Presentación de PowerPoint - inmunologiaymicrobiologia · neoantígenos, producto de aberraciones...
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CÁNCER
CÚBICA
PLANA
CILÍNDRICA
CÁNCER
CICLO CELULAR
1
2
3
4
5
Para el sistema inmune es más difícil reaccionar frente a una
célula tumoral que frente a una célula xenogénica o a un
patógeno……..
• Hay menos diferencias genéticas
• No hay diferencias en CMH
• No hay PAMP
• No existe el contexto de
destrucción celular que produce
un agente infeccioso.
¿Cuál es la
participación del
sistema
inmunológico?
CÁNCER
INMUNOVIGILANCIA E INMUNOEDICIÓN
- Burnet y Thomas 1957 Respuesta inmunológica adaptativa
es responsable de prevenir el
desarrollo del cáncer en individuos inmunocompetentes
- Stutman 1974
La inducción de tumores en
ratones inmunocompetentes
era similar que en ratones
inmunodeficientes
Inmuno-
Vigilancia
1990 IFN-γ (gama interferón)- en injertos
Protege
Previene
Elimina
SISTEMA INMUNOLÓGICO CONTRA EL CÁNCER
En infecciones virales y suprime
los tumores inducidos por virus
El establecimiento de
microambientes inflamatorios
que facilitan la tumorogénesis
Células tumorales
Que coexpresan
ligandos o antígenos
para activación de
células de la
respuesta innata y
adaptativa
2001 – EL SISTEMA INMUNOLÓGICO
Controla la cantidad y calidad de la respuesta
inducida contra el tumor INMUNOGENICIDAD
NO – EDITADOS
EDITADOS
INMUNOEDICIÓN
Ratones inmunodeficientes
+++ Inmunogénicos
Ratones inmunocompetentes
INMUNOEDICIÓN
El sistema inmunológico
protege al hospedero contra el tumor
También modula la inmunogenicidad
De tal manera que:
Es protector y también inductor
de acciones que promueve
el desarrollo del cáncer
Según Shcreiber, Inmunoedición
del cáncer tiene tres fases:
FASE DE ELIMINACIÓN - INMUNOVIGILANCIA
FASE DE EQUILIBRIO
FASE DE ESCAPE
Inmunidad Innata y Adaptativa
clínicamente NO aparente
Estado de Dormancia latente
Evaden al sistema inmunológico
evitan su eliminación
TEORIA DE LAS TRES “E”
SISTEMA INMUNE EN RESPUESTA
A CÉLULAS TUMORALES
- SE BASA EN SU ESTRUCTURA MOLECULAR
-ORIGEN CELULAR
* Antígenos: diagnóstico, pronóstico y seguimiento
PA
TR
ON
ES
DE
EX
PR
ES
ION
Antígenos específicos
de tumores
Presentes en
células tumorales
Antígenos asociados
a tumores
Presentes en células
tumorales y normales
Los antígenos son heterogéneos y
reconocidos por los linfocitos Th y Tc y por su
expresión se clasifican en:
Antígenos únicos neoantígenos, producto de aberraciones
cromosómicas: moléculas mutadas (K-RAS, BRAF, CDKN2A)
Antígenos de diferenciación Células normales y transformadas del
mismo linaje (CEA, PSA, MELAN-A)
Antígenos sobreexpresados Células transformadas disminuyen o aumentan la
producción de algunas proteínas ( mucinas, ciclinas,
P53, HER-2, PSA, CEA)
Antígenos testiculares Células germinales, expresión de genes
silenciados Ag específicos
(MAGE; BAGE; GAGE )
Antígenos oncofetales Moléculas expresadas en el desarrollo fetal y
son silenciadas en el nacimiento y las
transformadas vuelven a expresarlas (AFP,
CEA)
Antígenos de oncogenes Las mutaciones de los protooncogenes
propios o asociados pueden causar mutaciones
(P53, Her-2, familia Ras)
Antígenos de virus oncógenos Ag propios de virus, E6 y E7 (HPV), Poliomavirus,
Hepatitis
RESPUESTA
INMUNOLÓGICA
INNATA
Inmunidad innata vrs. Tumores
• Células y factores solubles involucrados en la
respuesta antitumoral en el microambiente del tumor
• Se asocia a la inducción tumoral
• Dependen de:
• Antígenos presentados en el tumor
• Participación de los DAMP (patrones moleculares
asociados al daño)
• Crear un puente con la respuesta inmunológica
adaptativa
MICROAMBIENTE TUMORAL
Células de la respuesta
inmunológica innata
•Linfocitos NK
•Macrófagos
•Granulocitos
•Células dendríticas
•Linfocitos T gamma y delta
Linfocitos NK • No expresan complejos TCR/CD3
• Receptores KIR (inibhidor de muerte) y KAR (activador
muerte) discrimina células normales – anormales
• Eliminan a células
transformadas
circulantes y previenen
metástasis
• Mecanismos: perforinas,
granzimas y producción de citocinas (IL-2 y IFNγ)
• LAK (células asesinas activadas)
• Se inhibe en presencia de TGF-β
Macrófagos
Inhiben o promueven la progresión tumoral
• IFNγ M1 funciones antitumorales
•Mecanismos: liberación de enzimas lizosomales,
producen TNFα auxiliar en la eliminación de células
tumorales e inducen una trombosis en los vasos
sanguíneos.
