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MÓDULO 3: INTERPRETACIÓN Y ANÁLISIS DE ESTUDIOS DE ESTABILIDAD
Aspectos básicos en la estabilidad físico-química de los medicamentos
Taller Grupo Farmacotecnia
Carmen López Cabezas Ana Mª Martín de Rosales
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Problema de estabilidad
INTERPRETACIÓN Y ANÁLISIS DE ESTUDIOS
DE ESTABILIDAD
¿Está bien hecho?
Validez del estudio
¿Para qué me sirve la información que da?
Interpretación de los resultados
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INTERPRETACIÓN Y ANÁLISIS DE ESTUDIOS
DE ESTABILIDAD
¿Está bien hecho? Validez de los estudios de estabilidad
Trissel LA. Avoiding common flaws in stability and compatibility studies of injectable drugs. Am J Hosp Pharm 1983. Jul;40(7):1159-60.
Vigneron J. Stability studies: ten pieces of advice. EJHP Sci 2008; 14:2.
Williams LA, Hastings MB. Identifying the criteria of a valid stability study. Int J Pharm Comp 2009; 13(1):32-36.
Estudio válido = conclusiones fiables
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Validez de los estudios de estabilidad
1. Describir detalladamente el origen de todos los materiales que se han utilizado en el estudio: patrones, materia prima, excipientes, material de acondicionamiento, etc.
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Validez de los estudios de estabilidad
2. Describir detalladamente las condiciones de estudio: temperatura, protección de la luz, material de acondicionamiento, etc.
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Validez de los estudios de estabilidad
3. Detallar los métodos analíticos utilizados
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Validez de los estudios de estabilidad
4. Utilizar métodos “stability indicating” para determinar concentración de los principios activos
min0 1 2 3 4 5
mAU
0
100
200
300
400
VWD1 A, Wavelength=250 nm (031213\018-1801.D)
Principio activo Productos de degradación
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Validez de los estudios de estabilidad
5. Concentración de referencia debe ser el análisis a tiempo 0
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Validez de los estudios de estabilidad
6. Test replicados y adecuados puntos de medida
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Validez de los estudios de estabilidad
7. Conclusiones acordes a los resultados obtenidos
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Validez de los estudios de estabilidad
7. Conclusiones acordes a los resultados obtenidos
Conclusión: El colirio de clorhexidina digluconato al 0.02% en buffer acetato y en envases de HDPE es estable durante 6 meses en el rango de temperatura 2-25ºC, y durante 1 mes una vez abierto.
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INTERPRETACIÓN Y ANÁLISIS DE ESTUDIOS
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¿Para qué me sirve la información que da?
Interpretación de estudios de estabilidad
Conclusión: El colirio de clorhexidina digluconato al 0.02% en buffer acetato y en envases de HDPE es estable durante 6 meses en el rango de temperatura 2-25ºC, y durante 1 mes una vez abierto.
Estabilidad físico-química
Ojo con la estabilidad microbiológica!!
GBPP: Riesgo Alto Plazo de validez microbiológico: 3 días nevera => Estudio de esterilidad para alargar plazo de validez
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Interpretación de estudios de estabilidad
Es conveniente leer todo el estudio
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INTERPRETACIÓN Y ANÁLISIS DE ESTUDIOS
DE ESTABILIDAD
Interpretación de estudios de estabilidad ¿Qué es lo que necesito saber? Estabilidad
química Compatibilidad
física Estabilidad
según envases Estabilidad
microbiológica
Fraccionar un vial x x
Administrar 2 fármacos por la misma vía
x
Mezclar 2 o más fármacos en un suero
x x x x
Alargar una perfusión de un fármaco diluido
x x x x
Aprovechar un vial utilizado en cabina
x
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INTERPRETACIÓN Y ANÁLISIS DE ESTUDIOS
DE ESTABILIDAD
Interpretación de estudios de estabilidad ¿Qué es lo que necesito saber?
Formulaciones orales Proteínas
Excipientes, validación galénica, etc
Fenómenos de agregación, etc.
