OXIGENACIÓN HIPERBÁRICA: TRATAMIENTO...
Transcript of OXIGENACIÓN HIPERBÁRICA: TRATAMIENTO...
Oxigenación hiperbárica: tratamiento oncológico Clinical Research, BioBárica
Propiedad intelectual de BioBárica 1
OXIGENACIÓN HIPERBÁRICA: TRATAMIENTO ONCOLOGICO
Mariana Cannellotto (Directora Médica), Irene Wood* (Doctora en Bioquímica, Clinical Research), BioBárica, Argentina. *[email protected]
En este documento desarrollamos diferentes aspectos de la terapia de oxigenación
hiperbárica (TOHB) en el tratamiento oncológico.
Fundamentos. El uso clínico de TOHB consiste en respirar oxígeno (O2) en
concentración cercana al 100% en una cámara presurizada al menos a 1.4 atmósferas
absolutas (ATA). En estas condiciones, se disuelve gran cantidad de O2 en el plasma,
para ser usado por todas las células, alcanzando tejidos hipóxicos y mal perfundidos.
Eventos bioquímicos. TOHB actúa produciendo hiperoxia y especies reactivas del
oxígeno y estimulando la actividad de sistemas antioxidantes. Desencadena mecanismos
bioquímicos variados, entre los cuales la modulación del estrés oxidativo, la
oxigenación y anti-inflamación, se destacan como beneficios terapéuticos en oncología.
Algunos marcadores bioquímicos de estos eventos se usan para seguir la TOHB, ya que
pueden variar por su acción terapéutica.
Aplicaciones. Las indicaciones de esta terapia en distintas patologías están ampliamente
difundidas y se encuentran en permanente desarrollo e investigación. Existe una amplia
gama de trabajos científicos y protocolos reportando su uso en diversas especialidades:
clínica, deportología, traumatología, neurología, reumatología, oncología y heridas. En
el tratamiento oncológico, la TOHB se usa como tratamiento adyuvante. Ejerce su
efecto terapéutico al resolver la hipoxia, sensibilizar tumores frente a quimio y
radioterapia, modular el estrés oxidativo, aliviar el dolor y mejorar la calidad de vida.
En lesiones por radionecrosis favorece y acelera la cicatrización de las heridas.
Palabras clave: Oxigenación hiperbárica, Cámara, Marcadores, Tumores.
Oxigenación hiperbárica: tratamiento oncológico Clinical Research, BioBárica
Propiedad intelectual de BioBárica 2
Siglas y abreviaturas:
ATA: atmósferas absolutas
EPO: eritropoyetina
ERO: especies reactivas del oxígeno
Hb: hemoglobina
HIF: factor inducible por hipoxia
O2: oxígeno
OHB: oxígeno hiperbárico
ON: óxido nítrico
ONS: óxido nítrico sintasa
Pp: presión parcial
PpO2: presión o tensión de oxígeno
QT: quimio-terapia
RL: radicales libres
RN: radio-necrosis
RT: radio-terapia
TOHB: terapia de oxigenación hiperbárica
VEGF: vascular endotelial growth factor
Oxigenación hiperbárica: tratamiento oncológico Clinical Research, BioBárica
Propiedad intelectual de BioBárica 3
1. Terapia de oxigenación hiperbárica: fundamentos y fisiología del oxígeno
La TOHB consiste en respirar altas concentraciones de oxígeno (O2) (~100%), dentro
de una cámara presurizada por encima de la presión atmosférica normal (a nivel del
mar, 1.0 atmósferas absolutas o ATA). Para su uso clínico, la presión debe ser de al
menos 1.4ATA [1]. El OHB se utiliza como terapia primaria [2], en algunas patologías
e intoxicaciones, y mayormente como terapia adyuvante en patologías que cursan con
inadecuado suministro de oxígeno a los tejidos.
Fisiología del oxígeno
Las cámaras hiperbáricas son dispositivos médicos donde se lleva a cabo la TOHB de
manera no invasiva y segura, administrando O2 al paciente, por medio de un inhalador,
en un ambiente bajo presión. Para entender el funcionamiento de esta terapia, es
necesario recordar la función principal de la respiración: ingresar oxígeno al organismo,
para ser distribuido por el sistema circulatorio a todos los órganos y tejidos.
Bases físicas
El fundamento físico-químico de la terapia se apoya esencialmente en dos leyes físicas
que describen el comportamiento de los gases. Por un lado, la Ley de Dalton establece
que, a temperatura constante, la presión de una mezcla de gases es igual a la suma de las
presiones parciales (Pp) de cada uno de los gases que la componen. Dicho en otras
palabras, que cada gas ejerce una presión proporcional a su fracción en el volumen total
de la mezcla [3]. Por lo tanto, al administrar concentraciones de O2 cercanas al 100% y
bajo presión, se obtiene una Pp de O2 en el organismo muchas veces mayor que en
condiciones normales (respirando aire normal, 21%O2, a 1.0ATA).
La ley de Henry establece que los gases se disuelven en líquidos cuando son sometidos
a presión, haciendo que el O2 administrado en un ambiente presurizado, se disuelva y
distribuya en el plasma y otros líquidos, con los cuales está en contacto el gas [3]. Este
Oxigenación hiperbárica: tratamiento oncológico Clinical Research, BioBárica
Propiedad intelectual de BioBárica 4
efecto tiene lugar una vez que aumenta la cantidad de O2 inspirado, que genera un
gradiente local de presión en el alvéolo, favoreciendo la difusión de O2 hacia el plasma.
