MUJER DE 22 AÑOS CON HIPOGLUCEMIAS DE REPETICIÓN · 2009-06-19 · 1. El mejor método para el...
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MUJER DE 22 AÑOS CON
HIPOGLUCEMIAS DE REPETICIÓN
Dra. Martín MárquezServicio de Endocrinología y Nutrición
Fundación Jiménez-Díaz
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CASO CLÍNICO(12-Febrero-2008)
• MC: Hipoglucemias de repetición.• AP: NAMC, no HTA, DM ni DL. No Cx.• AF: sin enfermedades endocrinológicas.• EA: Mujer de 22 años de edad con historia de
hipoglucemias reactivas desde febrero de 2007. Los episodios aparecen a las 2,5-3 horas tras la ingesta cada 5-10 días. Máxima hipoglucemia 26 mg/dl (sangre capilar). Hipoglucemias muy sintomáticas.
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CASO CLÍNICO (II)• Estudiada en la Clínica de Navarra:– Test de ayuno de 72 horas: sin hipoglucemias y
suprimió adecuadamente la secreción de insulina.
– SOG prolongada: •niveles de insulina 89 y 86 µU/ml a los 90 y
120 min. •Niveles de glucemia en rango normal.
– RMN abdominal: sin alteraciones.– Analítica: niveles de proinsulina en ayunas
elevados (81 pmol/l y 26,2 pmol/l). Existía un valor previo normal (2,6 pmol/l).
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CASO CLÍNICO (III)• EXPLORACIÓN FÍSICA:– Fenotipo normal– P 65 Kg, T 172 cm, IMC: 22,03– TA: 120/70, FC 70– Cuello: Tiroides de características normales– ACP: normal– Abdomen: RHA+, ByD, no megalias– MMII: sin edemas, Pedios+– Sequedad cutánea. Lesiones por rascado
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– Autocontroles de glucemia capilar.– Dieta fraccionada (5-6 comidas al día) evitando
ingerir hidratos de carbono de absorción rápida.– Acarbosa.
¿Hipoglucemias reactivas ?
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Importante limitación en su vida habitual. Lleva una vida menos activa, evita
quedarse sola, tiene miedo a sufrir nuevos episodios. Comenzó a tener algunas
hipoglucemias de ayuno.
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ANALÍTICA (I)• HEMATOLOGÍA:
– Leucocitos: 6910 µl (N 62,3%, L 29,3%, Mo 7,1%, Eo 1,2%, B 0,1%),
– Hematíes 4790000 µl– Hb 13,6 g/dl– Hto 38,9% – VCM 81,2 fl– Plaquetas 371000 µl
• BIOQUÍMICA:– Glu 77 mg/dl– Creat 0,72 mg/dl– GOT 18 UI/l– GPT 22 UI/l– Sodio 142 mEq/l– Potasio 3,8 mEq/l– Colest 143– Triglicéridos 158 mg/dl– HDL-c 52 mg/dl– LDL-c 59 mg/dl
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ANALÍTICA (II)• Insulina 39,9 µUI/ml• Proinsulina 11,4 pmol/l• PPP 8,6 pmol/l• Glucagón 83 pg/ml• Péptido C 2,65 ng/ml• GH y Cortisol normales• HbA1c 4,8%• TSH 3,24 UI/ml, T4L 0,92 ng/dl• Ac antitransglutaminasa IgA, antireticulina Ig G,
antiendomisio IgA, antigliadina IgA: negativos• Ac anti-insulina: negativos• Sulfonilureas orina: negativas
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ANALÍTICA (III)• Se analizó insulina y proinsulina en
ayunas, en 3 días consecutivos:• Insulina (normal <25mU/l) – 11,9 (glu 70)– 12,7 (glu 73)– 17,9 (glu 75)
• Proinsulina (normal <6 pmol/l): – 21,7– 21,1– 17,3
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Test de ayuno de 72 horas
Hipoglucemias reactivas y de ayunoHiperproinsulinemia
Insulinemia en límites altos
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TEST DE AYUNO (I)
-0,875,37136h1,075,57740h
-0,824,87532h-0,805,28028h-1,07107124h-1,4512,98120h-2.0218,18516h-2,6526,68212h
CetonuriaProinsulinaPéptido CInsulinaGlu.Ayuno
18,2
16,4
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TEST DE AYUNO (II)
+0,553,26768h+0,411,772h
30’ejercicioGlucemia 90
CetonuriaProinsulinaPéptido CInsulinaGlu.Ayuno
+1,059,88264h+0,975,27660h+1,127,77656h+0,94,87552h-0,956,07148h
-0,935,76944h
56
18,6
16,5
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OTRAS PRUEBASRMN: Páncreas de tamaño, morfología e intensidad de señal normal. Conducto pancreático de calibre normal. Vía biliar intra y extrahepática no se encuentra dilatada. Hígado, vesícula, suprarrenales, bazo y ambos riñones sin alteraciones.