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INTERPRETACIÓN Y ANÁLISIS DE ESTUDIOS
DE ESTABILIDAD
Interpretación de estudios de estabilidad ¿Qué es lo que necesito saber? Consulta Lista SEFH 22/04/2015:
Hola, Quisiera preguntar a los compañeros del Grupo de Farmacotecnia si ante los desabastecimientos continuados de las presentaciones de metilprednisolona de 20 y 40 mg, disponen de información sobre la estabilidad de dosis de 20 y 40 mg preparados a partir de los viales con mayores dosis (500 mg y 1000 mg)
Reconstituir: 500 mg/8 mL = 62.5 mg/mL
Diluir: 500 mg/108 mL SF = 4,6 mg/mL
Redosificar en jeringas de 5 o 10 mL
Estabilidad físico-química, compatibilidad envase, estabilidad microbiológica
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INTERPRETACIÓN Y ANÁLISIS DE ESTUDIOS
DE ESTABILIDAD
Estabilidad microbiológica
www.sefh.es
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INTERPRETACIÓN Y ANÁLISIS DE ESTUDIOS
DE ESTABILIDAD
9 días nevera 45 días -20ºC
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Gestión eficiente de tiempo y recursos humanos:
• Preparaciones de stock, normalizadas, dose banding, preparaciones con antelación HDIA,
Gestión eficiente de los medicamentos y recursos económicos:
• Fraccionamientos, aprovechamiento de viales, periodos de validez para cubrir necesidades de la asistencia diaria.
ASIGNACION DE PERIODOS DE VALIDEZ EN
LAS PREPARACIONES ESTÉRILES
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Riesgo Tª amb 2-8ºC -10-30ºC
Solución epidural Fentanilo- Bupivacaína lote 12 unidades preparado en CFLH sala blanca
Medio 30h 9d NA
CCBBAA
EJEMPLO SOLUCION EPIDURAL FENTANILO 2 MCG/ML Y BUPIVACAINA 1,25 MG/ML
DECISION FINAL= validez de la preparación
9 días en Nevera protegido de la luz.
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ASIGNACION DE PERIODOS DE VALIDEZ EN LAS PREPARACIONES ESTÉRILES
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ALARGAR UNA PERFUSIÓN DE UN FÁRMACO DILUIDO
Solución diluida Se ha demostrado la estabilidad química y física en uso durante 8 horas a 2ºC – 8ºC. Desde el punto de vista microbiológico, se recomienda utilizar el producto inmediatamente. Si no se utiliza inmediatamente, las condiciones y los tiempos de conservación empleados antes de su uso son responsabilidad del usuario y no deben superar las 8 horas a 2 C - 8 C, protegido de la luz.
12 mg en 100 ml S Salino o G5%
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ALARGAR UNA PERFUSIÓN DE UN FÁRMACO DILUIDO
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ALARGAR UNA PERFUSIÓN DE UN FÁRMACO DILUIDO
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24 horas + 8 horas de perfusión= 32 horas IN USE STABILITY
Riesgo microbiológico por no contener conservantes
ALARGAR UNA PERFUSIÓN DE UN FÁRMACO DILUIDO
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MEZCLA INTRAARTICULAR
ANALGÉSICA MEZCLAR 2 O MÁS
FÁRMACOS EN UN SUERO
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MEZCLAR 2 O MÁS FÁRMACOS EN UN SUERO
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MEZCLAR 2 O MÁS FÁRMACOS EN UN SUERO
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MEZCLA INTRAARTICULAR
ANALGÉSICA
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ESTABILIDAD A 30 DÍAS DE UNA MEZCLA ANALGÉSICA DE
ROPIVACAÍNA 3 mg/mL, KETOROLACO 0,3 mg/mL Y ADRENALINA 0,005 mg/mL
PARA USO EN ARTROPLASTIAS
Santos Esteban Casado
Hospital Universitario Fundación Alcorcón
18 de Octubre de 2017
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Antecedentes
• Diferentes estudios avalan la utilización intraquirófano de mezclas analgésicas que reducen el dolor postoperatorio en artroplastias de rodilla y el consumo de opioides1,2.
• En estos estudios la mezcla es preparada por los propios cirujanos durante la cirugía.
• Servicio de Traumatología nos pregunta sobre la posibilidad de ser elaborado en el servicio de Farmacia.
¿¿ESTABILIDAD??
1Jiang J et al. The efficacy of periarticular multimodal drug injection for postoperative pain management in total knee or hip arthroplasty. J Arthroplasty. 2013 Dec. 2Andersen LJ et al. Postoperative analgesia in total hip arthroplasty: a randomized double-blinded, placebo-controlled study on peroperative and postoperative ropivacaine, ketorolac, and adrenaline wound infiltration. Acta Orthop. 2007 Apr.
