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Métodos Estadísticos Comparación de Equipos Comité de Calidad, Gestión, Seguridad y Evidencia
Métodos Estadísticos en la Comparación de Equipos de Laboratorio
Versión 2.2 // Fecha última revisión: 29/10/2013
Daniel Pineda Tenor
Enrique Prada de Medio
Santiago Prieto Menchero Comité de Calidad, Gestión, Seguridad y Evidencia. Asociación Española de Biopatología Médica AEBM.
Índice:
1.- Introducción 2.- Objetivos 3.- Selección de Muestras 4.- Mediciones 5.- Evaluación de Errores y Valores Aberrantes
5.1.- Detección de Valores Aberrantes Intra-Equipo 5.2.- Detección de Valores Aberrantes Inter-Equipos
6.- Análisis de Datos 6.1.- Análisis de las Diferencias 6.2.- Regresión Lineal 6.2.1.- Estimación de la Linealidad 6.2.2.- Análisis de Regresión Lineal 7.- Consideraciones Finales 8.- Bibliografía Recomendada
1.- Introducción
Una situación bastante común en los laboratorios médicos es la existencia de distintos
analizadores que, determinando las mismas pruebas, están trabajando de forma simultanea
para ofrecer resultados clínicos con la mayor celeridad, permitiendo de esta forma reducir
tiempos de demora, facilitar el diagnóstico y mejorar la calidad asistencial.
Según la norma ISO 15189:2012 para la acreditación de los laboratorios clínicos, el
asegurar la veracidad de los procedimientos de medida es requisito imprescindible. La
aplicación de técnicas de control estadístico de procesos, así como la determinación
de la imprecisión, el sesgo y el error total de las técnicas empleadas a partir de los
controles internos y externos efectuados por el laboratorio garantizan la fiabilidad de
los resultados y generan confianza por parte del clínico. Tomando un adecuado control
de calidad como punto de partida, consideramos que la definición de resultados
intercambiables presenta diferentes requisitos en función de los analizadores
comparados:
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Un mismo modelo de analizador duplicado, triplicado, etc… usando las mismas
técnicas de ensayo, con idénticas características técnicas y calibrados con los
mismos materiales bajo idénticas circunstancias: El cumplimiento de los requisitos
marcados por las especificaciones de calidad seleccionadas por el laboratorio y la
conformidad con los programas de garantía calidad externos deben ser garantía
suficiente de que los resultados proporcionados por los distintos analizadores son
válidos, hallándose sus posibles desviaciones dentro de unos límites definidos y
aceptables. Sin embargo, pese a que este tipo de actividad puede constituir un tipo de
verificación rápida, sencilla y útil desde un punto de vista práctico, el presente comité
considera que para que tenga lugar una verdadera validación de la intercambiabilidad
de resultados es necesario la aplicación de las técnicas estadísticas descritas en el
presente documento.
Diferentes analizadores y/o técnicas de ensayo y/o características técnicas y/o
procesos de calibración: El cumplimiento de las especificaciones de calidad es
condición necesaria (asegura la veracidad de los resultados) pero no suficiente para
considerar que los resultados son intercambiables. En este caso, se hace necesaria la
aplicación de métodos estadísticos que aseguren la identidad entre los resultados.
Para garantizar que la intercambiabilidad de los resultados se mantiene a lo largo del
tiempo, se recomienda replicar los análisis al menos una vez al año.
Dos escenarios son posibles:
En aquellos casos en los que los resultados proporcionados por los distintos métodos o
analizadores carezcan de diferencias estadísticamente significativas, consideraremos
que dichos resultados son intercambiables, y que los equipos comparados pueden ser
considerados como un equipo virtual único.
En aquellos casos en los que los resultados proporcionados por los distintos métodos o
analizadores presenten diferencias estadísticamente significativas, consideraremos que
dichos resultados no son intercambiables, por lo que el informe de resultados debe
indicar de forma clara el analizador empleado en cada caso, teniendo además en
consideración sus características técnicas (diferentes rangos de linealidad, interferencias
y umbral de detección entre otros) y en caso necesario, adecuando los intervalos de
referencia poblacionales o los valores de delta-check en caso de aplicación del valor de
referencia del cambio (RCV) en sus criterios de validación.
