Oxida la mayor parte de carbohidratos, · PDF file↓Acetil-CoA - Piruvato NAD(P)+ NAD(P)H...
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Oxida la mayor parte de carbohidratos, ácidos grasos y aminoácidos, produciendo coenzimas reducidas necesarias para la
síntesis de ATP.
El ciclo de Krebs es una ruta cíclica constituida por una secuencia de 8
reacciones, todas localizadas en la matriz mitocondrial.
Es el centro del metabolismo. Es una vía anfibólica
Participa en la síntesis de biomoléculas regenerando intermediarios.
1. Condensación
2. Isomerización
3,4. Descarboxilación Oxidativa
5. Fosforilación a nivel de sustrato
6, 8. Deshidrogenación
7. Hidratación
1. Citrato Sintasa
2. Aconitasa
3. Isocitrato deshidrogenasa
4. Complejo de la α-Cetoglutarato Deshidrogenasa
5. Succinil.CoA Sintetasa
6. Succinato Deshidrogenada
7. Fumarasa
8. Malato Deshidrogenasa
CITRATO
ISOCITRATO
α - CETOGLUTARATO
SUCCINIL.Co A SUC CINATO
FUMARATO
MALATO
OXALOACETATO
Acetil - CoA
HS.CoA NAD +
NADH + H +
CO 2
HS.CoA
1
2
3
4
5
6
7
8
NAD +
NADH + H +
HS.CoA NAD +
NADH + H +
CO 2
GDP + Pi GTP HS.CoA
ATP ADP
FP 2 - FADH 2
FP 2 - FAD
H 2 O
NAD +
NADH + H +
H 2 O
Piruvato
CICLO de
KREBS
COMPLEJO DE LA PIRUVATO DESHIDROGENASA
CO2
E2 E3 E1
FAD TPP
S
S CO2
Piruvato O
C C CH3
O
O-
E2 E3 E1
FAD TPP
S
S OH
C H CH3
E2 E3 E1
FAD TPP
S
S O
C
H
CH3
E2 E3 E1
FAD TPP
HS
HS E2 E3 E1
FADH2 TPP
S
S
CoA-SH
CH3 C S-CoA
O
Acetil-CoA
NAD+
NADH + H+
E1 piruvato deshidrogenasa E2 dihidrolipoil transacetilasa E3 dihidrolipoil deshidrogenasa
1
2
3
4
5
Complejo de la piruvato deshidrogenasa
Piruvato�acetil-CoA ∆G`º= -33.4 kJ/mol
∆G`º= 31.5 kJ/mol
CITRATO
ISOCITRATO
α-CETOGLUTARATO
SUCCINIL.CoA SUCCINATO
FUMARATO
MALATO
OXALOACETATO
Acetil-CoA
CoA-SH 1
2
3
4
5
6
7
8
NAD+
NADH + H+
CoA-SH NAD+
NADH + H+
CO2
GDP + Pi GTP CoA-SH
ATP ADP
FP2-FADH2
FP2-FAD
H2O
NAD+
NADH + H+
H2O
CICLO de
KREBS CO2
Descripción del ciclo de Krebs
CITRATO
ISOCITRATO
α-CETOGLUTARATO
SUCCINIL.CoA SUCCINATO
FUMARATO
MALATO
OXALOACETATO
Acetil-CoA
CoA-SH 1
2
3
4
5
6
7
8
NAD+
NADH + H+
CoA-SH NAD+
NADH + H+
CO2
GDP + Pi GTP CoA-SH
ATP ADP
FP2-FADH2
FP2-FAD
H2O
NAD+
NADH + H+
H2O
CICLO de
KREBS CO2
CH3 C S-CoA O
O C COO-
CH2 COO- OH
CH2 C
CH COO-
CH2 COO-
O
O- Citrato sintasa ∆G`º= -32.2 kJ/mol
1. Formación de Citrato.
Le gran energía libre de ésta reacción compensa la baja concentración de Oxaloacetato celular.