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Objetivo Analizar la estabilidad fisicoquímica y microbiológica de una mezcla analgésica de ropivacaína 3 mg/mL, ketorolaco 0,3 mg/mL y adrenalina 0,005 mg/mL en solución salina fisiológica, para administración intraarticular en artroplastias de cadera y rodilla y cuantificar los tres fármacos mediante HPLC-UV.
Material y métodos
2 FASES: 1.- Estudio inicial pre-HPLC 2.- Cuantificación mediante HPLC-UV
63 mezclas preparadas en CFLH
Acondicionamiento: Jeringas de PP 50mL.
Tapadas y selladas en bolsa estéril y
fotoprotectora
3 lotes por TM
y TC
7 tiempos de muestreo (TM): 0 h, 24 h, 48 h, 7 días, 15 días, 22 días y 30 días. 3 temperaturas de conservación (TC): 5±2ºC, 25±2ºC y 37±2ºC.
Utilización de criterios ICH y guía GERPAC “Estudios de estabilidad para
preparaciones en SFH”
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FASE INICIAL PRE-HPLC-UV
ESTUDIO FÍSICOQUÍMICO
Partículas
Visibles (>50µm)
Visor de partículas
KSR Lighting®
Subvisibles (>10µm y/o >25µm)
Microscopio óptico binocular
Nikon® Eclipse-TS100
pH
pHmetro Crison® Basic 20
Osmolaridad
Osmómetro OSMO-STATION®
OM-6050
Coloración
Inspección visual
Material y métodos
• Tiempo = 0h • 10% de las muestras (al azar) • Inoculación de 20 mL de mezcla • En hemocultivo BACT ALERT FA Plus y FN Plus® (aerobios y anaerobios) • Incubación durante 14 días.
ESTUDIO MICROBIOLÓGICO
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Material y Métodos
FASE 2: CUANTIFICACIÓN MEDIANTE HPLC-UV
Un método analítico por cada fármaco
Adrenalina Farmacopea Europea Ropivacaína Farmacopea Europea Ketorolaco Farmacopea USA
Sistema modular Jasco®
Columna cromatográfica Agilent Eclipse XDB-C18
Concentraciones de fármaco media del % Riqueza ± DE Criterio de aceptación 95-105% ANOVA y Krusal-Wallis búsqueda de diferencias estadísticamente significativas (IC95%)
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Resultados
FASE INICIAL (pre-HPLC-UV)
Limpidez Se cumplieron los límites establecidos en farmacopea.
pH Variación <1 unidad en todas las jeringas durante todo el estudio.
Osmolaridad Variación <5% comparando las jeringas a TM 0h y 30 días.
Coloración
25±2ºC y 37±2ºC
Día 15: Coloración rosada degradación de adrenalina!!!
Día 22: Coloración anaranjada degradación deketorolaco!!!
Resto TM y TC sin cambios.
Control
Microbiológico No se observó crecimiento microbiano en ninguna muestra.
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Resultados
FASE 2 (HPLC-UV)
Concentraciones (media %riqueza±DE) a 5±2ºC
Día 15 Día 22 Día 30
Ropivacaína 104,61 ± 2,29% 105,00 ± 4,91% 101,03 ± 3,06%
Ketorolaco 100,19 ± 4,00% 98,55 ± 1,24% 98,57 ± 1,35%
Adrenalina 97,92 ± 6,19% 94,37 ± 4,50%* 79,24 ± 4,03%*
*p<0,05
Concentración<criterio aceptación Ketorolaco y Adrenalina (TM=15 días y TC=25±2ºC
y 37±2ºC)
Ropivacaína a 37±2ºC se obtuvieron concentraciones > criterio aceptación ¿evaporación
agua?
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Conclusiones
Según nuestro estudio, podemos asegurar que la mezcla es estable durante 15 días, acondicionada en jeringas de polipropileno protegidas de la luz y conservadas a 5±2ºC.
A partir del día 22 se aprecia la degradación de adrenalina, perdiéndose la estabilidad de la mezcla a cualquier temperatura de conservación.
¡ GRACIAS !
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NECESIDAD DE ESTUDIOS DE ESTABILIDAD
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NECESIDAD DE ESTUDIOS DE ESTABILIDAD
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