Linfoadenitis Exudativa Las bacterias comunes (estreptococo, estafilococo) que producen infecciones purulentas en distintos tejidos, pueden provocar linfoadenitis secundaria de los ganglios regionales. Debido a la terapia antibiótica, actualmente son infrecuentes.

Macroscopía: ganglio aumentado de tamaño, blando y sensible; la piel suprayacente roja y edematosa. Microscopía: marcada congestión de los vasos periganglionares. Parénquima ganglionar hiperémico y difusamente infiltrado por granulocitos neutrófilos.

Evolución: generalmente el exudado se reabsorbe, con restitución ad integrum ; en otros casos, el proceso inflamatorio regresa y los polinucleares son progresivamente reemplazados por linfocitos, plasmocitos y particularmente macrófagos con detritus fagocitados; puede producirse una fibrosis parcial del ganglio, o de la cápsula y del tejido adiposo periganglionar. En ocasiones, el proceso inflamatorio agudo puede ser hacia focos supurados y abscesos, que eventualmente pueden fistulizarse a la piel.

Linfoadenitis Granulomatosas Las linfoadenitis granulomatosas son generalmente epiteloideas. Según los caracteres de los granulomas, pueden subclasificarse en tres grupos:

1) Linfoadenitis granulomatosas sin necrosis. Ejemplos: algunas linfoadenitis tuberculosas, sarcoidosis, reacciones en los ganglios regionales a neoplasias (carcinoma de mama), enfermedad de Crohn (ver patología del intestino).

2) Linfoadenitis granulomatosas caseificadas. Ejemplos: linfoadenitis tuberculosa, histoplasmosis.

3) Linfoadenitis granulomatosas con focos supurados (granuloma infeccioso supurativo). Ejemplos: idiopática, linfoadenitis tuberculosa con infección agregada por gérmenes piógenos, inflamación consecutiva a la inmunización con BCG ("BCGitis"), enfermedad por

rasguño de gato, linfogranuloma venéreo, linfoadenitis por hongos.

Linfoadenitis Tuberculosa (véase tuberculosis en Manual de Patología General) La linfoadenitis tuberculosa en su presentación más característica forma parte del complejo primario. Cuando éste es pulmonar, se afectan los ganglios peribronquiales; si se complica en forma de extensión linfoganglionar, se comprometen ganglios hiliares y cervicales. Cuando el complejo primario es intestinal, se afectan los ganglios mesentéricos. La linfoadenitis es predominantemente caseosa, con escasos tubérculos en las porciones periféricas de los focos necróticos.

Aunque en la tuberculosis de reinfección no se produce compromiso clínico ni macroscópico de los ganglios linfáticos regionales, al examen microscópico pueden encontrarse tubérculos.

Sarcoidosis

La sarcoidosis es una enfermedad crónica granulomatosa sistémica, de causa desconocida. En su patogenia se postula una disociación de la respuesta local y periférica de linfocitos T. Por ejemplo, en el pulmón con sarcoidosis se ha comprobado una activación local de linfocitos T que producen linfoquinas, llegada de monocitos y formación de granulomas; en cambio en la sangre periférica hay respuesta T deficiente.

Los órganos más frecuentemente comprometidos por la inflamación granulomatosa son: 1) ganglios linfáticos, principalmente hiliares y mediastínicos; 2) pulmón; 3) bazo; 4) hígado; 5) médula ósea; 6) piel y 7) ojo (iritis, iridociclitis)

En muchos casos la enfermedad se detecta en una radiografía de tórax, que muestra el aumento de volumen bilateral de los ganglios mediastínicos. Los granulomas epiteloídeos presentan células gigantes; no hay necrosis: tienden a agruparse y a evolucionar con fibrosis.

La mayoría de los pacientes se recobra. Algunos fallecen por fibrosis pulmonar o rara vez, por compromiso del sistema nervioso central.

Enfermedad por rasguño de gato

Enfermedad autolimitada, producida por una bacteria polimorfa Gram negativa de clasificación incierta, afecta principalmente a niños y jóvenes. Tres semanas a tres meses después de un arañazo de gato con poca lesión en la piel, más frecuentemente en extremidades superiores, aparece aumento de tamaño de ganglios cervicales o axilares, que al examen microscópico presentan inflamación granulomatosa, generalmente sin células gigantes, con centro supurado.

Linfogranuloma venéreo (Enfermedad de Nicolas y Favre)

Producida por Chlamydia trachomatis, transmitida por contacto sexual: una a tres semanas después de la infección aparece una pequeña pápula en los genitales, que puede pasar inadvertida, especialmente en las mujeres en quienes la puerta de entrada puede estar localizada en el cuello uterino. En los hombres se afectan los ganglios inguinales; en las mujeres, los ganglios ilíacos.

