1. NAEGLERIOSIS, ACANTHAMOEBOSIS, BALAMUTHIOSIS Dra. Teresa Uribarren BerruetaDepartamento de Microbiologa y Parasitologa, Facultad de Medicina, UNAMberrueta@servidor.unam.mxIntroduccin.Durante la primera mitad del siglo XX, las amibas de vida libre eran conocidas como "amibas del suelo", protozoos no patgenos, ubicuos en suelos y agua, utlizados como modelos por los bilogos celulares. En 1958, Culbertson demostr el potencial patgeno de Acanthamoeba spp., y en 1965 Fowler y Carter reportaron el primer caso de meningoencefalitis amibiana primaria (MEAP) causado por Naegleria Fowleri en Australia; posteriormente, en Checoeslovaquia se identific, de manera retrospectiva, un brote de 16 casos de MEAP adquirida en una alberca (1962 - 1965). En 1972 se hizo evidente que Acanthamoeba spp., produca enfermedad en el humano; varios genotipos de Acanthamoeba son agentes causales de encefalitis granulomatosa (en sujetos inmunocomprometidos, casi exclusivamente) y queratitis en personas aparentemente sanas. Balamuthia mandrillaris, aislada de un mandril (Visvesvara G, et al., 1990) fue reconocida como agente etiolgico de encefalitis granulomatosa en pacientes inmunocomprometidos y ms recientemente en personas inmunocompetentes, sobre todo en nios; asimismo, se ha identificado en forma creciente en individuos de origen latinoamericano. Entre cientos de amibas de vida libre (AVL), Naegleria fowleri, especies de Acanthamoeba y Balamuthia mandrillaris, son considerados organismos emergentes, de alta patogenicidad, causantes de enfermedad a nivel de SNC, con una mortalidad >95%. El trofozoto es la forma infectante e invasiva. En el caso de infecciones por B. mandrillaris, se ha sugerido que el quiste tambin puede actuar como forma infectante. (Visvesvara GS, Moura H, Schuster FL. 2007).Sappinia diploidea, otra amiba de vida libre, se report como agente etiolgico en un solo caso de encefalitis en 2001 y su ultraestructura se di a conocer en 2003.Recientemente, se ha considerado el posible papel de estas amibas como reservorios de bacterias y virus patgenos. (Visvesvara GS, Moura H, Schuster FL. 2007)Amibas de vida libre. Caractersticas. Mapa mental. Morfologia.Las AVL presentan 2 formas: Trofozoto (invasin) y quiste (resistencia), con ncleo vesicular, nucleolo prominente, vacuolas contrctil y digestivas, mitocondrias, retculo endoplsmico. Los quistes tienen 2 capas, con o sin poros. En Balamuthia mandrillaris se identifican 3 capas, sin poros.Naegleria fowleri. Los trofozotos son alargados, con un uroide en un extremo, ectoplasma claro y endoplasma en el que se aprecian vacuolas digestivas, contrctil, mitocondrias pleomrficas, grnulos, un ncleo con halo claro y un nucleolo grande y central. Miden 15 - 25 m y emiten seudpodos anteriores rpidos de extremo romo (lobpodos). Su reproduccin es por divisin binaria. Los trofozotos pueden transformarse temporalmente en la forma flagelar, de menor tamao; la flagelacin en laboratorio puede realizarse en agua destilada, solucin salina diluida o medio de Page (dos flagelos - generalmente - o ms). Los quistes tienen una doble pared lisa, con poros, son esfricos, presentan granulaciones escasas, ncleo y miden 8 - 12 m.Naegleria en cultivo. Con gelosa y E. coli. Video en YouTube.Acanthamoeba spp. Los trofozotos son pleomrficos, tienen una vacuola contrctil, polaridad antero-posterior, seudpodos con apariencia de espinas (acantpodos), ncleo tambin con nucleolo grande, central y su tamao oscila entre 15 - 50 m, de acuerdo a la especie. Ver acantpodos en Amoeba, YouTube.Los quistes son esfricos, con doble pared, la externa lisa (cuenta con protenas y lpidos) y la interna