Monoultimo
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Cátedra de Endocrinología y Metabolismo U.DE.LA.R Montevideo, Uruguay. Monografía Valor de los Niveles de Anticuerpos Antitiroglobulina como Marcador Tumoral en el Seguimiento del Carcinoma Diferenciado de Tiroides. Dra. Mariela Ravía TUTORA: PROF AGDA DRA. BEATRIZ MENDOZA 9/2013
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Cátedra de Endocrinología y Metabolismo U.DE.LA.R Montevideo, Uruguay.
Monografía
Valor de los Niveles de
Anticuerpos Antitiroglobulina
como Marcador Tumoral en el
Seguimiento del Carcinoma
Diferenciado de Tiroides.
Dra. Mariela Ravía
TUTORA: PROF AGDA DRA. BEATRIZ MENDOZA
9/2013
1
AGRADECIMIENTOS:
Prof. Agda. Dra. Beatriz Mendoza
Dra. Rosa Finozzi
Anaulina Silveira
2
Contenido
AGRADECIMIENTOS: .................................................................................................................. 1
MARCO TEORICO ....................................................................................................................... 3
TIROGLOBULINA ..................................................................................................................... 4
Limitaciones Técnicas en la medida de Tg: ........................................................................ 5
ANTICUERPOS ANTITIROGLOBULINA ..................................................................................... 6
Limitaciones técnicas en la determinación de AcTg:.......................................................... 7
OBJETIVOS: ................................................................................................................................. 8
MATERIALES Y METODOS .......................................................................................................... 8
CRITERIOS DE INCLUSION Y EXCLUSION DE PACIENTES. ........................................................... 9
TECNICA DE LABORATORIO........................................................................................................ 9
ANALISIS ESTADISTICO: ............................................................................................................ 10
RESULTADOS: ........................................................................................................................... 10
ANALISIS DESCRIPTIVO: ........................................................................................................... 11
DISCUSION: .............................................................................................................................. 17
CONCLUSIONES: ....................................................................................................................... 19
ANEXO: ..................................................................................................................................... 20
BIBLIOGRAFIA: .......................................................................................................................... 21
3
MARCO TEORICO
Los tumores de la glándula tiroidea son las neoplasias endocrinas más frecuentes (1), (2). En
Uruguay el cáncer de tiroides presenta una incidencia de 6,11 en mujeres y 1,49 en
hombres, casos cada 100.000 habitantes por año (3). En Argentina se calcula una incidencia
de 6,51 casos/100.000 habitantes/año (4), en Estados Unidos la incidencia se encuentra en
aumento debido principalmente a la mayor detección de cánceres papilares pequeños (5).
La clasificación de los canceres de tiroides que se utiliza actualmente es la de la
Organización Mundial de la Salud de 2004 que contempla cuatro grupos mayoritarios de
carcinoma: papilar, folicular, indiferenciado (anaplasico) y el medular (6), (7).
Los carcinomas diferenciado de tiroides (CDT) son tumores epiteliales malignos que
muestran diferenciación folicular, e incluyen los subtipos papilar y folicular (6), comprenden
el 90% de todos los canceres (8-10). El CDT afecta principalmente al sexo femenino (60–
80%), con mayor incidencia en edades comprendidas entre los 30 y 60 años (11).
En su etiopatogenia se han involucrado numerosos factores genéticos como la presencia de
alteraciones en vías metabólicas intracelulares, generadas frecuentemente por mutaciones
en genes específicos que regulan dichas vías y además algunos factores ambientales
(exposición a radiación ionizante). Una de las principales alteraciones detectadas es la
activación de la vía de las kinasas activadas por mitogenos, se han detectado en un 30-80%
de los casos de cáncer papilar de tiroides. La más frecuente es la mutación en el gen que
codifica una proteína denominada Raf, la isoforma B (B-Raf) (12).
La mortalidad de los carcinomas papilares y foliculares es similar en pacientes de edad y
estadío comparable de la enfermedad. Ambos tipos de cáncer tienen un buen pronóstico si
el tumor es pequeño, se limita a la tiroides, y es mínimamente invasivo (13).