Hiperplasia Ganglionar (linfoadenitis hiperplástica) (fig. 3-1)

Las hiperplasias reactivas son proliferaciones benignas de células de uno o más de los diferentes compartimientos anatómicos e inmunológicos de los tejidos linfoides. Así, las hiperplasias pueden comprometer los folículos, que son zonas B, las áreas interfoliculares o paracorticales que son timo dependientes (células T) o las células de los senos que pertenecen al sistema macrófago-monocitoide. La plasmocitosis de los cordones medulares, que suele acompañar a la hiperplasia folicular, es también un signo de respuesta de células B. Las proliferaciones en la región paracortical a menudo son hiperplasias T, aunque pueden ser también proliferaciones de células B que han migrado a esta zona a partir de centros foliculares estimulados.

Figura 3.1 A: ganglio linfático normal, B: hiperplasia folicular, C: hiperplasia interfolicular, D: histiocitosis sinusal, E: hiperplasia mixta (según Bonner & Erslev, en: Rubin & Farber 1994, modificado)

El estímulo para las hiperplasias no se conoce, pero muchas de ellas son resultado de agentes bacterianos o virales o de sus productos. El aspecto morfológico de las diversas hiperplasias, aun de aquéllas debidas a los mismos estímulos, varía con la edad, capacidad inmunológica y contacto previo con el agente. Además, el cuadro histopatológico varía con el tiempo de exposición y la duración del estímulo.

Los caracteres morfológicos comunes de las hiperplasias son: conservación de la arquitectura fundamental del ganglio, expansión de alguna de las zonas o compartimientos del ganglio, y proliferación policlonal de los elementos linfoides o de estirpe macrofágica.

Formas histopatológicas de la hiperplasia

Se distinguen cuatro: folicular, interfolicular, sinusal y mixta.

Hiperplasia folicular

En ella predomina la hiperplasia de los folículos linfáticos. Ejemplos son la hiperplasia folicular inespecífica, la enfermedad de Castleman.

Hiperplasia folicular inespecífica. Es manifestación intensa de una respuesta de linfocitos B ante un estímulo, con aumento de volumen de ganglios regionales. Muy común en niños y en adolescentes. En la mayoría de los casos no se detecta la causa. Cuando es muy intensa en adultos, debe pensarse en la posibilidad de SIDA , artritis reumatoide o sífilis.

Macroscopía: ganglio aumentado de tamaño, generalmente entre 1,5 y 2,5 cm.; en casos excepcionales puede medir más de 4 cm. Se reconoce aumento en el número y tamaño de los folículos. Microscopía: variación en la forma de los folículos, centros germinales presentes, bien delimitados, se puede acompañar de abundante infiltración de plasmocitos en los cordones medulares.

Hiperplasia gigante de ganglios linfáticos (enfermedad de Castleman). No tiene preferencia por sexo ni edad. Más común en el mediastino, pero pueden afectarse otros grupos ganglionares o tejidos linfoides. A veces se acompaña de anemia, fiebre, hipergamaglobulinemia, que desaparecen al remover la lesión.

Macroscopía: caracterizada por una masa localizada de 1,5 a 16 cm., que impresiona como neoplásica. Microscopía: la masa está constituida por tejido linfoide con numerosas formaciones pequeñas como folículos. En cada una de éstas destaca un capilar que lo penetra desde su periferia: las células son linfocitos pequeños dispuestos concéntricamente. En raras ocasiones el cuadro histopatológico es el de una hiperplasia folicular inespecífica con centros germinales.

En las escasas ocasiones en que la lesión se presenta como un aumento de volumen ganglionar generalizado, debe investigarse la posibilidad de SIDA.

Hiperplasia interfolicular

Hay hiperplasia linfoide de la zona parafolicular, con linfocitos, inmunoblastos y plasmocitos; folículos linfáticos poco aparentes. Ejemplos: hiperplasia interfolicular en infecciones virales, postvacuna, reacción a la terapia con difenilhidantoína, lupus eritematoso.

Hiperplasia sinusal (histocitosis de los senos)

Los senos marginal y medulares del ganglio linfático, que están ensanchados, aparecen rellenos de macrófagos, derivados de las células litorales. Ejemplos: ganglios que drenan los miembros, ganglios que drenan órganos con cáncer, en particular mamario. En anemias hemolíticas y post transfusión, histiocitosis sinusal con hemosiderina y eritrocitos en el citoplasma.

Hiperplasia mixta

Hay hiperplasia folicular e interfolicular; a veces se agrega la hiperplasia sinusal. Ejemplos: mononucleosis infecciosa, toxoplasmosis.