El CoA se reestablece y participa en otra descarboxilación del Piruvato
4C
6C
2C
CITRATO
ISOCITRATO
α-CETOGLUTARATO
SUCCINIL.CoA SUCCINATO
FUMARATO
MALATO
OXALOACETATO
Acetil-CoA
CoA-SH 1
2
3
4
5
6
7
8
NAD+
NADH + H+
CoA-SH NAD+
NADH + H+
CO2
GDP + Pi GTP CoA-SH
ATP ADP
FP2-FADH2
FP2-FAD
H2O
NAD+
NADH + H+
H2O
CICLO de
KREBS CO2
OH
CH2 C
CH COO-
CH2 COO-
O
O-
6C
Aconitasa ∆G`º= 13,3 kJ/mol
2. Formación de Isocitrato, vía cis-aconilato.
El Isocitrato es consumido rápidamente
H
CH2 COO-
CH COO-
C COO-
H
HO
6C
CITRATO
ISOCITRATO
α-CETOGLUTARATO
SUCCINIL.CoA SUCCINATO
FUMARATO
MALATO
OXALOACETATO
Acetil-CoA
CoA-SH 1
2
3
4
5
6
7
8
NAD+
NADH + H+
CoA-SH NAD+
NADH + H+
CO2
GDP + Pi GTP CoA-SH
ATP ADP
FP2-FADH2
FP2-FAD
H2O
NAD+
NADH + H+
H2O
CICLO de
KREBS CO2
H
CH2 COO-
CH COO-
C COO-
H
HO
6C
CH2 COO-
CH2
C COO-
O
5C
Isocitrato deshidrogenasa ∆G`º= -20.9 kJ/mol
3. Oxidacióndel Isocitrato a α-cetoglutarato y CO2.
Descarboxilación oxidativa del Isocitrato para dar lugar a α-cetoglutarato.