Según trabajos de Mazzaferri y Tuttle las metástasis a distancia son la principal causa de
muerte, casi el 10% de los pacientes con carcinoma papilar y hasta el 25% de los que tienen
carcinoma folicular desarrollan metástasis a distancia. Aproximadamente el 50% de estas
metástasis están presentes al diagnóstico (13), (14).
El tratamiento requiere de un abordaje multidisciplinario, integrado por cirujanos expertos,
endocrinólogos, patólogos y especialistas en medicina nuclear (6).
Las guías de la Asociación Americana de Tiroides del año 2009 recomiendan como
tratamiento para aquellos CDT mayores a 1 cm la tiroidectomía total, seguido de la ablación
de restos tiroideos por I131
(9)
La Sociedad Latinoamericana de Tiroides recomienda utilizar el sistema de estadificación
TNM (tamaño tumoral, adenopatías metastasicas, metástasis a distancia) para la evaluación
del paciente con CDT al diagnóstico y en el seguimiento (15). El sistema TNM permite una
buena estratificación del riesgo de muerte, pero es débil en el pronóstico del riesgo de
recurrencia. Para la evaluación del mismo se utiliza una gradación de 3 niveles: bajo,
intermedio y alto riesgo según: rastreo postdosis de radioiodo (RY), características
histológicas, presencia de adenopatías o metástasis, etc (9).
4
Una vez realizada la ablación de la glándula con RY el seguimiento del CDT es influido por el
riesgo individual del paciente y se basa en:
Determinaciones periódicas de TSH, T4, Tiroglobulina (Tg) y Anticuerpos
Antitiroglobulina (AcTg)
Ecodoppler de cuello
Otros estudios como Centellograma con I131
TIROGLOBULINA
Es una glicoproteína sintetizada exclusivamente por las células foliculares tiroideas (ya sean
normales como neoplasicas) (16) y constituye 75% del contenido proteico de la glándula
tiroides, su síntesis es estimulada a través de la activación del receptor de hormona TSH
(17). La dosificación de la misma es el método más sensible para detectar persistencia o
recidiva tumoral en pacientes con CDT luego de ser sometidos a tiroidectomía total y a dosis
ablativa con radioiodo (16), (18-20).
La curva de los valores de Tg (con tratamiento con levotiroxina) es un indicador más
específico de persistencia o recidiva que un valor aislado de Tg (21), (22).
El hallazgo de valores de Tg muy bajos o indetectables, indican ausencia de tejido tiroideo
(17), (23) esto es válido siempre y cuando no existan AcTg que puedan interferir en su
medición (17).
La Tg sérica puede medirse en 2 circunstancias:
Mientras el paciente está tomando Levotiroxina sódica (LT4)
Con TSH liberada, cuando ha suspendido la LT4 o se usa TSH humana recombinante
(rhTSH) para aumentar la TSH en suero (13).
Con niveles de TSH suprimida un valor de Tg se considera negativo si es <1ng/ml. Con TSH
liberada, después de la retirada de LT4 o la estimulación con rhTSH un nivel de corte de
2ng/ml es altamente sensible para identificar a pacientes con persistencia tumoral. Cabe
destacar que aproximadamente el 20% de los pacientes que están clínicamente libres de
enfermedad y tienen niveles séricos de Tg por debajo de 1 ng/ml con TSH suprimida
presentará niveles por encima de 2 ng/ml después de rhTSH o la retirada de la LT4 (9), (15).
Se considera que el paciente se encuentra libre de enfermedad cuando no presenta
evidencia clínica ni imagenologica del tumor, tiene Tg indetectable y AcTg negativos con TSH
suprimida y estimulada (9).
5
Limitaciones Técnicas en la medida de Tg:
Desde las últimas décadas, la metodología inmunométrica (IMA) ha ido sustituyendo a los
radioinmunoensayos (RIA) en la cuantificación de la Tg sérica. Esta preferencia por los
métodos IMA tanto isotópicos (inmunoradiométricos, IRMA) como no isotópicos
(fundamentalmente quimioluminiscencia, ICMA) se debe a su potencial de automatización,
rangos de trabajo más amplios, reactivos más estables y resistentes a daños y requerir
tiempos de incubación cortos para lograr una mejor sensibilidad y precisión en relación con
los RIA (21), (24), (25).
La Tg sérica debe ser medida con un ensayo inmunométrico (sensibilidad funcional <1,0
ng/mL) estandarizado en la norma europea de referencia CRM 457(9), (15), (23).
