Osteosarcoma
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OSTEOSARCOMA
ANTONIA PERELLO MARTORELL
ENERO DE 2007
INTRODUCCIÓN
Neoplasia ósea maligna más frecuente en niños y adolescentes
Poco frecuente. Tercer grupo de neoplasia en incidencia en adolescentes y adultos jóvenes
Mayoría de pacientes entre la segunda y tercera década de la vida
Gran agresividad Células fusiformes formadoras de osteoide Afectación predominante de huesos largos
INTRODUCCIÓN 15-20% presentan metástasis radiológicas en el
momento del diagnóstico 80% de osteosarcomas localizados desarrollarán
metástasis tras resección Antes de la introducción de la quimioterapia la
supervivencia era muy baja: a los 2 años 15-20% Actualmente por las técnicas de imagen, la
poliquimioterapia y la mejoría en las técnicas quirúrgicas la SLE a los 5 años de osteosarcomas localizados es del 70%
El pronóstico del osteosarcoma metástasico sigue siendo pobre con SLE a los 5 años del 20%
HISTORIA NATURAL
Patrón de crecimiento y comportamiento biológico que lo diferencia de otras lesiones malignas (estadificación diferente)
Forman lesiones sólidas que crecen centrífugamente englobados en una pseudocápsula
Potencial de romper la pseudocápsula y formar lesiones satélites no continuos con el tumor: SKIP METÁSTASIS
HISTORIA NATURAL
Diseminan a distancia tempranamenteo 20% debutan con enfermedad metastásica
radiológicao Mayoría tienen enfermedad metastásica
subclínicao Localizaciones:
1º Pulmón 80-90% 2ª Ósea 3ª Partes blandas 0tras localizaciones (SNC, TGI)
HISTORIA NATURAL
Principal sistema de diseminación: vía hematógena ( huesos carecen de sistema linfático)
Recidiva:o 30-40% presentaran recidiva, sobretodo a
distanciao 70% fallecerán por la enfermedado 95% ocurre en los 2 primeros años
CLASIFICACIÓN
1. Existencia de enfermedad ósea previa:o Primario: sobre hueso sanoo Secundario: sobre hueso enfermo
2. Localización en el hueso:o Clásico o centralo Periostalo Paraostal o yuxtacortical
3. Formas especialeso Telangectásicoo De células pequeñaso Central de bajo grado
CLASIFICACIÓN
4. Localizaciones especialeso De mandíbula y huesos craneofacialeso Osteosarcomatosis (osteosarcoma múltiple)o De partes blandas ( extraesquelético)
VARIABLES PRONÓSTICAS
Múltiples factores relacionados con el tumor y con el tratamiento
El más importante es la presencia o ausencia de metástasis en el momento del diagnóstico
Factores pronósticoso De enfermedad localizadao De enfermedad metastásicao Factores moleculares
VARIABLES PRONÓSTICAS
Bielack y cols. Grupo cooperativo Austriaco-Suizo-Alemán
1702 p de osteosarcoma de alto grado tratados dentro de protocolos de este grupo
Recogieron : edad, sexo, localización del tumor, tamaño, metástasis al debut, primarios o secundarios, subtipo histológico, retraso en el tratamiento, el tipo de tratamiento local, tiempo hasta la cirugía, respuesta a la quimioterapia primaria y remisión quirúrgica
J Clin Oncol 2002; 20: 776
VARIABLES PRONÓSTICAS
TABLA 6 PAG 785
J Clin Oncol 2002; 20: 776
VARIABLES PRONÓSTICAS
Conclusión: se pueden identificar factores pronósticos, algunos de ellos pueden valorarse inicialmente, otros sólo puede hacerse en el curso de la enfermedad
Críticas: población no homogénea, tratada con diferentes esquemas de QT, de centros distintos, con experiencia y resultados quirúrgicos muy variados
J Clin Oncol 2002; 20: 776
VARIABLES PRONÓSTICA
Bacci. 789 p. osteosarcoma de extremidad tratados con QT neoadyuvante en una única institución ( con régimenes de QT distintos)
Objetivo: identificar factores pronósticos relacionados con el paciente y con el tratamiento
Análisis multivariado para determinar que variables eran predictivas, de manera independiente, para la SLE
Bacci. Cancer 2006. 106: 1154
VARIABLES PRONÓSTICAS
