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Posibilidades terapéuticas de la enfermedad

de Alzheimer más allá del amiloide

Dr. Teodoro del Ser

19 – Abril – 2016 .

I EDICION SANITAS EN DEMENCIA

Nuevos caminos en el conocimiento de la enfermedad de Alzheimer

1. ¿Ha fracasado la hipótesis amiloide?

2. El eslabón perdido

3. Estrategias terapéuticas alternativas

Nuevos diseños de desarrollo clínico

estadio temprano

marcadores biológicos

estudios prolongados

Nuevos tratamientos

tratamientos no farmacológicos

tratamientos preventivos

5. Conclusiones

INDICE

2

01.¿Ha fracasado la hipótesis amiloide?

3

PROCESAMIENTO DE LA PROTEINA APP

19 – Mayo - 2016 4


FISIOPATOLOGIA DEL AMILOIDE

19 – Mayo - 2016 5

5


HIPOTESIS DE LA CASCADA AMILOIDEA

19 – Mayo - 2016 Selkoe DJ. Curr Opin Neurobiol. 1994;4:708-716; Hardy J. Trends Neurosci. 199215:200-201. 6


RESULTADOS NEGATIVOS DE FARMACOS ANTIAMILOIDE

Se han invertido:

más de dos décadas de investigación

centenares de centros de investigación

miles de hallazgos y publicaciones

innumerables pacientes examinados y tratados

miles de millones de dólares en experimentos y ensayos clínicos

Se ha acumulado una montaña de información

Pero no se han obtenido resultados prácticos

Las terapias antiamiloide han fracasado (hasta ahora) en Fase III

19 – Mayo - 2016 7


-secretase inhibitors (semagacestat, tarenflurbil, avagacestat)

Ab immunotherapy

(AN1792, bapineuzumab,

solanezumab,

immunoglobulins)

Ab aggregation blockers (tramiprosato)

FARMACOS ANTIAMILOIDE RETIRADOS EN FASE III

19 – Mayo - 2016

Degradation

Ab

Clearance

from brain Aggregation

Plaque Formation Neuronal Cell Death

Synapse: Impairment of LTP

Fibrillization

Cu, Zn

Inflammation

Oxidative Stress

Tangle Formation

Ab Production/Ratio of Ab42:Ab40

Neuroprotection

(dimebon)

Tau anti-aggregation agents

Symptomatic Drugs

Ab42

Ab42

Ab40 Ab

APOE

APP, PSEN1, PSEN2

APOE

b-secretase -secretase a-secretase

b-secretase inhibitors (BI 1181181, LY2886721)

Quelators

(clioquinol, PBT-2)

8


¿HA FRACASADO LA HIPOTESIS AMILOIDE?

La hipótesis no está descartada

Sigue siendo la base de numerosos ensayos clínicos

Aducanumab: anticuerpo monoclonal anti- Ab en EA temprana

Gantenerumab: anticuerpo monoclonal anti- Ab en EA leve y familiar

Solanezunab: anticuerpo monoclonal anti- Ab en EA leve

AZD3293: inhibidor de b-secretasa en EA temprana

Verubecestat: inhibidor de b-secretasa en EA prodrómica

ALZT-OP1 (cromolyn + ibuprofeno): ↓Ab cerebral en EA temprana

19 – Mayo - 2016 9


¿HA FRACASADO LA HIPOTESIS AMILOIDE?

Los fracasos han tenido consecuencias

negativas:

caída de las inversiones

confusión y reducción de las expectativas

positivas:

crítica y revisión del modelo dominante de la E.A.

