Ontogenia de Linfocitos B y T
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INMUNOLOGIA
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¿Qué es el sistema inmune?• - Un sistema de reconocimiento molecular• - Mantiene la identidad bioquímica del organismo
OBJETIVO DEL SISTEMA INMUNE• Distinguir propio-extraño-perdida de lo propio• Antígeno Propio: Proteínas, polisacáridos propios.• Antígeno Extraño: - Microorganismos infecciosos
Macromoléculas extrañas, Oncoproteínas mutadas
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Respuestas Innatas:- Mecanismos existentes antes de que se desarrolle una infección.- Son respuestas muy rápidas- Reaccionan siempre de la misma manera ante diferentes agentes infecciosos- No existe especificidad antigénica- Se encargan de estás defensas innatas: las barreras físicas y químicas (epitelios y sustancias antimicrobianas), Células fagocíticas, granulocitos y NK; Sistema del complemento, Proteínas de fase aguda y interferones.
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Las bacterias “activan” las respuestas no-específicas muyrápidamente
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Respuestas adaptativas:- Respuestas proporcionales y secundarias a la experiencia antigénica- Son mecanismos que se desarrollan tras la exposición a los diferentes agentes infecciosos- Son respuestas de una gran intensidad defensiva.- Son lentas: Necesitan Innatas + Memoria Antigénica- Memoria Antigénica: Reiterada exposición antigénica genera memoria- Son específicas: Diferencian distintos microorganismos y macromoléculas Respuesta Primaria
– Se desarrolla en 1 - 2 semanas– Incluye respuesta celular y de anticuerpos– El anticuerpo predominante es de isotipo IgM– Los niveles de anticuerpo declinan rápidamenteRespuesta Secundaria (“memoria”)– Se desarrolla mucho más rápido– Incluye respuesta celular y de anticuerpos– El anticuerpo predominante es de isotipo IgG– Los niveles permanecen altos por largos periodos
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Ontogenia de linfocitos• Linfocitos son las únicas
células del cuerpo con una alta diversidad de receptores, capaces de reconocer a una amplia variedad de antígenos
• Diversidad generada durante el desarrollo
• Responden frente a los agentes extraños, con alta especificidad (respetando la integridad de los tejidos propios) y preservando la tolerancia.
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Ontogenia de linfocitos
¿Cuál es la razón de la existencia de finos mecanismos de regulación del desarrollo de los linfocitos?
• –Asegurarse de contar con el repertorio de células capaces de reconocer a todos los Ag extraños presentes en la naturaleza
• –Asegurarse que el sistema inmune reconozca como propio a los Ag del individuo (TOLERANCIA)
• –Asegurarse que los linfocitos migren hacia la periferia con las herramientas básicas para enfrentarse a los Ag extraños
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Ontogenia de linfocitos
¿Cuál es la razón de la existencia de mecanismos finos de regulación del desarrollo de los linfocitos?
• –Asegurarse que el receptor antigénico (BCR, TCR) sean útiles (selección positiva) y los receptores potencialmente peligrosos y autorreactivos sean eliminados (selección negativa)
• –Asegurarse que los linfocitos puedan comunicarse con las células accesorias (aquellos que no lo hacen sufren muerte por negligencia).
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Ontogenia de linfocitos
Elementos que participan
–Célula progenitora pluripotencial
–Mediadores solubles
–Interacción entre las células linfoides con elementos del microambiente.
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Células hematopoyéticas(HSC):• –Se alojan en la médula ósea• –Fenotipicamente son
reconocidas por expresar CD34
• –Actividad de la telomerasa y autorenovación
Ontogenia de los linfocitos
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Ontogenia de los linfocitos
Los linfocitos T, B y NK se originan de un precursor
• El primer evento es ubicarse en estadio precursor linfoide común (CLP), dará origen a: T, B, NK y células dendríticas de origen linfoide (plasmocitoides)
• Destinados a originar células B permanecen en la MO
• Destinados a madurar como células T egresan de la MO y se ubican en el timo
• IL-7 indispensable para el desarrollo de linfocitos T y B
• Mientras IL-15 es requerida para el desarrollo de NK
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Ontogenia de los linfocitos
• El desarrollo de los linfocitos depende de tres procesos básicos:
• –Migración y proliferación• –Diferenciación: adquisición de fenotipos
maduros• –Selección del repertorio: células
específicas a los antígenos (Ag) extraños y restringidas por las moléculas de histocompatibilidad (MHC)
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Uno de los objetivos fundamentales de la ontogenia: Generación del receptor antigénico funcional en linfocitos B
(BCR) Y T (TCR)
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Ontogenia de linfocitos B
• Su desarrollo se inicia en el hígado fetal 8va-9nasemana y luego continúa en la médula ósea.
• El repertorio de células se genera por recombinaciones de segmentos de los genes del receptor de linfocito B (BCR).
• Están sujetos a mecanismos de selección positiva y negativa.
