Monoterapia en Infección VIHDra. Mª Jesús Pérez Elias

Servicio de Enfermedades InfecciosasHospital Universitario Ramón y Cajal. IRYCIS Madrid

2

Simplificación/Optimización

Cambio de TARV Para obtener uno o más beneficios

• Mejorar la adherencia, calidad de vida…….• Reducir la toxicidad, interacciones………• Disminuir costes……….

¡Sin comprometer la respuesta terapéutica!

SIMPLIFICACIÓN del TARV• Para simplificar el TARV

• Reduciendo el número de pastillas• Reduciendo el nº de tomas• Reduciendo el nº de fármacos• Reducir la complejidad

– Cambiar la vía de administración,– mejorar formulación

Guías Gesida 2013

• No Fracasos Previos• Fármacos plenamente activos• Un Comprimido a dosis fijas añade ventajas• No asociar ABC con 3TC o FTC y TDF o DDI.• NEV y RAL buenos candidatos si RCV alto• IP paso a EFV o RPV o ATZ+ABC/3TC• ENF por RAL• Monoterapia LPV/r y DRV/r• El resto en el seno de ensayos clínicos

5EACS 2012 ¿Qué nos dicen?

RECOMENDADO

IP/rtv …. (Adh y alt metabólicas)……ATZ, RAL, NNRTI

2 NRTIs sensibles

ENF o NRTIs con resistencia Nuevo fármaco activo

IPs en monoterapia LPV/rtv o DRV/rtv (otras estrategias

<50 copias >6 meses y no resistencia a IPs

Revisar la historia completa de resistencias disponible

Evitar un fármaco de barrera genética baja en presencia de fármacos acompañantes que pudieran tener resistencias previas.

6EACS 2012 ¿Qué nos dicen?

NO RECOMENDADO

Suspensiones de tto/ o tto intermitenteCombinaciones de 2 fármacos

1 NRTI+ 1NNRTI1NRTI+IP sin potenciar1NRTI+RAL2NRTIs

Terapias sin NRTIs salvo que existan intolerancia a los NRTIsCombinaciones de 3 NRTIs

Simplificación• Basada en

– NNRTIs (EFV, NVP, ETV, RPV)– Integrasa (RAL, EVG, DLG)– CCR5 (MRV)

• Siempre necesario – Sensibilidad plena al fármaco principal (CCR5

+)– 2 NRTIS sensibles (Nefa, Swichmark)– Interacciones– No toxicidad a los 2NRTIs, ni al fármaco

principal

MONOTERAPIA

SIMPLIFICACISIMPLIFICACIÓÓN DEL TRATAMIENTON DEL TRATAMIENTO

Documento de consenso de Gesida/Plan Nacional sobre el Sida respecto al tratamiento antirretrovadultos infectados por el virus de la inmunodeficiencia humanaGESIDA.2013

SimplificaciSimplificacióón con IP/rn con IP/r

EACS Guidelines Octubre 2012

SimplificaciSimplificacióón con IP/rn con IP/r

DHHS Guidelines marzo 2012

Simplificación de la terapia…Basada en Monoterapia

• ¿Por qué?– Toxicidad ITIN

• Datos disponibles

– Eficacia IPs en monoterapia– Experiencia propia– Datos de mejor perfil de toxicidad (en algunos aspectos)– Costo

• Conclusiones

Razones que justifican los regímenes libres de ITIAN

• Toxicidad de los ITIAN (corto y largo plazo)– Cardiovascular– Renal– Hueso– Lipoatrofia– Anemia– Acidosis láctica– Exantema (HLA B57*01)– Hepática– Mitocondrial en general

• Mutaciones a los AN

Nuevas estrategias en tratamiento antirretroviral

• A pesar de los beneficios de los TAR estándar, se precisan nuevas estrategias para mejorar la eficacia y la tolerabilidad de las pautas actuales.

• Los análogos de nucleósido, en especial los análogos de la timidina -d4T y ZDV- se asocian con toxicidades importantes a corto y largo plazo como toxicidad mitocondrial , alteraciones metabólicas y lipodistrofia.

• Incluso, los no análogos de la timidina pueden ser causa de efectos adversos en un número considerable de pacientes.

- Abacavir puede provocar una reacción de hipersensibilidad por lo que siempre debe realizarse el test HLA B*5701 antes de su uso. Este fármaco se ha asociado a un aumento del riesgo de enfermedades cardiovasculares en algunas cohortes aunque no en otras.

- Por su parte, tenofovir provoca toxicidad tubular renal e insuficiencia renal y alteraciones del metabolismo óseo en algunos pacientes.

SIMPLIFICACISIMPLIFICACIÓÓN A MONOTERAPIA SEGN A MONOTERAPIA SEGÚÚN GUN GUÍÍASAS

GESIDA En pacientes sin historia de fracaso previo a IP con CVP indetectable al menos 6 meses y signos o síntomas de toxicidad por AN es posible la simplificación a DRV/r o LPV/r (bid) en monoterapia

EACS PI/r monotherapy with bid LPV/r ,or qd DRV/r, might represent an option in patients with intolerance to NRTI or for treatment simplification. Such strategy only applies to patients without history of failure on prior PI-based therapy and who have had viral load < 50 c/ml in at least the past 6 months.

