SINDROME NEFROTICO:

GLOMERULONEFRITIS DE CAMBIOS MINIMOSGLOMERULOESCLEROSIS FOCAL Y SEGMENTARIA

RESIDENTE NEFROLOGIA: HEMER H. CALDERON ALVITES

HRL

SINDROME NEFROTICO

Aumento de la permeabilidad capilar glomerular,

debido a un daño estructural de los capilares glomerulares por pérdida de sus cargas negativas,

se traduce en:

1. Proteinuria > 3,5 g/24 hora/l, 73 m2 (persistente)

2. Hipoalbuminemia (< 3,5 g/dl)3. Edemas.4. Hiperlipidemia y lipiduria.

Puede acompañarse de:

HipercoagulabilidadHematuriaHipertensión arterialRetención de nitrogenados

SINDROME NEFROTICO EN NIÑOS

Proteinuria ≥ a 50 mg/kg/d o 40 mg/m²/hora o

índice proteinuria/creatininuria (pru/cru) en

muestra aislada ≥ a 2 (expresado en

mg/mg)

Hipoalbuminemia, definida como albúmina ≤ a

2,5 g/dl,

Edema

Hipercolesterolemia.

CLASIFICACIÓNSegún la histología: Glomerulonefritis proliferativas: con aumento del número de

algunas células glomerulares. – Glomerulonefritis mesangial: por IgA, por IgM.

– Glomerulonefritis membranoproliferativa (mesangiocapilar)

– Glomerulonefritis posestreptocócica o endocapilar difusa.

– Glomerulonefritis extracapilar.

Glomerulonefritis no proliferativas: sin aumento del número de células de los glomérulos.

– Glomerulonefritis de cambios mínimos.

– Glomerulosclerosis segmentaria y focal.

– Glomerulonefritis membranosa o extramembranosa.

Depósitos inmunes en las glomerulonefritis primarias y secundarias

Nefrologia.2010.pub1.ed80.chapter2795

SINDROME NEFROTICOGLOMERULONEFRITIS PRIMARIAS

GN. NIÑOS (%) ADULTOS (%)

Cambios Mínimos 83 11 – 28

Focal Segmentaria 7 – 10 5 – 35

Membranosa 1 – 5 30 – 35

Mesangiocapilar 5 12

Otras primarias 1 - 3 20

MECANISMOS INMUNOLOGICOS DE LAS GLOMERULOPATIAS

Activación “in situ” de anticuerpos frente a antígenos glomerulares

(Enfermedad anti-MBG)

Depósito de complejos antígeno-anticuerpo originados en la circulación

(Enfermedad por C.I. Circulante)

Activación primaria de los linfocitos T

(Lesiones mínimas)

Liberación de mediadores de la inflamación

Lesión glomerular

Activación de la coagulación Activación del complemento

SINDROME NEFROTICOFISIOPATOLOGIA

Permeabilidad glomerular aumentada

HipovolemiaIRA

Malnutrición

Normovolemia/hipervolemia

PROTEINURIA

Albuminuria

Hipoalbuminemia

Presión oncótica

Volumen vascular

Retención renal de Na

Edema

Ig Infecciones

Hipercoagulabilidad(tromboembolia)

Inhibidores coagulación(Antitrombina III)

Síntesis hepáticaProcoagulantes(fibrinógeno)

Catabolismo protéicoSíntesis hepática

Síntesis hepática

LDLHiperlipemia

SINDROME NEFROTICO – EDEMA MECANISMOS DE FORMACION

TEORÍA CLÁSICATEORÍA

HIPERVOLEMIA

SINDROME NEFROTICO ALTERACIONES EN LA COMPOSICION DEL PLASMA

PROTEÍNA CONSECUENCIA CLÍNICA

Disminución Albúmina Edemas, hiperlipidemia

Disminución Ig G Inmunodeficiencia, tendencia a infecciones

Disminución complemento Déficit opsonización bacteriana

Alt. Prot. S. Hemostático Trombosis arteriales y venosas

Disminución Eritropoyetina Anemia

SINDROME NEFROTICO ALTERACIONES EN LA COMPOSICION DEL PLASMA

PROTEÍNADisminución de

proteínas de Transporte

CONSECUENCIA CLÍNICA

Transferrina Anemia Microcítica, hipocrómica

Zinc Disgeusia, impotencia, trastornos de la inmunidad

celular

VDBP (Proteína ligadora de Vit D)

Hipocalcemia, Hiperparatiroidismo secundario.