2.- Objetivo
El objetivo del presente texto es proporcionar una herramienta de consulta práctica y de fácil
comprensión para determinar si los resultados proporcionados por diferentes equipos de
medida pueden ser considerados iguales o intercambiables desde un punto de vista
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estadístico, y por tanto, informados de forma independiente del método o analizador empleado
(Equipo Virtual Único).
3.- Selección de Muestras
El número mínimo de muestras a considerar es de 40, ensayadas a lo largo de 3-5 series
analíticas. La selección de un mayor número de especímenes mejora la fiabilidad del proceso.
Las muestras procederán de pacientes distintos, y deben cubrir de forma homogénea el rango
de medición del analizador. Es importante considerar que al menos el 50% de los valores
muestren concentraciones representativas del espectro de enfermedades a diagnosticar, o en
su defecto, fuera del rango de referencia propuesto por el laboratorio. De la misma forma, se
debe evitar la presencia de muestras con interferentes conocidos para alguno de los
procedimientos de medida comparados.
Las muestras deben ser procesadas de acuerdo a los procedimientos habituales del
laboratorio, siendo recomendable su ensayo tras la extracción. En el caso de que el
almacenaje sea inevitable, su duración y características dependerán de la estabilidad del
analito a ensayar.
La inclusión de materiales de control o de calibración no está recomendada.
4.- Mediciones
Los equipos a comparar y las técnicas de ensayo deben encontrarse validadas y cumplir con
los requisitos de calidad establecidos por el laboratorio. El personal responsable de efectuar el
ensayo debe estar familiarizado con los procedimientos de medida a evaluar.
Las medidas deben ser realizadas por duplicado, empleando dos alícuotas diferentes por
muestra y ensayadas estas en dos series analíticas distintas (en total, 4 alícuotas por muestra,
dos para cada equipo a evaluar). Con objeto de evitar efectos de arrastre, el orden en el que se
analizan las alícuotas ha de invertirse. Es decir, las muestras deben ser ensayadas con el
siguiente orden: 1,2,3,4...N para las primeras alícuotas y N…4,3,2,1 para el duplicado. Esta
metodología de inversión ha de ser seguida en ambos equipos, aunque la secuencia inicial de
muestras no tiene que ser necesariamente la misma.
Es recomendable realizar el análisis a lo largo de un mínimo de 5 días, siendo lo ideal emplear
un total de 20. De esta forma se minimizan los posibles errores sistemáticos que pueden
derivarse de una única serie analítica.
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5.- Evaluación de Errores y Valores Aberrantes
Se debe diseñar y aplicar un adecuado proceso para el control de calidad de las series
analíticas implicadas en el proceso, similar al aplicado en la rutina del laboratorio. Una vez
concluido que las mediciones se ajustan a los requisitos definidos por las especificaciones de
calidad, los datos obtenidos podrán ser empleados para la comparación entre equipos. De la
misma forma, aquellos errores de carácter humano acaecidos durante el proceso deben ser
documentados y subsanados.
El análisis de comparación debe ser realizado con todos los puntos, eliminando en todo caso
los valores aberrantes (outlier). La simple observación de las gráficas descritas en apartados
posteriores puede indicar la presencia de un valor aberrante. Sin embargo, la aplicación de los
siguientes procedimientos dota de un mayor rigor a la detección y eliminación de dichos valores
aberrantes.
5.1.- Detección de Valores Aberrantes Intra-Equipo
Una de las ventajas de usar datos duplicados para cada una de las muestras participantes en
la comparación de equipos es la de detectar errores aleatorios puntuales. Gracias al siguiente
procedimiento podemos detectar la presencia de valores aberrantes para cada uno de los
equipos o métodos a comparar, denominados X e Y a partir de este momento.
Evaluar las diferencias absolutas individuales entre los duplicados de cada muestra
aplicando las siguientes ecuaciones:
Donde i es igual al número de muestra (desde 1 hasta N, siendo N el número total de
muestras).
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Evaluar la diferencia absoluta media del conjunto de todos los duplicados, mediante el
sumatorio de las diferencias absolutas individuales de cada muestra dividido por el
número total de muestras en cada equipo:
Definir los límites de aceptación para cada equipo (X e Y), multiplicando por 4 la
diferencia absoluta media y redondeando al alza en caso necesario. Comparar cada
una de las diferencias absolutas individuales con los límites de aceptación
correspondientes.