incremento de los estudios fisiopatológicos e hipótesis alternativas

reformulación de los objetivos terapéuticos

revisión de los ensayos clínicos

desarrollo de otros tratamientos

19 – Mayo - 2016 10


POSIBLES RAZONES DEL FRACASO ACTUAL

El depósito de amiloide no es el determinante principal de la EA

falta algún dato clave

se ha pasado por alto

está fuera de nuestro horizonte de conocimiento

El problema está mal planteado

los ensayos clínicos son poco sensibles

el tratamiento no se aplica correctamente

el diagnóstico clínico es limitado

los tratamientos no son adecuados

19 – Mayo - 2016 11



12

HIPOTESIS FISIOPATOLOGICAS DE LA EA

Hipótesis principales

defecto colinérgico

depósito de amiloide

tauopatía mixta

alteración del metabolismo energético

trastorno del metabolismo del colesterol

déficit neurotrófico

inflamación

vasculopatía primaria

…

Se han formulado desde la biología molecular y la genética

Un defecto molecular único quizá no explique todo el proceso

degenerativo

19 – Mayo - 2016 13


BUSCANDO OTRAS CLAVES DE LA EA

Otras variantes genéticas

Interacciones poligénicas

Cambios epigenéticos

Anomalías metabólicas

Defectos del proteasoma

Pérdida de sinapsis

Infecciones latentes

….

La aportación de hallazgos e ideas es constante

19 – Mayo - 2016 14


DESAJUSTE DE LA ACTIVIDAD DE LA PKCa

19 – Mayo - 2016

Gain-of-function mutations in protein kinase Cα (PKCα) may

promote synaptic defects in Alzheimer's disease.

Through whole-genome sequencing of 1345 individuals from 410

families with late-onset AD (LOAD), we identified three highly

penetrant variants in the protein kinase Cα (PKCα) gene in five

of the families displaying increased catalytic activity. Enhanced

PKCα activity may mediate the actions of Aβ on synapses. In

contrast, reduced PKCα activity is implicated in cancer.

Alfonso SI, et al. Science Signaling 2016, 9: ra47. doi: 10.1126/scisignal.aaf6209

15


OTRO PAPEL DEL ApoE

Direct Transcriptional Effects of Apolipoprotein E

Apolipoprotein E4 binds DNA with high affinity and its binding

sites include 1700 promoter regions that include genes

associated with neurotrophins, programmed cell death, synaptic

function, sirtuins and aging, and insulin resistance

all these processes are implicated in AD pathogenesis

Theendakara V, et al. Journal of Neuroscience, 2016, 36: 685-700 19 – Mayo - 2016 16


ALTERACIONES MITOCONDRIALES

The pitrilysin metallopeptidase 1 digests oligopeptides in the

mitochondrial matrix. Two siblings carrying a homozygous PITRM1

missense mutation had an autosomal recessive, progressive

syndrome with mental retardation, spinocerebellar ataxia, cognitive

decline and psychosis. associated with brain degenerative lesions,

including accumulation of Ab deposits.

PITRM1 is responsible for significant Ab degradation and the

impairment of its activity results in Ab accumulation, thus providing a

mechanistic demonstration of the mitochondrial involvement in

amyloidotic neurodegeneration.

Brunetti D, et al. EMBO Mol Med. 2015;8:176-190 19 – Mayo - 2016 17


DEFECTOS DEL PROTEASOMA

• Accumulation of insoluble tau was associated with a decrease in the

peptidase activity of brain 26S proteasomes, higher levels of

ubiquitinated proteins in a mouse model of tauopathy, implicating tau

as a proteotoxin. Administration of an agent that activates cAMP–

protein kinase A (PKA) signaling led to attenuation of proteasome

dysfunction.

Myeku N, et al. Nat Med. 2016;22:46-53 19 – Mayo - 2016 18


PERDIDA DE SINAPSIS

Hong S, et al. Science. 2016; 352: 712-716 19 – Mayo - 2016

Complement and microglia mediate early synapse loss in

Alzheimer mouse models

C1q is increased in synapses before overt plaque deposition.

Inhibition of C1q, C3 or the microglial complement receptor

reduces phagocytic microglia and early synapse loss.

C1q is necessary for the toxic effects of soluble Aβoligomers on

synapses and hippocampal long-term potentiation. Finally,

microglia in adult brains engulf synaptic material in a CR3-

dependent process when exposed to soluble Aβoligomers.

The complement-dependent pathway and microglia that prune

excess synapses in development are inappropriately activated

and mediate synapse loss in AD.

Oligomeric forms of amyloid beta and pathological forms of tau

protein cause synaptic dysfunction and loss

19


FENOMENO PARAINFECCIOSO

Pisa D, et al. J Alzheimers Dis.. 2015; 43: 613-624 19 – Mayo - 2016

fungal material was shown by inmmunocitochemistry in a small

percentage (~10%) of cells in frontal cortex and it was absent in

control samples.

this fungal material had an intracellular localization.

fungal material could be revealed using different anti-fungal

antibodies, suggesting multiple infections.