SINDROME NEFROTICO

SINDROME NEFROTICO

ENFERMEDAD DE CAMBIOS MÍNIMOS

Se conoce también como “nefrosis lipoidea” o “síndrome nefrótico idiopático”.

Causa + fcte en niños ( 2 a 6 años) ECM = los glomérulos parecen tener una estructura normal Borramiento difuso de las prolongaciones de Podocitos. No se encuentran lesiones vasculares ni

tubulointersticiales .

ETIOPATOGENIA

Ausencia de depósitos inmunes glomerulares.

Base inmunitaria: Asociaciones con Infecciones respiratorias y vacunas. Respuesta a Corticoides y tto Inmunosupresores. Asociados a estados de atopia HLA (> prevalencia) Incidencia > en linfoma de Hodgkin (defecto de la

inmunidad celular T )

DISFUNCIÓN INMUNITARIA

Daño de células epiteliales viscerales

PROTEINURIA

Pérdida de polianiones glomerulares.Factor circulante de permeabilidad : IL-13

Posibilidades :

Vía real que las proteínas atraviesan las células epiteliales de la pared capilar = ENIGMA

1.- Transcelular a través de las células epiteliales

2.- Espacios residuales entre los Podocitos persistentes

3.- Espacios anormales de las prolongaciones de los podocitos4.- Por huecos en los cuales las células epiteliales se han desprendido de la membrana basal

5.- Mutaciones en varias proteínas de los podocitos, como la nefrina y la podocina

Descubrimiento

Características histológicas de ECM

GLOMERULOS Aspecto normal: MBG es normal ; ligero incremento de celularidad

mesangial.

Podocitos tumefactos, prominentes con citoplasma basófilo.

Pérdida de carga negativa.

Glomérulos escleróticos en adultos : 10% (40ª); 30% (80ª)

TUBULOS Goticulas por reabsorción de proteínas ( Goticulas hialinas)

Goticulas de lípidos ( Nefrosis lipoidea)

Escasa o ninguna atrofia

INTERSTICIO Ausente , células espumosas infrecuentes.

Figura 1. Glomérulo normal. Observe la celularidad del penacho. Las flechas señalan núcleos de células epiteliales patrietales recubriendo la cápsula de Bowman. (H&E, X300).

Figura. Biopsia renal de una niña de 10 años con síndrome nefrótico; la inmunofluorescencia fue negativa y el estudio ultraestructural reveló borramiento (simplificación) de los procesos podocitarios, sin depósitos electrón-densos. Observe la notoria hipercelularidad mesangial, más acentuada en los dos lóbulos señalados con flechas. Fue diagnosticado como CGM con hipercelularidad mesangial. (H&E, X400).

HIPERCELULARIDAD MESANGIAL: 3-4 núcleos mesangiales o mas en una zona mesangial de un corte de 3micrasLeve: 4-5 Moderado: 6-7 Intensa: >8

En este glomérulo podemos ver proliferación celular en diferentes áreas mesangiales. Consideramos proliferación cuando hay más de 3 núcleos de células por área mesangial. En este caso leve. (H&E, X400).

Figura. Los lóbulos aparecen resaltados en rojo; en glomérulos normales es dificil determinar con prescisión su límite. Dentro de cada lóbulo hay varias áreas mesangiales (algunas de ellas señaladas con flechas verdes) en las que no debe de haber, si el corte es delgado, más de 2 ó 3 núcleos de células. Tricrómico de Masson, X300).

Figura Otro caso de enfermedad glomerular de cambios mínimos en el que vemos la estructura del penacho conservada, no hay hipercelularidad (Tricrómico de Masson, X400).

Inmunoflorescencia

Sin depósitos de inmunoglobulinas o complemento

La minoría tiene tinción débil para Ig M +/- C3.

Tinción para albumina de las Goticulas de reabsorción.

NO se observó ningún depósito de C4d en el paciente con enfermedad de cambios mínimos (F y H).  