Conclusión: no se objetivan imágenes nodulares a ningún nivel que sugieran insulinomas.
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OTRAS PRUEBAS (II)– EDA: •Gastritis crónica antral con actividad aguda
leve-moderada en el momento actual asociada a Helicobacter. •Duodenitis crónica.
– Ecoendoscopia: se visualiza el páncreas en su totalidad sin encontrar lesión ocupante de espacio.
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Hipoglucemias reactivas y de ayuno
Proinsulinemia elevadaInsulinemia en límites altos
Test de ayunoSin hipoglucemia
RMNEcoendoscopiaSin hallazgos
Insulina, Proinsulina y Péptido C
en los padres: normales
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¿qué hacemos ahora?
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Se inicia tratamiento con Diazóxido, precisando aumento de dosis
progresivo para controlar las hipoglucemias.
Se decide realizar una arteriografía selectiva de vasos pancreáticos para estímulo con calcio y toma
de muestras en la vena hepática.
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ARTERIOGRAFÍA SELECTIVA DE
VASOS PANCREÁTICOS
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ARTERIOGRAFÍA SELECTIVA DE VASOS PANCREÁTICOS
• Se cateterizan las arterias que irrigan el páncreas:– A. esplénica proximal y
distal– Arteria mesentérica superior– A. Gastroduodenal
• Se inyecta gluconato cálcico (secretagogo pancreático)
• Se recogen muestras en la vena hepática dcha (preestímulo, 30”,60”,120” postestímulo)
• Si el valor de insulina respecto a la basal aumenta al doble o más, haría sospechar una hiperplasia de célula ß
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DRENAJE VENOSO
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ARTERIOGRAFÍA
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ARTERIOGRAFÍA SELECTIVA DE VASOS PANCREÁTICOS
199623983997569533100AMs
231012510031100431013774AGd
2910240103571026610347103AEp
291104111110832107106AEd
Insulinemia
GlucemiaInsulinemia
Glucemia Insulinemia
GlucemiaInsulinemia
GlucemiaInsulinemia
Glucemia
120 seg.90 seg.60 seg.30 seg.basal
4621
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COMPLICACIONES(15-Abril-2009)
• La paciente acude a urgencias por cefalea de 36 horas de evolución y TA de 190/110 mmHg.
• EF: normal salvo mínimos edemas en MMII.• Analítica (glucemia 119) y ECG: normales.• JC: Crisis hipertensiva secundaria a Diazóxido.• TTO:– Hidroclorotiazida 50 mg: 1 comp/día. – Se solicitan catecolaminas y metanefrinas.
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DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL
¿Hipoglucemias reactivas? ¿Hipoglucemias facticias? ¿Insulinoma? ¿NIPHS?
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DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL
1. HIPOGLUCEMIA REACTIVA:• Existen algunas hipoglucemias de ayuno,
SOG normal y datos de hiperinsulinismo endógeno.