IAS PI/r monotherapy is not recommended, except inexceptional circumstances when other drugs cannot be considered for reasons of toxicity/tolerability.

DHHS Boosted-PI monotherapy as initial or as simplification treatment has been somewhat less effective in achieving complete virologic suppression and avoiding resistance. Therefore, this strategy cannot be recommended outside a clinical trial.

GESIDA-PNS. Enero 2012EACS Guidelines. 2012IAS-USA. JAMA. 2012DHHS guidelines. 2012

Optimización de la terapia…• ¿Por qué?

– Toxicidad ITIN– Paciente con comorbilidades

• Datos disponibles con IPs

– Biterapias con IPs– Eficacia IPs en monoterapia– Datos de mejor perfil de toxicidad (en algunos aspectos)– Costo– Algunas cohortes

• Conclusiones

Simplificación a monoterapia con ATV/rEstudio ATARITMO[1] ACTG 5201[2] Karlström[3] OREY[4]

Diseño Simplificación a MT de mantenimientoEstudio piloto de 24 semanas

Simplificación a MT de mantenimientoEstudio piloto de 24 semanas con datos a 48 semanas

Simplificación a MT de mantenimientoEstudio piloto planificado a 72 semanas

Simplificación a MT de mantenimientoVariable 1ª a 48 sem, seguimiento a 96 semanas

Pacientes 30 pretratadosTAR ≥ 6 meses o cambio de un estudio previo de MT con IDV/RTVCV < 50

36 pretratadosCV < 50 ≥ 48 wks en 2 ITIN + 1 IPCD4+ > 250Cambio a 2 ITIN + ATV/r → a las 6 semanas, cambio a ATV/r en MT

30 pretratadosCV < 20 , ≥ 1 año en TARVírgenes de IP

61 pretratdosCV < 50, ≥ 6 mesesNo hª de FVITINs + ATV/r≥ 8 sem → ATV/r

Comparador

No hay No hay No hay No hay

Variable de medida

Reservorios2 x CV > 400 o3 x CV > 200 o4 x CV > 100

Riesgo de fracaso virológico (2 x CV > 200) a las 24 semanas

Nº pacs en FV a 72 semanasFV: 2 x CV > 20Predefinido parar el estudio si 5 casos de fracaso

CV>400 a sem 48Suspensión trto

1. Vernazza P, et al. AIDS. 2007;21:1309-1315. 2.Swindells S, et al. JAMA 2006; 806-14; Wilkin T, et al. J Infect Dis. 2009;199:866-871; 3. Karlström O, et al. J Acquir Immune Defic Syndr. 2007;44:417-422. 4. Pulido F, et al. EACS

2009. Abstract PS4/6.

Simplificación a monoterapia con ATV/rEstudio ATARITMO[1] ACTG 5201[2] Karlström[3] OREY[4]

Resultados • 2 pacs (7%) con FV en sem 24

• 5 pacs con “blips”

• 2/15 semen

• 3/20 LCR

• 88% no presentan FV en semana 48 tras la simplificación

• Parado al llegar al paciente 15 por observar para entonces 5 FV

• 9/14 (64%) suprimidos a la semana 36 de mediana

• 21% con fracaso de tratamiento

• 12% con rebote virológico

Resistencia NR 5 pacientes genotipadosNo RAMsNo se detectan tampoco variantes menores

3 pacs genotipadosNo RAMs

7 pacs genotipados1 pt con la N88S en semana 481 paciente más con N88S + M46L después de la 48

Estudios piloto, no comparativos, con pocos pacientesResultados contradictorios

Abandono de la estrategia

Experiencia con LPV/r en monoterapia

Monoterapia de inicio Paciente naïve que comienza monoterapia con LPV/r como terapia de inicio

MONARK1,2,3

IMANI I4,5

IMANI II6,7

Inducción/MantenimientoPaciente que comienza terapia con 3 ARVs de inicio hasta cumplir criterios de indetectabilidad viral establecidos como requisito para pasar a monoterapia

M03-6138

* Todos los estudios son de simplificación de TARGA basada en IPp o en ITINN, salvo el IMANIIII que pasa de LPV/rMT 2vD a 1vD

SimplificaciónEl paciente está en TARGA basado en LPV/r, con CV indetectable durante un tiempo (>6m) y pasa a LPV/r monoteraoia discontinuando los otros 2ARVs