Izquierda: caso de ECM teñida para IgG. Se aprecia oca o ninguna IgG en la ECM en forma de inmunocomplejos, si bien puede encontrarse IgG y otras proteínas plasmáticas en los podocitos como Goticulas de reabsorción, que pueden confundirse con depósitos.Derecha: En ECM puede haber tinción mesangial mínima para IgM en una minoría de los casos. ( flechas)

I D

Microscopia electrónica

Borramiento de las prolongaciones de los podocitos. Difuso e intenso > 75% de la superficie capilar

La extensión del Borramiento se correlaciona con la proteinuria

Perdida de diafragmas de hendidura de filtración.

Los podocitos pueden estar tumefactos.

La ECM que se caracteriza por borramiento de la célula epitelial ( podocitos ) procesos de pie y la pérdida de la barrera de carga normal tales que la albúmina se filtra selectivamente y proteinuria se produce. Por microscopía de luz , el glomérulo es normal con MCD .

En esta micrografía de electrones , el bucle capilar en la mitad inferior contiene dos electrones densa de RBC . Endotelio fenestrado está presente , y la membrana basal es normal. Sin embargo , los procesos de podocito suprayacentes se borran ( dando la apariencia de fusión) y corren juntos.

ALG

OR

ITM

O D

E

TR

ATA

MIE

NTO

DE N

CM

EN

AD

ULT

O

RESPUESTA AL TRATAMIENTO DE NCM EN ADULTOS

GLOMERULOESCLEROSIS FOCAL

Y SEGMENTARIA Descrito  por  primera  vez  por  Rich  en  1957,  se  distingue  

clínicamente    de  enfermedad  de  cambios  mínimos  por  hematuria  ,   hipertensión  y  

compromiso  renal . Causa del 20%-35% del total de SN en adultos y menos del 10%

en niños Mas frecuente sexo masculino Incidencia mayor en afroamericanos Mayor riesgo de IRC, poca respuesta a Corticoides.Massry  and  Glassock’s  Textbook  of  Nephrology      4th  ed.    2001.    Focal  and  segmental  glomerulosclerosis   Ch.  39    Stephen  Korbet    p  699- ‐

706.  

Glomeruloesclerosis  focal  y  segmentaria   (GEFS),  un  patrón  histológico  de  la  lesión   glomerular,  define

 una  serie  de  

síndromes   clínico‐patológicas  que  puede  ser  primaria  

(idiopática)  o  secundaria  a  diversas  etiologías. Global  :  Lesión  que  compromete  >  50%  del   glomérulo.     Segmentaria:  Lesión  que  compromete  <  50%   del  glomérulo.     Difusa:  Lesión  que  compromete  más  de  la  mitad   de  los

 glomérulos.   Focal:  Una  lesión  que  compromete  menos  de  la   mitad  de  los

 glomérulos.    Massry  and  Glassock’s  Textbook  of  Nephrology      4th  ed.    2001.    Focal  and  segmental  glomerulosclerosis   Ch.  39    Stephen  Korbet    p  699- ‐706.  

El término esclerosis significa cicatrización y se caracteriza por acumulación de colágeno glomerular (tipo IV).

Sin embargo, en la GEFyS algunas de las lesiones glomerulares segmentarias no son necesariamente esclerosis, sino depósitos de material hialino: Hialinosis.

CLASIFICACION

Medicine 2003; 8(111):5935-5946

American Journal of Kidney Diseases, Vol 43, No 2 (February), 2004: pp 368-382

DAÑO EPITELIALCITOCINAS CIRCULANTES

“ FACTOR DE PERMEABILIDAD”POST TRANSPLANTE (24h):PROTEINUIRIA

DEFECTOS GENETICOS CONTRA EL DIAFRAGMA DE FILTRACION

DIAFRAGMA DE HENDIDURA DEL

PODOCITO( Diafragma de Filtración )

Gen NPHS1

(NEFRINA)

Gen NPHS2(PODOCINA

)

DISRUPCION DE D.F

PERDIDA DE PROCESOS PODOCITARIOS

PROTEINURIA( SINDROME NEFROTICO)

CD2AP( PROTEINA

ASOCIADA A CD2 )

Interactúan

[ Liga citoesqueleto de actina de cel. T a zonas de contactos ]

[ Expresados en superficie celular e intracelular ]

MUTACIONES [ SN. CONGENITO TIPO

FINLANDES]

MUTACIONES [ RESISTENCIA A CTs.]