Este mecanismo es independiente del transporte del O2 unido a hemoglobina (Hb) que,
en condiciones fisiológicas, se encuentra casi totalmente saturado (~97%) [3]. TOHB
permite asegurar la llegada de O2 a los tejidos, sin necesidad del aporte del O2 unido a
Hb: cuando hay una saturación de la Hb, una obstrucción a la perfusión y al flujo de
glóbulos rojos circulantes (edemas, inflamación), o en pacientes anémicos [3]. De esta
manera, la mayor parte del O2 se encuentra disuelto en el plasma y se alcanza una alta
concentración de O2 circulante, disponible a su vez para difundir y penetrar al interior
de tejidos y células.
Fundamento fisiológico
Una vez comprendido el comportamiento difusivo del O2 en el plasma, es importante
entender, mediante un modelo, como los tejidos y sus células reciben O2 durante la
TOHB. El modelo de Krogh [4] considera la densidad capilar en los tejidos, el radio de
capilares y la distancia entre células del tejido y los capilares para calcular la distancia
de difusión y penetración de O2. Por ejemplo, dependiendo de su función y tasa
metabólica, los distintos órganos y tejidos del organismo tienen diferentes niveles de
irrigación y densidad de vasos sanguíneos (capilares y arteriolas) por unidad de
volumen (100 a 3000 vasos/mm3) [4].Además, explica la existencia de gradientes de
presión (PpO2) radiales y longitudinales, en función del radio del capilar y los extremos
arteriales y venosos de la microvasculatura, respectivamente (ver figura 1). A partir de
la combinación de estas variables, el modelo permite predecir la PpO2 en los tejidos: al
administrar O2 a concentración cercana al 100% en un ambiente a 1.4ATA, el radio de
penetración del O2 desde los capilares a los tejidos es de ~75µm.
Oxigenación hiperbárica: tratamiento oncológico Clinical Research, BioBárica
Propiedad intelectual de BioBárica 5
Figura 1. Modelo de Krogh. A) radios del capilar (c) y un cilindro de tejido (R). La PO2 puede ser calculada en distintos puntos (c, r y R) ya que varía en función de la existencia de gradientes. B) Esquema
de gradientes de PO2 longitudinal y radial y distancia entre capilares adyacentes [4].
Hiperbaria efectiva
En este punto cabe refrescar el concepto de hiperbaria efectiva y la definición del uso
clínico de TOHB [1]. Al administrar O2 a concentración cercana al 100% a una presión
de 1.4ATA, se logra alcanzar una PpO2 arteriolar de aproximadamente 918mmHg, es
decir, un estado de hiperoxia. Esta presión es más que suficiente para asegurar un
correcto suministro de O2 a todos los tejidos del organismo, a través de la difusión y
penetración del O2 desde el plasma a todas las células, como indica el modelo de Krogh
(ver figura 2). En resumen, bajo condiciones de hiperbaria (al menos 1.4ATA) se
alcanza y supera considerablemente la penetración de O2 (~40µm) requerida para
alcanzar la PpO2 mínima efectiva (20mmHg), necesaria para satisfacer las funciones
celulares. Por lo tanto, los beneficios clínicos y fisiológicos de TOHB se manifiestan a
1.4ATA.
Oxigenación hiperbárica: tratamiento oncológico Clinical Research, BioBárica
Propiedad intelectual de BioBárica 6
Figura 2. Efecto de la presión de tratamiento sobre el perfil de difusión y la distancia máxima de difusión en un medio homogéneo. Estimación de la penetración de O2 y la PO2 en función de la distancia R.
En analogía con las terapias farmacológicas, la TOHB debe asegurar que el nivel de O2
se mantenga dentro de la ventana terapéutica. Es decir, superar el umbral mínimo
necesario para cumplir las funciones vitales de las células aerobias, sin superar el techo
de concentración, evitando la toxicidad asociada a la producción desmedida de especies
reactivas del O2 (ERO).
2. EVENTOS BIOQUIMICOS
A nivel celular y en condiciones fisiológicas, el O2 participa en múltiples procesos y
reacciones bioquímicas. La más importante de estas reacciones es la producción de
energía, a través de procesos oxidativos que confluyen en la síntesis de compuestos con
enlaces de alta energía, como ATP. Todos los procesos vitales requieren de energía para
poder ser ejecutados.
Antes de describir profundamente el mecanismo de acción de TOHB, es importante
hacer un breve repaso de la peculiar biología y anatomía de los tumores y diferenciar los
procesos metabólicos y celulares que tienen lugar respecto de tejidos normales o sanos.
Oxigenación hiperbárica: tratamiento oncológico Clinical Research, BioBárica
Propiedad intelectual de BioBárica 7
En primer lugar, el ambiente tumoral y su metabolismo difieren considerablemente de
los tejidos sanos. Particularmente, los tumores sólidos tienen un centro hipóxico. La
hipoxia es responsable por numerosos mecanismos de supervivencia y desarrollo:
desdiferenciación, crecimiento, angiogénesis, supervivencia, resistencia terapéutica
agresividad y metástasis [5].