Mononucleosis infecciosa. Enfermedad linfoproliferativa benigna, autolimitada, causada por el virus de Epstein-Barr. En la mayoría de los países, en particular en condiciones de subdesarrollo, hay una infección primaria por virus Epstein Barr, generalmente asintomática, que deja inmunidad. Adolescentes o adultos jóvenes de mejor condición socio-económica, que no han sufrido la infección en la infancia, pueden contagiarse por la saliva (enfermedad del beso ). El virus penetra en la faringe y se replica en el epitelio faríngeo, provocando fiebre, faringitis, aumento de volumen generalizado de ganglios linfáticos y aparición en la sangre de células linfoides atípicas.

Patogenia: el virus se une a los linfocitos B por los receptores de superficie; se integra al genoma y transforman una pequeña proporción de las células B que se multiplican (hiperplasia). Las células B estimulan intensa respuesta de células T, en forma de células linfoides atípicas T o inmunoblastos T; éstos son citotóxicos: destruyen las células B y cesa la infección.

Microscopía: los ganglios presentan hiperplasia folicular e interfolicular; en los seños pueden observarse las células linfoides atípicas, algunas a veces binucleadas, que pueden confundirse con las células de Reed-Sternberg de la enfermedad de Hodgkin.

Hiperplasia Linfatica Extraganglionar (Pseudolinfoma) Hiperplasia folicular en tejidos linfoides extraganglionares, que pueden confundirse macroscópicamente con neoplasias. Ejemplos: pólipos linfoides del intestino, pseudolinfoma gástrico, pseudolinfomas orbitario, cutáneo y pulmonar.

Linfoadenopatia Angioinmunoblastica La linfoadenopatía angioinmunoblástica es una hiperplasia de células linfoides que determina un aumento de volumen generalizado de los ganglios linfáticos. Se acompaña de hepato-esplenomegalia, lesiones maculopapulares de la piel, fiebre y baja de peso.

La lesión es poco frecuente; predomina en ancianos. Generalmente es idiopática; otras veces es secundaria a medicamentos, por ejemplo la penicilina.

Microscopía: arquitectura ganglionar borrada por una proliferación difusa policlonal de linfocitos, plasmocitos e inmunoblastos, con infiltración de eosinófilos. Los vasos sanguíneos del ganglio son prominentes, con ramificación arboriforme. Se observa depósito de material PAS positivo intersticial, constituido por inmunoglobulinas y restos celulares. Puede haber un infiltrado celular similar en otros órganos. Ej: médula ósea, piel.

Evolución: alrededor del 20% de los pacientes se recuperan. En otros, la proliferación celular evoluciona hacia un linfoma inmunoblástico. Otros desarrollan una deficiencia inmunológica progresiva que lleva a la muerte por infección.

En el recién nacido los espacios de la médula ósea están completamente ocupados por médula roja, es decir, por tejido hematopoyético. A los 4 años de edad comienza el reemplazo de tejido hematopoyético por células adiposas. Alrededor de los 20 años la médula hematopoyética (médula roja) está distribuida en los espacios medulares de: cráneo, clavículas, escápulas, esternón, costillas, pelvis, extremos proximales de los huesos largos proximales (húmeros y fémures). Los espacios medulares del resto de los huesos están ocupados por tejido adiposo (médula amarilla ). En el adulto joven, la relación entre médula roja y médula amarilla es aproximadamente 1/1: la médula roja pesa en conjunto alrededor de 1.500 g. Por otra parte, en el adulto la médula roja también tiene parte del espacio ocupado por células adiposas y parte ocupado por los elementos hematopoyéticos: la proporción de

tejido adiposo/tejido hematopoyético varía de 1/3 en la cuarta década a 2/3 en el viejo.

Aplasia o Hipoplasia de la médula Es una disminución, generalmente adquirida de los elementos hematopoyéticos de la médula roja, de instalación brusca o gradual, presumiblemente determinada por insuficiencia o supresión de las células madres multipotentes, con la consiguiente producción inadecuada de las distintas series de elementos figurados de la sangre. Se manifiesta clínicamente por una "anemia aplástica", caracterizada por reducción acentuada de los eritrocitos, granulocitos y plaquetas en la sangre.

En alrededor del 50% de los casos, la aplasia o hipoplasia es idiopática, mediada por un mecanismo inmune. En otros casos puede ser secundaria a: radiación, sustancias tóxicas como el benzol, medicamentos como la aminopirina o las drogas antitumorales.

