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Nuevas Tendencias en la Investigación
de Medicamentos Biotecnológicos
Profesor Juan Soliveri de CarranzaDpto. Biomedicina y Biotecnologí[email protected]
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RANKING MUNDIAL DE MEDICAMENTOS:
POR VOLUMEN DE VENTAS
VEGF
DPP-4
Prevnar (pneumococcal conjugate vaccine)
Revenues: $6.24Bn
NovoRapid (insulin aspart)
Revenues: $3.98Bn
Neulasta (pegfilgrastin, G-CSF)
Revenues: €4.72Bn
Adalimumab
Infliximab
Etanercept
Insulina gargline
Rituximab
Bevacizumab
Trastuzumab
CRM197
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MERCADO MUNDIAL DE MEDICAMENTOS 2013-2017
3
Volumen de ventas
en miles de
millones de $.
Medicamentos Biotecnológicos:
o 55% del mercado biotecnológico.
o 35% del mercado farmacéutico
con prescripción.
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Crecimiento del mercado mundial de medicamentos
4
7,5%
5%
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Nuevos fármacos biotecnológicos aprobados por la FDA 2011-2016
5
Total Biotecnológicos: 71
o mAb: 34%
o Prot rec: 25%
o Vacunas: 10%
o Varios 9%
2016:7 mAb
1 péptido
1 oligonucleótido
antisentido
Total Biológicos 1982-2016: 592Proteínas recombinantes y mAb: 193
Vacunas y derivados sanguíneos: 399
Rader R.A. (2013). FDA Biopharmaceutical Product Approvals
and Trends in 2012. BioProcess International, 11(3):18-27.
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FÁRMACOS BIOTECNOLÓGICOS EN FASE-II Y III (2016)
6
Total Biotecnológicos: 60 (de 158)o mAb: 28%
o Proteínas recombinantes: 20%
o Peptídicos + Ac. nucleicos: 25%
o Vacunas: 6,5%
o Terapia avanzada: 10%
o Varios: 3%
34%
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MEDICAMENTOS BIOTECNOLÓGICOS: DEFINICIONES
7
“La biotecnología se refiere a
toda aplicación tecnológica que
utilice sistemas biológicos,
organismos vivos o sus
derivados, para la creación o
modificación de productos o
procesos, para usos
específicos.
(Convention on Biological Diversity, Article 2. Use of
Terms, United Nations. 1992)”
“Productos biológicos terapéuticos producidos mediante las modernas técnicas biotecnológicas (ADN recombinante, hibridomas...)”
o Somatostatina 1977
o Humulina 1982
o Muromonab 1986
o Recombivax Hb 1986
o Brodalumab 15/02/2017
Herbert Boyer Standley Cohen
o Cohen SN, Chang ACY, Boyer HW, Helling RB. Construction of
biologically functional bacterial plasmids in vitro. Proc Natl Acad
Sci USA. 1973;70(11):3240–3244.
o Morrow JF, Cohen SN, Chang AC, Boyer HW, Goodman HM,
Helling RB. Replication and transcription of eukaryotic DNA in
Escherichia coli. Proc Natl Acad Sci USA. 1974;71(5):1743–1747.
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MEDICAMENTOS BIOTECNOLÓGICOS:
R.D. 1345/2007 (Directiva 2003/63/EC)
8
Un medicamento biológico es un producto cuyo principio activo es biológico.
Se considerarán medicamentos biológicos:
Los medicamentos inmunológicos y los medicamentos derivados de la sangre o el plasma humanos.
Los medicamentos que pertenezcan al ámbito de aplicación del apartado 1 del anexo del Reglamento
(CE) nº 726/2004.
Anexo, apartado I del Reglamento (CE) nº 726/2004. Medicamentos de uso humano desarrollados por medio
de uno de los siguientes procesos biotecnológicos:
oTécnica del ADN recombinante
oExpresión controlada en los genes que codifican las proteínas biológicamente activas en procariotas y
eucariotas, incluidas las células de mamífero transformadas
oMétodos del hibridoma y del anticuerpo monoclonal
Los medicamentos de terapia avanzada, definidos en la parte IV del anexo I.
