PIRIMIDINAS
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BIOQUIMICA DEL NITROGENO • BIOSINTESIS DE NUCLEOTIDOS DE PIRIMIDINAS. • DEGRADACION DE NUCLEOTIDOS • BIOSINTESIS DE DESOXIRRIBONUCLEOTIDOS
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BIOQUIMICA DEL NITROGENO
•BIOSINTESIS DE NUCLEOTIDOS DE PIRIMIDINAS.
•DEGRADACION DE NUCLEOTIDOS
•BIOSINTESIS DE DESOXIRRIBONUCLEOTIDOS
La síntesis de pirimidina difiere en varios puntos importantes de la síntesis de purinas.
Primero, la síntesis lleva directamente a la formación inicial del anillo de pirimidina, como una base libre, el ácido orótico.
El foforibosil pirofosfato (PRPP) es agregado posteriormente a la primera base completamente formada de pirimidina (ácido orótico), formando el orotato monofosfato (OMP),
El OMP es posteriormente descarboxilado a UMP.
Segundo, no hay ramificación terminal en la vía de la síntesis de pirimidina. El UMP es fosforilado dos veces para producir UTP (el ATP es el donante de fosfato). La primera fosforilación es catalizada por la uridilato cinasa y la segunda por la nucleósido difosfato cinasa que es ubícua.
Finalmente el UTP es aminado por la acción de la CTP sintasa, generando CTP. Los nucleótidos de timina son a su vez derivados por la síntesis de novo desde dUMP o mediante vías de salvamento a partir de la desoxiuridina o de la desoxitimidina.
Biosíntesis de Nucleótidos de Pirimidina
Carbamoil-fosfato Sintetasa II
El carbamoil fosfato usado para la síntesis del nucleótido de pirimidina se deriva de la glutamina y del bicarbonato dentro del citosol.
La reacción del ciclo de la urea es catalizada por la carbamoil fosfato sintetasa I (CPS-I) mientras que el precursor del nucleótido de pirimidina es sintetizado por la CPS-II.
El carbamoil fosfato es entonces condensado con el aspartato en una reacción catalizada por la enzima limitante de la biosíntesis del nucleótido de pirimidina, la aspartato transcarbamoilasa (ATCasa).
Carbamil-fosfato Sintetasa IIapartir del citosol
En una primer etapa, se forma carbamil-fosfato a partir de bicarbonato y del amoniaco resultante de la hidrólisis de la glutamina durante una reacción sumamente compleja catalizada por la carbamil fosfato sintetasa II citosólica
Esta enzima es diferente de la carbamil fosfato sintetasa I mitocondrial que participa en la síntesis de la urea
La carbamil fosfato sintetasa II está formada por dos cadenas peptídicas. La más pequeña contiene un sitio donde se realiza la hidrólisis de la glutamina que genera el amoniaco.
La mayor de las dos cadenas posee dos dominios homólogos que catalizan por turno cada una de las dos etapas dependientes de ATP.
Carbamoil-fosfato Sintetasa IIApartir de la mitocondria.
Síntesis de Pirimidinas
El carbamoil fosfato reacciona con aspartato para formar el intermediario carbamil-aspártico, en una reacción catalizada por la Aspartato transcarbamilasa (ATCasa).
El carbamil-aspártico, que ya contiene todos los átomos necesarios para formar el anillo pirimídico, se cicliza por la actividad de la Dihidro-orotasa para formar dihidro-orotato
El cual en seguida es oxidado por la enzima Dihidro-orotato deshidrogenasa para formar el orotato
Ahora el orotato se acopla al fosforibosil pirofosfato (PRPP) para formar orotidilato. Esta reacción es catalizada por la Pirimidina fosforibosiltransferasa.
El orotidilato es descarboxilado a uridilato (UMP) por la Orotidilato descarboxilasa.
El UMP es el precursor de todos los otros ribonucleótidos pirimídicos.