OK piloto9,10

OK0411,12

KALMO13

KALESOLO14

IMANI III*15

Cahn16

(1) Delfraissy JF, et al. AIDS 2008; 22: 385-93. (2) Ghosn J, et al. HIV Med 2010; 11: 137-42. (3) Avettand-Fenoel V, et al. J Antimicrob Chemorther 2010; 65: 1005-7. (4) Gathe JC, et al. 43rd Annual ICAAC Conference 2003. Chicago, USA. P2608. (5) Gathe JC, et al. XV IAC 2004. Bangkok, Thailand. MoOrB1057. (6) Gathe JR, et al. 8th International Congress on Drug Therapy in HIV Infection 2006. Glasgow, UK. P62. (7) Gathe JR, et al. 4th IAS Conference 2007. Sydney, Australia. P#WEPEB034. (8) Cameron W, et al. JID 2008; 198: 234-40. (9) Arribas JR, et al. J Acquir Immune Defic Syndr 2005; 40: 280-87. (10) Pulido F, et al. J Antimicrob Chemother 2008; 61:1359-61. (11) Pulido F, et al. AIDS 2008; 22: F1-F9. (12) Arribas JR, et al. J Acquir Immune Defic Syndr 2009;51:147-52. (13) Nunes EP, et al. HIV Clin Trials 2009; 10: 368-74. (14) Meynard JL, et al. J Antimicrob Chemorther 2010; 65: 2436-44. (15) Gathe JR, et al. 12th European AIDS Conference/EACS 2009. Cologne, Germany. PS4/5. (16) Cahn P; Plos One 2011; 6:e23726

Simplificación a monoterapia con LPV/rDiseño Pacientes Variable de medida

OK piloto1

n=42

ECA piloto de simplificación a MT vs TT

CV < 50 ≥ 6 meses en 2 ITIN + LPV/rNunca FV previo

% con CV <50 en semana 48

OK Kaletra2

n=205

ECA: Simplificación a MT con LPV/r vs 2 ITIN + LPV/rPermitido adición de ITINIC95 sup TT-MT < 12%

CV < 50 ≥ 6 meses en 2 ITIN + LPV/rNunca FV previo

% sin fracaso terapéutico (FT) en semana 48FT: 2 CV >500 ó cambio trto (dif a reinducción o discont o perd segu o no CV<50 tras reinducción

KALESOLO3

n=186

ECA: Simplificación a MT con LPV/r vs 2 ITIN + LPV/rNO permite adición de ITIN

CV<50 copias > 6 meses, cualquier triple, sin FV previo con IP

CV<50 en semana 48 SIN cambio de tratamientoNo inferioridad= -12%

Cahn4

N=80ECA: Simplificación a MT con LPV/r vs 2 ITIN + LPV/rPermite reintroducción ITIN

CV<50 copias, > 6 mesesPrimer TAR

CV <200 al año

KALMO5

n=60ECA simplificación a T con LPV/r vs seguir CUALQUIER triple

CV <80 copias > 6 mesesCD4 >200; nadir >100; Sida excluido

CV <80 en semana 96 por ITT, missing=failure

MOST6

n=60ECA simplificación a MT con LPV/r vs seguir triple

CV <50 copias, > 3 meses

Fracaso en SNC o compartimento genital (+ 1 log respecto a baslal o detectable

1. Arribas JR et al; JAIDS 2005;40:280-7; 2.Pulido F, et al; AIDS 2008; 22:F1-F9; 3.Meynard JL, et al; JAC 2010; 65:2436; 4.Cahn P, et al; Plos One 2011; 6:e23726; 5.Nunes EP, et al; HIV Clin Trials 2009;10:368-74; 6.Gutmann et al; AIDS 2010; 24:2347

Simplificación a monoterapia con LPV/rEstudio Resultados Otros datos ResistenciaOK piloto1

n=4281% MT vs 95% TT Los que fracasan en MT peor

adherenciaNo resistencia

OK Kaletra2

n=205

MT 94% vs 90% TT ;dif -4 (de -11,8 a +3,4)

Otras: ITT, todo fallo: 85 % MT vs 90% TT

Nadir 107/103T en indetectable: 19/17 meses6 fallos en MT: 3/6 perd seguim

2% en MT1% en triple

KALESOLO3

n=186

CV <50 a las 48 sem: 84 MT vs 88%TT; dif: -4; IC90%: -12,4 a +4,5%

Con ITIN: 91 MT vs 88% TT; +2,9 (-4,5 a +10,4%)

En 2/3 se incluía LPV/r de novoMejoría grasa periférica en hombres. No dif en DMOBlips más frecuentes en MT

No mutaciones

Cahn4

N=80CV<200 al año: 95 MT vs 92%TT; dif: +3 (-7,8 a +13,8)

10% reintroducción ITIN Sin datos

KALMO5

n=60CV<80 en semana 96 por ITT: 80 MT vs 86,7% TT; dif: -6,6 (-25,4 a +12%)14/15 CV indetectable en semen

TAR origen: 2/3 NN; 1/3 LPV/r“On treatment”: 96% en ambas ramas: sólo 1 FV en cada rama

No mutaciones

MOST6

n=60Tras una mediana de seguimiento de 48 semanas, paran el estudio porque 6/29 pacs presentan FV en sangre

5 pacientes diferentes criterios de fracaso en SNC3/6, problemas toleranciaTodos se resuprimen con ITIN

No datos

Estudio OK04: eficacia a la semana 96

* Los pacientes en el grupo de monoterapia que volvieron a quedarse con CV indetectable al reiniciar los nucleósidos se consideraron como fracaso de tratamiento (n = 10)

Tiempo hasta CV > 50 copias/mLResultados a la semana 96: análisis ITT (Perdido = Fallo, Reinducción =

Fallo)*

Arribas JR, et al. JAIDS 2009;51:147–152.