Fungal infection in brains from patients with Alzheimer's

disease

20


3. Estrategias alternativas

a. Nuevos diseños de desarrollo clínico - pacientes en estadio temprano

- marcadores biológicos

- estudios prolongados

b. Nuevos tratamientos - tratamientos no farmacológicos

- tratamientos preventivos

21

Los fracasos reiterados han obligado a cambiar el paradigma

Nuevos diseños de ensayos clínicos

pacientes en estadio temprano

seleccionados por biomarcadores (lcr y/o PET)

ensayos:

más prolongados fase I-II 1 año o más, fase II-III 2 años

con reclutamiento mayor: fase I-II 100-500 pacientes, fase II-III varios miles

endpoints clínicos y de biomarcadores

herramientas más fiables y sensibles al cambio

Nuevos objetivos en los ensayos clínicos

desarrollos más exigentes y con más fundamentos fisiopatológicos

cambios en marcadores (surrogados)

cambios cognitivos y funcionales más sutiles

beneficio a largo plazo (prevención y/o tratamiento precoz)

NUEVOS DISEÑOS DE DESARROLLO CLINICO EN EA

19 – Mayo - 2016 22

03. Estrategias alternativas. a) nuevos diseños de desarrollo clínico

Los fracasos reiterados han obligado a cambiar el paradigma

Nuevos diseños de ensayos clínicos

pacientes en estadio temprano

seleccionados por biomarcadores (lcr y/o PET)

ensayos:

más prolongados fase I-II 1 año o más, fase II-III 2 años

con reclutamiento mayor: fase I-II 100-500 pacientes, fase II-III varios miles

endpoints clínicos y de biomarcadores

herramientas más fiables y sensibles al cambio

Nuevos objetivos en los ensayos clínicos

desarrollos más exigentes y con más fundamentos fisiopatológicos

efecto sobre marcadores (surrogados)

efectos cognitivos y funcionales más sutiles

beneficio a largo plazo (prevención y/o tratamiento precoz)

NUEVOS DISEÑOS DE DESARROLLO CLINICO EN EA

19 – Mayo - 2016 23


EA TEMPRANA

19 – Mayo - 2016 24


FUNDAMENTOS

La demencia leve-moderada supone ya:

una gran carga patológica

una limitada expectativa de recuperación funcional

Los tratamientos preventivos y/o modificadores de la enfermedad deben

aplicarse de forma precoz

El beneficio terapéutico es mayor si se inicia pronto el tratamiento

Algunos ensayos clínicos han mostrado mejores resultados en los casos leves

TRATAMIENTO EN ESTADIO TEMPRANO

19 – Mayo - 2016 25


ESTUDIO ARGO: TIDEGLUSIB EN E.A. FASE II

19 – Mayo - 2016 26

-4

-3

-2

-1

0

1

2

3

4

baseline week 26

ch

an

ge f

rom

baseli

ne i

n A

DA

S-c

og

+

1000 mg q.d. 1000 mg q.o.d. 500 mg q.d. Placebo

-4

-3

-2

-1

0

1

2

3

4

baseline week 26

ch

an

ge f

rom

baseli

ne i

n A

DA

S-c

og

+

1000 mg q.d. 1000 mg q.o.d. 500 mg q.d. Placebo

Población ITT. EA leve (MMSE: 20-26)

Población ITT. EA moderada (MMSE: 14-19)

cambio en ADAS-cog + por dosis y estadio de

la enfermedad;

ANCOVA (puntuación basal como covariable)

covariable: p 0.183

tratamiento: p 0.551

estadio: p 0.001

Los casos leves responden mejor

en los grupos de dosis más bajas

Lovestone S, et al. J Alzheimers Dis.. 2015; 45: 75-88


ESTUDIOS EXPEDITION. SOLANEZUMAB EN E.A. FASE III

19 – Mayo - 2016 27

El análisis post-hoc de

los casos leves muestra

eficacia que no aparecía

en el grupo total de leves

y moderados

Siemers E, et al. Alzheimer’s & Dementia 2016;12;110-120


DIFICULTADES

Diferenciar el proceso degenerativo de la edad (mediante marcadores)

Establecer la relación y la secuencia del depósito de amiloide y tau (¿?)