En el caso de que alguna diferencia absoluta individual exceda los límites de aceptación, se
realizará un análisis adicional, pero normalizando los valores. Para ello deben calcularse:
oLas diferencias absolutas individuales normalizadas (o relativas):
oLa diferencia absoluta media normalizada:
oLos Límites de aceptación normalizados, multiplicando por 4 la diferencia
absoluta media normalizada para cada equipo (X e Y)
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Interpretación:
En el caso de que ninguna diferencia absoluta individual exceda los límites de
aceptación, consideraremos que no existen valores aberrantes intra-equipo. El análisis
normalizado no es necesario.
Aquellos puntos que superen el límite de aceptación en el test absoluto, pero no los superen en
el normalizado serán considerados válidos
En el caso de que un único punto exceda tanto los límites de aceptación como los límites de
aceptación normalizados se debe investigar la causa, y eliminar en cualquier caso esa
medición.
En el caso de que más de un punto exceda ambos límites de aceptación, debe realizarse una
investigación exhaustiva:
Si el problema es inequívocamente determinado y se tiene la certeza de que solo
ha afectado a las muestras que excedieron los límites, se procede a la sustitución
de las citadas muestras.
Si el problema es inequívocamente determinado, pero no podemos asegurar que
se limita a las muestras que excedieron los límites, el proceso debe iniciarse desde
el principio, obteniendo nuevas muestras.
Si el problema no puede ser identificado, interrumpir el proceso y contactar con la
casa comercial.
5.2.- Detección de Valores Aberrantes Inter-Equipos
La detección de valores aberrantes entre los diferentes equipos o métodos (X e Y) puede ser
realizada de forma intuitiva al observar los gráficos de comparación de métodos que
describiremos en los apartados siguientes. Sin embargo, al igual que en el análisis intra-equipo,
podemos realizar un estudio más riguroso siguiendo el siguiente procedimiento estadístico:
Evaluar las diferencias absolutas entre los métodos. En este caso es necesario
definir un método de referencia. Por convención, consideraremos al X como el
método de referencia:
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Donde i es igual al número de muestra (desde 1 hasta N, siendo N el número total de
muestras) y j la alícuota empleada (duplicado 1 o 2 de cada muestra). Nótese que el valor
perteneciente al método de referencia (X) es la media de ambas alícuotas.
Calcular la diferencia absoluta media entre métodos:
Definir el valor Límite del Test (LTE), multiplicando por 4 la diferencia absoluta
medias, y redondeando al alza cuando sea necesario. Comparar cada E ij con el
LTE.
En el caso de que alguna diferencia absoluta exceda el LTE, se realizará un análisis
adicional similar al anterior, pero normalizando los valores. Para ello deben calcularse:
o Las diferencias absolutas normalizadas (o relativas) entre métodos:
o La diferencia absoluta media normalizada entre métodos:
oEl Límite del Test normalizado se obtiene multiplicando por 4 la diferencia
absoluta media normalizada entre métodos. Comparar con los valores de
diferencias absolutas normalizadas entre métodos.
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Interpretación:
En el caso de que la diferencia absoluta media no exceda los límites de aceptación,
consideraremos que no existen valores aberrantes inter-equipo. El análisis normalizado no es
necesario.
Aquellos puntos que superen el límite de aceptación en el test absoluto, pero no los superen en
el normalizado serán considerados válidos
Aquel o aquellos punto/s que no superen ambos test estadísticos se considera un valor
aberrante, y debe ser eliminado del análisis.
El máximo de puntos aberrantes admisibles para la comparación es del 2,5% de los datos.
En el caso de que se identifiquen más de un 2,5% de valores aberrantes, es necesario
investigar las posibles interferencias, errores humanos, mal-funciones de los equipos y
controles de calidad. En el caso de que el problema no pueda ser identificado de forma
inequívoca y resuelto satisfactoriamente, se debe iniciar el procedimiento desde el inicio,
recopilando nuevas muestras.