Junto con la determinación de la Tg es esencial determinar los AcTg, debido a que estos
pueden interferir con los ensayos de Tg (26-28).
La interferencia por los AcTg es el problema analítico más serio que compromete la utilidad
de la Tg sérica en el seguimiento CDT (20). El estudio NHANES III mostró una prevalencia de
AcTg del 10% aproximadamente para la población en general, determinada con un
inmunoensayo competitivo. La prevalencia de los AcTg en pacientes con CDT es dos veces
mayor que para la población normal (20%) según los diferentes estudios (15), (20), (21),
(24), (29).
En presencia de los AcTg, las moléculas de Tg circulan en 2 formas: libres o formando
inmunocomplejos con los AcTg (31).
La medición de la fracción total (Tg libre + Tg-Ac) es el mejor estimado de la secreción de Tg
por el tumor; sin embargo, cambios en la concentración total de Tg no solo reflejarán
cambios en la masa tumoral, también cambios en la afinidad de los AcTg y en la eliminación
metabólica de los inmunocomplejos Tg-AcTg circulantes. Desafortunadamente la mayoría
de los métodos actuales no miden en realidad los niveles totales de Tg en presencia de
anticuerpos (24).
Dependiendo del método los anticuerpos provocan tanto una sobrevaloración como
subvaloración de la concentración de Tg (24), (30), (32-35).
La Tg sérica medida por metodología IMA es propensa a interferencia por los AcTg y puede
subestimar la concentración de Tg (2),(31), las moléculas de Tg sérica endógena que están
formando complejos con los AcTg endógeno son impedidos de participar completamente en
la reacción no competitiva (24), mientras que la Tg medida por RIA es menos propensa a la
interferencia por los anticuerpos, la sobreestimación ocurre más frecuentemente con este
método (18), (36).
Cuando los AcTg están presentes en la circulación, hay discordancia entre la medida de Tg
realizada por IMA vs RIA, incluso con valores de anticuerpos muy bajos o por debajo del
nivel de corte para positividad (31).
Un valor no detectable de Tg sérica realizada por un método IMA en un paciente con
tiroidectomía, realizada en presencia de AcTg no tiene ningún valor clínico (24).
La determinación de la concentración de Tg en condiciones estimuladoras de TSH no
resuelve el problema de la interferencia por los Ac.
6
ANTICUERPOS ANTITIROGLOBULINA
En algunas oportunidades los AcTg pueden persistir por algunos años luego de la
tiroidectomía y ablación con RY sin clara evidencia de enfermedad persistente, quizás
debido a que los ganglios linfáticos inician y diseminan la autoinmunidad en respuesta a la
persistencia de Tg en las células presentadoras de antígenos (2), (37). Removido el estímulo
antigénico de la Tg por tiroidectomía y ablación de restos por RY, los AcTg descienden
progresivamente en un tiempo medio de aproximadamente 3 años (2), (27), (37).
La concentración de anticuerpos puede caer de forma transitoria durante los primeros días
después de la tiroidectomía, la vida media de los AcTg post tratamiento por CDT se calcula
en 10 semanas aproximadamente. Esta disminución temprana transitoria de los Ac es
resultado de un incremento de la formación y rápida eliminación de complejos Tg-AcTg
formados en respuesta al aumento de Tg luego de la cirugía. Puede haber un aumento
transitorio de los AcTg hasta 6 meses luego del radioiodo, secundaria a liberación del
antígeno Tg por lisis tumoral (2), (27), (38), (39), y luego de segundas cirugías o punción
aspiración con aguja fina (PAAF) (40) .
El hallazgo de AcTg no es raro en pacientes con CDT, reportándose rangos de 10-20% según
la población estudiada (2), (16), (30), (41), (42).
Ya que las concentraciones de Ac responden a los cambios en la circulación del antígeno Tg,
autores como Spencer sugieren que los AcTg pueden ser utilizados como marcadores
indirectos de persistencia o recidiva tumoral (16), (28), (31), (34), (43).
Algunos informes han mostrado que entre los pacientes con AcTg positivos,
aproximadamente el 20-30% han presentado recurrencia del carcinoma tiroideo lo que
sugiere que los AcTg podría indicar la presencia de enfermedad recurrente en estos
pacientes (18), (44), (45).