Esclarecer la relación entre carga lesional y síntomas (¿?)

Predecir el deterioro cognitivo con fiabilidad (¿?):

en el paciente individual

en un margen de tiempo razonable

Disponer de herramientas fiables y sensibles para registrar pequeños cambios

neuroimagen

pruebas y baterías neuropsicológicas especiales

Realizar ensayos de larga duración para detectar efectos apreciables

Establecer la significación clínica de estos efectos

Desarrollar fármacos con efectos adversos muy escasos

TRATAMIENTO EN ESTADIO TEMPRANO

19 – Mayo - 2016 28


E. ALZHEIMER TEMPRANA

Dubois B, et al. Alzheimer’s & Dementia 2016;12:292-323 19 – Mayo - 2016 29

Clínica normal DCL demencia


Avagacestat (Brystol-Myers Squibb). Fase II

N=270. Duración: 104 S. USA y Europa

50 mg vs placebo

endpoint primario: seguridad

criterios de inclusión : biomarcadores, MMSE 24-30

Vanutide (Pfizer Janssen). Fase II

N=108. Duración: 104 s. USA

i.m. 3 mcg; 10 mcg; placebo

Endpoint primario: PET y seguridad

Criterio de inclusión: PET

Gantenerumab (Roche). Fase III

N=360. Duración: 104 s. Global

s.c. 225 mg; 105 mg; placebo

Endpoint primario: CDR-SOB

PET amyloid substudy

ENSAYOS CLINICOS EN EA TEMPRANA

19 – Mayo - 2016

Suspendido Problemas de seguridad

Suspendido Problemas de seguridad

Suspendido Ineficaz tras a. de futilidad

Se ha iniciado otro estudio FIII

Sigue estudio en EA familiar

30


DESARROLLO CLINICO TRADICIONAL

19 – Mayo - 2016

Investigación Clínica

Registro

Farmacología experimental. Toxicología aguda y crónica Desarrollo galénico

Fase I

Fase II

Fase III

Fase IV

Comercialización

Farmacovigilancia Nuevas Indicaciones

3-5 años 5-8 años 2 años

Investigación Pre-Clínica

10-12 años

31


NUEVO DISEÑO DEL DESARROLLO CLINICO EN LA EA

19 – Mayo - 2016

Comercialización

Investigación Clínica

Registro

Farmacología experimental. Toxicología aguda y crónica Desarrollo galénico

Fase Ia-b

Fase II/III

Fase IV

3-5 años 8-10 años 2 años

Investigación Pre-Clínica

8-10 años

Farmacovigilancia Nuevas Indicaciones

32


MARCADORES EN LCR Y SANGRE

• systematic review and meta-analysis of CSF and blood biomarkers of: neurodegeneration (T-tau, NFL, NSE, VLP-1, and HFABP)

APP metabolism (Aβ42, Aβ40, Aβ38, sAPPα, and sAPPβ)

tangle pathology (P-tau)

blood-brain-barrier function (albumin ratio)

glial activation (YKL-40, MCP-1, and GFAP)

• CSF biomarkers of neurodegeneration (T-tau, P-tau, Aβ42, NFL), and

plasma T-tau were strongly associated with Alzheimer's disease and

with mild cognitive impairment due to Alzheimer's disease

• Emerging CSF biomarkers NSE, VLP-1, HFABP, and YKL-40 were

moderately associated with Alzheimer's disease, whereas plasma

Aβ42 and Aβ40 were not.

Olsson B, et al. Lancet Neurology 2016; Apr 8. doi: 10.1016/S1474-4422(16)00070-3. 19 – Mayo - 2016

• CSF and blood biomarkers for the diagnosis of Alzheimer's

disease: a systematic review and meta-analysis

33


MARCADORES DE TAU Y AMILOIDE EN PET

• 10 AD patients vs 36 controls

• PET imaging tau and Aβ topographies were spatially distinct but

correlated with disease progression.

• Cerebrospinal fluid measures of tau correlated with tau deposition in

the temporal lobe. Tau deposition in the temporal lobe more closely

tracked dementia status and was a better predictor of cognitive

performance than Aβ deposition in any region of the brain.