6.- Análisis de Datos
Tal y como se ha descrito anteriormente, para que la comparación entre diferentes equipos o
métodos sea fiable se requiere el cumplimiento de ciertas premisas, que incluyen el
conocimiento por parte del personal del laboratorio de la metodología a emplear, la selección
de muestras adecuada, el uso de valores a lo largo de todo el rango de detección de los
analizadores, la presencia de porcentajes elevados de muestras cuyas concentraciones se
alejen de los intervalos de referencia y la exclusión de valores aberrantes.
Si bien existen multitud de técnicas estadísticas que pueden ser aplicadas para realizar una
comparación entre los valores aportados por dos equipos o métodos diferentes, las más
utilizadas y recomendadas son dos: (1) el análisis de las diferencias y (2) los análisis de
regresión lineal.
6.1.- Análisis de las Diferencias
El análisis de las diferencias permite determinar de una forma intuitiva la presencia de sesgo,
tanto constante como proporcional, entre las mediciones de los equipos a comparar. Para ello
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se emplea una representación gráfica denominada diagrama de diferencias, también
conocido como diagrama de Bland-Altman, en el que se representan:
Eje de ordenadas: Diferencia (Di) o Diferencia Relativa Porcentual (DRi), según
estemos valorando sesgo constante o proporcional, entre las mediciones obtenidas
empleando ambos métodos para cada una de las muestras. Por convención,
consideraremos al método X como el de referencia:
Eje de abscisas: Promedio de cada pareja de resultados (promedio de las alícuotas) para
cada una de las muestras:
Interpretación:
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La diferencia entre los resultados de los dos procedimientos puede ser descrita mediante la
media de las diferencias (Dm o DRm) y la desviación estándar de estas medias (SD o SDR). De
esta forma, se considera que el intervalo de confianza del 95% de la media de las diferencias
será:
Para las diferencias absolutas: Dm ± 1.96SD
Para las diferencias relativas: DRm ± 1.96SDR
En aquellos casos en los que el intervalo de confianza para la media de las diferencias
incluya el valor cero, se considera que no existen diferencias estadísticamente significativas
entre los resultados proporcionados por ambos equipos (p=0,05), por lo que los resultados son
intercambiables y ambos equipos pueden ser considerados como un equipo virtual único.
Si el intervalo de confianza de las media de las diferencias no incluye al valor cero, no
podemos constatar la ausencia de diferencias estadísticamente significativas, por lo que los
resultados de ambos equipos no son intercambiables y la consideración de equipo virtual único
no puede ser aplicada. En estos casos, el método comparado presenta un error sistemático
(ES) o sesgo del tipo:
Sesgo Constante: El intervalo de confianza de las diferencias absolutas no incluye el
valor cero.
Sesgo Proporcional: El intervalo de confianza de las diferencias relativas no incluye el
valor cero.
6.2.- Regresión Lineal
6.2.1.- Estimación de la Linealidad
El análisis de regresión lineal constituye la herramienta estadística más empleada para
determinar la presencia o ausencia de diferencias significativas entre los equipos o métodos.
Sin embargo, su aplicación asume que la variable X carece de error. Es bien sabido que este
hecho no se cumple en el laboratorio clínico, ya que la presencia de errores aleatorios y
sistemáticos en los sistemas de medida es inevitable. Sin embargo, si el rango de datos
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empleados es suficientemente amplio, el efecto del error en el análisis de regresión se
minimiza, y puede ser despreciado. El coeficiente de correlación resulta de gran utilidad
como estimador de este efecto, permitiéndonos decidir si el análisis de regresión puede ser
efectuado. Los coeficientes de correlación más empleados son:
Coeficiente de correlación de Pearson (r), asume una distribución normal de los datos
Coeficiente de correlación de Spearman (rho), para distribuciones no paramétricas
Como norma general, la comparación de métodos asume una distribución gaussiana de los
datos, por lo que el coeficiente más empleado es la r de Pearson.