poligonal, estelar o globular (con carbohidratos, entre ellos celulosa); presentan poros. El ncleo tiene caractersticas semejantes a las de los trofozotos. Miden 10 - 25 m.Balamuthia mandrillaris. Los trofozotos y quistes encontrados en cortes histopatolgicos son similares a los de Acanthamoeba; sin embargo, el hecho de ser binucleados con cierta frecuencia, y el presentar ms de un nucleolo, son caractersticas diferenciales. Se replica bien en cultivos celulares (rin de mono, fibroblastos pulmonares humanos, clulas endoteliales de microvasculatura), ya que, a diferencia de las dos anteriores, no se alimenta de bacterias; asimismo, su movimiento "aracnoideo", constituye otra diferencia a considerar. Los trofozotos miden 15 - 60 m. El tamao de los quistes es 10 30 m, presentan una pared compuesta por tres capas, la interior ondulada, la media, fibrilar, y la exterior delgada e irregular, con protrusiones.Ciclo biolgico.-Meningoencefalitis amibiana primaria (MEAP)El agente causal es Naegleria fowleri. Este cuadro afecta a nios, adolescentes y adultos jovenes aparentemente sanos, generalmente con el antecedente de natacin o juego en fuentes de agua dulce calentadas de manera natural o artificial (existen antecedentes de enfermedad por inhalacin de agua durante el lavado facial en zonas donde las tuberas se encuentran expuestas a una temperatura ambiental alta y existe la posibilidad de infeccin por inhalacin de polvo).Factores patognicos:- N. fowleri penetra va nasal placa cribiforme neuroepitelio olfatorio espacio subaracnoideo parnquima cerebral.- Tamao del inculo y virulencia de la cepa.- Mecanismos de contacto.- Fagocitosis. Altamente fagoctica. Utiliza amebostomas. - Protena CD59-like en su superficie. Inhibe formacin poro MAC. - Fosfolipasa, y actividad de neuraminidasa o elastasa? desmielinizacin, lisis celular. - Protena formadora de poros lisis celular.- Protena citoptica apoptosis.N fowleri. Trofozotos en LCR. CDCCuadro clnico:Los signos y sntomas inician en promedio 1 -7 das despus de la exposicin, aunque se han reportado perodos de incubacin de 24 - 48 horas, y el curso de la enfermedad es fulminante, con una mortalidad del 95%, habitualmente dentro de los 10 das posteriores a la aparicin de manifestaciones clnicas: Cefalea bifrontal, bitemporal Fiebre elevada Nusea, vmitoCambios en la conducta (irritabilidad, conductas aberrantes) Datos de irritacin menngea Confusin ConvulsionesParlisis pares craneales (III, IV, VI) x edema cerebral Progreso rpido hacia coma Muerte: hipertensin intracraneal herniacin cerebral Paro cardiopulmonar + edema pulmonarN fowleri. Trofozotos en cerebro SJ Upton, Kansas UniversityN fowleri. Inmunofluorescencia directa. CDC./ GS VisvesvaraHistopatologa:Los hallazgos patolgicos incluyen meningoencefalitis difusa y leptomeningitis purulenta que puede abarcar hasta mdula espinal. Se observan hemorragias y edema corticales y necrosis de los bulbos olfatorios. Se identifican trofozotos en tejido, principalmente en zonas perivasculares, en exudados purulentos de meninges, espacio subaracnoideo y LCR. se ha reportado miocarditis o necrosis miocrdica asociada.Diagnstico:La enfermedad debe incluirse en el diagnstico diferencial de meningitis bacteriana en nios y jovenes con antecedentes de actividades acuticas. - Antecedentes, edad, cuadro clnico- Observacin en fresco de LCR recin extrado trofozotos mviles color grisceo-amarillento, eritrocitos, leucocitosis, protenas glucosa - Flagelacin de trofozotos en agua destilada, sol. salina o MPAS- Biopsia y tincin (Tricrmica)- Cultivo en agar no nutritivo con capa de E. coli a 37 C- Cultivo en Pages amoeba saline (MPAS) con o sin E. coli - Inmunofluorescencia directa.