Campino y col estudiaron 44 pacientes con carcinoma papilar de tiroides que presentaron
AcTg positivos luego de la tiroidectomía total y ablación con RY, con un máximo de
seguimiento de 8 años. 15 (34%) presentaron recidiva y 29 fueron considerados libres de
7
enfermedad. La recidiva fueron del tipo ganglionar cervical. Las concentraciones de AcTg
fueron más bajas en los pacientes libres de enfermedad (p<0,05) (16).
Chung y col analizaron 226 pacientes con CDT y Tg negativa. 51 pacientes (22,6%)
presentaron AcTg positivos en la evolución, de estos 25 (49%) presentaron enfermedad
recurrente o persistente. De los 175 pacientes (77,4%) con AcTg negativos solo 6 (3,4%)
presentaron recurrencia o metástasis. La recurrencia en los pacientes con AcTg fue mayor
que en aquellos con AcTg negativo (p<0,0001) (18).
Kim y col encontraron 18% de enfermedad recurrente o persistente luego estudiar 56
pacientes con CDT, Tg negativa y AcTg positivos a quienes se les había realizado
tiroidectomía total y RY, con una media de seguimiento de 73,6 meses (41).
Limitaciones técnicas en la determinación de AcTg:
El diseño de los ensayos de AcTg ha evolucionado desde los métodos por
inmunofluorescencia de secciones de tejido tiroideo, a las técnicas de aglutinación pasiva de
eritrocitos tanados, y en la actualidad a los inmunoensayos competitivos y no competitivos
(21), (46).
Existen dos clases de inmunoensayos para la determinación de AcTg:
Una clase de ellos se caracteriza por sus bajos límites de detección (<10 kUI/L) y un
valor normal de referencia no detectable, estos métodos sugieren que la presencia
de AcTg es un hallazgo patológico.
La otra clase de ensayos reporta límites de detección más elevados (>10kUI/L) y
citan un “rango normal de referencia” para los AcTg (21).
Los valores de AcTg reportados por diferentes métodos son muy variables debido a la
heterogeneidad de los anticuerpos entre los pacientes y las diferencias en sensibilidad y
especificidad de los ensayos (40), (46-49).
Debido a la variabilidad interensayo es que se recomienda el uso del mismo método para
monitorizar los cambios en la concentración de anticuerpos (40), (46), (50).
Es frecuente que los fabricantes de los ensayos cambien o retiren sus productos, cuando
esto ocurre debería usarse una muestra del paciente para establecer la relación entre el
método antiguo y el nuevo, y así establecer una línea de base para continuar la
monitorización (2).
8
OBJETIVOS:
Conocer la prevalencia de AcTg positivos en pacientes portadores de carcinoma
diferenciado de tiroides, seguidos en la Clínica de Endocrinología del Hospital de
Clínicas.
Evaluar si la positividad de los AcTg se correlaciono con la presencia de recidiva
tumoral y/o metástasis.
MATERIALES Y METODOS
Se trata de un estudio descriptivo, retrospectivo. Se revisaron todas las historias clínicas
(Archivo Hospital de Clínicas) de los pacientes con diagnóstico de carcinoma de tiroides (N:
167) registrados en los protocolos de cáncer de tiroides desde 1979 hasta diciembre 2010
controlados en la Clínica de Endocrinología y Metabolismo del Hospital de Clínicas.
Se investigaron hasta los 10 primeros años de seguimiento en aquellos pacientes que se les
realizo tratamiento quirúrgico y ablación con radioiodo. Se registraron datos de valores de
Tg, AcTg, ecografía tiroidea, perfilograma y otra paraclínica (Tomografías, PAAF,
centellogramas óseos) realizada con la finalidad de diagnosticar recidiva, persistencia
tumoral o metástasis.
Se considero como AcTg positivos aquellos pacientes que presentaron por lo menos 2
determinaciones de AcTg consecutivas por encima del rango de referencia para el método
utilizado en el período de seguimiento de dichos pacientes.
Luego de obtenido los datos de todos los pacientes se analizo por separado aquellos con
AcTg positivos de los negativos.
9
CRITERIOS DE INCLUSION Y EXCLUSION DE PACIENTES.