Eficacia a largo plazo con LPV/r en monoterapia: resultados del estudio OK04 a la semana 144

Tiempo hasta CV > 50 copias/mLAnálisis a la semana 144 de los pacientes que fueron aletarorizados a la

rama de LPV/r monoterapia

Análisis ITT (Perdido = Fallo; Reinducción = Fallo)

Análisis en tratamiento (Reinducción = Fallo; Perdido o cambio tratamiento =

Censurado)

% p

acie

ntes

Semanas tras la aleatorización

100 pacientes•71 pacientes indetectables•18 fracaso

• 15 reinducción• 11 supresión

•9 pérdidas de seguimiento•2 fallecidos, suprimidos

Pulido F, et al. ICAAC 2008. #H-1240

De la semana 48 a la 144 no aparecen nuevas mutaciones de resistencia (0,7% pacs/año)

Monoterapia con LPV/r en pacientes naïve

* Realizado con LPV/r en cápsulas de gel blando.# 30 pt recibieron durante 4 semanas LPV/r cápsulas, antes de cambiar a comprimidos.† 10/30 pt (33%) comunicaron diarrea al inicio con cápsulas. 7/39 pt (18%) comunicaron nuevas diarreas al inicio con los comprimidos.

(1) Delfraissy JF, et al. AIDS 2008; 22: 385-93. (2) Ghosn J, et al. HIV Med 2010; 11: 137-42.(3) Avettand-Fenoel V, et al. J Antimicrob Chemorther 2010; 65: 1005-7. (4) Gathe JC, et al. 43rd Annual ICAAC Conference 2003. Chicago, USA. P2608.(5) Gathe JC, et al. XV IAC 2004. Bangkok, Thailand. MoOrB1057. (6) Gathe JR, et al. 8th International Congress on Drug Therapy in HIV Infection 2006. Glasgow, UK. P62.(7) Gathe JR, et al. 4th IAS Conference 2007. Sydney, Australia. P#WEPEB034.

Monoterapia con LPV/r en pacientes en tratamiento: simplificación

* Realizado con LPV/r en cápsulas de gel blando.

(1) Cameron W, et al. JID 2008; 198: 234-40.(2) Arribas JM, et al. J Acquir Immune Defic Syndr 2005; 40: 280-87.(3) Pulido F, et al. AIDS 2008; 22: F1-F9.

Monoterapia con LPV/r en pacientes en tratamiento: simplificación

(1) Nunes EP, et al. HIV Clin Trials 2009; 10: 368-74.(2) Meynard JL, et al. J Antimicrob Chemorther 2010; 65: 2436-44.

¿Qué eficacia podemos esperar de la monoterapia con LPV/r?

0%

20%

40%

60%

80%

100%

OK 04 MT (1) OK 04 TT (1) KALMO MT (2) KALMO TT (2) KALESOLO MT (3) KALESOLO TT (3)

85%

N=103 N=102 N=30 N=30 N=87 N=99

P=0,31; IC 95%: 4,4 -14

p no publicada IC 90%: -12,4 – 4,5

LPV/r monoterapia (MT)

LPV/r triple terapia (TT)

Estudios aleatorizados de LPV/r monoterapia, eficacia a las 48 semanas análisis ITT, reinducción=fallo

(1) Pulido F et al. AIDS 2008; 22: F1-F9.(2) Nunes EP, et al. XVI IAC 2006. Toronto, Canadá. TUAB0102.(3) Meynard JL, et al. J Antimicrob Chemorther 2010; 65: 2436-44.

¿Qué eficacia podemos esperar de la monoterapia con LPV/r?

Estudios aleatorizados de LPV/r monoterapia, eficacia a las 48 semanas análisis ITT, reinducción≠fallo

90%

N=103 N=102 N=30 N=30 N=87 N=99

P=0,28; IC 95%: -11,8 –3,4 p no publicada IC 90%: -4,5 – 10,4

LPV/r triple terapia (TT)

LPV/r monoterapia (MT)

Reinducción 2 NRTIs

(1) Pulido F et al. AIDS 2008; 22: F1-F9.(2) Nunes EP, et al. XVI IAC 2006. Toronto, Canadá. TUAB0102.(3) Meynard JL, et al. J Antimicrob Chemorther 2010; 65: 2436-44.

Pacientes con carga viral < 50 cop/ml a la semana 96. ITT-TLOVR análisis (cambio = fallo), en función de la infección por VHC en el momento basal

n=24

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

DRV+RTV DRV+RTV DRV+RTV DRV+RTV

% p

acie

ntes

con

AR

N-V

IH <

50

cop/

ml a

la

sem

ana

96

n=114 n=103 n=15

83,3% 85,9%

73,3%

43,5%

3 blips en la rama de DRV MT con infección aguda por HVC

Anti-HVC basal negativoN = 217

Anti-HVC basal positivoN = 39El 90% pacientes con VHC+ eran

usuarios de drogas intravenosas, con una adherencia significativamente peor

Estudio MONET: eficacia a la semana 96 en función de la infección por VHC en el momento basal

Clumeck N, et al. J Antimicrob Chemother 2011; 66(8):1878-85.Rieger, et al. WAC July 2010, Vienna [abstr TBLBB209].