- IFI con anticuerpos monoclonales- PCRTratamiento:El tratamiento es agresivo, con frmacos de alta toxicidad, ineficaz en la mayora de los casos, en combinaciones de: anfotericina B, al cual es altamente sensible esta amiba, miconazol, fluconazol, rifampicina y sulfisoxasol. El caso ms reciente reportado en Mxico, un nio de 10 aos, fue tratado efectivamente con anfotericina B, fluconazol y rifampicina. (Vargas-Zepeda J, et al., 2005).-Encefalitis amibiana granulomatosa (EAG) y otras infecciones.Los agentes causales de la encefalitis granulomatosa subaguda y crnica son Acanthamoeba spp. y Balamuthia mandrillaris. El gnero Acanthamoeba, grupo con alrededor de 25 especies, ha sido reclasificado en 15 diferentes genotipos. La especie predominante en gran parte de los casos corresponde al genotipo T4, y se sugiere que sea denominado complejo A. castellanii (Booton G, Visvesvara G, et al. 2005.)La infeccin es de presentacin insidiosa (semanas, meses), y se disemina de forma hematgena; se ha asociado principalmente a lesiones cutneas o pulmonares, aunque se ha encontrado relacin con sinusitis, infeccin de lcera pptica y glndulas adrenales. Vas de entrada: piel, aparato respiratorio bajo, nasal.La infeccin del SNC asociada a Acanthamoeba involucra en la mayor parte de los casos a personas inmunocomprometidas, con HIV+/SIDA, quimioterapia, enfermedades crnicas, debilitantes, diabetes, lupus sistmico, cncer, desnutricin y alcoholismo, TB, otras. Tambin influye el empleo excesivo de esteroides y antibiticos.Diversos estudios han demostrado altos porcentajes de individuos que presentan anticuerpos sricos contra Acanthamoeba, lo cual implica una exposicin frecuente.A. polyphaga. Quiste. Contrastede fase. CDC/G HealyFactores patognicos:Se considera que algunas de las complicaciones fisiopatolgicas en el SNC se deben a la induccin de respuestas proinflamatorias, invasin de la barrera hematoenceflica y a las lesiones en tejido conectivo y neuronal, que redundan en disfuncin cerebral ( Marciano-Cabral et al., 2004 y Shuster F, & Visvesvara G, 2004). Se consideran factores patognicos contacto dependientes e independientes a nivel transcelular y/o a travs de las uniones estrechas. CONTACTO DEPENDIENTES Adhesin (protena de unin de la manosa (BMP) expresada en trofozoito. Se ha observado que el 60% de Acanthamoeba spp. se adhiere a clulas de la barrera hematoencenflica (endotelio capilar, plexos coroides, membrana de la coroides). Fagocitosis mediante las llamadas copas de alimentacin o amebostomas. Induccin de apoptosis, a travs de modificaciones en la expresin de genes que regulan el ciclo celular, induccin de la fosfatidilinositol 3-cinasa (P13K) y otros posibles mecanismos. (Khan NA. 2007).CONTACTO INDEPENDIENTES Proteasas, entr ellas serin, metalo y cistenproteasas, involucradas en la degradacin de componentes de la matriz extracelular (colgena tipos I, III y IV, elastina y fibronectina) y en Alteraciones irreversibles paracelulares, con la destruccin de los componentes ZO-1 y ocludina de las uniones estrechas de las clulas endoteliales en microvasculatura cerebral. (Sissons J, et al. 2005; Sissons J, et al., 2006; Khan NA., 2007). Acanthamoeba y Balamuthia pueden albergar Legionella pneumophila, Coxiella burnetii, Pseudomonas aeruginosa, Vibrio cholerae, Helicobacter pylori, Listeria monocytogenes y Mycobacterium avium: Potencial como reservorios. Hallazgos in vitro. (Shadrach WS, et al., 2005), (Visvesvara GS, Moura H, Schuster FL. 2007).Cuadro clnico:Los principales datos clnicos, que son semejantes a los presentados en meningitis de origen