Panorama de futuro: nuevas moléculas y estrategias€¦ · Escenarios en el cáncer de próstata...
Transcript of Panorama de futuro: nuevas moléculas y estrategias€¦ · Escenarios en el cáncer de próstata...
Enrique González Billalabeitia
Servicio de Hematología y Oncología
Hospital G.U. Morales Meseguer
Murcia
Panorama de futuro: nuevas moléculas y
estrategias
Mesa: Cáncer de próstata resistente a castración:
Escenarios en el cáncer de próstata letal A
ctivid
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um
ora
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Pre metastásico Metastásico
Asintomático Sintomático
Tratamiento CPRCm
Exitus
Años
10 11,5
ADT
Tratamiento local
Resistente a la castración No resistente a la castración
Gráfico adaptado de: 1. Hofland J et al. Cancer Res 2010; 70:1256-1264. 2. Chen Y et al. Lancet Oncol 2009; 10 (10): p981-91
Activid
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um
ora
l
Metastásico Asintomático Sintomático
Exitus
Años 0 5
ADT +- QT o
Abiraterona
Resistente a la castración No resistente a la castración
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De
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út
50%
50%
CaP Letal
Tratamiento
CPRCm
Historia contemporánea
CPmRC tras docetaxel
Tratamiento local
Tratamiento de privación androgénica (TPA)
Tratamientos después del TPA
Muerte
CPmRC sintomático
CPmRC levemente
sintomático
CPmRC asintomático
(fracaso del TPA)
Hormono- sensible
TPA
Radio-223
Abiraterona
Enzalutamida
Sipuleucel-T
Cabazitaxel
Tratamiento complementario (denosumab o ácido zoledrónico)
Docetaxel
Enzalutamida
Abiraterona
Docetaxel
Abiraterona
Abiraterona
1ª línea 2ª línea 3ª línea
Enzalutamida
Radio-223
Cabazitazel
Docetaxel
Abi
Enza
Radio
Caba
Doce Abi
Enza
Rad
Caba
Doce
Enzalutamida
Radio-223
Docetaxel
Enza
Radio
Caba
Doce
Enza
Radio
Caba
Doce
CPRCm CPHSm
Deprivación Androgénica
Tto
sin
tom
átic
o
Tto
sin
tom
átic
o
CaP Metastásico de Inicio
Tiempo (meses)
Panorama de futuro
Nuevos tratamientos
Biomarcadores qualificados
Summary of changes in key molecular events between Primary localized and mCRPC
Robinson, D. et al. Cell 161, 1215–1228 (2015).
Escenarios en el cáncer de próstata letal A
ctivid
ad T
um
ora
l
Metastásico
Asintomático Sintomático
Exitus
Años
0 5
ADT +- QT o Abiraterona
Resistente a la castración No resistente a la castración
Tratamiento
CPRCm
P53 and PTEN loss
DNA repair alteration
AR gain AR mutations
AR SV
Neuroendocrine (Myc amp)
Wyatt AW and Gleave ME. EMBO Mol Med 2015; 7:878-894
Utilidad de la biopsia líquida en la terapia personalizada
Métodos más usados en el estudio de las CTCs
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Time (months)
Valor pronóstico de la detección de CTC por AdnaTest
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PSA
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Time (months)
CTC yes vs no: median, 7.59 m versus NR, HR, 3.67; 95% CI 1.90-7.10; P < 0.001
median, 12.9 m versus NR; HR, 7.61; 95% CI, 2.80-20.64; P < 0.001
medians NR, HR, 9.51; 95% CI, 1.11-81.52; P = 0.0398
PREMIERE study. ASCO 2017
Repuesta al tratamiento por estadio de AR-V7
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AR-V7 negative
AR-V7 positive No CTCs
CTC positive, AR-V7 non available
B
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line
No CTCs
AR-V7 positive AR-V7 negative
CTC positive, AR-V7 non available
0 3 6 9 12 15 18 Months
Los pacientes con ganancia de AR tienen menos probabilidad de disminución del PSA ≥50%
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AR Normal
AR Gain
83 82 (1) 59(18) 38(6) 22(2)
11 9(2) 3(6) 1(0) 0(0)
AR Normal
Number at risk
AR Gain
83 79 (3) 70(4) 48(5) 29(1)
11 9(2) 4(5) 2(1) 0(0)
AR Normal
Number at risk
AR Gain
83 81 (1) 76(0) 55(1) 32(1)
11 11(0) 8(2) 4(1) 0(0)
AR Normal
Number at risk
AR Gain
AR Normal
AR Gain
FIGURE 2
PSA decline ≥ 50% AR gain vs normal: OR, 4.93; 95% CI, 1.30-18.75; P = 0.025
Condetuda V & Grande E. Annals of Oncology 2017
La ganancia de AR se asocia con pero evolución con enzalutamida
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(%)
AR Normal
AR Gain
83 82 (1) 59(18) 38(6) 22(2)
11 9(2) 3(6) 1(0) 0(0)
AR Normal
Number at risk
AR Gain
83 79 (3) 70(4) 48(5) 29(1)
11 9(2) 4(5) 2(1) 0(0)
AR Normal
Number at risk
AR Gain
83 81 (1) 76(0) 55(1) 32(1)
11 11(0) 8(2) 4(1) 0(0)
AR Normal
Number at risk
AR Gain
AR Normal
AR Gain
FIGURE 2
2a. 2b.