• Tau pathology closely tracks changes in brain function that are

responsible for the onset of early symptoms in AD.

Brier MR, et al. Science Translational Medicine 2016; 8: 338ra66 19 – Mayo - 2016

•Tau and Aβ imaging, CSF measures, and cognition in

Alzheimer’s disease

34


MARCADORES DE TAU Y AMILOIDE EN PET

Brier MR, et al. Science Translational Medicine 2016; 8: 338ra66 19 – Mayo - 2016

•Tau and Aβ imaging, CSF measures, and cognition in

Alzheimer’s disease

tau

Ab

35


PET FUNCIONAL Y DE AMILOIDE

dual-phase PET for the concomitant detection of perfusion

deficits and beta-amyloid deposition in Alzheimer's disease and

mild cognitive impairment

1) five 1-min scans 1 - 6 min after tracer injection (perfusion)

2) ten 1-min scans 50 - 60 min after tracer injection (amyloid)

perfusion deficits in the hippocampus, temporal, parietal and

middle frontal cortices in both MCI and AD patients

amyloid deposition started in precuneus frontal and temporal

regions in early MCI, reaching the maximum burden in advanced

MCI.

brain perfusion deficits and beta-amyloid deposition follow

different trajectories in AD

Lin KJ, et al. Eur J Nucl Med Mol Imaging. 2016l;43:1304-1314 19 – Mayo - 2016 36


NUEVA REGULACION

Kozauer N, Katz R. N Engl J Med 2013;368:1169-1171 19 – Mayo - 2016 37


DESARROLLO CLINICO DEL ADUCANUMAB

Viglietta V, et al. J Prev Alz Dis 2015; 2: 277 y 281 19 – Mayo - 2016

• Anticuerpo monoclonal humano frente al Ab agregado

• 166 pacientes con EA prodrómica o leve (50-90y; MMSE ≥ 24, CDR 0.5)

• biomarcador: +Ab ie PET de florbetapir

• Doble ciego durante 52 semanas

• una dosis/4s o placebo (3:1) en 9 brazos estratificados por ApoE

• endpoint primario: seguridad/tolerabilidad

• endpoints secundarios: PK, PD, anticuerpos anti-adacanumab, cambio

en PET, MMSE y CDR-SB

• Ensayo clínico de fase Ib. Diseño

38



19 – Mayo - 2016

• informe de dosis 1mg (31), 3mg (33), 6mg (30), 10mg (32), placebo (40)

• efectos adversos serios: 0%, 6%, 6%, 22%, 0%

• ARIA, dosis y ApoE4 dependiente: 10%, 16%, 33%, 47%, 5%

• reducción dosis dependiente de Ab cerebral a 26s y 54s

• mejoría significativa de MMSE con 3 y 10 mg

• mejoría significativa de CDR-SB a 52s

• correlaciones significativas entre cambios en PET y CDR-SB (0.27) o

MMSE (0.38)

• no efecto sobre batería neuropsicológica

• Ensayo clínico de fase Ib. Resultados

Viglietta V, et al. J Prev Alz Dis 2015; 2: 277 y 281 39



19 – Mayo - 2016 Viglietta V, et al. J Prev Alz Dis 2015; 2: 277 y 281 40



19 – Mayo - 2016 Viglietta V, et al. J Prev Alz Dis 2015; 2: 277 y 281 41



19 – Mayo - 2016

• 150 centros en cada ensayo con diseño similar

• 1350 DCL-EA o EA temprana (NIA-Alzheimer’s Association guidelines)

• 50-85a; MMSE 24-30, CDR 0.5; Ab+ en PET de florbetapir

• 18m de tratamiento doble ciego

• dos dosis (6mg, 10mg) o placebo (1:1:1) (450 sujetos/dosis)

• randomización estratificada por ApoE

• infusión i.v. cada 4s con dosis titulada

• ApoE4-: 6 - 10 mg, ApoE4+: 3 – 6 mg

• extensión opcional 24m con aducanumab en dosis ciega si MMSE>15

• endpoint primario: cambios en CDR-SB a 78s

• endpoints secundarios: MMSE, ADAS-cog13, ADCS-ADL, seguridad-

tolerabilidad, ARIAs, anticuerpos anti-adacanumab, cambio en PET

• 7 MRI, 3 PET, 4 evaluaciones clínicas

• Ensayos clínicos de fase II/III (ENGAGE. EMERGE. Biogen). Diseño

42 Viglietta V, et al. J Prev Alz Dis 2015; 2: 277 y 281


TRATAMIENTOS NUTRICIONALES

Ritchie CW, et al. J Nutr Health Aging.2014; 18: 291-299 19 – Mayo - 2016

• the first medical nutrition product to support synapse formation and

function in early AD

• has undergone an extensive, 12-year development programme

unusual for a medical nutrition product.