viral, bacteriano o tuberculoso, consisten en cefalea, cambios conductuales, fiebre, hemiparesia, ataxia, afasia, rigidez de cuello (signos de irritacin menngea), letargo, nusea, vmito, parlisis de nervios craneales, elevacin en la presin intracraneal, convulsiones y muerte.Con cierta frecuencia se presentan lesiones cutneas que suelen ser de curso prolongado, pero una vez que existe invasin del SNC, el resultado fatal puede presentarse en el transcurso de das/semanas.A. polyphaga. Trofozotos, quistes.Cerebro de ratn. CDC Diagnstico:El diagnstico se basa en la identificacin, pre o postmortem, de trofozotos y quistes obtenidos por biopsia o durante la autopsia, en tejido cerebral. El hallazgo patolgico caracterstico consiste en lesiones hemorrgicas, necrticas, multifocales y una reaccin granulomatosa. Los granulomas pueden estar ausentes en sujetos con respuesta inmune celular deprimida. (Martinez AJ, and Visvesvara G, 1997). Es necesario el examen histolgico de lesiones en piel cuando se encuentren presentes. Son de gran utilidad la inmunofluorescencia indirecta con anticuerpos especficos y PCR. RMN y TAC se emplean para visualizar la localizacin y extensin de las lesiones ("masa ocupativa", edema, hidrocefalia, otras). Los principales signos asociados a EAG debida a B. mandrillaris, casi siempre despus de un curso insidioso de origen cutneo (soluciones de continuidad, sobre todo en cara), son semejantes a los observados a la EAG causada por Acanthamoeba. Sin embargo, es importante mencionar que se ha identificado B. mandrillaris en pacientes inmunocomprometidos con encefalitis y en aqullos aparentemente inmunocompetentes, con cierta tendencia hacia los extremos de la vida (sobre todo en nios), predominio de pacientes masculinos y de origen latinoamericano (Schuster et al., 2004. Visvesvara GS, et al., 2007). Es necesario realizar diagnstico diferencial con encefalitis viral, meningitis bacteriana, tuberculomas, neurocisticicercosis, tumores y otras patologas que cursen como masa ocupativa, debido a la cronicidad del cuadro y a las manifestaciones inespecficas. (Martinez J, Visvesvara G, 2001).Balamuthia mandrillaris.Cerebro. CDC/NCID/DPDTratamiento:El tratamiento de EAG ocasionada por Acanthamoeba o Balamuthia implica la utilizacin de combinaciones antimicrobianas: azlicos (clotrimazol, miconazol ketoconazol, fluconazol, itraconazol) isetionato de pentamidina, 5-fluorocitosina, claritromicina o rifampicina, y sulfadiazina.Tx efectivo en 2 casos de encefalitis por B. mandrillaris reportados por Deetz, et al., incluy pentamidina, flucitosina, fluconazol, un antibitico macrlido (azitromicina o claritromicina) y sulfadiazina. -Queratitis amibianaHallazgos recientes implican a A. castellanii en ~ 94% de los casos como agente etiolgico de la queratitis de origen amibiano (Booton, Visvesvara et al, 2005).La enfermedad se asocia en el 80% de los casos a uso de lentes de contacto (limpieza y/o almacenamiento inadecuados) por sujetos sanos e inmunocomprometidos, a su empleo durante deportes acuticos y a traumatismos corneales. El dao producido se atribuye, como en el caso de la encefalitis granulomatosa, a factores de adhesin, actividad enzimtica, fagocitosis y el proceso inflamatorio.Cuadro clnico. Lesiones unilaterales casi siempre. Dolor, fotofobia, lagrimeo Sensacin de cuerpo extrao Conjuntivitis Visin borrosa Si no se detecta tempranamente, se presentan infiltracin del estroma en 360(infiltrados anulares) con PMN, trofozotos y quistes, lceras. Tambin se reportan perforaciones, cataratas, presin introacular elevada, esclerosis nodular anterior. Prdida de la visin Acanthamoeba sp. Quiste en