La anemia de Fanconi es una infrecuente forma familiar de anemia aplástica, que se manifiesta a temprana edad; se asocia con malformaciones renales, esplénicas y óseas.

Morfología: en los casos de comienzo brusco o reciente, la médula aparece blanco grisácea, edematosa (médula gelatinosa ); histológicamente, se observan células adiposas, entre las cuales hay una sustancia amorfa pálidamente basófila o eosinófila; elementos hematopoyéticos inaparentes o muy escasos. En los casos de comienzo gradual, los espacios medulares están ocupados por médula amarilla; no se reconocen elementos hematopoyéticos o se encuentran en muy escasos foquitos. Puede haber leve infiltración focal de linfocitos y plasmocitos.

Evolución: los casos secundarios pueden recuperarse después de eliminada la exposición a la sustancia causante. La forma idiopática es de relativo mal pronóstico en cuanto a su recuperación. Un porcentaje bajo de aplasias medulares puede evolucionar a leucemia mieloide aguda.

Mieloftisis Es el reemplazo del tejido hematopoyético por un tumor maligno, como un carcinoma extensamente metastásico, mieloma, leucemia o mieloma.

Hiperplasia de la Médula Hematopoyetica Afecta generalmente en forma separada a la serie roja y a la serie blanca. La serie eritrocítica

puede experimentar una hiperplasia secundaria a un aumento de la eritropoyetina, consecutiva a sangramiento, permanencia en regiones situadas a gran altura o enfermedades pulmonares. La serie granulocítica puede sufrir hiperplasia como reacción a infecciones.

Sindromes Mieloproliferativos Los síndromes mieloproliferativos son procesos proliferativos de tipo maligno de la médula hematopoyética, de causa en general desconocida. Se caracterizan por proliferación excesiva de células de una o más series de la médula, que aparece acentuadamente hipercelular, con células adiposas muy escasas o ausentes. Durante su evolución, un tipo de síndrome mieloproliferativo puede transformarse en otro. Se postula que la alteración inicial afecta a las células madres de la médula.

Los principales síndromes mieloproliferativos se pueden clasificar como sigue:

Agudo Leucemia mieloide aguda (leucemia aguda no linfática) Crónicos Policitemia vera rubra

Leucemia mieloide crónica

Trombocitemia

Mieloesclerosis

Policitemia Rubra Vera La policitemia vera afecta a personas de 40 a 60 años, con leve predominio de sexo masculino. Se caracteriza por una proliferación de las tres series de la médula (panmielosis); sin embargo, hay un predominio de la serie eritrocítica, que se manifiesta en la sangre periférica por una poliglobulia de 6 a 10 millones de eritrocitos por mm3 . Esta exagerada producción de glóbulos rojos no está asociada con un aumento de la eritropoyetina, puesto que los niveles séricos de ella son inferiores a lo normal.

El aumento de volumen y viscosidad de la sangre determina: hiperemia y cianosis, acentuada congestión en el sector venoso con aumento de volumen de hígado y bazo; hemorragias, particularmente en tubo digestivo y cerebro, posiblemente debidas a hiperdistensión de los vasos y función anormal de las plaquetas; hipertrofia cardíaca, trombosis e infartos (corazón, bazo y riñones).

La enfermedad tiene una evolución de años. Las causas de muerte más frecuentes en pacientes con policitemia vera son: complicaciones trombóticas, hemorragias, mieloesclerosis, leucemia mieloblástica.

Trombocitemia Esencial La trombocitemia esencial es el más infrecuente de los síndromes mieloproliferativos crónicos. Se caracteriza por proliferación de las tres series, con predominio de megacariocitos. En el examen histológico de la médula los megacariocitos aparecen formando grandes grupos compactos; presentan núcleos muy irregulares.

Hay un acentuado aumento del número de plaquetas en la sangre periférica, las que también presentan variaciones de forma y tamaño; muchas son funcionalmente anómalas, por lo cual la enfermedad se manifiesta clínicamente por hemorragias.

Mieloesclerosis (mielofibrosis con metaplasia mieloide) Se caracteriza por:

1) Aumento de las tres series, seguida de fibrosis reticular, colágena y osteomieloesclerosis. La fibrosis se debería a activación de fibroblastos no neoplásicos por una producción inapropiada de factores de crecimiento derivados de plaquetas.

2) Hematopoyesis extramedular (tumoral) en bazo (hasta 4 kilos), hígado.

3) Sangre periférica: anemia con formas eritrocíticas anormales, aumento de granulocitos inmaduros; plaquetas aumentadas al principio, escasas y anormales al final.

4) Evolución: cursa en años con infecciones intercurrentes, trombosis, hemorragias. Leucemia mieloblástica aguda en 5-10%.