Parte IV del presente anexo. Medicamentos de terapia avanzada:
oTerapia génica
oTerapia celular
o Ingeniería tisular
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9
MEDICAMENTOS BIOTECNOLÓGICOS:
CARACTERÍSTICAS GENERALES
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10
MEDICAMENTOS BIOTECNOLÓGICOS:
CARACTERÍSTICAS GENERALES
Richard M. Cook
http://www.slideshare.net/MentLife/mentlife-drug-discovery-development-trends-nov-6-2013
• Generally simple, low mw chemicals
• Broad target and off-target effects
• Inexpensive to manufacture and sell
• Easy to copy and generics positively encouraged
• Conventional routes of administration (usually oral/inhalation)
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11
MEDICAMENTOS BIOTECNOLÓGICOS: PRINCIPALES GRUPOS
Anticuerpos monoclonales
Proteínas recombinantesoCitocinas
oFactores hematopoyéticos
oEnzimas
oHormonas…
Vacunas
Terapias avanzadasoTerapia génica
oTerapia celular
oIngeniería de tejidos
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ANTICUERPOS MONOCLONALES
12
Premio Nobel 1984
César Milstein Georges Köhler
Borje Thuresson/Keystone/Getty Images
Niels K. Jerne
Muromonab Brodalumab
Köhler, G., y C. Milstein. “Continuous
cultures of fused cells secreting
antibody of determined specificity”.
Nature 1975; 256: 495-7
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ANTICUERPOS MONOCLONALES
13
o Hasta el momento la EMA y la FDA han aprobado 70 mAbs.
o 8 destinados a diagnóstico y 62 terapéuticos.
o Los 70 mAbs incluyen:
• 54 no modificados
• 5 radioimmunoconjugados
• 3 conjugados a medicamentos
• 2 biespecíficos
• 6 Fabs y Fc fusionados a proteínas
o Los 70 mAbs son de 4 tipos: 13 murinos, 9 quiméricos, 27
humanizados y 21 humanos.
Muromonab Brodalumab
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ANTICUERPOS MONOCLONALES
14
Neuroblastoma, ed. Nai-Kong V. Cheung y Susan L. Cohn.
Springer Science & Business Media, 2006.
Ingeniería de
anticuerpos
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ANTICUERPOS MONOCLONALES
15
B. Geering y M. Fussenegger. Trends in Biotechnology 2015, 33(2):65-79
Ingeniería de anticuerpos
Amgen®
Blinatumomab 2014
Removab,Catumaxomab 2009 AEM
The Trenches of Discovery, March 26, 2012.
Epithelial cell adhesion molecule/CD3
http://slideplayer.com/slide/9177798/
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ANTICUERPOS MONOCLONALES
16
Modificado de: A. Glover, ebr jan16:30-34
www.samedanltd.com
Adalimumab (HUMIRA) - 2002
-momab
-ximab
-zumab
-mumab
-mumab
¿Linfocitos B inmortalizados?Wayne A Marasco & Jianhua Sui
Nature Biotechnology 25, 1421 - 1434 (2007)
Lomberg, N. Nature Biotechnology 23, 1117 - 1125 (2005)
Panitumumab 2006
Ipilimumab 2011
Plataformas de producción
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PROTEÍNAS RECOMBINANTES DE USO TERAPÉUTICO
17
Grupo I: Proteínas terapéuticas con actividad enzimática o regulatoria.• Ia: Reemplazo de una proteína deficiente o anormal.
• Ib: Aumentar una biosintesis preexistente.
• Ic: Adquirir una nuevas funciones o actividad.
Ingeniería de
proteínas
Insulina glargine - 2000Insulina detemir - 2005 Insulina degludec - 2013
Humulina - 1982
hexadecanediol
Insulina
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PROTEÍNAS RECOMBINANTES DE USO TERAPÉUTICO
18
Ingeniería de producción
Komagataella pastoris
(Pichia pastoris)
Escherichia coli
Células de mamífero, p. ej. CHO
Otros..