El UMP es fosforilado dos veces para producir UTP (el ATP es el donante de fosfato). La primera fosforilación es catalizada por la uridilato cinasa y el segundo por la nucleósido difosfato cinasa. Finalmente el UTP es aminado por la acción de la CTP sintasa, generando CTP. Los nucleótidos de timina son a su vez derivados por la síntesis de novo desde dUMP o mediante vías de salvamento a partir de la desoxiuridina o desoxitinidina.
Regulación de la Biosíntesis de Pirimidina
La regulación de la síntesis de pirimidina ocurre principalmente en el primer paso que es catalizado por la aspartato transcarbamoilasa, ATCasa. Inhibido por el CTP y activado por el ATP, la ATCasa es una proteína multifuncional en las células de mamíferos. Es capaz de catalizar la formación de carbamoil fosfato, carbamoil aspartato, y dihidroorotato.
DEGRADACION DE NUCLEOTIDOS DE PIRIMIDINAS
BIOSINTESIS DE DESOXIRRIBONUCLEOTIDOS
La célula típica contiene 5 a 10 veces más RNA (mRNAs, rRNAs y tRNAs) que DNA. Por lo tanto, la mayoría de biosíntesis de nucleótidos tiene como propósito la producción de rNTPs.
Sin embargo, porque la proliferación de las células necesita replicar sus genomas, la producción de dNTPs es también necesaria.
Este proceso comienza con la reducción de rNDPs, seguido por la fosforilación para producir dNTPs. La fosforilación de dNDPs a dNTPs es catalizada por las mismas nucleósido difosfato cinasas que fosforilan las rNDPs a rNTPs, usando ATP como donante de fosfato.
SINTESIS DE DESOXIRRIBONUCLEÓTIDOS
Los desoxirribonucleótidos no se sintetizan de novo, sino a partir de la reducción de los ribonucleótidos.
NDP dNDP
Catalizada por la ribonucleótido difosfato reductasa mediante un mecanismo complejo de radical libre.
El dador último de los electrones es el NADPH
tiorredoxina 2 rutas
glutarredoxina
La síntesis culmina con la fosforilación de los dNDPs a dNTPs.
REGULACIÓN DE LA FORMACIÓN DE DNTP La ribonucleótido reductasa es la única enzima usada en la generación de todos los desoxirribonucleótidos.
Por lo tanto, su actividad y especificidad de substrato debe ser firmemente regulada para asegurar el balance en la producción de los cuatro dNTPs requeridos para la replicación de DNA. Tal regulación ocurre por la unión de efectores trifosfato nucleosidos a sus sitios de actividad o a los sitios especificos de los complejos enzimáticos. Los sitios de actividad se unen al ATP o al dATP con baja afinidad, mientras que los sitios de especificidad se unen al ATP, al dATP, al dGTP, o al dTTP con alta afinidad.
El enlace de ATP en los sitios de actividad conduce a un incremento de la actividad enzimática, mientras que el enlace de dATP inhibe la enzima. El enlace de nucleótidos en los sitios de especificidad efectivamente permite a la enzima detectar la abundancia relativa de los cuatro dNTPs y ajustar su afinidad para los dNTPs menos abundantes, para alcanzar un equilibrio de la producción.
INTERCONVERSIÓN DE LOS NUCLEÓTIDOS
Durante el catabolismo de los ácidos nucleicos, se liberan los nucleósidos mono y difosfatos. Los nucleósidos no se acumulan en ningún grado significativo, debido a la acción de las nucleosido cinasas. Estas incluyen nucleosido monofosfato cinasa (NMP) y nucleosido difostato cinasa (NDP). Las NMP cinasas catalizan las reacciones dependientes de ATP del tipo:
(d)NMP + ATP <——> (d)NDP + ADP
Hay cuatro clases de NMP cinasas que catalizan respectivamente la fosforilacion de:1. AMP y dAMP; esta cinasa es conocida como adenilato cinasa.2. GMP y dGMP.3. CMP, UMP y dCMP.4. dTMP.
La enzima adenilato cinasa es importante para asegurar los niveles adecuados de energía en las células del hígado y del músculo. La reacción predominante catalizada por la adenilato cinasa es:2ADP <——> AMP + ATP
