el diagnóstico de la EPOC deben ser tratados de acuerdo a las recomendaciones de las directrices actuales. Cambios recientes en el Colegio Americano de Médicos directrices y la Iniciativa Global para la Enfermedad Pulmonar Obstructiva Crónica (conocido como GOLD) reportan recomendaciones muy similares para el manejo de la EPOC. Estos incluyen dejar de fumar, la inscripción en un programa de rehabilitación pulmonar y el uso de medicamentos basados en la evidencia, incluyendo beta-agonistas inhalados de acción prolongada, los anticolinérgicos inhalados y glucocorticoides inhalados. También es importante evaluar y hacer hincapié en el uso correcto del inhalador y el cumplimiento de todos los aspectos de la terapia.

Un paciente que sigue teniendo las exacerbaciones agudas frecuentes a pesar del tratamiento directrices basado es un candidato potencial para el uso profiláctico de azitromicina .

Criterios propuestos para la selección de pacientes con EPOC para profilaxis con Azitromicina (Long-Term)

Historia de EPOC >= 2 exacerbaciones agudas en el año previo. Cumplimiento con el régimen actual de medicamentes y el uso adecuado de

inhaladores. Pulso <100 latidos por minuto. Intervalo QT <450 msec en EKG. Niveles de aminotransferasa <3 veces mayor que el rango normal. No uso de drogas que causan prolongación del QT . No alergia a los macrolidos. Ningun déficit de audición. Cultivo negativo para micobacterias. No riesgo basal de enfermedades cardiovasculares.

Los pacientes con cualquiera de los criterios de exclusión que se utilizaron en el ensayo realizado por Albert et al. 26 no deben tomar azitromicina. El pulso en reposo debe ser inferior a 100 latidos por minuto, y el paciente debe someterse a la electrocardiografía para descartar un QTc de más de 450 ms y audiografía formal para excluir cualquier déficit auditivo. Además, el paciente no debe tomar ningún medicamento que se sabe que aumenta el intervalo QTc. Además, puesto que la azitromicina es un inhibidor de la citocromo P-450 de la enzima CYP3A4, no debe ser utilizado si el paciente está tomando cualquier fármaco que se metaboliza por esa enzima.

La dosis de azitromicina que se utilizó en el ensayo clínico fue de 250 mg por día. En anteriores estudios de farmacocinética de azitromicina, Foulds et al encontraron que después de la administración de 250 mg de azitromicina, el nivel pico de suero habitual fue de 0,4 g por mililitro. Sin embargo, con la administración diaria repetida, los niveles de tejido pulmonar fueron por lo general 75 veces más alta, y los niveles de tejido persistieron incluso después de los niveles séricos disminuyeron. Además, en un modelo murino de infección pulmonar, Retsema et al. encontró que la azitromicina fue bactericida y que el efecto se correlaciono con los niveles de drogas en tejido pulmonar .Niveles tisulares de azitromicina son suficientes para un efecto bactericida después de la administración tres veces a la semana o una dosis semanal más grande solo. Además, la profilaxis macrólido ha sido utilizado con éxito en otras condiciones en regímenes que van desde una vez al día a una vez por semana a tres veces por semana .Por lo tanto, no creemos que la administración diaria es necesaria, y aunque no hay datos específicos para apoyar este enfoque, estamos a favor de un régimen que consiste en 250 mg administrados los lunes, miércoles y viernes.

El ajuste de dosis no es necesario para la disfunción renal. Sin embargo, debido a los macrólidos se metabolizan en el hígado, le sugerimos no usar azitromicina si el paciente tiene una enfermedad hepática moderada o grave, según lo indicado por los niveles de aminotransferasas séricas de más de tres veces el límite superior del rango

normal. Esta sugerencia no se basa en datos publicados, pero se recomienda como medida de precaución.

En cumplimiento con el protocolo del ensayo de Albert et al., 26 sugerimos evaluaciones de seguimiento cada 3 meses, momento en el que toda la selección inicial, incluyendo audiografía y electrocardiografía, se debe repetir. El médico debe preguntar al paciente acerca de los problemas de audición, desequilibrio y tinnitus, que podrían ser signos de ototoxicidad. Además, dado que cualquier antibiótico puede seleccionar para Clostridium difficile, el paciente debe ser preguntado por la diarrea y otros síntomas gastrointestinales.

El costo de la azitromicina genéricos es de $ 99 por 30 dosis .Por lo tanto, el costo anual de la profilaxis sería $ 1.188 con el uso diario azitromicina o $ 515 con el uso de tres veces por semana. Si aproximadamente tres pacientes necesitan ser tratados para prevenir una exacerbación anual (tal como sugieren los resultados del ensayo clínico a gran escala), el costo anual para prevenir una exacerbación sería $ 3.564 (para la administración diaria) o $ 1,545 (para la administración de tres veces a la semana ).