La misma condición de hipoxia puede ser el factor desencadenante de la transformación
de células normales al fenotipo maligno. La hipoxia severa o prolongada puede impedir
la división celular, por lo que las células tumorales desarrollan mecanismos de
adaptación al microambiente hipóxico, que permiten tanto su supervivencia como su
proliferación [5]. La hipoxia desencadena respuestas celulares tendientes a mejorar la
oxigenación y la viabilidad celular. A nivel bioquímico, favorece mecanismos
bioquímicos como la inducción de la angiogénesis, la alteración del metabolismo
incrementando la glicólisis [6] y la sobre-expresión de genes involucrados en la
supervivencia celular y la apoptosis [7], favoreciendo mecanismos de escape:
resistencia terapéutica y metástasis [5, 8, 9].
El centro hipóxico tumoral difícilmente es alcanzado por la radiación y los agentes
quimio-terapéuticos, por lo que es responsable de la recurrencia [10]. Además, la
densidad vascular es significativamente mayor en la periferia de la masa tumoral,
comparado con la región central [9]. Las células hipóxicas tumorales desarrollan una
adaptación metabólica: utilizan de la glucosa para realizar glicólisis fermentativa, es
decir, tienen metabolismo anaeróbico [6].
El tumor se adapta al estado de hipoxia y al rápido crecimiento y metabolismo celular, a
diferencia de los tejidos sanos, cuyas células permanecen en un estado de equilibrio o
incluso reposo [6]. Las células normales, para asegurar su correcto funcionamiento,
tienen un metabolismo aeróbico: utilizan glucosa y O2 (vía el ciclo de Krebs) para
Oxigenación hiperbárica: tratamiento oncológico Clinical Research, BioBárica
Propiedad intelectual de BioBárica 8
sintetizar energía en forma de ATP. En este proceso se generan radicales libres (RL) del
O2 que se “neutralizan” mediantes sistemas antioxidantes. La célula tumoral no tiene un
sistema de protección antioxidante tan desarrollado para defenderse [9], y dado su
metabolismo acelerado, los RL producen peroxidación lipídica y estrés mitocondrial
[11]. La incorporación del O2 a nivel celular se estima que es rápida y el O2 es
eficazmente metabolizado en las células sanas y puede causar efectos deletéreos en las
células neoplásicas. La hipoxia tumoral persiste por las restricciones de aporte de O2,
por disminución de la perfusión y/o difusión del O2, producto de una microcirculación
y transporte de inadecuados: la oxigenación de tumores es anómala, anisotrópica y
heterogénea [5, 9].
Particularmente, es importante aclarar que la angiogénesis en tumores se da por
procesos y estímulos diferentes a los que desencadenan la neo-vascularización en otros
tejidos hipóxicos, como las heridas. Por un lado, el crecimiento anómalo y
descontrolado de las células neoplásicas da lugar a una organización vascular diferente a
los tejidos sanos [12]. Por otro lado, mientras en el contexto de las heridas el principal
productor de VEGF es el macrófago, en los tumores son las propias células neoplásicas
y las células del estroma tumoral [13]. El proceso de vascularización tumoral ocurre por
mecanismos diferentes comparándolo con la vascularización normal de tejidos: el
VEGF en tumores es capaz de favorecer la angiogénesis al mismo tiempo que puede
causar una disrupción vascular, aumentando la presión de los fluidos extravasculares
[13]. A través de este mecanismo, se ve comprometido el suministro de O2 y nutrientes
a las células tumorales, al mismo tiempo que la llegada de agentes terapéuticos. La
condición de hipoxia en los tumores también actúa como el principal estímulo
angiogénico mediado por VEGF [14], mientras que la hiperoxia puede incluso inhibir la
producción de VEGF y la angiogénesis en tumores.
Oxigenación hiperbárica: tratamiento oncológico Clinical Research, BioBárica
Propiedad intelectual de BioBárica 9
Mecanismo de acción de TOHB
Los principales efectos beneficiosos producidos por la TOHB están relacionados con
procesos de transporte de O2, hemodinámicos e inmunológicos [3]. El mecanismo
terapéutico de TOHB consiste en producir hiperoxia y un aumento temporal de la
producción de ERO [15]. De esta manera, resuelve condiciones adversas como la
hipoxia y el edema, y favorece las respuestas frente a procesos isquémicos [3]. En
tejidos normales y bajo condiciones controladas (presión y tiempo de exposición),
además de generar ERO y RL, TOHB estimula la expresión y actividad de enzimas
antioxidantes, para mantener la homeostasis del estado “redox” (reductivo/oxidativo) y
asegurar la inocuidad del tratamiento [3, 16].
Dentro de los mecanismos que favorece o estimula TOHB importantes en el tratamiento
oncológico, dadas las particularidades de los tumores que ya se expusieron, es necesario
hacer una diferenciación en sus aplicaciones.
En primer lugar, TOHB se utiliza como adyuvante en el tratamiento de tumores, por su
efecto potenciador o sensibilizante ante las terapias tradicionales: quimio y radioterapia
(QT y RT). Además de revertir la hipoxia, mejorar la llegada del O2 y agentes
terapéuticos al tumor, la hiperoxia favorece el control tumoral a través de modular el
estado oxidativo en un ambiente con defensas antioxidantes insuficientes o defectuosas.