2. HIPOGLUCEMIA FACTICIA:• Paciente colaboradora• Sulfonilureas negativas• Hiperinsulinismo endógeno
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DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL3. INSULINOMA:
• Tumor de las céls de islotes/ductos pancreáticos (1927).• Causa más frecuente de hipoglucemia hiperinsulinémica en
adultos.• Hipoglucemias de ayunas(73%). Ocasionalmente asociadas a
postprandiales (21%). Raramente postprandiales solas (6%, 2003-2007,sin nesidioblastosis) (Secular trends in the presentation and Management of functioning insulinoma at the Mayo Clinic, 1987-2007. JCEM, 2009).
• Test de ayuno: positivo. • Técnicas de imagen: diagnósticas. No invasivas 75% (TC 55%, eco
61%); Invasiva 100% (ecoendosc 75%, SCAST 93%).• Bqca:Insulina 100%, Pépt C 78%, Proinsulina 78%.
4. NIPHS
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SÍNDROME DE HIPOGLUCEMIA
HIPERINSULINÉMICA NO-INSULINOMA
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NIPHS (nonisulinoma pancreatogenous
hypoglycaemia syndrome)• Clínica: neuroglucopenia por hipoglucemias de
predominio postprandial. Hipoglucemias de ayuno escasas o inexistentes.
• Test de ayuno: negativo.• Técnicas de imagen: sin hallazgos.• Arteriografía selectiva de vasos pancreáticos con
estímulo con calcio: positiva.• Bqca: Insulina, Proinsulina y Péptido C elevados.
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• OBJ: Análisis de los niveles de insulina, péptido C y proinsulina en 33 pacientes con hiperinsulinismo endógeno frente a 67 controles para valorar los mejores métodos diagnóstico y los umbrales de detección óptimos.
• RESULT:
1. El mejor método para el diagnóstico de hipoglucemia por hiperinsulinismo endógeno es el nivel de PROINSULINA >5 pmol/l con glucemia <45 mg/dl en el test de ayuno (S 73%, E 98%). Sin embargo con glucemia entre 45-60 se necesitarían niveles de proinsulina>22 (S 76%, E 100%).
2. Ningún ratio que combine proinsulina, insulina y/o glucemia es más preciso.3. El Péptido C >0,6 ng/ml con glucemia <45 también es preciso.4. Los niveles de insulina son menos útiles.
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NIPHS (II)• AP: – No se ven alteraciones macrocópicas– Microscópico: Nesiodioblastosis
• INMUNOHISTOLOGÍA:– No aumento del ratio de proliferación de cél ß (índice de
proliferación Ki-67 < 0,2%).– No alteraciones en proinsulina ni amilina– No sobreexpresión de PDX-1 ni NKx-6.1 (factores implicados
en el crecimiento y desarrollo pancreático)– No sobreexpresión de Rc sensible al calcio (CaSR)– Expresión anormal de la proteína asociada a la
neogénesis de islotes (INGAP)
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Revisión de 10 pacientes con NIPHS entre 1996 y 2002(9 varones y 1 mujer; 29-78 años; 6 Pancreatectomía subtotal o distal y 4 tto con diazóxido).
• Índice de proliferación Ki 67 < 0,2%
• No evidencia de alteraciones en la síntesis y/o procesamiento de la proinsulina ni de la amilina.
• No existe sobreexpresión de PDX-1, NKx-6.1 (prolif celular) ni de CaSR (que pudiera explicar la anormal respuesta al calcio e la arteriografia).
• Aumento de INGAP
Existen factores, como la proinsulina, amilina, PDX-1, NKx-6.1 y GLP-1 que no se ha demostrado que por si mismos den lugar al desarrollo de nesidioblastosis pero que pueden activar a la proteína INGAP induciendo proliferación ductal y neogénesis de islotes.
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NESIDIOBLASTOSIS
¿Es la nesidioblastosis la causa de la hipoglucemia hiperinsulinémica en el NIPHS o es un hallazgo AP y existen otros factores asociados? (36,7% de una serie de 207 autopsias muestran datos de nesidioblastosis sin hipoglucemia) (1)
(1) Karnauchow, P.N (1982) Nesidioblastosis in adults without insular hyperfunnction. American Journal of Clinical Pathology.