Interpretación:
Si bien r puede tomar valores comprendidos entre -1 y +1, en la comparación entre resultados
solo tienen sentido los valores positivos. Una r=1 indica una correlación perfecta entre ambos
analizadores (Y=X), de tal forma que los resultados aportados por ambos deberían ser
idénticos. Sin embargo, esta aproximación teórica no tiene su reflejo en la práctica diaria, ya
que la correlación tan solo es sensible a los errores aleatorios, y su determinación es
dependiente del tamaño del intervalo de valores escogidos. Por este motivo, la adecuación del
coeficiente de correlación es condición necesaria pero no suficiente para determinar que los
resultados proporcionados por ambos equipos son intercambiables.
Como norma general, el rango de datos puede ser considerado adecuado si el coeficiente de
correlación r ≥ 0,975, o lo que es lo mismo, un coeficiente de determinación r2 ≥ 0,95. En este
caso, efectuaremos el análisis de regresión.
En el caso de que r < 0,975 o r2 < 0,95 el rango de datos no es adecuado, por lo que debe ser
ampliado incorporando muestras adicionales. En caso de que tras realizar la citada ampliación
muestral los valores de r no alcancen los niveles requeridos, consideramos que los resultados
aportados por ambos equipos no son intercambiables.
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6.2.2.- Análisis de Regresión Lineal
Los análisis de regresión establecen la forma en la que los valores de Y (considerado este el
equipo a evaluar) varían en función de los valores de X (considerado por convención el equipo
de referencia).
Hay que tener en cuenta que como resultado utilizaremos el promedio de ambas alícuotas.
Se asume que los resultados aportados por ambos equipos pueden ser representados
gráficamente en un eje de coordenadas y se relacionan en función la siguiente ecuación:
Donde “b” es la pendiente de la recta de regresión y “a” el valor de la ordenada en el origen
(corte de la recta en el eje de ordenadas). Mediante el análisis de regresión lineal es posible
obtener los valores de “a” y “b”, así como los intervalos de confianza del 95% para cada uno de
ellos. Existen diferentes aproximaciones para su estimación, siendo los más empleados los
siguientes:
Regresión lineal simple: Utiliza el método de mínimos cuadrados. Asume la existencia
de una relación lineal entre las variables, una ausencia de error aleatorio por parte del
equipo de referencia (X) y una varianza del analizador a comparar (Y) constante a lo
largo de todo el rango de valores (homocedástica).
Regresión ortogonal o método de Deming: Minimiza las desviaciones al cuadrado de
los datos observados en la línea de regresión. Las varianzas de los errores son
proporcionales, aunque no necesariamente constantes en el rango de datos. Dado que
este método emplea la desviación como elemento de corrección, el método de Deming
no es el más adecuado para la comparación inter-equipos.
Regresión no paramétrica de Passing-Bablock: Estima la pendiente como la mediana
de las pendientes entre todos los posibles pares de puntos. En este caso, los errores de
medición para ambas variables siguen la misma distribución, que no ha de ser
necesariamente normal. El cociente de las varianzas es constante, aunque no sea
constante a lo largo del rango de medida.
Si bien se considera que el método de Passing-Bablock es el más robusto desde un punto de
vista estadístico, la práctica diaria sugiere que como norma general los valores aportados por
cualquiera de estos métodos son muy similares, no alterando la decisión de intercambiabilidad
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de resultados. Dado que los cálculos necesarios para la estimación de la pendiente, el punto de
corte en ordenadas y sobre todo, de los intervalos de confianza son complejos y tediosos, se
recomienda el uso de una aplicación informática para su estimación. En cualquier caso, las
ecuaciones necesarias pueden consultarse en los documentos EP09-A2 y EP09-A3 del CLSI
(previamente conocido como NCCLS).
Interpretación:
La recta de regresión ideal es aquella que presenta una pendiente “b” de 1 y una ordenada en
el origen “a” de cero. De esta forma, la ecuación obtenida (Y=X) implica una identidad perfecta
entre los resultados.
La observación directa de la recta obtenida y su comparación con la recta ideal nos permite
detectar de forma intuitiva la presencia de puntos aberrantes, dispersión de los valores y
existencia de sesgos y tendencias. Sin embargo, para un análisis más exhaustivo, hemos de
considerar los intervalos de confianza del 95% obtenidos para la pendiente y la ordenada en el
origen.