Modulación del estrés oxidativo
La hiperoxia puede, al mismo tiempo, estimular el aumento de los niveles de ERO y de
especies antioxidantes, enzimáticas y no enzimáticas. El efecto del aumento de
producción de ERO dependerá del tipo celular, la concentración de O2 y la duración de
la exposición [5]. Este mecanismo se encuentra regulado cuando la hiperoxia no se
acentúa ni prolonga demasiado en el tiempo como para saturar las defensas
Oxigenación hiperbárica: tratamiento oncológico Clinical Research, BioBárica
Propiedad intelectual de BioBárica 10
antioxidantes, en tejidos normales, sin causar daño ni disfunción celular. Por ejemplo,
TOHB puede inducir la protección contra estímulos oxidantes en células endoteliales, a
través de la sobre-expresión de genes antioxidantes [17]. En cambio, los tejidos
tumorales no tienen un sistema de protección antioxidante tan desarrollado para
defenderse de los ROS producidos por la hiperoxia [9]. Dado su metabolismo acelerado
(crecimiento y replicación), los RL son capaces de producir peroxidación lipídica y
estrés mitocondrial [11].
Otros efectos desencadenados por la hiperoxia, tienen importancia en el tratamiento
hiperbárico de lesiones secundarias a la RT, caracterizadas por necrosis y fibrosis de
aparición incluso tardía en diferentes tejidos. En estas lesiones, la hiperoxia ejerce su
efecto terapéutico a través de los siguientes mecanismos:
Angiogénesis. La hiperoxia estimula la neo-vascularización o formación de nuevos
vasos, a partir de dos procesos: angiogénesis y vasculogénesis [16, 18, 19]. Estos
procesos se ven favorecidos por la presencia de gradientes de O2 pronunciados entre el
plasma y los tejidos durante la TOHB [20].
La angiogénesis es un proceso regional, a cargo de las células endoteliales de los vasos
sanguíneos en regiones afectadas por eventos de injuria o hipoxia local. La
vasculogénesis es la formación de novo de vasos sanguíneos, que se produce gracias al
estímulo producido por células endoteliales y nuevos vasos sobre la formación,
migración, el reclutamiento y diferenciación de células progenitoras hacia el sitio de
injuria o hipoxia [16, 21].
A nivel bioquímico, en este mecanismo participan numerosos factores de crecimiento,
factores de transcripción, hormonas y mediadores químicos (HIF-1, EPO, VEGF, EGF,
PDGF, IL) [15]. Por ejemplo, en sitios de neo-vascularización que cursan con hipoxia,
Oxigenación hiperbárica: tratamiento oncológico Clinical Research, BioBárica
Propiedad intelectual de BioBárica 11
la generación de ERO estimula la producción de factores de transcripción (HIF-1: factor
inducible por hipoxia) [16], a través de la estabilización y dimerización de subunidades
HIF-1α y HIF-1β [22]. A su vez, HIF-1 estimula la producción de factores de
crecimiento involucrados en neo-vascularización, como VEGF (del inglés vascular
endotelial growth factor) [16], para la migración y diferenciación de células madre a
células endoteliales [15], y eritropoyetina (EPO). Si bien la hipoxia es el principal
mecanismo desencadenante de la angiogénesis [18], si esta condición se prolonga en el
tiempo, el procesos de angiogénesis no persiste [18, 23, 24]. Particularmente, el efecto
pro-angiogénico desencadenado por TOHB está mediado por un aumento de la
producción de VEGF [18], favoreciendo la formación de nuevos vasos tras varias
sesiones. El aumento de la densidad vascular favorece la resolución de la fibrosis y
restaura la capacidad de cicatrización en tejidos lesionados [25].
Por otro lado, en médula ósea TOHB tiene efecto sobre la actividad de la enzima óxido
nítrico sintasa (ONS), que sintetiza el radical óxido nítrico (ON) e interviene en la
movilización de células madre, favoreciendo el proceso de neo-vascularización y
cicatrización [16].
Cabe aclarar que la estimulación del VEGF por la TOHB no ocurre en vasos
neoplásicos, ya que es un efecto que se ve favorecido tras gran cantidad de sesiones de
cámara o cuando hay una hipoxia franca en otras condiciones, como si lo es la hipoxia
en heridas de difícil cicatrización, por ejemplo, aquellas lesiones de RN producidas por
RT [25]. Ninguna de estas situaciones se da en el contexto de los tumores.
Anti-inflamación y reducción del edema. La vasoconstricción producida por la
hiperoxia favorece la reducción de la respuesta inflamatoria y por lo tanto la reducción
de edemas [3], fenómenos protagonistas en la fisiopatología de heridas. Además de
Oxigenación hiperbárica: tratamiento oncológico Clinical Research, BioBárica
Propiedad intelectual de BioBárica 12
favorecer la vascularización, TOHB reduce la producción y liberación de citoquinas
pro-inflamatorias por neutrófilos y monocitos [15, 16].
En tejidos sanos, el aumento de ROS en condiciones de hiperoxia, favorece la
inhibición temporaria del secuestro y la adhesión de neutrófilos (por inhibición de β2-
integrina), induce enzimas antioxidantes y proteínas anti-inflamatorias [16].