Criterios de Inclusión:
pacientes con diagnóstico de carcinoma diferenciado de tiroides confirmado por
histología
que hayan recibido tratamiento quirúrgico y ablación de remanente con I131
Criterios de Exclusión:
aquellos en los cuales no contamos con los datos de Tg y AcTg en los 10 primeros
años post diagnóstico y tratamiento
pacientes que no cumplan con los criterios de inclusión
TECNICA DE LABORATORIO
Las técnicas de laboratorio para la medición de Tg y AcTg han cambiado en múltiples
oportunidades en el Hospital de Clínicas. Inicialmente la técnica realizada era el
Radioinmunoanálisis, posteriormente en el año 2003 comenzó a realizarse por metodología
inmunométrica. Actualmente la medida de Tg y AcTg se realiza por ensayo inmunométrico
enzimático en fase sólida por quimioluminiscencia (IMMULITE 2000, SIEMENS). El ensayo
para AcTg presenta una sensibilidad analítica de 2,2 UI/ml, con rango informable de 20-3000
UI/ml. Se considera no detectable valores < 40 UI/ml. Dicho valor proviene del análisis de
muestras de suero de 117 adultos sanos sin historial de enfermedades tiroideas con TSH y
niveles de T4 normales, donde 40 UI/ml se corresponde con el percentil 95.
10
ANALISIS ESTADISTICO:
Se presentan tablas y gráficos de frecuencias para la descripción de variables de orden
cualitativo así como medidas de resumen en el caso de variables continuas.
Para la búsqueda de asociación entre variables cualitativas se uso test Chi cuadrado o Exacto
de Fisher en los casos necesarios. En el estudio de diferencias para variables cuantitativas,
se uso test t de Student para muestras independientes.
En todos los casos se fijó un nivel de significación de 0,05.
En el procesamiento de los datos se utilizo el error estándar ya que se trabajo sobre una
muestra por conveniencia.
RESULTADOS:
De las 167 historias clínicas de pacientes con carcinoma de tiroides 126 (75,4%) cumplieron
con los criterios de inclusión, 41 pacientes fueron excluidos por diversas causas (cuadro1).
109 pacientes (86,5%) fueron del sexo femenino, y 17 (13,5%) del sexo masculino.
Del total de la muestra 120 (95,2%) tuvieron AcTg negativos y 6 pacientes (4,8%)
presentaron AcTg positivos en más de 1 oportunidad.
El Seguimiento de los pacientes, correspondió en promedio a 80.6 ± 3.5 meses (7.1 ± 0.4
años) con un mínimo y un máximo de 3 y 120 meses (0.4 y 10 años) respectivamente.
Cuadro 1: Causas de exclusión de pacientes
Causa N° pacientes
Carcinoma Medular 6
No se realizo RY 8
No disponibilidad de historia clínica 6
Sin datos de los primeros 10 años 21
Total 41
11
ANALISIS DESCRIPTIVO:
Se analizaron por separados los pacientes con AcTg negativos de los positivos.
Pacientes con AcTg negativos:
De los 120 pacientes que presentaron AcTg negativos en su evolución, 103 (85.8%) fueron
de sexo femenino. El restante 14.2% (17) son de sexo masculino. Con una razón de 6
mujeres/hombre.
En relación a la edad al momento del diagnóstico, se poseen datos para 104 pacientes
(86,7%), el promedio ± EE (error estándar) de la población correspondió a 36 años 9 meses
± 1 año 5 meses (10-72 años).
En las mujeres el promedio de edad correspondió a 35.9 ± 1.5 años, mientras que en los
hombres fue de 42.9 ± 5.5 años (p = 0.109).
Si analizamos la década en la que fue realizado el diagnóstico, contamos con los datos de 81
pacientes, la mayor proporción fue diagnosticado en el período 1998-2007.
F. A. F. Rel. %
1978 - 1987 6 7.4
1988 - 1997 22 27.2
1998 - 2007 50 61.7
2008 – al final 3 3.7
Total 81 100.0 F. A.: Frecuencia Absoluta, F. Rel. %: Frecuencia relativa en %
Masculino 14,2% (17)
Femenino 85,8% (103)
12
Respecto a la clasificación histológica se observaron los siguientes resultados:
F. A.: Frecuencia Absoluta. F.Rel.%: Frecuencia Relativa en %
En los 85 del tipo papilar: 27 fueron variante folicular, 4 multifocales.