6.- EFECTOS ADVERSOS

Hay tres categorías principales de efectos adversos que pueden ser anticipados con el uso de un año de duración de la azitromicina. Estos incluyen ototoxicidad, toxicidad cardíaca, y las interacciones entre medicamentos.

La pérdida de audición, el desequilibrio y tinnitus son los posibles efectos adversos de los macrólidos. En el ensayo de Albert et al., había una diferencia de 5% en la pérdida de audición entre el grupo de los antibióticos el tratamiento (25%) y el grupo placebo (20%). Esta diferencia absoluta de 5% es la mejor estimación de la pérdida de audición puede atribuir directamente a la azitromicina con el uso a largo plazo. Nuestra revisión de la literatura identificó 25 casos de ototoxicidad inducida azitromicina. Algunos de los pacientes en estos estudios también tomaban los fármacos metabolizados por el citocromo P-450, y en algunos pacientes la pérdida de audición no era reversible durante el período de seguimiento.

Los antibióticos macrólidos prolongan el intervalo QTc en el bloqueo de un canal de potasio cardiaco llamado-un éter relacionado con el canal de genes humanos (HERG). Un intervalo QTc prolongado se asocia con un mayor riesgo de torsades de pointes, potencialmente resultando en ventrículo: la fibrilación y muerte súbita. En un estudio de cohorte retrospectivo reciente, el uso a corto plazo de la azitromicina (5 días) se asoció con un estimado de 47 muertes adicionales por causas cardiovasculares por 1 millón de ciclos de antibióticos, en comparación con amoxicilina. Desde torsades de pointes es un evento inusual, el cribado de pacientes para un intervalo QTc de más de 450 ms y excluyéndolos de azitromicina profilaxis puede ayudar a minimizar el riesgo . Sin embargo, se sugiere evitar el uso de azitromicina en pacientes con un alto riesgo de enfermedad cardiovascular basal. Estos pacientes son aquellos con insuficiencia cardíaca congestiva, enfermedad cerebrovascular y enfermedad vascular periférica.

Los macrólidos también inhiben la isoenzima CYP3A4, aumentando así los niveles séricos de otros fármacos metabolizados por esta enzima. La azitromicina es un

inhibidor más débil que la eritromicina o claritromicina in vitro, 43 pero la precaución todavía se justifica sobre la base de la variabilidad individual en la actividad metabólica CYP3A4. Ejemplos de fármacos con los que se pueden producir interacciones potencialmente importantes incluyen las estatinas, lo que resulta en un mayor riesgo de rabdomiólisis; warfarina, lo que resulta en un aumento en el cociente normalizado internacional; y la amiodarona, lo que resulta en un aumento del riesgo de prolongación del intervalo QTc y arritmias ventriculares.

7.- ÁREAS DE INCERTIDUMBRE

El desarrollo de resistencia a los antibióticos con la profilaxis prolongada de azitromicina es un tema de gran preocupación, pero uno con implicaciones clínicas de incertidumbre. En el ensayo de Albert et al., 26 hisopos nasofaríngeos fueron obtenidos para la evaluación de la colonización bacteriana y la resistencia a los antibióticos en el momento de la inscripción y cada 3 meses a partir de entonces. Las tasas de colonización por primera vez fueron inferiores en el grupo de azitromicina que en el grupo placebo, pero los nuevos organismos que colonizan eran mucho más propensos a ser resistentes a los antibióticos macrólidos (81%, frente a 41% en el grupo placebo). El juicio no era lo suficientemente grande y no tenía una duración suficiente para permitir una evaluación de las consecuencias clínicas de este patrón de resistencia.

La profilaxis de macrolidos a largo plazo ha sido utilizado en un número de otros trastornos. Estas condiciones incluyen la PBD (una enfermedad inflamatoria crónica de los bronquiolos visto principalmente en Japón, China y Corea), fibrosis quística, y bronquiectasia.También se ha utilizado en la prevención de Mycobacterium avium infección compleja en pacientes con el síndrome de inmunodeficiencia adquirida y un recuento de CD4 inferior a 50 células por milímetro cúbico.En al menos algunos de estos trastornos (la fibrosis especialmente quística), la profilaxis macrólido se ha asociado con aumentos significativos en la tasa de resistencia a los antibióticos, pero sin consecuencias adversas aparentes para el tratamiento de las exacerbaciones agudas posteriores.

Una preocupación relacionada es la de la más amplia difusión de organismos resistentes a macrólidos de pacientes que están siendo tratados de forma profiláctica a la población en general. En un estudio, en los pacientes con EPOC que recibieron un antibiótico macrólido dentro de los 6 meses después de una cultura de seguimiento, la tasa de aislamiento de S. pneumoniae resistente a macrólidos en el esputo (54%) fue casi cuatro veces mayor que en los controles no expuestos (14%). 57 En teoría, los contactos cercanos y los familiares de los pacientes con cepas resistentes a los antibióticos podrían adquirir el organismo.