NAD+� matriz mitocondrial NADP+� matriz mitoondrial o citosol
CITRATO
ISOCITRATO
α-CETOGLUTARATO
SUCCINIL.CoA SUCCINATO
FUMARATO
MALATO
OXALOACETATO
Acetil-CoA
CoA-SH 1
2
3
4
5
6
7
8
NAD+
NADH + H+
CoA-SH NAD+
NADH + H+
CO2
GDP + Pi GTP CoA-SH
ATP ADP
FP2-FADH2
FP2-FAD
H2O
NAD+
NADH + H+
H2O
CICLO de
KREBS CO2
CH2 COO-
CH2
C S-CoA
O
CH2 COO-
CH2
C COO-
O
5C
4C
Complejo de la α-Cetoglutarato Deshidrogenasa ∆G`º= -33,5 kJ/mol
4. Oxidación de α-cetoglutarato a Succinil-CoA y CO2.
CITRATO
ISOCITRATO
α-CETOGLUTARATO
SUCCINIL.CoA SUCCINATO
FUMARATO
MALATO
OXALOACETATO
Acetil-CoA
CoA-SH 1
2
3
4
5
6
7
8
NAD+
NADH + H+
CoA-SH NAD+
NADH + H+
CO2
GDP + Pi GTP CoA-SH
ATP ADP
FP2-FADH2
FP2-FAD
H2O
NAD+
NADH + H+
H2O
CICLO de
KREBS CO2
CH2 COO-
CH2
C S-CoA
O
4C
Succinil-CoA sintetasa ∆G`º= -2,9 kJ/mol
5. Coversión de Succinil-CoA en Succinato.
COO-
CH2
CH2
COO-
4C
GTP + ADP → GDP + ATP ΔG´°= 0 kJ/mol
Nucleosido difosfatasa quinasa
CITRATO
ISOCITRATO
α-CETOGLUTARATO
SUCCINIL.CoA SUCCINATO
FUMARATO
MALATO
OXALOACETATO
Acetil-CoA
CoA-SH 1
2
3
4
5
6
7
8
NAD+
NADH + H+
CoA-SH NAD+
NADH + H+
CO2
GDP + Pi GTP CoA-SH
ATP ADP
FP2-FADH2
FP2-FAD
H2O
NAD+
NADH + H+
H2O
CICLO de
KREBS CO2
COO-
CH2
CH2
COO-
4C
COO-
CH
CH
COO-
4C 6. Oxidación del Succinato
Fumarato
Succinato deshidrogenasa ∆G`º= 0 kJ/mol
CITRATO
ISOCITRATO
α-CETOGLUTARATO
SUCCINIL.CoA SUCCINATO
FUMARATO
MALATO
OXALOACETATO
Acetil-CoA
CoA-SH 1
2
3
4
5
6
7
8
NAD+
NADH + H+
CoA-SH NAD+
NADH + H+
CO2
GDP + Pi GTP CoA-SH
ATP ADP
FP2-FADH2
FP2-FAD
H2O
NAD+
NADH + H+
H2O
CICLO de
KREBS CO2
COO-
CH
CH
COO-
4C
7. Hidratación del Fumarato a Malato Fumarasa
∆G`º= -3,8 kJ/mol
COO-
CH
HC ―H
COO-
HO 4C
O C COO-
CH2 COO-
CITRATO
ISOCITRATO
α-CETOGLUTARATO
SUCCINIL.CoA SUCCINATO
FUMARATO
MALATO
OXALOACETATO
Acetil-CoA
CoA-SH 1
2
3
4
5
6
7
8
NAD+
NADH + H+
CoA-SH NAD+
NADH + H+
CO2
GDP + Pi GTP CoA-SH
ATP ADP
FP2-FADH2
FP2-FAD
H2O
NAD+
NADH + H+
H2O
CICLO de
KREBS CO2
COO-
CH
HC ―H
COO-
HO 4C
4C
8. Oxidación del Malato a Oxaloacetato
Malato deshidrogenasa ∆G`º= 29,7 kJ/mol
CITRATO
ISOCITRATO
α-CETOGLUTARATO
SUCCINIL.CoA SUCCINATO
FUMARATO
MALATO
OXALOACETATO
Acetil-CoA
CoA-SH 1
2
3
4
5
6
7
8
NAD+
NADH + H+
CoA-SH NAD+
NADH + H+
CO2
GDP + Pi GTP CoA-SH
ATP ADP
FP2-FADH2
FP2-FAD
H2O
NAD+
NADH + H+
H2O
CICLO de
KREBS CO2
¿Cuántos ATP rinde la oxidación completa de 1 mol de Glucosa? Glucólisis
1 Glc� 2 piruvato = 2ATP, 2NADH+ + H+ (5ATP)
Descarboxilación oxidativa del piruvato
2 Piruvato� 2 Acetil-CoA = 2NADH+ + H+ (5ATP)
Ciclo de Krebs
(2 vueltas) 18 ATP
30 o 32 ATP
Mecanismos de regulación del ciclo de Krebs. 1. Disponibilidad de sustratos. 2. Inhibición por productos acumulados. 3. Retroinhibición alostérica
El ciclo de Krebs es regulado en sus tres pasos exergónicos.
Citrato Sintasa (-)���� [NADH], [citrato], [succinil-CoA] y [ATP] (+)���� [ADP] Isocitrato deshidrogenasa (-)���� [NADH] y [ATP] (+)���� [ADP] y [Ca2+] α-Cetoglutarato deshidrogenasa (-)����[NADH] y [succinil-CoA] (+)����[ADP] y [Ca2+]
Tomado de Voet&Voet, 2ºEd
Citrato Sintasa (-)���� [NADH], [ATP], [citrato] y [succinil-CoA] (+)����[acetil-CoA] y [ oxalacetato] Isocitrato deshidrogenasa (-)���� [NADH] y [ATP] (+)���� [ADP] y [Ca2+] α-Cetoglutarato deshidrogenasa (-)����[NADH] y [succinil-CoA] (+)����[ADP] y [Ca2+]
Integración del ciclo de Krebs al metabolismo celular.
Funciones anabólicas
CITRATO
ISOCITRATO
α-CETOGLUTARATO
SUCCINIL.CoA SUCCINATO
FUMARATO
MALATO
OXALOACETATO
Acetil-CoA
CoA-SH 1
2
3
4
5
6
7
8
NAD+
NADH + H+
CoA-SH NAD+
NADH + H+
CO2
GDP + Pi GTP CoA-SH
ATP ADP
FP2-FADH2
FP2-FAD
H2O
NAD+
NADH + H+
H2O
CICLO de
KREBS CO2
Ácidos Grasos Colesterol
Glutamato ↓
Arginina
Glutamina
Prolina
Glucosa
Aspartato Asparagina
Integración del metabolismo celular al ciclo de Krebs.