Y=X Y=bX + a
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En el caso en el que los intervalos de confianza contengan el valor 0 para la ordenada en
el origen “a” y el valor “1” para la pendiente “b”, consideramos que no existen diferencias
estadísticamente significativas (p=0,05) entre ambos equipos, por lo que los resultados
proporcionados por ambos son intercambiables y podemos aplicar el concepto de Equipo
Virtual Único.
Cuando el intervalo de confianza para la pendiente “b” no contiene el valor 1, el equipo Y
presenta un error sistemático proporcional con respecto al equipo de referencia X. Si el valor
de b > 1, los resultados aportados por el analizador Y serán superiores a los del X. Si el valor
de b < 1, los resultados del analizador Y serán inferiores a los del X.
Cuando el intervalo de confianza para la ordenada en el origen “a” no contiene el valor 0,
el equipo Y presenta un error sistemático constante con respecto al equipo de referencia X.
Los valores aportados por el analizador Y presentan una diferencia constante con respecto al
equipo X, que será superior en caso de a > 0 o inferior en caso de a < 0.
7.- Consideraciones Finales
La consideración de diferentes analizadores como un Equipo Virtual Único implica que los
resultados proporcionados por ambos sean intercambiables e indistinguibles desde el punto de
vista clínico. La validación de las técnicas empleadas y la planificación e implementación de un
sistema de gestión de calidad en el laboratorio constituyen la base en la que se sustenta la
fiabilidad de los resultados. Sin embargo, el aseguramiento de resultados intercambiables
requiere además la aplicación de técnicas estadísticas que permitan descartar la presencia de
sesgo o error sistemático del equipo Y frente al analizador de referencia X.
El presente comité recomienda el uso del análisis de las diferencias y la regresión lineal como
estimadores del error sistemático entre los equipos, siendo necesaria la detección del error en
ambos casos para que sea tenido en consideración.
Los errores sistemáticos de tipo constante pueden tener múltiples causas, siendo su
interpretación compleja. Debido a que en la mayoría de los casos este error se atribuye a
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diferencias de especificidad entre los métodos, su corrección mediante factores no está
recomendada.
Los errores sistemáticos de tipo proporcional suelen ser debidos a diferencias en las curvas de
calibración. Una vez detectado, se recomienda en primer lugar revisar y en caso necesario
ajustar las condiciones de calibración, en referencia tanto a los procedimientos implicados
como a los materiales usados. En segundo lugar, se recomienda mejorar la veracidad de las
medidas obtenidas en ambos equipos mediante la reducción de errores de medida. La revisión
y mantenimiento exhaustivos de los equipos, la aplicación de especificaciones de calidad
exigentes y la solicitud de mejora continua a las casas comerciales proveedoras de los equipos
constituyen un buen punto de partida.
En el caso de que el error sistemático, ya sea de tipo constante o proporcional, no pueda ser
subsanado, el presente comité recomienda que ambos equipos sean considerados como
entidades independientes, y así se refleje inequívocamente en los informes de resultados. En
este caso es necesario valorar las características técnicas de cada equipo (diferentes rangos
de linealidad, interferencias y umbral de detección entre otros) y se debe realizar un análisis de
los valores de referencia poblacionales, los cuales serán adaptados para cada analizador en
caso de que sea necesario.
8.- Bibliografía Recomendada
1. Asociación Española de Normalización. Laboratorios Clínicos. Requisitos particulares
relativos a la calidad y la competencia. UNE-EN-ISO 15189. Madrid: AENOR; 2007.
2. Clinical and Laboratory Standards Institute. Method Comparison and Bias Estimation Using
Patients Samples; Approved Guideline. Second Edition. Document EP9-A2. CLSI,
Pennsylvania; 2002.
3. Clinical and Laboratory Standards Institute. Measurement Procedure Comparison and Bias
Estimation Using Patient Samples; Approved Guideline. Third Edition. Document EP9-A3.
CLSI, Pennsylvania; 2013.
4. Sociedad Española de Bioquímica Clínica y Patología Molecular. Comisión de Metrología.
Recomendaciones para el Estudio de la Veracidad en el Laboratorio Clínico Mediante la
Comparación de Procedimientos de Medida. Documentos de la SEQC. 2007.
5. Westgard JO, Hunt MR. Use and interpretation of common statistical tests in method-
comparison studies. Clin Chem 1973;19:49-57.