Sólo cinco variables mantenían significación estadística y predecían mayor riesgo de recidiva.o Edad < 14 añoso FA elevadao Volumen tumoral > 200 mlo Márgenes quirúrgicos inadecuadoso Pobre respuesta histológica
VARIABLES PRONÓSTICAS
39% presentaron recurrencia de la enfermedad 77% en el pulmón, 8.3% óseas, 1.6% pulmonar y
ósea 5.7% presentaron recidiva local, siendo
significativamente mayor para pacientes con márgenes quirúrgicos inadecuados
VARIABLES PRONÓSTICAS
Petrilli. Resultados sobre factores pronósticos y el impacto de la supervivencia del grupo de estudio de osteosarcoma de Brasil
Se confirman mismas variables pronósticas que en otros ensayos
El análisis multivariante mostró como factores pronósticos independientes para una menor supervivencia: la presencia de metástasis, el tamaño tumoral mayor de >12 cm y la pobre respuesta histológica a la QT
J Clin Oncol 2006;24:1161
VARIABLES PRONÓSTICAS
Mialou. Factores pronósticos de enfermedad osteosarcoma metástasico al diagnóstico
Variables independienteso Localización de las metástasis (pulmonar mejor que
ósea)o Número de localizaciones metástasicaso Posibilidad de resección quirúrgica completa de todas
las localizaciones metastásicaso Grado de necrosis post quimioterapiao Niveles de FA
Mialou. Cancer 2005; 104:1100
VARIABLES PRONÓSTICAS
La respuesta histológica a la quimioterapia es un factor pronóstico consistente
Cuánto más extensa es la necrosis de la pieza resecada mejor será el pronóstico
Se distinguen 4 grados:o Grado I: mínimo o ningún efectoo Grado II: Predomina el tumor viable con áreas de material
necróticoo Grado III: Predominan las áreas necróticas con sólo algún
foco de tumor viableo Grado IV: sin evidencia microscópica de tumor viable
VARIABLES PRONÓSTICAS
Únicamente puede ser evaluado a lo largo de la evolución de la enfermedad
Se están intentando validar métodos no invasivos que permitan evaluar la necrosis producida por la quimioterapia, por ejemplo la resonancia magnética dinámica, pero aún no existe evidencia para su práctica habitual
VARIABLES PRONÓSTICAS
FACTORES MOLECULARES Se están estudiando varios marcadores
moleculares: o La expresión de la glicoproteina Po La ploídia del DNAo La pérdida de heterocigosidad del gen RB y del locus de la
P53o La expresión del HER2
Aún no existen evidencias suficientes para poder recomendarlos como factores pronósticos
Factores pronósticos de enfermedad localizadao Edado Volumen del tumoro LDH o FAo Respuesta a la quimioterapia previa
Factores pronósticos de la enfermedad metástasicao Localización de las metástasiso Número de metástasiso Posibilidad de resección quirúrgicao Grado de necrosis post quimioterapia
EVALUACIÓN INICIAL Y ESTUDIO DE EXTENSIÓN Completa HC, EF y Rx simples AG debe incluir niveles de LDH y FA La confirmación histológica por Bx es obligatoria en
todos los casos RMN valorará la extensión del tumor primario en el
hueso. Se ha convertido en la técnica estándar y en muchos centros ha desplazado el TAC
Rastreo óseo con Tc 99m que detectará lesiones lesiones malignas discontinuas en el mismo hueso o metástasis en otros huesos
TAC torácica para detectar afectación pulmonar
ESTADIFICACIÓN
ESTADIFICACIÓN
TRATAMIENTO
QT + CIRUGÍA
Cirugía del tumor primario y de las metástasis resecables
RT
QUIMIOTERAPIA
ADYUVANCIA >80% de los pacientes tratados con cirugía sola
desarrollarán enfermedad metástasica Se presupone la presencia de metástasis
subclínicas en el momento del diagnóstico A principios de los años 70 aparecen los primeros
estudios que muestran la eficacia de la QT adyuvante
En la década de los 80 se publican los primeros ensayos randomizados
ADYUVANCIA
Link. N Engl J Med 1986
36 pOsteosarcoma localizadocirugía
QT adyuvante
observación
Grupo de tto 66%
Grupo control 17%
SLE A 2 AÑOS
ADYUVANCIA
Elbier. J Clin Oncol 1987.