• IL4, IL10, IL14 M2 (recluta linfocitos Treg)
Granulocitos
• PMN principales infiltrantes
de tumores “inflamación”
relación neutrófilo-linfocito “mal
pronóstico”
• Células cebadas o
mastocitos se asocia a
reestructuración de la matriz
extracelular y la histamina que
libera induce el crecimiento del
tumor “se asocia a metástasis”
Células dendríticas • Ganglios linfáticos
cercanos al tumor
• Su fenotipo inmaduro
dificulta la
presentación de
antígenos
• Los gangliósidos
inhiben su activación
• Estimulan a los Treg
Linfocitos T gamma y delta (Tγδ)
• No expresan correceptores CD4 y CD8
• No dependen de MHC
• No requieren APC para activación
• Expresan receptores tipo Toll
• Reconoce antígenos propios y no propios
• Su actividad citotóxica es directa como los NK
RESPUESTA
INMUNOLÓGICA
ADAPTATIVA
•Resultado de la coordinación estrecha del
sistema inmunológico innato y adaptativo
•El sistema innato se activa por la presencia
de DAMP y PAMP
•Estimula la formación de Th
Su función efectora depende:
•Tipo y localización del tumor
•Respuesta inmunológica del paciente
•Sustancias que activen el proceso:
• INF γ M1 y N1 Actividad antitumorogénica
• IL-4, IL-13, y TGF-β M2 y N2 producen
factores de crecimiento y a factores
angiogénicos progresión y metástasis
Linfocito T CD4
APC
LTCD4
IL-2R
Autoactivación
Proliferación Activación
Liberación de citoquinas y de
otros factores de crecimiento y
diferenciación.
• Producen IFNγ al reconocer antígenos tumorales.
• El endotelio aumenta la expresión de CMH, atrae células efectoras que infiltran el nódulo tumoral y amplifican la reacción inflamatoria.
Linfocitos T CD4
Th1 Favorecen actividad Tc
Liberan IL2 y INF γ
Th2 Respuesta humoral
Secretan IL4, IL5, IL10, IL13
Th17
Median efectos funcionales y reguladores al producir
IL7 o CTLA8 con expresión de bajos niveles de PD1 y
Fox3
Treg Regulan la respuesta
inmunológica Tolerancia
Obstaculizan la eliminación del tumor
Linfocito TCD8
Autoactivación
MHC I
TCR MHC I
Ag IL-2R
LTCD8 LTCD4
IL-2R
TCR
(ya activado)
• Reconocen antígenos presentados por CMH clase I expresadas por células tumorales y las matan
• El tejido tumoral se inflama y atrae más leucocitos
Diferenciación a células T reguladoras
negativas
• El reconocimiento de antígeno en APC que expresan la molécula CTLA-4 o secretan mediadores inmunosupresores, induce en el linfocito T su diferenciación hacia la producción de TGF beta e IL-10.
• Estas citocinas suprimen las respuestas de otros linfocitos T que reconocen antígenos presentados por la misma APC.
Linfocitos B • La generación de Anticuerpos contra Antígenos de
superficie, puede tener actividad antitumoral directa
• La generación de Anticuerpos contra proteínas
intracelulares facilita la respuesta de T
• Los Anticuerpos fijadores de complemento
promueven su activación
• La Citotoxicidad por células dependientes de Ac
(ADCC)
Linfocito B
Proliferación Progenie
Célula B
Célula B
Célula B
de memoria
Anticuerpos
Célula B Célula TH
La opsonización de los tumores
Activación de la citotoxicidad celular mediada por anticuerpos (ADCC)
Activación del complemento
Avances en diagnóstico y tratamiento
• Estas aplicaciones no solo se han dirigido hacia los aspectos etiológicos y
patogénicos de las neoplasias sino también a su diagnóstico y
tratamiento.
Avances en los procedimientos diagnósticos
• Proteómica: identificación de proteínas especificas de tumor
• Inmunodetección de antígenos tumorales (PSA)
• Combinación de anticuerpos con resonancia magnética
• Detección de metástasis por PET (tomografía por emisión de positrones)
Inmunoterapia
• Busca manipular y amplificar el sistema inmunitario
a fin de favorecer la erradicación del tumor.
• Inmunización con antígenos tumorales
• Inmunoterapia con células T adoptivas
• Administración de anticuerpos monoclonales
Inmunización con Antígenos tumorales
• Exposición de precursores de células
dendríticas a citocinas y antígenos tumorales.
• Suministrar Antígenos celulares in vivo
presentándose directamente a células
dendríticas
• Administración de Anticuerpos bloqueadores
contra CTLA-4 con vacunas tumorales, evitando
“ahogamiento” del linfocito a través de
señalización CTLA-4.