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(%)
AR Normal
AR Gain
83 82 (1) 59(18) 38(6) 22(2)
11 9(2) 3(6) 1(0) 0(0)
AR Normal
Number at risk
AR Gain
83 79 (3) 70(4) 48(5) 29(1)
11 9(2) 4(5) 2(1) 0(0)
AR Normal
Number at risk
AR Gain
83 81 (1) 76(0) 55(1) 32(1)
11 11(0) 8(2) 4(1) 0(0)
AR Normal
Number at risk
AR Gain
AR Normal
AR Gain
FIGURE 2
2c.
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D
B
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RA
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ival
(%)
AR Normal
AR Gain
83 82 (1) 59(18) 38(6) 22(2)
11 9(2) 3(6) 1(0) 0(0)
AR Normal
Number at risk
AR Gain
83 79 (3) 70(4) 48(5) 29(1)
11 9(2) 4(5) 2(1) 0(0)
AR Normal
Number at risk
AR Gain
83 81 (1) 76(0) 55(1) 32(1)
11 11(0) 8(2) 4(1) 0(0)
AR Normal
Number at risk
AR Gain
AR Normal
AR Gain
FIGURE 2
Median sPFS: 3.60 versus 15.5 months HR, 4.33; 95% CI 1.94-9.68; P < 0.001
Median rPFS: 3.90 months versus not reached HR, 8.06; 95% CI, 3.26-19.93; P < 0.001
Median OS: medians not reached HR, 11.08; 95% CI, 2.16-56.95; P = 0.004
Condetuda V & Grande E. Annals of Oncology 2017
El estudio de DNA plasmático es relevante
Wyatt et al, JAMA Onc 2016
HR:3.98; 95% CI, 1.74-9.10; P <0.001 HR, 3.81; 95% CI, 2.28-6.37; P <0.001
HR, 2.18; 95% CI, 1.08-4.39; P=0.03 HR, 1.95; 95% CI 1.23-3.11; P=0.01
Condetuda V & Grande E. Annals of Oncology 2017
Estudio de múltiples genes se
asocia con menor TTP
Adapted from Kim Chi at 2017 ASCO Annual Meeting
Includes patients without ctDNA. ** Mutation, deletion or rearrangement. *** includes trial arm, presence of quantifable ctDNA and clinical prognostic factors (LDH, ALP, Visceral Mets, ECOG PS).
Las vías de metastatización son diversas en un mismo paciente
Gundem, G. et al. Nature 520, 353–357 (2015).
Sin embargo, hay poca variabilidad intra-paciente en las metástasis
Kumar A. Nat Med 2016
A single metastasis biopsy can be informative of the metastatic genetics
Necesitamos saber qué mecanismos están conduciendo la resistencia
Mechanism of resistance
PTEN mut
AR gain
AR mutant
Neuroendocrine differentiation
DNA repair deficient tumors
Other mechanisms
Tissue biopsy Plasma DNA
CTCs
AR splice variants
Robinson, D. et al. Cell 161, 1215–1228 (2015).
Antiandrógenos no esteroideos menor paso SNC • Apalutamida (ARN-509) • Darolutamida (ODM-201; BAY-1841788)
Inhibidores específicos de CYP17 17,20 lyasa • Orteronel (TAK700) • Seviteronel (SV-464)
Inhibidores de ambas vías • Galeterona
• Antiandrógeno esteroideo que induce degradación Receptor Androgénico
• Inhibidor de CYP17
La vía del RA sigue conduciendo el tumor en resistencia a la castración y nuevas terapias
Antiandrógenos dirigidos a la porción N-Terminal • EPI-506 (profármaco de EPI-502)
Antiandrógenos no esteroideos de nueva generación
Apalutamida
(ARN-509; JNJ 56021927)
Darolutamida
(ODM-201; BAY 1841788)
Adyuvante Post-RT
M0 Rising PSA High-Risk
PSA-DT ≤ 10 m
CPHSm
ATLAS Fase III. ADT +-ARN-509
N=1500 pts
SPARTAN Fase III. ADT +- ARN-509
N=1200 pts
TITAN Fase III. ADT +- ARN-509
N=1000
ARAMIS Fase III. ODM-201 vs placebo
N=1500
ARASENS Fase III. ADT + Docetaxel +- ODM-201
N=1300
Inhibidores específicos de CYP17 17-20 lyasa. Orteronel (TAK700)
ELM-PC04 ELM-PC05
Fizazi. J Clin Oncol 2015 Saad F. Lancet Oncol 2015
Inhibidores duales de ambas vías
• Galeterona
• Antiandrógeno esteroideo que induce degradación Receptor Androgénico
• Inhibidor de CYP17
• ARMOR 3 cerrado por futilidad.