En relación al tamaño (n=103), se encontró un promedio de 21.3 ± 1.6 mm (1- 100mm).
El 77,5% de los pacientes recibió 1 sola dosis de radioiodo en el período estudiado. El resto
se especifica en la siguiente tabla.
Número de dosis F. A. F. Rel. %
1 93 77.5
2 21 17.5
3 3 2.5
4 2 1.7
Sin dato 1 0.8
Total 120 100.0 F. A.: Frecuencia Absoluta, F. Rel. %: Frecuencia relativa en %
La dosis promedio de RY recibida por los pacientes sin tener en cuenta el número de dosis
correspondió a 118.0 ± 3.0 (73-220mci).
Si se considera según el número de dosis vemos lo siguiente:
1 dosis de RY, recibieron 117.9 ± 3.0 mci (73-200mci) en esa única dosis.
2 dosis, en promedio fue de 120.4 ± 9.4 mci (75-200mci) cada una de esas dos dosis.
3 dosis, en promedio fue de 116.6 ± 33.9 mci (73-183mci) en cada una de las tres
dosis.
4 dosis, en promedio fue de 98.8 ± 26.3 mci (72-125mci) en cada dosis.
El paciente sin dato recibió una segunda dosis de 150 mci, se desconoce fecha y
dosis de la primera (realizada en otro centro).
Clasificación histológica F. A. F. Rel. %
Papilar 85 70.8Folicular 22 18.3Hurtle 6 5.0Papilar y folicular 3 2.5Adenoma atípico de Hazard 1 0.8Carcinoma diferenciado tipo vesicular 1 0.8
Sin dato 2 1.7Total 120 100.0
13
Si en cambio, realizamos el análisis del año de tratamiento y de cuánto fue la primera dosis,
observamos cuando dividimos por década:
1980-89, el promedio de la primer dosis de RY correspondió a 82.1 ± 2.3 (60-
100mci)
1990-99, fue 94.7 ± 4.4 (73-150mci)
2000-2010, promedio 135.5 ± 3.2 (95-250mci)
14
Para el análisis del rastreo post dosis de radioiodo contamos con el informe de 63.3% (76)
de los pacientes. Del 36.7% (44) restante no se posee el dato.
De estos, 2 pacientes presentaron captación en mediastino superior, 2 en adenopatías de
cuello y ambos campos pulmonares, 1 en piso de boca, 1 en muslo, 1 en campos
pulmonares, 1 en pelvis. Los 68 pacientes restantes presentaron captación solo en lecho
tiroideo.
Del total de la muestra el 74.2% (89) no presentó metástasis en la evolución. El restante
25.8% (31) de los pacientes si.
De los 31 pacientes que presentaron metástasis, éstas se ubicaron en las siguientes
localizaciones:
Localización F. A. F. Rel. %
Ganglionar 24 77.4
Pulmonar 3 9.7
Calota + pulmonar 1 3.2
Ganglionar + pulmonar 2 6.5
Pulmonar + mediastinal 1 3.2
Total 31 100 F. A.: Frecuencia Absoluta. F.Rel.%: Frecuencia Relativa en %
15
Si se clasifican los pacientes según TNM y estadío vemos lo siguiente:
Descripción de TNM.
F. A. F. Rel. %
F. A. F. Rel. %
T1N0M0 40 33.3 T3N0M0 7 5.8
T1N0M1 1 0.8 T3N0M1 2 1.7
T1N1M0 9 7.5 T3N1M0 1 0.8
T1N1M1 1 0.8 T4N0M0 1 0.8
T2N0M0 30 25.0 T4N1M0 2 1.7
T2N0M1 1 0.8 TxN0M0 11 9.2
T2N1M0 8 6.7 TxN0M1 1 0.8
T2N1M1 1 0.8 TxN1M0 4 3.3
F. A.: Frecuencia Absoluta. F.Rel.%: Frecuencia Relativa en %
Descripción del estadío.