Síntesis de colágeno. El colágeno es una proteína estructural sintetizada por los
fibroblastos mediante reacciones químicas complejas, que incluyen la hidroxilación de
los aminoácidos prolina y lisina. Los pasos de hidroxilación y entrecruzamiento de las
fibras de colágeno son procesos favorecidos en condiciones de hiperoxia (péptidos y
propéptidos del colágeno) [15, 16].
Proliferación y diferenciación celular.
La hiperoxia favorece la proliferación, diferenciación y migración de células
progenitoras, mediado por la acción de la ONS y el aumento de la síntesis de ON [21].
Por otro lado, la síntesis de colágeno y la formación de la matriz extracelular, se
producen gracias a la proliferación de fibroblastos, para la formación de tejido cicatrizal
y nuevos vasos, buscando resolver las condiciones de hipoxia, hipoperfusión e injuria
tisulares. Este efecto también está mediado por el aumento de la síntesis de factores de
crecimiento favorecido por TOHB a través de RL y ERO [16]. Además de las células
progenitoras y su diferenciación en la formación de nuevos vasos [16], componentes
como el colágeno son esenciales en las fases proliferativas, principalmente, y de
remodelado durante el proceso de cicatrización [19].
Cicatrización de heridas. Junto con los estímulos que favorecen la síntesis de colágeno
y la neo-vascularización, la hiperoxia también estimula la formación de tejido de
granulación en tejidos afectados por lesiones y heridas. La sinergia entre todos estos
mecanismos acelera el proceso de cicatrización de heridas.
Oxigenación hiperbárica: tratamiento oncológico Clinical Research, BioBárica
Propiedad intelectual de BioBárica 13
Marcadores
El seguimiento de la TOHB incluye la evaluación de parámetros clínicos, bioquímicos y
estudios de imágenes específicos para cada patología puntual. Además, la eficacia
terapéutica de TOHB puede ser monitoreada mediante diferentes marcadores
bioquímicos indicadores de los procesos favorecidos por la hiperoxia. Estos marcadores
son sensibles a diferentes presiones y en diferentes patologías [26-31].
Podemos clasificar estos parámetros bioquímicos, entonces, en función de los diferentes
procesos:
- Coagulación y hemostasia: KPTT, Tiempo de protrombina, RIN, fibrinógeno,
plaquetas, hepatograma [32, 33]
- Reactantes de fase aguda y marcadores de inflamación: PCR, ceruloplasmina,
integrinas, hemograma, hemostasia [27, 29]
- Estado oxidativo: metabolitos reactivos del O2, malondialdehido, antioxidantes
(enzimáticos: glutatión peroxidasa, superóxido dismutasa, ONS, catalasa,
mieloperoxidasa; no enzimáticos: glutatión, vitaminas (C, A, E)) [26-30]
- Marcadores oncológicos específicos: según el tejido u órgano afectado [34]
3. PROTOCOLOS Y ENSAYOS CLÍNICOS
Se encuentran disponibles numerosos reportes y revisiones describiendo los efectos y
beneficios de TOHB en pacientes, animales de laboratorio y sistemas modelo,
incluyendo ensayos, reportes de casos, opiniones expertas y artículos originales de
investigación. Dentro de los trabajos con pacientes, figuran las revisiones sistemáticas y
ensayos clínicos randomizados (o Randomized Clinical Trials, RCT) que discuten los
efectos de TOHB en numerosas patologías y a diferentes presiones de trabajo.
Oxigenación hiperbárica: tratamiento oncológico Clinical Research, BioBárica
Propiedad intelectual de BioBárica 14
Esta terapia se puede usar como opción de primera elección (procesos agudos) o de
manera adyuvante y complementaria a otras indicaciones. Además, TOHB muestra una
enorme eficacia cuando es indicada de manera precoz e incluso preventiva [16, 22].
La TOHB se suele indicar especificando diferentes variables que, en conjunto,
determinan la dosis de O2 que recibe el paciente:
- Presión de tratamiento
- %O2 administrado (contínuo o a intervalos)
- Duración de la sesión: 60-90’
- Número total de sesiones
- Frecuencia diaria/semanal de sesiones
- Duración total de sesiones
En los últimos años se ha aplicado en diversas patologías el tratamiento a presiones
cercanas al requisito de presión mínimo establecido por la Sociedad de Medicina
Hiperbárica (UHMS) [1], alrededor de 1.4ATA, ya que es más seguro, fácil de aplicar y
presenta una excelente eficacia terapéutica [26].
Tabla 1. Indicaciones y estadística de casos tratados con TOHB Revitalair en oncología.
Patología Cantidad de casos
Efectividad Terapéutica
Sesiones indicadas promedio
Frecuencia indicada promedio
Cumplimiento sesiones
Satisfacción paciente
Promedio duración sesión
Evolución del
paciente
Cáncer colon 5 90% 34 4 80% 100% 64 min. 95%
Cáncer mama 18 99% 36 3 100% 94% 66 min. 99%
Cáncer próstata
7 87% 38 4 71% 100% 62 min. 96%
Cáncer pulmón 4 94% 30 2 100% 75% 66 min. 94%
Cáncer intestinal
5 85% 21 4 80% 80% 70 min. 90%
Cáncer uterino 2 100% 40 4 100% 100% 66 min. 100%
Radioterapia 15 91% 48 3 93% 87% 60 min. 90%
A continuación, mostramos las aplicaciones destacadas de TOHB en oncología,
incluyendo la sensibilización frente a RT y QT en el tratamiento anti-tumoral y de
lesiones por radio-necrosis.