raspado y en biopsia de crnea. CDCEl diagnstico temprano es fundamental, y se basa en el hallazgo de los infiltrados tempranos, antecedentes, signos y sntomas, an antes de que aparezcan lceras. Se emplean: Raspado de epitelio, para su observacin en fresco y con diferentes tinciones: Giemsa, Tricrmica, PAS, Calcofluor white, este ltimo permite observar infiltrado inflamatorio, quistes y trofozotos. En lesiones avanzadas, es necesario recurrir a la biopsia corneal. Cultivo. Microscopa confocal para el estudio del epitelio (costosa, y en sitios donde existe el equipo). IFI, ELISA. Tcnicas recientes incluyen PCR. Un mtodo recientemente empleado en la diferenciacin e identificacin de estos parsitos es la comparacin de las secuencias de genes de la subunidad 18S rDNA. Diagnstico diferencial. Existen queratitis de diversas etiologas con muchos signos y sntomas en comn, entre ellas, la causada por virus (HSV), que presenta un infiltrado dendrtico caracterstico, especies de hongos (Aspergillus, Fusarium, Curvularia, otros, principalmente asociadas a inmunocompromiso), bacterias (Staphyloccocus sp. Streptococcus pneumoniae, Pseudomonas, Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis, bacilos entricos, colonizacin de organismos de la microbiota epidrmica normal).Recurrir a Cornea and external diseases. Digital Reference of Ophthalmology. De: Eduard S. Harkness Eye Institute, Columbia. Es sencillo y de gran utilidad, con imgenes muy ilustrativas.Tratamiento: La utilizacin de 2 o 3 biocidas combinados es la mejor alternativa. Actualmente se utilizan:Polihexametilen-biguanida (PHMB), clorhexidina, hexamidina, isetionato de propamidina. Algunos autores incluyen fluconazol en el esquema.Administracin tpica, c/h, y despus c/3 h durante meses.En ocasiones, se recurre a debridacin, queratoplasta penetrante. La dexametasona (esteroides) promueve desenquistamiento. No utilizar. Sin embargo, se ha sugerido prednisolona 1 mg/k/d ante escleritis necrtica.Existen reportes de recadas y recurrencias - resistencia de los quistes.Respuesta adaptativa deficiente?Otros organismos.Sappinia diploidea produce encefalitis, con lesiones inflamatorias, necrosis y hemorragia. Se report un caso en 2001 y su ultraestructura se di a conocer en 2003. La va de entrada fue, aparentemente, el tracto respiratorio, y el paciente identificado, un adulto, respondi al tratamiento propuesto. Cabe la posibilidad de que existan otras amibas de vida libre patgenas. Epidemiologa.Es importante tener en cuenta que estos protozoos son ubicuos en la naturaleza, anfizoicos. Se han aislado en todas las altitudes y climas. Naegleria es termoflica, se encuentra idealmente entre 30 - 45 grados C, y Acanthamoeba entre 25 - 35 grados C, por lo que se localizan en climas tropicales y subtropicales, en presencia de materia orgnica, durante todo el ao. En zonas geogrficas templadas proliferan en los meses de verano.Se han detectado en redes pblicas de agua, albercas, estanques, lagos, ros, aguas termales, lodos, suelos desnudos y encharcados, canales artificiales, aguas de desecho industrial, redes de agua potable, agua embotellada, unidades dentales, de dilisis, fisioterapia, y aire acondicionado, asi como en materia fecal de diversos animales. Algunas especies pueden encontrarse en aguas saladas. Adicionalmente, Naegleria y Acanthamoeba han sido aisladas en tracto respiratorio de sujetos con y sin datos de infeccin en vas respiratorias.El nicho de B. mandrillaris es el suelo y se identific por primera vez en tierra de maceta en la casa habitacin de un paciente de EAG (Dunnebacke et al., 2003; Schuster F, et al., 2003).Se han reportado casos de enfermedades por amibas de vida libre con distribucin mundial, principalmente en EUA, Reino Unido, Australia, Nueva Zelanda y Checoeslovaquia; en menor proporcin en India, Africa, Per y Mxico.Datos a nivel mundial.