F. A. F. Rel. %
I 76 63.3
II 20 16.7
III 4 3.3
IV 3 2.5
Sin dato 17 14.2
Total 120 100.0
F. A.: Frecuencia Absoluta. F.Rel.%: Frecuencia Relativa en %
Si tenemos en cuenta la relación entre el estadío y la edad, encontramos los siguientes
resultados:
Edad
Total < 45 ≥ 45
Estadio I 65 11 76
II 5 15 20
III -------- 4 4
IV -------- 3 3
Total 70 33 103
16
Pacientes con Ac-Tg positivos. Cuadro 2
6 pacientes (4,8%) presentaron AcTg positivos en más de 1 oportunidad:
Todos los pacientes fueron de sexo femenino.
51,7 años en promedio resultó ser la edad al diagnóstico (30-69 años)
Todos los carcinomas fueron papilares, 1 multifocal
A ninguno de los pacientes se le realizo AcTg previos a la cirugía
2 pacientes recibieron 4 dosis de RY, 1 paciente recibió 2 dosis de RY y 3 pacientes
recibieron una única dosis de RY
En promedio cada dosis fue de 118 mci
TNM: 1 paciente con T1N0M0, 3 pacientes con T2N0M0, 1 paciente con T4N0M1 y 1
paciente TxN1M0.
Estadios: 3 pacientes con I, 2 pacientes con II y un paciente con estadío IV
Todos presentaron Tg negativa
1 paciente presento metástasis pulmonar
Si analizamos el contexto en el que se presentaron los AcTg elevados (cuadro 2) vemos que:
2 pacientes tuvieron AcTg elevados con presencia de remanente glandular
1 elevo los niveles de AcTg concomitantemente con la aparición de metástasis
pulmonar
1 presento valores elevados de anticuerpos hasta 2 años después del tratamiento
quirúrgico y ablativo inicial
2 pacientes no tuvieron causa clara de elevación de AcTg
17
DISCUSION:
Del total de las historias revisadas la mayor parte de los pacientes presentaron CDT (96%),
acorde con los trabajos de Faure y Hundahl donde se reportan valores de 94-96% (4), (51).
Se vio un mayor porcentaje de mujeres (86,5%) respecto a los hombres, hallazgos similares
a los informados por 2 centros de España (261 y 219 pacientes con diagnóstico de CDT entre
los años 1973 y 2006), donde se reportaron porcentajes de 80,8 y 80,3% respectivamente
(11), y los reportados por el National Cancer Data Base (NCDB) en el período 1985-1995
(76,7%) (52).
De los 126 pacientes seleccionados el 74,6% presentaron carcinoma papilar, porcentaje
menor a los reportados en el Hospital Clinic de Barcelona y Hospital Germans Trias i Pujol de
Badalona (84,7 y 86,3% respectivamente) (11).
En lo que respecta a los paciente con anticuerpos negativos los estadíos tumorales fueron
del 63,3% para estadío I, 16,7% para el II, 3,3% para el III y 2,5% estadío IV, si bien hay
discordancia en el estadío III los datos son similares a los encontrados en el estudio de
Reverter (69%, 16%, 10%, 5% estadíos I-IV respectivamentes) (11).
La dosis promedio de radioiodo recibida en estos pacientes fue 118,0 ± 3,0 similar dosis a la
administrada en el Hospital Clinic de Barcelona (106±20 mCi) (11).
En nuestro estudio se encontró solo 4,8% de pacientes con AcTg positivos de un total de
126, con un promedio de seguimiento de 80,6 meses. Los métodos utilizados en el período
de estudio fueron inicialmente RIA y posteriormente se cambio a IMA, en ambos se utilizo
como valor de corte aquel establecido por el fabricante del método. Este porcentaje de
positividad para los AcTg (4,8%) es menor a lo hallado en escasos estudios similares.
Spencer y col hallaron un 24,9% de prevalencia de AcTg positivos cuando estudiaron 213
pacientes con CDT, utilizando el RIA Kronus como método de laboratorio (valor de corte
1UI/ml). En este trabajo no se especifica el período de seguimiento de los pacientes (53).
Morris y col encontraron 22,5% de pacientes con AcTg positivos por metodología RIA
cuando analizaron 97 muestras de sangre de 40 pacientes con CDT, esta autora utilizo al
igual que Spencer el RIA Kronus con igual valor de corte (54).