d
Sharps. CCR 2016
Los tumores deficientes para la reparación del DNA son más sensibles a
inhibidores de PARP
Mateo J. N Engl J Med 2015
Estudio Fase 3 de Olaparib en CaPRCm en progresión a Abi/Enza
Estudio PROFOUND
Maha Hussain at 2017 ASCO Annual Meeting
Abiraterona +- Veliparib
OS igual 30.6 vs 32.3 m; NS.
BRCAAway: A Randomized Phase II Trial of Abiraterone, Olaparib, or<br /> Abiraterone + Olaparib in Patients with mCRPC with DNA Repair Defects<br />
Presented By Maha Hussain at 2017 ASCO Annual Meeting
Otros estudios con inhibidores PARP
Fármaco Ensayo Fase Diseño
Rucaparib
TRITON2 II Rucaparib en brazo único, CPRCm post-abi/enza y
post-quimioterapia con defectos en la reparación del ADN.
TRITON3 III Rucaparib vs tratamiento estándar (abiraterona o
enzalutamida o quimioterapia) en pacientes CPRCm con alteraciones reparación ADN.
Niraparib
GALAHAD II Niraparib en brazo único, CPRCm post-abi/enza y
post-quimioterapia con defectos en la reparación del ADN.
- I Niraparib en combinación con ARN-509 o abiraterona
+ prednisona (no aleatorizado)
Talazoparib - II Talazoparib en brazo único, CPRCm post-abi/enza y
post-quimioterapia con defectos en la reparación del ADN.
Amablemene cedido por Dr Lorente. Guadalajara 2017
Los defectos en MisMatch-Repair se asocian con respuesta a anti PD-1.
FDA agnostic approval
Le D. et al. Science 2017 Nature Communication 2014
12% of advanced prostate cancer hipermutated phenotype
Otros estudios con inmunoterapia
Fármaco Mec Acción Nombre Fase Diseño
Atezolizumab Anti-PDL1 ImBassador
250 III
Atezolizumab + enzalutamida vs enzalutamida sola en CPRCm tras inhibidor RA y taxanos.
Nivolumab Anti-PD1 ImmunoProst II Nivolumab brazo único en CPRCm con defectos reparación ADN tras
taxanos (y/o abiraterona/enzalutamida)
Nivolumab + Ipilimumab
Anti-PD1 + Anti-CTLA4
STARVE-PC II Nivolumab + Ipilimumab en CPRCm con expresión de splice variants
Pembrolizumab Anti-PD1 KEYNOTE-365 II Pembrolizumab en combinación (cohortes independientes) con
enzalutamida, olparib o docetaxel en CPRCm pre-tratado con abi/enza, docetaxel, o ambos.
Pembrolizumab + pTVG-HP
Anti-PD1 + Vacuna
--- II Pembrolizumab + pTVG-HP concomitante o secuencial. CPRCm
con/sin abi/enza previa, al menos 3 meses sin corticoides.
Durvalumab Anti-PDL1 --- II Durvalumamb en mCPRC con inestabilidad de microsatélites con un
tratamiento previo (abi/enza o taxanos)
Durvalumab + Tremelimumab
Anti-PD1 + Anti-CTLA4
--- II Durvalumab + Tremelimumab vs Durvalumab sólo en CRPCm tras
progresión a abi/enza y docetaxel
David Lorente. Guadalajara 2017
La pérdida de PTEN es un biomarcador para el uso combinado de inhibidores de AKT y Abiraterona
Ipat = Ipatasertib. Inhibidor de AKT
De Bono J. ESMO 2016
Inmunoconjugados
177Lu-PSMA-J951
• Ensayo fase II – N=47
– 15 pacientes 65 mCi/m2, 32 pacientes 70 mCi/m2
– 56% tratamiento QT previa
• Respuesta PSA: 36,2%
• Toxicidad hematológica reversible – Trombopenia G4: 46,8%
– Neutropenia G4: 25,5%
Tagawa et al. Clin Cancer Res 2013;19(18):5182-91
Conclusiones • Vivimos un escenario cambiante
– Mejor conocimiento de las bases biológicas
– Los nuevos tratamientos han cambiado completamente el escenario
• El futuro es esperanzador – Nuevos tratamientos dirigidos
– Biomarcadores con un sólido desarrollo