~300 casos de meningoencefalitis por N. Fowleri (100 EUA)~120 casos de encefalitis granulomatosa por Acanthamoeba spp. (84 EUA, 50 HIV+)~100 casos Balamuthia mandrillaris. Subestimacin. 50 en EUA, 11 identificados en California, 8 de ellos hispanoamericanos (California Encephalitis Project y CDC)). Los casos identificados en Mxico: 4 en DF; 4 de Jalisco; 2 de Guanajuato; 1 Edo. de Mxico y 1 de Puebla. Tambin existen varios casos en Sudamrica (Per, Venezuela, Brasil, Argentina). (Schuster FL, Visvesvara GS. 2004).~10 000 casos de queratitis amibiana, 80% asociado a empleo de lentes contacto. Sin embargo, en otras publicaciones se mencionan otras cifras:~5 000 casos tan solo en EUA. No se reporta obligatoriamente (Visvesvara GS, Moura H, Schuster FL. 2007) UK: subestimacin. 15 veces + que en EUA. (Investigative Ophthalmology and Visual Science. 2004; 45:165-169.)Adems, existe el reporte reciente de un solo caso de encefalitis por Sappinia diploidea (Schuster F, Visvesvara G, 2005). En resumen, en Mxico, se han reportado ~5 casos de queratitis amibiana, ~3 casos de EAG por Acanthamoeba spp., ~29 de MEAP por N. fowleri, ~12 casos de EAG por Balamuthia mandrillaris.Cabe mencionar que las patologas causadas por amibas de vida libre se consideran subregistradas, por lo que es muy posible que el nmero de casos sea mayor.En 1987 se llev a cabo un estudio atmosfrico en la Ciudad de Mxico con el objeto de aislar amibas de vida libre. Se identificaron varias especies y entre ellas algunas cepas patgenas de Naegleria sp., A. castellanii., A. polyphaga y A. culbertsoni.Los casos humanos han reportado de manera aislada; entre ellos, resalta la asociacin entre el nado recreativo en canales de irrigacin (en Sonora) y MEAP en 5 jovenes que fallecieron (Lares Villa F., 1990) y uno ms, tratado con xito (Vargas-Zepeda J., 2003), lo cual destaca la importancia de mantener programas constantes de vigilancia y educacin en la salud a la poblacin general sobre los factores de riesgo y los patgenos. Asimismo, es fundamental que los mdicos conozcan la enfermedad. Empleo de lentes de contacto, traumatismo corneal, deportes acuticos queratitis causada por especies de Acanthamoeba. Inmunocompromiso y contacto con equipo mdico, dental, cuerpos de agua, tierra contaminados EAG por Balamuthia y Acanthamoeba. EAG en sujetos inmunocompetentes, extremos de edad Balamuthia mandrillaris. Nado recreativo en aguas clidas (termales, canales de irrigacin, otros) MEAP por Naegleria fowleri en nios y jovenes.Bibliografa.AVL- Visvesvara GS, Moura H, Schuster FL. Pathogenic and opportunistic free-living amoebae: Acanthamoeba spp., Balamuthia mandrillaris, Naegleria fowleri, and Sappinia diploidea. FEMS Immunology & Medical Microbiology 2007;50(1):126.- Guarner J, Bartlett J, Shieh WJ, Paddock CD, Visvesvara GS, Zaki SR. Histopathologic spectrum and immunohistochemical diagnosis of amebic meningoencephalitis. Modern Pathology, Oct 2007;20:12301237. - Schuster FL, Honarmand S, Visvesvara GS, Glaser CA. Detection of antibodies against free-living amoebae Balamuthia mandrillaris and Acanthamoeba species in a population of patients with encephalitis. Clin Infect Dis. 2006 May 1;42(9):1260-5. - Oddo B, David. Infecciones por amebas de vida libre. Comentarios histricos, taxonoma y nomenclatura, protozoologa y cuadros antomo-clnicos. Rev. chil. infectol. SciELO Chile [online]. 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