Oxigenación hiperbárica: tratamiento oncológico Clinical Research, BioBárica
Propiedad intelectual de BioBárica 15
TOHB en oncología
En particular, el tratamiento de OHB es usado ampliamente para pacientes oncológicos
o con lesiones por RN producidas por RT. La siguiente reseña bibliográfica ilustra el
uso de OHB para el tratamiento tumoral, poniendo en evidencia sus principales efectos
y mecanismos de acción.
Para evaluar el efecto beneficioso de TOHB en el tratamiento de tumores es importante
considerar los siguientes factores: la entidad tumoral, el grado de hipoxia, el sitio de
implantación y crecimiento tumoral y el grado de vascularización del tumor [13]. Todas
estas variables afectan el grado de eficacia tanto de los tratamientos convencionales (RT
y QT), como del efecto potenciador o sensibilizador de la TOHB.
OHB actúa terapéuticamente produciendo un estado de hiperoxia en el organismo,
capaz de revertir el estado de hipoxia, afectar la viabilidad de las células neoplásicas y
conseguir el resultado terapéutico buscado. Por ejemplo, TOHB puede mejorar el efecto
de la RT sobre células tumorales hipóxicas, reduciendo la recurrencia tumoral [35].
La mayoría de los trabajos disponibles están relacionados con casos de cáncer de cabeza
y cuello [14]. Este/os tipo/s de cáncer se caracterizan por ser altamente hipóxicos y
tratados de manera habitual y eficiente con RT [36]. En casi todos los trabajos
publicados se destaca el efecto del OHB como terapia adyuvante potenciadora de RT,
mayormente, y de QT, en menor medida. En ambos casos recomiendan utilizar la
TOHB de manera previa [36], o a lo sumo posterior al tratamiento primario del tumor,
pero siempre con un estrecho margen temporal. Por ejemplo, en el tratamiento
adyuvante de tumores, la asociación de radiación inmediatamente posterior a sesión de
HBO (15’) favorece la regresión del tamaño tumoral y aumenta la sobrevida en
pacientes con glioma [36]. Una revisión sistemática sobre 19 ensayos clínicos
aleatorizados (casi 2300 pacientes) mostró que la acción adyuvante de TOHB junto con
Oxigenación hiperbárica: tratamiento oncológico Clinical Research, BioBárica
Propiedad intelectual de BioBárica 16
la RT mejoró el control de tumores en cabeza y cuello y redujo la recurrencia de
tumores de cuello de útero [35, 37].
En el caso de la sensibilización frente a QT, se observó que TOHB, resuelve la
resistencia y aumenta la sensibilidad celular de los tumores [9]. Este efecto se debe a la
reversión de la hipoxia y el aumento de la producción de RL, que favorecen la
incorporación de agentes quimio-terapéuticos durante o inmediatamente después de la
sesión de cámara [38], en el tratamiento de tumores de mama, osteosarcomas, ovario,
pulmón y gliomas [5].
Respecto de la controversia sobre la angiogénesis, las revisiones disponibles indican
que no existe una evidencia directa de que TOHB promueva la angiogénesis en tumores
[12, 14]. Por el contrario, indican que TOHB es una práctica segura en pacientes con
cáncer [5], que no estimula el crecimiento, la metástasis ni la recurrencia tumoral [11,
12]. Aún más, TOHB puede tener un efecto inhibitorio y reducir el crecimiento
tumoral en algunos tipos de cáncer, como el cáncer de mama [5].
También está ampliamente documentado el uso de TOHB para tratar la necrosis de
tejidos óseos (mayormente mandíbula y dientes), tejidos blandos subcutáneos, laringe,
intestino, abdomen, vejiga, recto, tórax y heridas en extremidades [25, 39], causadas por
la RT. Este efecto puede manifestarse algunos meses, e incluso años, posteriormente a
la RT [39], dada la falta de especificidad y selectividad de la radiación sobre tejidos
neoplásicos y tejidos sanos. La radiación de tejidos sanos produce un deterioro tisular
que puede, o no, ser resuelto fisiológicamente. Cuando la irradiación se da durante
períodos prolongados, o a dosis elevadas, puede no ser resuelta y producir endarteristis
y disminución de la densidad de pequeños vasos, reemplazando el tejido normal por
tejido fibroso [20]. Este proceso se prolonga hasta cierto grado en que el suministro de
O2 a los tejidos irradiados resulta insuficiente para permitir su normal funcionamiento
Oxigenación hiperbárica: tratamiento oncológico Clinical Research, BioBárica
Propiedad intelectual de BioBárica 17
[39], desarrollando un contexto de hipoperfusión, hipoxia e hipocelularidad que
progresan a la ulceración o necrosis tisular [20]. En estos casos, la OHB actúa en tejidos
necrosados a través de la inducción de la angiogénesis y la reducción de la fibrosis [25],
favoreciendo la cicatrización y resolviendo la necrosis. En este contexto, TOHB se usa
como promotor de la cicatrización, por lo que la angiogénesis, en estos tejidos afectados
por la necrosis, es un efecto buscado [20].