• contains -3 polyunsaturated fatty acids, uridine, choline, p-lipids

and other precursors required for synaptic membrane synthesis.

• has demonstrated cognitive benefits in mild Alzheimer's disease.

• It is well tolerated and improves episodic memory performance.

• A 24-month, European Union-funded trial (LipiDiDiet ) in prodromal

AD is ongoing evaluating the potential benefits of Souvenaid® on

memory and in slowing progression to Alzheimer's dementia.

• Souvenaid®: a new approach to management of early

Alzheimer's disease

43

03. Estrategias alternativas. b) nuevos tratamientos


http://www.lipididiet.eu/index.php?id=7679&tx_ttnews%5Btt_news%5D=19795&cHash=7e6c6d43aef1446c8c21b054af05a684 19 – Mayo - 2016

• 24-month, randomised, controlled, double-blind, multicentre study

• 311 patients

• treatment: Fortasyn Connect vs iso-caloric control drink once daily

• significant reduction of hippocampal and whole brain atrophy area.

• benefits in memory and CDR sum of boxes.

• no significant benefit in primary endpoint: composite score of the

CERAD 10-word immediate recall, delayed recall and recognition,

category fluency and letter digit substitution test

• A 6 year extension study is planned.

• 10-marzo-2016: Topline-results of the first randomised clinical

trial in the world to investigate the effects of a nutritional

intervention in prodromal AD

44



Barnes DE, Yaffe K. Lancet Neurology 2011;10:819-828 19 – Mayo - 2016

PRJ212: neuroprotector aislado a partir de cerebro porcino

retarda el avance de la EA en siete estudios animales

el objetivo es un medical food que, consumido de forma

regular, ayude a evitar la pérdida de memoria en EA leve

45


TRATAMIENTOS NO FARMACOLOGICOS DE LA EA

Scanning ultrasound removes amyloid-β and restores

memory in an AD disease mouse model

• repeated scanning ultrasound (SUS) produced extensive

internalization of Aβinto the lysosomes of activated

microglia.

• plaque burden was reduced in 75% of SUS-treated and

mice also displayed improved performance on the Y-maze,

the novel object recognition test and the active place

avoidance task.

• repeated SUS is useful for removing Aβ in the mouse brain

without causing overt damage, and should be explored as

a noninvasive therapeutic method in AD.

19 – Mayo - 2016 Leinenga G, Götz J. Sci Transl Med. 2015. doi: 10.1126/scitranslmed.aaa2512 46


TRATAMIENTOS NO FARMACOLOGICOS DE LA EA

19 – Mayo - 2016 Lukach AJ al. Contemp Clin Trials. 2016; 48: 41-45 47

Rhythm experience and Africana culture trial (REACT!)

• a multi-site RCT designed to examine the efficacy of using

African Dance as a form of moderate-intensity physical

activity to improve cognitive function in older African

Americans.

• older (65–75 years) African Americans (n=80) at two sites.

• treatment group: African Dance 3/w week for 6 m.

• control group: educational training on African history and

culture, as well as information about health behaviors 3/w

week for 6 m.