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• Palabra de origen griego: Nesidion(islote)/blasto (células que se diferencian del epitelio ductal para la formación de nuevos islotes).
• Laidlaw acuñó el término al describir el primer caso en 1938 (2).
• Desde entonces 73 casos más, la mayoría en niños. • La primera serie recogida en adultos fue publicada en
1981 por Harness et al (3).
• Proliferación de células de los islotes pancreáticos derivadas del epitelio de los ductos pancreáticos.
NESIDIOBLASTOSIS
(2)Laidlaw GF et al. Nesidioblastoma: the islet tumor of tha pancreas. Am J Pathol 1938.(3): Harness JK et al.Nesidioblastosis in adults. A Surgycal dilema. Arch Surg 1981.
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EPIDEMIOLOGÍA• Prevalencia: 0,5-10% de las hipoglucemias hiperinsulinémicas (4).• Tipos: Focal y Difusa; a veces cadenas de células endocrinas a lo
largo de los ductos sin formar verdaderos islotes (¿por inhibición de la diferenciación de islotes en la vida fetal?).
• Clínica: síntomas de hipoglucemia.• La Nesidioblastosis no se diagnostica por técnicas de laboratorio ni
de imagen. La arteriografía selectiva de vasos pancreáticos puede servir de orientación diagnóstica y como guía quirúrgica (5,6) pero para el diagnóstico definitivo es necesaria la anatomía patológica.
• (4)Jabri AL et al. Nesidoblastosis associated with hyperinsulinemic hypoglycemia in adults: a review of the literature. Eur J Intern Med 2005.
• (5) Wiesli P et al. Selective arterial calcium stimulation and hepatic venous sampling in the evaluation of hyperinsulinemic hypoglycemia: potencial and limitations. J Vasc Interv Radiol 2004.
• (6)Won JG et al. Intra-arterial calcium stimulation test for detection of insulinomas: detection rate, responses of pancreatic peptides, and its relationship to differentation of tumor cells. Metabolism 2003.
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OPCIONES TERAPÉUTICAS (I)• TTO MÉDICO:• DIAZÓXIDO (7):
– bloquea Rc SU cél ß– 5-15 mg/kg/día– Ef secundario: Hipertricosis, retención fluidos (tiazida), osteoporosis,
hiperuricemia, disminucion IgG, neutropenia, CAD, Coma hiperosmolar, ICC
• ANÁLOGOS DE SS (7,8):– 5-20 mcg/Kg/día en 3 dosis– Ef secundarios a largo plazo ? (inhibe GH, TSH, insulina y glucagón)
• ANTAGONISTAS CANALES CALCIO (9)– 0,5-2 mg/Kg/día– Combinado con los anteriores
(7) Kane C et al. Therapy for persistent hyperinsulinemic hypoglycemia of infancy. Understanding the responsiveness of beta cells to diazoxide ans somatostatin. J Clin Invest 1997
(8) Meissner T et al. Long-term follow-up of 114 patients with congenital hyperinsulinism. Eur J Endocrinol 2003.
(9) Ronald M et al. Adult-Onset Nesidioblastosis causing Hypoglycemia. Arch of Surgery 2001.
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OPCIONES TERAPÉUTICAS (II)
• TTO QUIRÚRGICO: Pancreatectomía (10,11)– distal– subtotal (70-80%)– Total
• Complicaciones: DM, insuficiencia exocrina pancreática
(10)Tseng LM et al, The role of intra-arterial calcium stimulation test with hepatic venous sampling in the management of occult insulinomas. Ann Surg Oncol 2007.
(11) Witteles RM et al, Adult-onset nesidioblastosis causing hypoglycemia: an important clinical entity and continuing treatment dilemma. Arch Surg 2001
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PASOS A SEGUIR…
Dieta fraccionada y diazóxido y/o
Antagonistas del calcio/Análogos SSy/o
Pancreatectomía subtotal o distal
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Mujer 45 años que sufre una hipoglucemia (10 mg/dl) y un ataque tónico-clónico. Clínica insidiosa los 18 meses previos.