Görges y col siguieron 112 pacientes con CDT en los 3 primeros años post-tiroidectomía, los
AcTg fueron medidos por ensayo de radioligando no competitivo de 2 pasos. Se
establecieron 2 puntos de cortes para la detección de AcTg: 1-valor establecido por el
fabricante para el diagnóstico de enfermedad tiroidea autoinmune, 2-sensibilidad analítica
del método. Cuando el autor utilizo el primer valor de corte obtuvo un 20% de positividad
para los AcTg. Utilizando el segundo valor de corte el 29% de los pacientes tuvieron AcTg
positivos (39).
Otros autores han investigado la presencia de AcTg en pacientes con CDT y Tg negativa,
Chung encontró 22,6% de AcTg positivos medidos por 2 métodos RIA (Henning y Brahams)
en un total de 226 pacientes con CDT y Tg negativa (promedio de seguimiento 14 meses)
(18).
18
Esta diferencia en el porcentaje de positividad para los AcTg respecto a los distintos trabajos
realizados está vinculada a los diferentes métodos de laboratorios utilizados.
Spencer ha estudiado ampliamente los diferentes métodos de laboratorio para la medición
de los AcTg, entre los distintos trabajos se destaca el publicado en el año 1998 donde se
comparan 3 métodos para la detección de AcTg (aglutinación, ICMA y RIA) en 97 pacientes
con CDT y AcTg positivos. Los inmunoensayos tuvieron sensibilidad superior en comparación
con la prueba de aglutinación, casi el 50% de los sueros con AcTg detectada por
inmunoensayo fueron negativos por aglutinación (53).
La misma autora comparo 4 diferentes métodos para determinar AcTg:
1-radioensayo semiautomático Kronus
2-ensayo ICMA Roche
3-Inmunometrica por quimioluminiscencia Access Beckman Coulter
4-Inmunometrica por quimioluminiscencia Immulite Siemens
Spencer demostró que el método Immulite presenta un 62,2% de falsos negativos cuando se
utiliza el valor de corte establecido por el fabricante. Si se desciende el nivel de corte a la
sensibilidad analítica (20 IU/ml) persiste el alto porcentaje de falsos negativos (34,3%) (40).
Los métodos 1 y 2 eliminaron los falsos negativos cuando se descendió el nivel de corte, el
método 3 presento persistencia de falsos negativos igual que el Immulite.
En otro estudio Spencer y col compararon 12 métodos directos de detección de AcTg
realizados por diferentes laboratorios en distintas ciudades. De un total de 42 pacientes
eutiroideos que tuvieron AcTg positivos, 14 (33%) fueron detectados por 1 solo de los
métodos, 19% por 2, 12% por 3, 2% por 10 y solo 10% fueron positivos por los 12 métodos
(30).
De los trabajos analizados se destaca en primer lugar la escasa literatura sobre el tema. Los
tiempos de seguimientos de los pacientes fueron distintos, ninguno de los trabajo presento
un período de 10 años como el nuestro. Los métodos de laboratorio utilizado para la
detección de AcTg son diferentes siendo el RIA el utilizado por la mayoría de los trabajos.
Se utilizaron distintos puntos de corte para considerar un valor como positivo, el actual
método de laboratorio del Hospital de Clínicas (Immulite) presenta un valor de corte que es
para el diagnóstico de enfermedad tiroidea autoinmune y no para despistar interferencias
en la medición de Tg.
19
CONCLUSIONES:
La mayoría de las historias clínicas revisadas correspondieron a CDT.
Hay un predominio de las mujeres respecto a los hombres.
El carcinoma papilar fue el predominante dentro de los CDT.
El porcentaje de pacientes con AcTg positivos estuvo por debajo de los hallados en otros
estudios.
Esto podría estar vinculado a los distintos ensayos utilizados y al valor de corte utilizado
para el diagnóstico.
El actual método de laboratorio del Hospital de Clínicas presenta un alto porcentaje de
falsos negativos.
Se debería considerar el descenso del valor de corte para aumentar la sensibilidad del
método, y disminuir el porcentaje de falsos negativos
Los pacientes presentaron elevación de los AcTg en situaciones diversas.
Solo un paciente presento elevación de los AcTg en presencia de metástasis pulmonares.
El cambio en los métodos de laboratorios nos impidió poder realizar las respectivas curvas
de anticuerpos en aquellos pacientes con Ac positivos.
20
ANEXO:
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