EFECTOS DEL EJERCICIO

Increasing energy output from a variety of physical activities is

related to larger gray matter volumes

Fischer CE, et al. Journal of Alzheimer’s disease, 2015, 50: 283-295 19 – Mayo - 2016 48


CARDIOVASCULARES

hipertensión

diabetes

obesidad

tabaquismo

DEPRESIÓN

PSICOSOCIALES

educación

actividad física

actividad mental

interacción social

DIETA

Barnes DE, Yaffe K. Lancet Neurology 2011;10:819-828

Hasta la mitad de los casos de EA pueden depender de

factores de riesgo modificables

Baja educación es el F.R. más frecuente

Determina la reserva cerebral y cognitiva

PSICOSOCIALES

educación

actividad física

actividad mental

interacción social

DIETA

49

Factores de riesgo de demencia y E. A. modificables

TRATAMIENTOS PREVENTIVOS


PAR:Population attributable risk

ASUMIENDO QUE:

- hay relación causal entre el F.R. y la EA

- la estimación del Riesgo Relativo es correcta

- los F.R. son independientes

Barnes DE, Yaffe K. Lancet Neurology 2011;10:819-828 50


Nº de casos de E.A. atribuibles a factores de riesgo modificables


ASUMIENDO QUE: - hay relación causal entre el F.R. y la EA

- la estimación del Riesgo Relativo es correcta

- los F.R. son independientes

Barnes DE, Yaffe K. Lancet Neurology 2011;10:819-828 51

E.A.s evitables reduciendo factores de riesgo modificables




19 – Mayo - 2016

Finnish Geriatric Intervention Study to Prevent Cognitive

Impairment and Disability (FINGER). Diseño

• prevención multi-modal en ancianos en riesgo de demencia

• ensayo clínico randomizado, prueba de concepto, 5-7a

• dieta + ejercicio + entrenamiento cognitivo + control riesgo vascular

vs educación sanitaria

• 2654 cribados, 1260 reclutados (60-77a) entre 2006 –2009; CAIDE

Dementia Risk Score>6

• endpoints:

• primario: batería neuropsicológica (z-score)

• secundarios: demencia, depresión, e. cardiovascular, dependencia,

QoL, costes

Kivipelto M, et al. J Prev Alz Dis 2015; 2: 278 52



Kivipelto M, et al. J Prev Alz Dis 2015; 2: 278 19 – Mayo - 2016

Finnish Geriatric Intervention Study to Prevent Cognitive

Impairment and Disability (FINGER). Resultados

• datos a 2a; abandonos 12.1%

• efectos adversos infrecuentes

• cambio en z-score: 0·20 (intervention) vs 0·16 (control) p= 0.03

• mejoría: 25% en NTB, 83% ejecutiva, 150% procesamiento, 40%

memoria

• mayor efecto en portadores ApoE4

• mejoría significativa eb varios end-points secundarios

• menos riesgo de pérdida de ADL

• estos ensayos son factibles y útiles

• una intervención multimodal puede mejorar/mantener la función

cognitiva

53



19 – Mayo - 2016

Intensive vascular care to prevent dementia (preDIVA). Diseño

• prevención multi-modal en atención primaria

• ensayo clínico randomizado, 6a

• control vascular por enfermera 4/s vs cuidado habitual

• 3532 sujetos (70-78a) reclutados entre 2006 - 2009

• endpoints:

• primario: incidencia de demencia

• secundarios: dependencia, e. cardiovascular, mortalidad, deterioro

cognitivo, depresión

• evaluación por un comité ciego respecto al tratamiento

Richard E, et al. J Prev Alz Dis 2015; 2: 277 54



19 – Mayo - 2016

Intensive vascular care to prevent dementia (preDIVA). Resultados

preliminares

• MMSE medio: 28, hipercholesterol 22%, BMI>30 23% DM 18.3%,

fumadores 13%

• seguimiento del endpoint primario: 3460 (98%)

• seguimiento completo: a 2ª 79%, a 4a 64%, a 6-8a 55%

• demencias incidentes: 236 (6.7%), muertes: 584 (17%)

• la TA se redujo significativamente en ambos grupos, más en el

activo y en los casos más graves

• estos ensayos son factibles y útiles

Richard E, et al. J Prev Alz Dis 2015; 2: 277 55



19 – Mayo - 2016

Multi-domain Alzheimer prevention trial (MAP). Diseño

• prevención multi-modal en ancianos en riesgo de demencia

• ensayo clínico randomizado, 3 a

• intervención multimodal: dieta + ejercicio (30m/d) + entrenamiento

cognitivo

• cuatro brazos: 3 800 mg/d, intervención multimodal, intervención

multimodal + 3 800 mg/d, placebo

• evaluación a los meses m6, m12, m24 and m36

• cognitiva: MMSE, CDR, COWAT, CNT, digit symbol, trail, FCSRT

• funcional: SPPB, ADCS-ADL

• biológica

• endpoint primario: composite z-score al m36

• 1680 pacientes con defectos cognitivos subjetivos de 13 clínicas de

memoria (>70a)