59 pOsteosarcoma localizadoCirugía del tumor primario
32 QT adyuvanteHDMTX,Adriamicina y BCD (bleomicinaCiclofosfamida y Dactinomicina )
27 seguimiento
ADYUVANCIA
Resultados
55% 80%
20% 48%
GRUPO DE TTO
GRUPO CONTROL
SLE A 2 AÑOS SG A 2 AÑOS
Conclusión
Los resultados de estos estudios randomizados demuestran la eficacia de QT adyuvante en pacientes afectos de osteosarcoma
NEOADYUVANCIA
█ El uso de QT neoadyuvante aparece con el inicio de cirugía conservadora
█ Experiencia acumulada sugirió que la QT previa podía obtener buenos resultados en la mejoría de la supervivencia
Neoadyuvancia vs adyuvancia POG (Pediatric Oncology Group) 8651
o Estudio aleatorizado. Entre 1986 y 1993o Objetivo primario detectar una diferencia en la SLE
de un 15% entre las 2 ramas
100 p< 30 añosOsteosarcomaNo metastásicoDe alto grado
45 p QT CIR
55 p CIR QT
J Clin Oncol 2003; 21:1574
Chemotherapy for nonmetastatic osteosarcoma per pediatric oncology group (POG) trial 8651 Weeks Agents Neoadjuvant approach 0, 1, 5, 6, 13, 14, 18, 19, 23, 24, 37, 38
High dose MTX (12g/m2) with leucovorin rescue (15mg po q6h x 10 doses)
10 Surgery
2, 7, 25, 28 Doxorubicin 37.5 mg/m2 per day x 2d; cisplatin 60mg/m2/d x 2d
20 Doxorubicin 30mg/m2 per day x 3d
15, 31, 34, 39, 42 CTX 600mg/m2 per day; bleo 15mg/m2 per day; dactinomycin 0.6mg/m2 per day, all x 3d
Adjuvant approach 0 Surgery 3, 4, 8, 9, 13, 14 18, 19, 23, 24, 37, 38
High dose MTX (12g/m2) with leucovorin rescue (15mg po q6h x 10 doses)
5, 10, 25, 28 Doxorubicin 37.5 mg/m2 per day x 2d; cisplatin 60mg/m2 per day x 2d
20 Doxorubicin 30mg/m2 per day x 3d
15, 31, 34, 39, 42 CTX 600mg/m2 per day; bleo 15mg/m2 per day; dactinomycin 0.6mg/m2 per day, all x 3d
MTX: methotrexate; Bleo: bleomycin; CTX: cyclophosphamide. Modified from: Goorin, AM, et al. J Clin Oncol 2003; 21:1574.
Neoadyuvancia vs adyuvancia
Neoadyuvancia vs adyuvancia
SLE 5 a
SG 5 a
CON QT PREVIA
61% 76%
CON CIR PREVIA
69% 79%
P NO SIGNIFICATIVA
Cirugía conservadora
50%
55%
J Clin Oncol 2003; 21:1574
Neoadyuvancia vs adyuvancia No se demuestra ventaja en SLE ni en SG para
pacientes tratados con QT previa a cirugía La quimioterapia es efectiva en ambos grupos de
tratamiento Críticas: el bajo número de cirugía conservadora en
ambos grupos y la inclusión de BCD como componente del régimen
Adyuvancia
Muchos estudios han sido realizados para identificar el tratamiento óptimo del osteosarcoma:o COSS (Cooperative Osteosarcoma Study Group)o EOI ( European oseosarcoma intergroup)o COG (Children´s Oncology Group)
COSS 86. Fuchs. Ann Oncol. 1998
171pOsteosarcoma localizadoAlto grado
Doxorrubicina 45 mg/m días 1,2semanas 1,11,20,29CDDP 120 mg/msemanas 5,8,15,24HDMTX 12 g/m con Leucovorin. Semanas 3,4,13,14,18,18,19,22,23,27,28,31,32
Cirugía semana 10
Pacientes de alto riesgo se añadía Ifosfamida 3 g/m 2 días previos a cada CDDP
SG a los 10 años 72% y SLE a los 10 años 66% Respuesta a la QT preoperatoria se correlacionaba
con la SG y con la SLE 7 (4.1%) pacientes murieron por complicaciones
relacionadas con el tratamiento
EOI. Bramwell. J Clin Oncol 1992
198 p
Osteosarcoma alto grado
Doxorrubicina 25 mg/m día 1,2,3
CDDP 100 mg/m IC de 24 horas día 1
Cada 3 semanas. 6 ciclos
Doxorrubicina 25 mg/m días 1,2,3
CDDP 100 mg/m IC 24 horas día 1
Cada 3 semanas. 6 ciclos
HDMTX 8 g/m día -10. 4 ciclos