La infección por el VHC no tiene efecto sobre la respuesta virológica 96 semanas después de la simplificación a la MT con LPV/r en el estudio OK04

VHC- VHC+

N=48 N=56 N=50 N=44

81% 82%74% 71%

0%

20%

40%

60%

80%

100%

LPV/r TT LPV/r MT LPV/r TT LPV/r MT

Porc

enta

je d

e pa

cien

tes

resp

onde

dore

s (C

V<50

cop

/mL)

Estudio OK04: eficacia a la semana 96 en función de la infección por VHC en el momento basal

Pulido F, et al. 6th IAS Conference, 2011. Roma, Italia. MOPE217.

Eficacia a largo plazo con LPV/r en monoterapia: resultados del estudio OK piloto a los 4 años

0

2 0

4 0

6 0

8 0

1 0 0

0 1 2 3 4

67%

Análisis ITT (Perdido = Fallo)

Años tras la aleatorización

% p

acie

ntes

N=21 pacientes:- 14 pacientes (67%) con CV < 50 cop/ml (ITT anal)- 2 pérdida seguimiento (CV suprimida)- 5 pacientes (24%) con rebrotes de CV: tras la reinducción de análogos consiguieron la supresión virológica.

No aparecieron mutaciones asociadas con resistencias a IPs.

Pulido F, et al. J Antimicrob Chemother 2008; 61: 1359-61.

60 pacientes incluidos, 31 a TT y 29 a monoterapiaCierre prematuro porque 6/29

pacientes presentan fracaso virológico en MT

Todos los fracasos en pacientes con

nadir CD4<200/µl•Todos en las primeras 24 semanas•Los 6 FV en LCR. •Otros 7 pacientes, criterio de FV en LCR (4 en triple, 3 en MT); 4/6 con síntomas neurológicos

Gutmann; AIDS 2010Respuesta de Paton et al

Estudio para comparar la presencia de replicación de VIH en LCR y rendimiento neurocognitivo en pacientes con

monoterapia con LPV/r vs triple terapia estándar durante al menos 96 semanas

• Pareados en función de nadir de CD4, edad, género y tiempo en TAR

• Al menos 2 años de seguimiento

Además de parámetros habituales en plasma, realizan:•PL con medición de CV por un método ultrasensible (1 copia/ml)•Batería de tests neuropsicológicos (cobertura de 7 áreas motoras y neurocognitivas)

Santos JR et al; CROI 2012 #4

No hubo diferencias en CV <1 copia en LCR

Santos JR et al; CROI 2012 #

Estudio HIV STARSubestudio

neurocognitivo

• Entre los pacientes con DNC en el momento inicial: un 26% en MT y un 22% en TT experimentaron una mejora en el mismo.• La incidencia de DNC fue del 6% con MT y de 7% con TT (p=0,85).

Prevalencia deterioro neurocognitivo Semana 0 Semana 48:

- MT 46% 30%- TT 44% 32%p=0,85

• En el grupo de MT se observa mejoría en las puntuaciones de 4 tests y en el de TT en 2 tests a la semana 48.• No hubo diferencias en los z-scores o NPZ-5 entre ambos grupos de tratamiento tras 48 semanas (p>0,05).

Bunupuradah T, et al. 19th Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections. March 5-8, 2012. Seattle, UE. #479.

Pérez-Valero I; 11HIV Glasgow 2012; #0333

Pérez-Valero I; 11HIV Glasgow 2012; #0333

Prevalence of Neurocognitive Impairment by History/Presence of Comorbidities

Medical comorbidities: hypertension, dyslipaemia, diabetes mellitus, ischemic heart disease, heart insufficiency, chronic renal failure, thyroid disorders and peripheral arterial disease

Conclusions

• Protease inhibitor monotherapy, regardless of duration or comorbidities, was not associated with a higher rate of neurocognitive impairment than triple drug therapy

• Involvement of cognitive domains was similar regardless of therapy

• Our results question the clinical relevance of CPE score in patients with adequate blood viral suppression

Pulido F, et al. 6th IAS Conference, 2011. Roma,

Italia. MOPE217.

VHC- VHC+

N=48 N=56 N=50 N=44

81% 82%74% 71%

0%

20%

40%

60%

80%

100%

LPV/r TT LPV/r MT LPV/r TT LPV/r MT

Porc

enta

je d

e pa

cien

tes

resp

onde

dore

s (C

V<50

cop

/mL)

Estudio OK04: eficacia a la semana 96 en función de la infección por VHC en el momento

basal

Otros estudiosPEKARI1 (N= 31/31), no diferencias a 24 semanasMONOCO2: Simplificación a QD en coinfectados ( n=21); CV <50 en semana 48:71%, fracasos relacionados con no adherencia, recuperables

1.Ortega E; . 7th International Workshop on HIV and Hepatitis Co-infection 2011. Milan, Italy. PO-07.2. Cooper C; HIV Clin Trials 2012; 13:179-88

Monoterapia con Darunavir

Simplificación a monoterapia con DRV/rEstudio MONET[1] (n=256) MONOI[2] (n=225)Diseño Simplificación a monoterapia