Vellas B, et al. J Prev Alz Dis 2015; 2: 292 56



19 – Mayo - 2016

Multi-domain Alzheimer prevention trial (MAP). Resultados

• datos a 2a; abandonos 29%

• no efectos adversos relevantes

• la intervención multimodal produce efectos significativos en el

endpoint primario

• la dieta 3 produce efecto adicional, especialmente en los que

tienen bajos DHA y ApoE4

• ambas intervenciones mejoran la actividad de FDG

• no diferencias en volumen cerebral, del hipocampo o lesiones de

sustancia blanca

Vellas B, et al. J Prev Alz Dis 2015; 2: 292; Dufouil C, et al. J Prev Alz Dis 2015; 2: 281 57


Brookmeyer R, et al. Allzheimer & Dementia, 2007;3:186-191

PREVISIONES SOBRE LA PREVALENCIA FUTURA DE EA

As the average life expectancy increases, the prevalence of dementia4

and associated monetary costs are expected to increase exponentially

19 – Mayo - 2016 58



¿SON CIERTAS LAS PREVISIONES SOBRE EL FUTURO DE

LA EA?

la incidencia de demencia y EA por edad tiende a bajar en países

desarrollados

Rotterdam Study: Schrijvers EM et al. Neurology 2012;78:1456-63.

USA: Rocca WA et al. Alzheimers Dement 2011;7:80-93.

la prevalencia de demencia y EA es significativamente menor en cortes

sucesivos

USA: Manton KC et al. 2005: Adv Gerontol 2005;16:30-37.

Inglaterra: Matthews FE et al. Lancet 2013; 382: 1405-12.

Suecia: Qiu C et al. Neurology 2013;80:1888-1894.

la incidencia de demencia disminuye en una cohorte seguida durante

décadas

USA; Framingham study: Satizabal CL et al. N Engl J Med 2016;374:523-532.

La incidencia de e. Parkinson y parkinsonismo disminuye ≈ a la mitad en la

última década

Rotterdam Study: Darweesh SKL et al. Am. J. Epidemiol. 2016. doi: 10.1093/aje/kwv271

19 – Mayo - 2016 59



POSIBLES CAUSAS DE LA REDUCCION DE DEMENCIA

Intervenciones de salud pública

Extensión de la educación

Mejoras sanitarias

Atención médica

Control de factores de riesgo vascular (hipertensión, colesterol,…)

Hay Interacciones difíciles de estimar o prever

La incidencia y prevalencia de demencia no crece inexorablemente

con el aumento de la expectativa de vida

19 – Mayo - 2016 60


6. Conclusiones

61

CONCLUSIONES

La hipótesis amiloidea está aún viva

varios ensayos ofrecerán nuevos resultados en los próximos meses-años

Hay numerosas hipótesis fisiopatológicas alternativas/complementarias

la clave fisiopatológica de la EA probablemente está por identificar

Se han producido cambios metodológicos y estratégicos en la

investigación clínica

tratamiento en estadio temprano como estrategia dominante

poblaciones mejor definidas mediante marcadores biológicos

criterios diagnósticos más fiables

variables de eficacia más fiables y robustas

tratamientos no farmacológicos

programas preventivos

19 – Mayo - 2016 62

CONCLUSIONES

El paradigma terapéutico está cambiando:

previamente se buscaba (y aún se sigue buscando) un fármaco:

modificador de la enfermedad

de aplicación universal

con grandes rendimientos clínicos y económicos

actualmente se busca un tratamiento:

con efectos más preventivos que modificadores

de administración temprana

dirigido a subgrupos de pacientes

con efectos clínicos a largo plazo

Se están produciendo cambios positivos en la incidencia de demencia

La EA probablemente no se controlará mediante una “bala de oro” sino

como consecuencia de:

una progresiva redefinición y un mejor conocimiento de la enfermedad

actuaciones sobre las poblaciones de riesgo

cambios de los hábitos sanitarios, nutricionales y vitales

19 – Mayo - 2016 63

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