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PROTEÍNAS RECOMBINANTES DE USO TERAPÉUTICO
19
2006/2009
2012
2014
2012
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VACUNAS
20
•Primera vacuna recombinante: Recombivax HB-1986.
•La primera vacuna de polisacáridos conjugados fue
frente a Hib (PRP-D, ProHIBIT, licenciada en 1987).
•Flublok 2013. Gripe estacional.
•Vaxchora jun 2016. Cólera.
• 80 aprobadas (FDA)
• 9 recombinantes
• 6 conjugadas
• Profilaxis y tratamiento de
cáncer (VHB, VPH, BCG)
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21
• Vacunas recombinantes basadas en subunidades autoensambladas VLPs
Gardasil 2006
(tipos 6, 11, 16, 18)
Virus-like particles
VACUNAS
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22
G. Dayan y col. (2013). Viruses 5:3048-3070
• Vacunas recombinantes basadas en vectores vivos
Flavivirus: EJ, Dengue, Fiebre del Nilo Occidental…
VACUNAS
IMOJEV®
Mohan Babu Appaiahgari; Sudhanshu Vrati;
Expert Opinion on Biological Therapy 2012, 12, 1251-1263.
DOI: 10.1517/14712598.2012.704908
Encefalitis Japonesa
Licenciada en Australia en 2010 y enTailandia en 2012
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23
VACUNAS
Vacunas
terapéuticas
(treatment of Secondary Progressive Multiple Sclerosis)
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TERAPIAS AVANZADAS: TERAPIA GÉNICA
24
Gendicine 2003
•adenovirus
•P53
•Sarcoma
Glybera 2012
•adenovirus
•LPLip
•Pancreatitis
Terapia de remplazo
enzimático
https://www.sec.gov/Archives/edgar/data/1613490/000119312515142786/g746070g96e76_4c.jpg
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TERAPIAS AVANZADAS: TERAPIA GÉNICA
25
ARN antisentido
GenzymeIsis Pharmaceuticals
FDA 2013
Hipercolesterolemia familiarhomocigóticaApolipoprotein B
Spinraza (Nusinersen) 2016
spinal muscular atrophy
mutation in the SMN1
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TERAPIAS AVANZADAS: TERAPIA GÉNICA
26
VIRUS ONCOLITICOS
Imlygic 2015
HSV-1∆ ICP34.5
∆ ICP47
US11
i GM-CSF
Melanoma
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TERAPIAS AVANZADAS: TERAPIA CELULAR/GÉNICA
27
Strimvelis 2016•ϒ-retrovirus
•adenosina desaminasa
•CD34+
Inmunodeficiencia grave
combinada
ex vivo
Terapia de remplazo
enzimático
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TERAPIAS AVANZADAS: TERAPIA CELULAR
28
"Melanoma - From Early Detection to Treatment. Edited by Guy Huynh Thien Duc, ISBN 978-953-51-0961-7,
Tratamiento
cancer
(CARs)
Chimeric Antigen Receptors
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29
TERAPIAS AVANZADAS: TERAPIA CELULAR/GÉNICA
EDICIÓN DE GENOMAS:
NUEVAS PERSPECTIVAS
CRISPR-CAS9
K. SUTLIFF/ SCIENCE
repeticiones palindrómicas cortas agrupadas y regularmente interespaciadas
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30
TERAPIAS AVANZADAS: TERAPIA CELULAR/GÉNICA
EDICIÓN DE GENOMAS: NUEVAS PERSPECTIVAS
CRISPR-CAS9
Enero 2016
Noviembre 2016
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31
Células
madre
TERAPIAS AVANZADAS: TERAPIA CELULAR
Cell Trials
Current Trends in Cell Therapy
A. Bersenev 2015
Holoclar. Células epiteliales corneales
humanas autólogas, expandidas ex vivo, que
contienen células madre. EMA: dictamen
favorable a la autorización de comercialización
en la UE y sus condiciones de uso. 2016.
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