FACT. HEMOD.: HIPERFILTRACION , HIPERTROFIA GLOMERULAR ( DIABETES)

American Journal of Kidney Diseases, Vol 43, No 2 (February), 2004: pp 368-382

VARIANTE CRITERIO DE INCLUSIONCRITERIO DE EXCLUSION

GSFS (NOS)• Al menos 1 glomérulo con aumento segmentaria en matriz borrando la

luz capilar • Puede haber pared capilar glomerular segmentaria

Excluir variante perihiliar, celular, tip y colapsante

VARIANTE PERIHILAR

• Al menos 1 glomérulo con hialinosis perihiliar, con o sin esclerosis• > 50% de glomérulos con lesiones segmentarias debe tener esclerosis

y / o Hialinosis perihiliar

Excluir variante celular, tip y colapsante

VARIANTE CELULAR

• Al menos 1 glomérulo con hipercelularidad segmentaria endocapilar, con o sin células espumosas y cariorrexis

Excluir variante tip y colapsante

VARIANTE TIP

• Al menos 1 lesión segmentaria que implica el dominio de punta (exterior 25% del penacho junto al origen del túbulo proximal)

• El polo tubular debe ser identificado en la lesión• La lesión debe tener ya sea una adhesión o confluencia de podocitos con

células parietales o tubulares en el lumen tubular o cuello• La lesión punta puede ser celular o esclerosante

Excluir variante colapsante y cualquier esclerosis perihiliar

VARIANTE COLAPSANTE

• Al menos 1 glomérulo con colapso segmentaria o global • Hipertrofia e hiperplasia de podocitos suprayacente Ninguna

Un muestreo adecuado de los glomérulos es crucial para establecer el dx de GSFS , ya que las lesiones pueden pasarse por alto con muestras pequeñas:

UNA BIOPSIA CON SOLO 10 GLOMERULOS TIENE UNA PROBABILIDAD DEL 35% DE PASAR POR ALTO LA LESION FOCAL PRESENTE EN SOLO EL 10% DE LOS GLOMÉRULOS.

LA PROBABILIDAD DISIMINUYE AL 12% SI HAY 20 GLOMERULOS EN LA MUESTRA

Características histológicas de GSFS GLOMERULOS

Esclerosis de algunos glomérulos(focal) y solo una porción del penacho glomerular( segmentaria)

Diagnostico incluso cuando hay 1 glomérulo afectado

Sinequias del penacho glomerular en el espacio de Bowman

Hialinosis , Aumento de matriz con obliteración de luz capilar

Distribucion zonal ( inicia en unión corticomedular)

Hipertrofia glomerular

TUBULOS Goticulas por reabsorción de proteínas ( PAS +)

Atrofia tubular es focal al inicio

Cmbios tubulointersticiales muy marcados en variantes COLAPSANTE y VIH

INTERSTICIO Fibrosis intersticial focal,

Vasos: Hialinosis arteriolar y fibrosis arterial de la intima.

Figura. Los segmentos hialinos son eosinofílicos, con aspecto homogéneo (flechas); se ven diferentes a los segmentos de esclerosis, pero, podrían corresponder a lesions en diferente estadio de evolución. (H&E, X400).

Figura. Los segmentos hialinos son negativos con la plata-metenamina y resaltan en medio del penacho. Los otros segmentos muestran paredes capilares y mesangio conservados. (Plata-metenamina, X400).

Figura Hialinosis segmentaria con vacuolas lipídicas y color rojizo con el tricrómico (flecha). El penacho adyacente presenta solidificación, con disminución o pérdida de luces capilares. (Tricrómico de Masson, X400).

Variante de lesión en la punta de la GSFS

GSFS: Variante celular

GSFS: Variante perihiliar

Glomerulopatía con colapso

Observe todo el penacho colapsado, sin luces capilares bien conservadas, con aspecto irregular y "arrugado" de las paredes capilares y con una marcada hipertrofia e hiperplasia de podocitos que acompaña este tipo de lesions colapsantes. Este caso corresponde al de un paciente de 37 años con síndrome nefrótico, HIV negativo y sin otros factores asociados: GEFyS colapsante primaria (idiopática). (Plata-metenamina, X400).

Síndrome nefrótico congénito de tipo finés

Inmunoflorescencia

Ig M y C3 a menudo positivas en áreas escleróticas o de aumento de matriz mesangial

ALG

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ITM

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Glomeruloesclerosis focal y segmentaria idiopática en adultos

Glomeruloesclerosis focal y segmentaria idiopática en adultos

GRACIAS