Reacciones Anapleróticas: son aquellas reacciones que reponen los intermediarios del ciclo de Krebs. ana� “arriba”
plerotikos� “llenar”
Enzima Tejido Piruvato carboxilasa Hígado, Riñon PEP Carboxikinasa Corazón, Músc. esquelético
Enzima Málico Todos, hepatocitos, adipocitos
Entrada Propionato Hígado (rumiantes)
Los intermediarios del ciclo de Krebs permanecen constantes
Pir + HCO3- + ATP � Oxa + ADP + Pi
Piruvato carboxilasa
PEP + CO2 + GDP� Oxa + GTP PEP Carboxikinasa
Pir + HCO3- + NAD(P)H � Malato +NAD(P)+
Enzima málico
CITRATO
ISOCITRATO
α-CETOGLUTARATO
SUCCINIL.CoA SUCCINATO
FUMARATO
MALATO
OXALOACETATO
Acetil-CoA
HS.CoA NAD+
NADH + H+
CO2
HS.CoA
1
2
3
4
5
6
7
8
NAD+
NADH + H+
HS.CoA NAD+
NADH + H+
CO2
GDP + Pi GTP HS.CoA
ATP ADP
FP2-FADH2
FP2-FAD
H2O
NAD+
NADH + H+
H2O
Piruvato
CICLO de
KREBS
COMPLEJO DE LA PIRUVATO DESHIDROGENASA
Reacciones Anapleróticas
ATP
ADP + Pi
Piruvato Carboxilasa
HCO3-
↑Acetil-CoA� +
↓Acetil-CoA� -
Piruvato
NAD(P)+
NAD(P)H + H+
Enzima málico
HCO3-
Piruvato
CO2
GDP GTP
PEP Carboxikinasa
RUMIANTES
Propionato
Propionil-CoA (3C)
Oxidación de AG
Descomposición de AA
Transaminación
y desaminación
Vías que contribuyen a la compensación metabólica con expresión de PC disminuida
Jensen MV, et al; 2006
� Lehninger, Nelson & Cox; El ciclo del ácido cítrico; Principios de Bioquímica; Omega 4a Edición, 2006; Cap. 16, Pag. 601-630.
� Voet & Voet; Ciclo del Ácido Cítrico ; Panamérica. 3a Edición, 2006; Cap 21, Pag. 796-827.
� Mathews & van Holde; Procesos oxidativos: ciclo del ácido cítrico y ruta de las pentosas fosfato; Bioquímica; McGraw-Hill, Interamericana 2da Edición, 1998; Cap.14, Pag 531-572.
�Jensen M.V., et al, (2006). J. Biol. Chem., 281(31): 22342-22351.
DIRECCIONES WEB:
http://bcs.whfreeman.com/lehninger5e
Bibliografía
CITRATO
ISOCITRATO
α-CETOGLUTARATO
SUCCINIL.CoA SUCCINATO
FUMARATO
MALATO
OXALOACETATO
Acetil-CoA
HS.CoA NAD+
NADH + H+
CO2
HS.CoA
1
2
3
4
5
6
7
8
NAD+
NADH + H+
HS.CoA NAD+
NADH + H+
CO2
GDP + Pi GTP HS.CoA
ATP ADP
FP2-FADH2
FP2-FAD
H2O
NAD+
NADH + H+
H2O
Piruvato
CICLO de
KREBS
COMPLEJO DE LA PIRUVATO DESHIDROGENASA
- +
Ca2+
Ca2+
Regulación alostérica
E2 E3 E1 AG Ca2+
ATPADP
NADH
NAD+
AMP
Regulación covalente
E2 E3 E1
P
↑ATP
Proteína Kinasa
E1 Inactiva E2 E3 E1
↓ATP
Fosfoproteína
fosfatasa
E1 Activa
Regulación