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Ontogenia de Linfocitos B
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Ontogenia de linfocitos B
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Ontogenia de linfocitos B:
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Cadena Pesada y Rearreglo VDJ
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Loop de DNA durante el rearreglo de genes
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Cadena Liviana
• Dos loci separados – kappa () y lambda () en 2 cromosomas diferentes
• Expresan cadenas livianas kappa y lambda • Tienen segmentos génicos V y J (no segmentos D) • Si el rearreglo de la cadena pesada es exitoso, ocurre el
rearreglo de cadena kappa ()• Si el rearreglo de kappa es exitoso, la célula B expresa
IgM con cadenas livianas kappa ()• Si el rearreglo de kappa no es exitoso, el gen lambda se
rearregla• Si el rearreglo de lambda es exitoso, la célula B expresa
IgM con cadenas livianas lambda ()
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REARREGLOS DE GENES kAPPA
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Coexpresión de IgM e IgD -Splicing Alternativo
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Mecanismos de Diversidad
Cada individuo puede producir células B y T con 1015 a 1018
diferentes especificidades. Tenemos anticuerpos y receptores LT (TCR) que
reaccionan prácticamente con cualquier compuesto incluyendo aquellos que son sintéticos y que nunca existirían en la naturaleza.
La mayoría de esta diversidad es generada durante el rearreglo V(D)J, lo cual ocurre previo a la exposición a antígeno.
La diversidad de células By T producidas se llama REPERTORIO. De este repertorio, una fracción pequeña (<5%) responderá contra un determinado antígeno.
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Mecanismos de Diversidad de Anticuerpos
• Disponibilidad de múltiples segmentos génicos V.
• Diversidad combinatorial: diferentes combinaciones VDJ y VJ
• Agrupación de cadenas pesadas con 2 tipos de cadenas livianas.
• Exclusión alélica
• Hipermutaciones somáticas
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Hipermutaciones Somáticas
• Mutaciones en regiones variables de cadenas pesadas y livianas ~10,000 veces más frecuentes que lo basal después de la activación de la célula B.
• Ocurre después de la estimulación antigénica.
• Genera la maduración de afinidad: seleción de mutantes que poseen una afinidad por el antígeno en respuestas secundarias.
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Switch Isotípico
• Definición : Cambio en el isotipo de cadena pesada por una determinada células B. células B ‘naive’ sólo expresan IgM e IgD.
• Switch isotípico es estimulado por la exposición a Ag + citoquinas producidas por linfocitos T.
• Especificidad por la unión a antígeno no cambia.
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Mecanismo de deleción de DNA en región constante
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Estadíos del Desarrollo de Linfocitos B
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Ontogenia de Linfocitos T
![Page 31: Ontogenia de Linfocitos B y T](https://reader038.fdocuments.mx/reader038/viewer/2022102420/557d25dfd8b42a5a448b4ac6/html5/thumbnails/31.jpg)
Ontogenia de Linfocitos T
![Page 32: Ontogenia de Linfocitos B y T](https://reader038.fdocuments.mx/reader038/viewer/2022102420/557d25dfd8b42a5a448b4ac6/html5/thumbnails/32.jpg)
Ontogenia de Linfocitos T
![Page 33: Ontogenia de Linfocitos B y T](https://reader038.fdocuments.mx/reader038/viewer/2022102420/557d25dfd8b42a5a448b4ac6/html5/thumbnails/33.jpg)
Microambiente tímico
CORTEZA
CÉLULAS EPIT CORTICALES
REGIÓN CORTICOMEDULAR
CÉLULAS EPIT MEDULARE
CÉLULAS DENDRÍTICAS
MÉDULA
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Reordenamiento de los genes que codifican para la cadena βDos alelos: el reordenamiento exitoso de uno de ellos inhibe el
reordenamiento del otro: EXCLUSIÓNALÉLICA
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Ontogenia de Linfocitos T
preTCR:•Es expresado seguido al reordenamiento exitoso de TCR•Favorece reordenamiento de la cadena α•Proliferación y da paso a timocitos Doble Positivos (co-expresión de CD4 y CD8)preTCR:
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Ontogenia de linfocitos
• Mecanismos involucrados en la generación de la diversidad
• Familias de genes V, D y J• Combinaciones entre las
cadenas β y α(en el caso de linfocitos T) o pesadas y livianas (en el caso de linfocitos B)
DN
V D J C
Configuración germinal
V DJ C
fusión D-J
DN
DN
*Región C en splicing con fusión VDJ y cadena producidaen citoplasma*No TCR en la membrana
V DJ C
fusión V-DJ
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Rearreglo cadena alfa TCR
Germline TcR
J CV
V-J rearrangedTcR 1° transcript
Spliced TcR mRNA
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Selección positiva y negativaSelección positiva
(rescate de la apoptosis):
• TCR tenga baja afinidad por los Agpropios
• Células epiteliales tímicas
Selección negativa:
• TCR con alta afinidad por el Agpropio o incapaz de interactuar con MHC (I y II)
• Corteza profunda, unión córtico-medular y médula
• Células interdigitantes
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![Page 41: Ontogenia de Linfocitos B y T](https://reader038.fdocuments.mx/reader038/viewer/2022102420/557d25dfd8b42a5a448b4ac6/html5/thumbnails/41.jpg)
Ontogenia de linfocitos T
Durante la ontogenia de linfocitos T se toman las siguientes decisiones:
• Reordenamiento del TCR
• Escoger entre TCRγδ o TCRαβ
• Selección positiva y negativa
• Escoger entre CD4 o CD8