Objetivo primario: comparar la toxicidad de dos régimenes intensivos cortos
Toxicidad para ambos régimenes era similar y comparable a la de otros esquemas utilizados en adyuvancia
La SLE a los 5 años fue superior en el régimen de dos fármacos ( 57 vs 41%) pero la SG a los 5 años (64 vs 50%) no conseguía diferencia estadística suficiente
EOI. Robert. Lancet 1997
407 p
Osteosarcoma
No metastátasico
Doxorrubicina 25 mg/m días 1,2,3
CDDP 100 mg/m día 1
Cada 3 semanas. 6 ciclos. Cirugía 9 s
Régimen complejo:
Vincristina, HDMTX,Doxorrubicina. Preoperatorio
BCD, Vincristina, MTX,Doxorrubicina,CDDP. Postoperatario
44 semanas. Cirugía 7 s
Objetivo es comparar la SG y SLE en los dos regimenes
La toxicidad fue similar entre los dos grupos 94 % había completado los 6 ciclos de tratamiento
de dos fármacos mientras que sólo el 54% había completado >18 ciclos de los 20 que estaban planeados en el grupo del régimen complejo
La proporción de buena respuesta histológica (>90% de necrosis) 29% y fue similar en ambos grupos
La respuesta al tratamiento estaba claramente relacionado con la SG
La SG a los 5 años 55% en ambos grupos La SLE a los 5 años 44% en ambos grupos Conclusión: no había diferencias en la SG ni en
SLE entre los dos regimenes de tratamiento El régimen de dos drogas es más corto y mejor
tolerado y es por tanto el preferido
COG. Meyers. J Clin Oncol 2005
677 p
Objetivo: Determinar si la adición de Ifosfamida y/o MTP (muramyl tripeptido) a la combinación CDDP, Doxorrubicina y HDMTX podría mejorar la SLE en pacientes con osteosarcoma no metastásico
Estándar 71%
+ MTP 68%
+ Ifosfamida 61%
+ MTP + Ifosfamida 78% *
SLE A 3 A
Conclusiones: o La asociación de ifosfamida al tratamiento estándar no
mejora la SLEo La adición de Ifosfamida y MTP si mejora la SLE ( la
investigación de interacción entre estos dos fármacos son necesarios)
Neoadyuvancia
Una de las ventajas de la neoadyuvancia: muestra la sensibilidad del tratamiento para un determinado individuo
Respuesta del osteosarcoma a la quimioterapia neoadyuvante es un factor pronóstico importante
Cambiar el régimen de QT en pacientes que presentan > 10 % de tumor residual en la pieza podría mejorar los resultados
Varios estudios realizados sin resultados claros
CDDP
DOXORRUBICINA
HDMTX
CIRUGÍA
NECROSIS >90%MISMO TTO +/- IFN PEGILADO
NECROSIS<90%
MISMO TTO +/- IFOSFAMIDA ETOPOSIDO
GRUPO EURAMOS
RADIOTERAPIA
Es inadecuada para el control local de la enfermedad y no puede sustituir a la cirugía
La RT adyuvante no mejora en pacientes tratados correctamente con QT y cirugía no mejora la supervivencia y aumenta el riesgo de tumores secundarios
Se debe considerar en los casos de tumores irresecables o resecados solo parcialmente
RECOMENDACIONES
El tratamiento adyuvante esta claramente indicado El régimen óptimo y el momento ( pre o post
operatorio) es controvertido El tratamiento neoadyuvante tiene ventajas y se ha
demostrado que no es inferior al adyuvante La mayoría de estudios incorporan CDDP,
Doxorrubicina con o sin HDMTX El papel del HDMTX esta cuestionado y la
asociación de Ifosfamida y Etopósido no es recomendable fuera de ensayo
RECOMENDACIONES
Para niños y adolescentes el régimen más utilizado es del estudio POG 8651 ( alterna HDMTX con leucovorin, doxorrubicina con cisplatino, ciclofosfamida, dactinomicina y bleomicina)