DRV/RTV 800/100 QD (n = 127)Variable primaria en semana 48, previsto seguimiento hasta 144

Simplificación a monoterapia DRV/RTV 600/100 mg BID (n = 112)Variable primaria en semana 48, previsto seguimiento hasta 96Variable de

medida 1ªFracaso de tratamiento en semana 48: 2 CV > 50 en semana 48 o stop tratamientoNo inferioridad en semana 48 margen inferior IC95: -12%Seguimiento a 144 semanas

% pacientes con éxito de tratamiento en semana 48Fracaso de tratamiento= 2 CV consecutivas > 400 copias o cualquier cambio en el tratamientoNo inferioridad: margen inferior IC90: -10%Pacientes 256 pacientes pretratados

TAR con 2 ITIN + (IP ó ITINN)Vírgenes de DRVCV < 50 durante ≥ 6 mesesNo hª de FV

225 pacientes pretratadosVírgenes de DRV en TAR 2ITN + DRV/r 8 semanas ECACV < 400 durante ≥ 18 mesesCV < 50 en el screeningNo fracaso previo IPsNadir de CD4+ > 50/µl

1. Arribas J, et al. AIDS. 2010;24:223-230. 2. Katlama C, et al. AIDS. 2010;24:236

Simplificación a monoterapia con DRV/rEstudio MONET[1] MONOI[2]

Comparador

DRV/RTV 800/100 mg QD + 2 NRTIs (n = 129)

DRV/RTV 600/100 mg BID + 2 NRTIs (n = 113)

Resultados en variable primaria

86, 2% vs 87,8%; dif -1,6% ( -10,1 a +6,8) ITT: 87,5 vs 92%; dif -4,5%; IC90: de -11,2 a +2,1%PP: 94 vs 99%; dif: -4,9%; IC90: -9,1 a -0,8%

Otros resultados

• 57% vienen de IP• Coinfección VHC: 17 vs 9%• En triple, 53% TDF• Coinfección por VHC predictor de fracaso• Más blips en MT• Semana 144, por ITT, cambio=fallo:

69%; CV<50 copias: MT 69%; TT 75% (dif -5,9%; de -16,9 a +5,1); si SE PERMITEN CAMBIOS: 84 vs 83,5% (dif +0,5; de -8,7 a +9,7)3

• 73/64% vienen de IP• Coinfección, anecdótica• 3 pacs fracasan en MT,

los 3 resuprimidos añadiendo ITIN

• Adherencia y CV basal parecen predecir éxito

• Más blips en MT

Resistencia • Resistencia genotípica (no fenotípica) en 1 pac cada rama

• No mutaciones nuevas

1. Arribas J, et al. AIDS. 2010;24:223-230. 2. Katlama C, et al. AIDS. 2010;24:2365-2374; 3. Arribas JR; HIV Medicine 2012

Basándonos en los datos del estudio MONET

Inclusion: Taking 2 NRTI + either NNRTI or boosted PI at screening (stratified)HIV RNA <50 copies/mL for at least 6 months, no prior use of darunavir (DRV)No history of virological failureAny previous treatment (≠DRV)

256 subjects

DRV/r 800/100 mg OD+ 2 NRTI (re-optimised at baseline)

n = 129

DRV/r 800/100 mg ODn = 127

144 weeks

Rieger et al. WAC July 2010, Vienna [abstr TBLBB209]

Primary Endpoint: failure at week 48 (TLOVR). Per Protocol, Switch = FailureThe Week 96 analysis was a secondary endpoint.

MONET: Análisis primario de Eficacia:CV<50 copias/mL en semana 48, TLOVR, Cambio = Fracaso

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

DRV/r + 2ITIAN (PP) DRV/r mono (PP) DRV/r + 2ITIAN (ITT) DRV/r mono (ITT)

C

Por Protocolo (PP) Intención de Tratar (ITT)Análisis primario

87.8% 86.2% 85.3% 84.3%

-1,6%; límite inf IC95%: -10.1% -1%; límite inf IC95%: -9,9%

DRV/r monoterapia no-inferioridad

vs triple terapia con DRV/r + 2AN

en el análisis primario de eficacia (PP)

y por ITT sin reintroducción de AN

V <5

0 en

Sem

ana

48(%

)

N=123 N=129N=123 N=127

F. Pulido et al, Ier Congreso GESIDA, Madrid, 22 Octubre 2009, OR-3J. Arribas et al, IAS Conference, Cape Town, SA, 21 July 2009, TUAB106-LB

PRINCIPALES ESTUDIOS EN MONOTERAPIA CON IP/r

MONET (DRV/r) OKO4 (LPV/r)