Un análisis retrospectivo de pacientes con heridas necróticas en extremidades,
producidas por la RT de sarcomas de tejidos blandos, mostró que el tratamiento
adyuvante con OHB resultó eficaz para la cicatrización de las heridas [25]. En un
análisis retrospectivo de 411 pacientes con lesiones radionecróticas, TOHB produjo
resultados positivos en pacientes con osteoRN mandibular, RN cutánea con heridas
abiertas, RN laringea, RN gastrointestinal y cistitis [20].
Es importante mencionar que debe evaluarse la compatibilidad de OHB en pacientes
bajo terapia anti-tumoral con doxorubicina, bleomicina, disulfiram y cisplatino, ya que
puede potenciarse la toxicidad farmacológica [5].
CONCLUSIONES
La OHB es exitosa y ampliamente utilizada como terapia primaria o adyuvante en
distintas patologías. Su efectividad se basa en la producción de hiperoxia, a partir de la
cual se desencadenan múltiples beneficios fisiológicos para el paciente. Muchos de los
efectos y mecanismos bioquímicos favorecidos por la hiperoxia pueden ponerse en
evidencia a través del seguimiento de marcadores de laboratorio. Estos marcadores se
modifican ante la acción terapéutica de OHB a distintas presiones y en patologías
diferentes, manifestándose cambios principalmente en componentes del sistema
antioxidante y la respuesta anti-inflamatoria.
Oxigenación hiperbárica: tratamiento oncológico Clinical Research, BioBárica
Propiedad intelectual de BioBárica 18
Dado el mecanismo de acción de la TOHB, su aplicación está aprobada para patologías
de origen variado, enmarcadas en distintas especialidades médicas. Su uso está en fase
de constante investigación y crecimiento. Existe una gran cantidad y variedad de
protocolos que describen los efectos de la TOHB en las distintas especialidades y
patologías. Tanto en la práctica cotidiana como en el desarrollo de protocolos de
ensayos clínicos, es importante considerar principalmente el tiempo de duración de cada
sesión y el número y la frecuencia semanal de las sesiones, para cada patología
específica.
En pacientes con tumores, TOHB se utiliza para sensibilizar frente a QT y RT,
favoreciendo el control del crecimiento tumoral, aliviando el dolor y mejorar la calidad
de vida de los pacientes oncológicos. Además, TOHB ayuda en el tratamiento de
lesiones de RN producidas por RT, previniéndolas, favoreciendo su recuperación y
acelerando su cicatrización.
REFERENCIAS
1. Society,U.a.H.M.,HYPERBARICOXYGENTHERAPYINDICATIONS:13thEDITION2013.2. Tibbles,P.M.andJ.S.EdelsbergHyperbaric-OxygenTherapy.NewEnglandJournalof
Medicine,1996.334(25):p.1642-1648.3. Gill,A.andC.N.Bell,Hyperbaricoxygen:itsuses,mechanismsofactionandoutcomes.
Qjm,2004.97(7):p.385-395.4. Krogh,A.,Thenumberanddistributionofcapillariesinmuscleswithcalculationsofthe
oxygenpressureheadnecessaryforsupplyingthetissue.TheJournalofphysiology,1919.52(6):p.409-415.
5. Moen,I.andL.E.Stuhr,Hyperbaricoxygentherapyandcancer—areview.Targetedoncology,2012.7(4):p.233-242.
6. Warburg,O.,Themetabolismofcarcinomacells.TheJournalofCancerResearch,1925.9(1):p.148-163.
7. Holmquist,L.,T.Löfstedt,andS.Påhlman,Effectofhypoxiaonthetumorphenotype:theneuroblastomaandbreastcancermodels,inNewtrendsincancerforthe21stcentury.2006,Springer.p.179-193.
8. Thienpont,B.,etal.,TumourhypoxiacausesDNAhypermethylationbyreducingTETactivity.Nature,2016.
9. Al-Waili,N.S.,etal.,Hyperbaricoxygenandmalignancies:apotentialroleinradiotherapy,chemotherapy,tumorsurgeryandphototherapy.Medicalsciencemonitor,2005.11(9):p.RA279-RA289.
Oxigenación hiperbárica: tratamiento oncológico Clinical Research, BioBárica
Propiedad intelectual de BioBárica 19
10. Kinoshita,Y.,etal.,Preservationoftumouroxygenafterhyperbaricoxygenationmonitoredbymagneticresonanceimaging.Britishjournalofcancer,2000.82(1):p.88.
11. Daruwalla,J.andC.Christophi,Hyperbaricoxygentherapyformalignancy:areview.Worldjournalofsurgery,2006.30(12):p.2112-2131.
12. Feldmeier,J.,etal.,Hyperbaricoxygen:doesitpromotegrowthorrecurrenceofmalignancy?Undersea&hyperbaricmedicine,2003.30(1):p.1.
13. Milas,L.andW.N.Hittelman.Cancerstemcellsandtumorresponsetotherapy:currentproblemsandfutureprospects.inSeminarsinradiationoncology.2009.Elsevier.
14. Shi,Y.,etal.,Effectsofhyperbaricoxygenexposureonexperimentalheadandnecktumorgrowth,oxygenation,andvasculature.Head&neck,2005.27(5):p.362-369.