La difusión más amplia de la resistencia también podría ser un problema para la gestión de otros organismos para los cuales se utilizan los antibióticos macrólidos. La azitromicina se administra comúnmente para tratar las infecciones por Legionella y Mycoplasma, pero fluoroquinolonas están bien establecidos como agentes alternativos para estos patógenos. De mayor preocupación es la importancia de la terapia de los macrólidos en el tratamiento de las infecciones por micobacterias no tuberculosas, que pueden infectar a los pacientes con EPOC. Algunos expertos están promoviendo la

idea de la detección de pacientes con EPOC para la colonización con micobacterias no tuberculosas y profilaxis retención macrólidos en aquellos con cultivos de esputo positivos (Fennelly K, Griffith D: comunicación personal). Estamos de acuerdo con esta recomendación .

Los dos ensayos clínicos antes mencionados a evaluar los efectos de un solo año de la profilaxis macrólido, dejando sin resolver la cuestión de si se debe continuar con la profilaxis a largo plazo en pacientes con esta enfermedad crónica. La experiencia con la profilaxis macrólidos a largo plazo en pacientes con otras enfermedades ofrece cierta seguridad de que la azitromicina se puede continuar después del primer año. Le sugerimos suspender el fármaco si los efectos adversos importantes superficie o si el número de exacerbaciones no disminuye durante el primer año de tratamiento. Esto puede ser especialmente probable entre los pacientes con EPOC avanzado, cuyo curso de la enfermedad normalmente se caracteriza por un aumento del número de exacerbaciones.

Preocupaciones adicionales se relacionan con el riesgo a largo plazo de eventos adversos conocidos. ¿Será la pérdida de audición, aditivo, y la tasa de este efecto adverso aumenta? Desarrollarán incluso si los pacientes se seleccionan cuidadosamente las arritmias relacionadas con QTc? Proyección continuada será necesario durante la profilaxis continua. Los estudios poblacionales deben llevarse a cabo para examinar las tasas de éxito, efectos adversos de medicamentos, y el efecto de la resistencia a los antibióticos después de la profilaxis a largo plazo con azitromicina.

Se desconoce si otros antibióticos podrían ser tan eficaces como, o más eficaces que, azitromicina en pacientes con EPOC. Los médicos que tratan a pacientes pulmonares con la profilaxis a largo plazo se han utilizado principalmente los macrólidos. De los macrólidos disponibles, la azitromicina es el más estudiado y el uno con los efectos adversos menor cantidad. Pocos otros antibióticos han sido recientemente estudiado para este propósito. En un ensayo, los pacientes con EPOC estable fueron asignados al azar para recibir la moxifloxacina a una dosis de 400 mg al día o placebo durante 5 días cada 8 semanas durante 48 semanas. La tasa de exacerbación media fue de 0,88 con moxifloxacino y 0,94 con el placebo, una diferencia que no fue significativa. 59 En nuestra opinión, las quinolonas no se deben preferir los macrólidos para la profilaxis de la EPOC, ya que son tan importantes para el tratamiento de la neumonía adquirida en la comunidad.

8.- DIRECTRICES

El uso de azitromicina para la prevención de las exacerbaciones de la EPOC no ha sido respaldado por las directrices de expertos actuales. El informe GOLD 29 establece que "un estudio reciente de la azitromicina diaria mostró una eficacia en los puntos finales exacerbación; sin embargo, no se recomienda el tratamiento a causa de una situación poco favorable entre los beneficios y los efectos secundarios. "Una actualización reciente con el Colegio Americano de Médicos directrices 28 no menciona el uso de antibióticos profilácticos.

III. CONCLUSIONES

Las exacerbaciones de EPOC coinciden con las infecciones virales respiratorias agudas. Colonizados por bacterias como Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae, y Moraxella catarrhalis.

Existe en EPOC correlación entre la colonización bacteriana de las vías respiratorias inferiores y niveles elevados de mediadores inflamatorios.

Los miembros de la clase de antibióticos macrólidos (eritromicina, claritromicina, azitromicina) tienen eficacia antimicrobiana, efectos antiinflamatorios e inmunomoduladores.Se ha demostrado que estos fármacos disminuyen la producción de citoquinas en los pulmones.

La administración diaria de 250 mg de azitromicina por 1 año, 3 veces a la semana , reduce la frecuencia de las exacerbaciones agudas de la EPOC.

Un paciente que sigue teniendo las exacerbaciones agudas frecuentes a pesar del tratamiento directrices basado es un candidato potencial para el uso profiláctico de azitromicina.

IV. BIBLIOGRAFIA

REVISTA MEDICA:

THE NEW ENGLAND JOURNAL OF MEDICINE: “Prevención antibiótico de las agudizaciones de la EPOC” - 26 / 07 / 12

- http://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMct1115170