Tarda 48 horas en remontar la hipoglucemia en el SU (VC Dx 20%)Analítica: Insulina 54/Glu 25; Pépt C 4,5; Proinsulina 11,2; Ac Antiinsulina negativosTécnicas de imagen: TC, RMN sin hallazgos, ecoendosc (areas 6 y 4 mm hipoecoicas no
significativas), octreoscan sin alteraciones.Arteriografía vasos pancreáticos: se duplica valor insulina en todas las zonas excepto ams.
Pancreatectomía subtotal y esplenectomíaAP: Nesidioblastosis
En los 3 años siguientes se mantiene normoglucémica.
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Muestra de páncreas tras pancreatectomía subtotal
Secciones de páncreas en las que no se observan
masas ni otras alteraciones macroscópicas
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ANATOMÍA PATOLÓGICA
Hiperplasia irregular de islotes pancreáticos de distribución parcheada.
Expansión de células endocrinas desde los conductos pancreático.
Núcleos hipercromáticos.
Complejo ductoinsular.
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INMUNOHISTOQUÍMICA
Tinción con Cromogranina
Células endocrinas agrupadas en islotes irregulares
Predominio de las células productoras de insulina sin una
distribución específica en los islotes
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Varón de 71 años con síntomas de hipoglucemiaAP: gastrectomía subtotal por adenocarcinoma 2 años antes
Lab: Glu 25-48 mg/dl; insulinemia 38-47µUI/mlTécnicas de imagen: sin hallazgos
Cateterismo de vasos pancreáticos: x4 el valor de insulina en a. esplénica distalPancreatectomía distalAP: Nesidioblastosis
Postoperatorio: 2 semanas normoglucémico pero hipoglucemias recurrentes posteriormente
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Estudio retrospectivo de 32 pacientes sometidos a pancreatectomía subtotal por hipoglucemias hiperinsulinémicas entre 1974-1999.
OBJ: consecución de normoglucemia con/sin medicación; Desarrollo de DM; Desarrollo de insuficiencia exocrina pancreática;Necesidad de Cx.
RESULTADOS:
• 27 pacientes (84%): insulinomas
• 5 pacientes (16%): Nesidioblastosis; 3/5 asintomáticos, 2/5 hipoglucemias recurrentes tratadas con verapamilo con buena respuesta.
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Se describen 5 casos de Nesidioblastosis en adulto en los que no se detecta una mutación en los genes Kir 6.2 y SUR1 que forman parte de los canales de potasio que intervienen en la secreción de insulina.
RESULTADOS:
4/5 pacientes: Pancreatectomía subtotal; normoglucémicos los 3 años siguientes.
1/5 pacientes: Pancreatectomía distal; hipoglucemias recurrentes.
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Se comparan 21 sujetos sometidos a bypass gástrico con/sin hipoglucemias frente a 15 paciente obesos pendientes de Cx bariátrica.RESULTADOS:
•GLP-1 postingesta 5 a 10 veces mayor en gpos Cx sobre todo desde los 30 a los 120 min postingesta.•GIP basal sin diferencias entre los gpos pero GIP postingesta mayor en gpos Cx. GIP ligeramente menor en el gpo GB+NG que en GB.
•CONCLUSION:La hipoglucemia postprandial en pacientes sometidos a bypass gastrico se relaciona con un exceso de producción de insulina, que es potenciado por el aumento en los niveles de incretinas plasmáticas.
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CONCLUSIÓN
La Nesidioblastosis, aunque es una patología poco frecuente, se debe tener en cuenta en
el diagnóstico diferencial de la hipoglucemia por hiperinsulinismo tanto
en niños como en adultos.
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¿Diagnóstico?¿Opción terapeútica?
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Servicio de Endocrinología y Nutrición. FJD