Muestra 256 pacientes 205 pacientes

Diseño DRV/r QD vs DRV/r + 2 AN QD LPV/r BID vs LPV/r + 2AN BID

Objetivo primario

% pacientes con CV < 50 cop/ml (TLVOR) 48 semanas

2 CV > 50 cop/ml = FReintroducción de AN = F

Cambio de AN en triple terapia no se considera fracaso

% pacientes sin FV a las 48 semanas

2 CV > 500 cop/ml = FReintroducción de AN ≠ F

Cambio de tratamiento inicial = FCambio de AN en la triple = F

Resultados 48 semanas Monoterapia: 93,5 %

Triple Terapia: 95,1 % Monoterapia: 82,5 %

Triple Terapia: 88,2 %

Periodo de inducción con IP NO SI

Arribas JR, et al. Estudio Monet. Darunavir/ritonavir con o sin análogos de nucleósido en paciente con carga viral inferior a 50 copias/ml AIDS 2010Pulido F, Arribas JR, et al. Lopinavir-ritonavir monotherapy versus lopinavir-ritonavir and two nucleosides for mantenance therapy of HIV. AIDS 2008, 22 (2)

MONET: HIV RNA <50 copies/mL at Week 96, TLOVR, Switch=failure (ITT population)

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

DRV/r + 2NRTI DRV/r mono DRV/r + 2NRTI DRV/r mono n=129 n=127 n=129 n=127

Switch=failure analysis (TLOVR) Switch included analysisDifference = -5.8% (-16.0%, +4.4%)* Difference = +1.4% (-5.5%, +8.3%)*

80.6%74.8%

90.7% 92.1%

* 95% confidence intervals from univariate analysisRieger et al. WAC July 2010, Vienna [abstr TBLBB209]

HIV RNA<50 byWeek 96(%)

MONET a las 144 semanas: CV <50 copias/mL, análisis con cambio incluido, y fallo observado (FO)

89.3% 83.6%84.3% 86.1%

0%

10%

20%

30%

40%

50%

60%

70%

80%

90%

100%

DRV/r + 2NRTI (PP) DRV/r mono (PP) DRV/r + 2NRTI (PP) DRV/r mono (PP)

CV<50 por

TLOVR en la semana

144 (%)

Análisis con cambio incluido (PP)(Incluye blips)

Análisis por fallo observado (PP)(siempre indetectables)

Arribas JR, et al. The MONET trial: Week 144 analysis of efficacy of darunavir/ritonavir monotherapy versus DRV/r + 2NRITs, for patients with HIV RNA <50 copies/mL at baseline. 6th IAS Rome 2011. MOPE 216

n=121 n=122 n=121 n=122

MONET: análisis de mutaciones de resistencia a las 144 semanas

Genotypic resultsDRV/r + 2NRTI

N=129DRV/rN=127

Number of patients with genotypes performed (RNA >50 copies/mL) 40 47

Patients with at least 1 successful genotype 23 31

Patients with genotype(s) showing no primary PI or DRV mutations, M184V or NRTI mutations 22/23 (96%) 30/31 (97%)

NRTI mutations 1 0

M184V 1 0

Primary IAS-USA PI mutations 1 1

DRV mutations 0 1

Table EFF 32 08/03/11

Solo un paciente presenta una mutación genotípica a DRV. No

fenotípicaJ. Arribas et al, IAS Conference, Rome, Italia, July 2011, MOPE216

Una pauta QD favorece la adherencia

FranciaAlemaniaItaliaItaliaEspaEspaññaaInglaterraInglaterra

Moyle G, et al. 6th ICDTHI, Glasgow, UK, 17-21 November 2002. Póster 99

Mathis S et al, Plos One 2011

En 44 pacientes con FV, la reintroducción de nucleósidos llevó al 93% a CV

• Dependiendo de la definición de la variable virológica de medida, el aumento de riesgo absoluto de fracaso virológico a 48 semanas con monoterapia con IP potenciados respecto a triple terapia fue, en el análisis de intención de tratar entre un 2 y un 6% y 13% en el peor de los casos; y en el análisis por protocolo entre 5-6% y 10% en el peor de los casos

• Sin embargo, la reintroducción de los ITIN llevó al 93% a la resupresión viral

• El aumento en el riesgo absoluto de fracaso virológico a 1 año en tratamiento con monoterapia con IPs es, de un 10% y, en el peor de los casos, de un 13% y es recuperable en 93% de los casos con reintroducción de ITIN

Simplificación de la terapia…Basada en Monoterapia

• ¿Por qué?– Toxicidad ITIN

• Datos disponibles

– Eficacia IPs en monoterapia– Experiencia propia– Datos de mejor perfil de toxicidad (en algunos aspectos)– Costo

• Conclusiones

NUESTRA EXPERIENCIA

Monoterapia con DRV/ritonavir (DRV/r MTX) en la Práctica Clínica: Motivos para

su Prescripción y Resultados.

M.J. Perez-Elías1, M. Martínez-Colubi1, J. Sanz2, A. Moreno1, C. Gómez2, V. Estrada3, M. Carranza3, F. Dronda1, I. Santos2,

J. Casado1, L. Dolores1, T. Megino4, S. Moreno1

1Hospital Ramón y Cajal IRYCIS, Infectious Diseases, Madrid, Spain,

2Hospital de La Princesa, Madrid, Spain, 3Hospital Clinico Universitario San Carlos (IdISSCI), Madrid, Spain,

4Hospital de Guadalajara, Guadalajara, Spain

Antecedentes

La monoterapia con DRV/rtv (mx) se ha evaluado en ensayos clínicos de simplificación, en los estudios Monet y Monoi.