En los adultos el tratamiento más ofrecido es doxorrubicina y cisplatino aunque en menores de 35 años muchos autores recomiendan asociar HDMTX
La RT sólo se ofrecera en pacientes con cirugía incompleta o en tumores irresecables
ENFERMEDAD METASTÁSICA Pobre pronóstico con supervivencia a 5 años de 10-
50% La posibilidad de controlar todos los focos de
enfermedad macroscópica es esencial para un correcto tratamiento
La localización de las metástasis un factor pronóstico importanteo Enfermedad pulmonar mejor que enfermedad ósea
La supervivencia se relaciona con el número de nódulos pulmonares y la posibilidad de resecarlos
32 pacientes con recaída pulmonar exclusiva 26 pacientes se les realizó cirugía Resección completa ( resecar toda la enfermedad
macroscópica, márgenes microscópicos libres, no evidencia de infiltración pleural por el tumor) se consiguió en 11 pacientes
Solo 4 de estos pacientes tuvieron una nueva recaída
Solo 2 de los 15 pacientes con resección incompleta tuvieron largas SLE
Goorin. J Clin Oncol 1984
Elección de la quimioterapia
Manejo óptimo no ha sido definido por estudios randomizados
Agentes más activos en osteosarcomao HDMTXo Doxorrubicinao CDDPo Ifosfamida
El número de respuestas es mayor con la combinación
20-40% de respuestas
Quimioterapia en enfermedad metastásica Nuevos fármacos: combinación Ifosfamida-
etopósido POG. Allen. J Clin Oncol 2002
o Objetivo: estimar el % de respuestas, la SLE y la SG con la combinación etoposido y altas dosis de ifosfamida y definir la toxicidad en primera línea de osteosarcoma metastasico
o Esquema de inducción: 100 mg/m día de etoposido y 3.5 g/m día de ifosfamida durante 5 días cada 3 semanas durante 2 ciclos. Se administraban factores estimulantes de colonias el día 6 de cada ciclo
PLAN DE TRATAMIENTO TERAPIA DE INDUCCIÓN VP/IFOS + G q 3 semanas X 2
valoración de respuesta cirugía
Continuar tratamiento 34 semanas con HDMTX,
leucovorin,doxorrubicina,CDDP,etoposido y bajas dosis de Ifosfamida
43 pacientes. 68% con enfermedad metastásica solo en el pulmón y 29% en otros huesos con o sin afectación pulmonar
4 pacientes (10%) con RC y 19 p (49%) con RP La SLE a los 2 años: 43% y la SG a los 2 años:
55% 2 pacientes fallecieron por toxicidad
o 83% neutropenia grado 4o 29% de trombopenia grado 4o 24% presentaron sepsis
Tratamiento de la recaída
Más frecuente es en el pulmón La probabilidad de supervivencia
o Localizacióno Extensión o Tiempo hasta la recaída
Los pacientes que recaen tarde (>1 año) el tratamiento óptimo es el quirúrgico
Algunos investigadores recomiendan el uso de QT post-cirugía ( no ha sido examinado en estudios controlados)
Nuevos tratamientos
Datos preclínicos de la eficacia de la combinación Gemcitabina+ Docetaxel
Adición de Trastuzumab a la QT estándar para pacientes Her-2/neu positivo
Estudios de inhibidores de m TOR Inhalación de GM-CSF en pacientes con
metástasis pulmonares
CONCLUSIONES
QT adyuvante es un tratamiento estándar El régimen y el momento de administración es
controvertido RT se reserva para casos irresecables o con
márgenes afectos En enfermedad metastásica el pronóstico es pobre
o La supervivencia a largo plazo es posible si se consigue resección de los focos macroscópicos
o No hay un tratamiento estándar por lo que se recomienda incluir en ensayos clínicos