15. Thom,S.R.,Hyperbaricoxygen–itsmechanismsandefficacy.Plasticandreconstructivesurgery,2011.127(Suppl1):p.131S.
16. Thom,S.R.,Oxidativestressisfundamentaltohyperbaricoxygentherapy.Journalofappliedphysiology,2009.106(3):p.988-995.
17. Godman,C.A.,etal.,Hyperbaricoxygentreatmentinducesantioxidantgeneexpression.AnnalsoftheNewYorkAcademyofSciences,2010.1197(1):p.178-183.
18. Sheikh,A.Y.,etal.,EFfectofhyperoxiaonvascularendothelialgrowthfactorlevelsinawoundmodel.ArchivesofSurgery,2000.135(11):p.1293-1297.
19. Thackham,J.A.,D.McElwain,andR.J.Long,Theuseofhyperbaricoxygentherapytotreatchronicwounds:areview.WoundRepairandRegeneration,2008.16(3):p.321-330.
20. Hampson,N.B.,etal.,Prospectiveassessmentofoutcomesin411patientstreatedwithhyperbaricoxygenforchronicradiationtissueinjury.Cancer,2012.118(15):p.3860-3868.
21. Thom,S.R.,etal.,Stemcellmobilizationbyhyperbaricoxygen.AmericanJournalofPhysiology-HeartandCirculatoryPhysiology,2006.290(4):p.H1378-H1386.
22. Sunkari,V.G.,etal.,Hyperbaricoxygentherapyactivateshypoxia-induciblefactor1(HIF-1),whichcontributestoimprovedwoundhealingindiabeticmice.WoundRepairandRegeneration,2015.23(1):p.98-103.
23. Gordillo,G.M.,etal.,Topicaloxygentherapyinducesvascularendothelialgrowthfactorexpressionandimprovesclosureofclinicallypresentedchronicwounds.ClinicalandExperimentalPharmacologyandPhysiology,2008.35(8):p.957-964.
24. Hopf,H.W.,etal.,Hyperoxiaandangiogenesis.Woundrepairandregeneration,2005.13(6):p.558-564.
25. Feldmeier,J.,etal.,Hyperbaricoxygeninthetreatmentofdelayedradiationinjuriesoftheextremities.Undersea&hyperbaricmedicine,2000.27(1):p.15.
26. Zhou,B.-Y.,etal.,[Efficacyofhyperbaricoxygentherapyunderdifferentpressuresonneonatalhypoxic-ischemicencephalopathy].Zhongguodangdaierkezazhi=Chinesejournalofcontemporarypediatrics,2008.10(2):p.133-135.
27. Kendall,A.C.,etal.,Hyperbaricoxygentreatmentreducesneutrophil-endothelialadhesioninchronicwoundconditionsthroughS-nitrosation.WoundRepairandRegeneration,2013.21(6):p.860-868.
28. Benedetti,S.,etal.,Oxidativestressandantioxidantstatusinpatientsundergoingprolongedexposuretohyperbaricoxygen.Clinicalbiochemistry,2004.37(4):p.312-317.
29. Rossignol,D.A.,etal.,Theeffectsofhyperbaricoxygentherapyonoxidativestress,inflammation,andsymptomsinchildrenwithautism:anopen-labelpilotstudy.BMCpediatrics,2007.7(1):p.36.
30. Kim,S.,etal.,Theeffectofmild-pressurehyperbarictherapy(OasisO2)onfatigueandoxidativestress.Health,2011.3(07):p.432.
Oxigenación hiperbárica: tratamiento oncológico Clinical Research, BioBárica
Propiedad intelectual de BioBárica 20
31. Rockswold,G.L.,etal.,Resultsofaprospectiverandomizedtrialfortreatmentofseverelybrain-injuredpatientswithhyperbaricoxygen.Journalofneurosurgery,1992.76(6):p.929-934.
32. Handy,R.,etal.,Oxidativemetabolisminplatelets,plateletaggregation,andhematologyinpatientsundergoingmultiplehyperbaricoxygenexposures.Undersea&HyperbaricMedicine,2005.32(5):p.327.
33. Granowitz,E.,etal.,Exposuretoincreasedpressureorhyperbaricoxygensuppressesinterferon-(gamma)secretioninwholebloodculturesofhealthyhumans.Undersea&hyperbaricmedicine,2002.29(3):p.216.
34. Duffy,M.J.,Tumormarkersinclinicalpractice:areviewfocusingoncommonsolidcancers.MedicalPrinciplesandPractice,2012.22(1):p.4-11.
35. Bennett,M.,etal.,Hyperbaricoxygenationfortumoursensitisationtoradiotherapy:asystematicreviewofrandomisedcontrolledtrials.Cancertreatmentreviews,2008.34(7):p.577-591.
36. Kohshi,K.,etal.,Effectsofradiotherapyafterhyperbaricoxygenationonmalignantgliomas.Britishjournalofcancer,1999.80(1-2):p.236.
37. Bennett,M.H.,etal.,Hyperbaricoxygenationfortumoursensitisationtoradiotherapy.TheCochraneLibrary,2012.
38. Moen,I.,etal.,Hyperoxiaincreasestheuptakeof5-fluorouracilinmammarytumorsindependentlyofchangesininterstitialfluidpressureandtumorstroma.BMCcancer,2009.9(1):p.1.
39. Bennett,M.H.,etal.,Hyperbaricoxygentherapyforlateradiationtissueinjury.TheCochraneLibrary,2005.