No se han realizado estudios en pacientes que cambian por toxicidad u otras razones diferentes a la simplificación.

Los factores implicados en otros estudios al fracaso virológico son la falta de adherencia, un tiempo de supresión virológica alto, Una cifra baja de CD4, tener un diagnóstico de sida y la coinfección por VHC.

ObjetivoEvaluar en la práctica clínica, la monoterapia con DRV/rtv mx, tanto las

razones para su prescripción como la evolución clínica, virológica e inmunológica, en una población que incluye una gran proporción de

pacientes coinfectados y cirróticos.

Metodos • localización: Cuatro hospitales terciarios•Diseño: Revisión multicéntrica retrospectiva•Pacientes: Todos los que inician una terapia con

DRV/rtv mx •Periodo: De Marzo 2009 a Octubre 2011.

(seguimiento censurado a 30/09/2011)Variables Independientes: Epidemiológicas, inmuno-virológicas y del tratamiento antirretroviral. Se

investigaron las razones para la prescripción de la mx, Variables Dependientes: la evolución virológica, e inmunológica a las 24 y 48 semanas, y la

durabilidad.Respuesta Viral ITT (% VIH-ARN<1.7 log10 copias/mL, cambio igual a fracaso); Respuesta Viral OTT (% HIV-RNA<1.7 log10 copias/mL, cambio =censura) a las 24 y 48 s.

Análisis EstadísticoSe realizaron modelos uni y multivariantes, comparando los pacientes con y sin respuesta virológica ITT a las 24 y 48 s. El tiempo al cambio y el seguimiento se evaluaron con las curvas de Kaplan-Meier.

Características Basales (n=147)N= 147

Sexo % (mujer) *30.6Edad mediana, (RIQ) 49 [46-53]Vía de Infección UDI % 45Estadio de Sida 32ARN-VIH < 1.7 log cop/mL (%) 93CD4 Nadir cel /mcL (RIQ) 180 [97-301]CD4 basales cel /mcL (RIQ) 669 [440-831]Coinfección VHC/ Fibrosis≥3 (%) 48/21Duración del TARV (±DS) 12.79±4.6 Razón de uso de monoterapia %

ToxicidadSimplificaciónOtros

632413

Duración de ARN-VIH< 1.7 meses(±DS) 67.6±42Régimen Previo (%)

IPNNRTI3NRTIOtras MonoterapiasOtros

528,24,8124

años

12

Razones para prescribir la monoterapia con DRV/rtv

61

22,4

6,5

5,6

2,8

0,9

0,9

0 10 20 30 40 50 60 70

Toxicidad

Simplificación

Adherencia

Cambio desde otra MX

Para prevenir desarrollo de toxicidad

Interacciones medicamentosas

Mejorar la restauración inmune

Respuesta Virológica a las 48 semanas

La respuesta viral sólo se asoció con una peor respuesta virológica en los pacientes con diagnóstico de sida 68.2% vs 90.2% OR 4,34 IC 95% (1.2-8.5); p=0.022 a las 48s.

EvoluciónCD4 y CV

677640

658 658

250

350

450

550

650

750

Baseline 4-12 w 12-24 w 24-48 w

N 110 97 108 82

Razones para cambiar la monoterapia con DRV/rtv

5

1,8

0,9

0 1 2 3 4 5 6

Fracasovirológico

Decisión delpaciente

Interaccionesmedicamentosas

El seguimiento medio estimado en Drv/rtv mx fue de 28 (24-32) meses , 10 pacientes cambiaron de tratamiento , con una probabilidad estimada de permanecer con DRV rtv mx del 90% a las 53 semanas, sin diferencias de género.

No se diagnosticaron nuevos eventos SIDA, y sólo un 5% de los pacientes desarrollaron un nuevo evento no-sida (isquemia o cáncer), con una muerte relacionada con cáncer.

Monoterapia con DRV/r : Puede ser útil para el manejo de la toxicidad producida por

tratamientos ARV previos?

M. Martínez-Colubi1, M.J. Pérez-Elías1, J. Sanz2, A. Moreno1, C. Gomez2, V. Estrada3, M. Carranza3, F. Dronda1, J.L. Casado1, S. Chamorro1, S.Moreno1

1Hospital Ramón y Cajal, Infectious Diseases, Madrid, Spain, 2 Hospital de La Princesa, Madrid, Spain, 3 Hospital Clinico Universitario San Carlos, Madrid, Spain

INTRODUCCIÓN, OBJETIVOS, y MÉTODOS

La monoterapia con darunavir es una potencial estrategia para evitar toxicidades del TARGA en pacientes con control virológico, fundamentalmente NNRTIs.

Se evaluaron la mejoría de las toxicidades tras el cambio, y la respuesta clínica y virológica en pacientes que cambiaron a DRV/r por una toxicidad.

Diseño: Estudio retrospectivo multicéntrico.

Lugar: Tres hospitales terciarios.Pacientes: Todos los pacientes que cambiaron a monoterapia con DRV/r por toxicidad.Periodo de estudio: Marzo 2009 - Abril 2011. Se consideró mejoría cuando objetivamos al menos reversión de un nivel, el grado de toxicidad.

Principales toxicidades por las que se cambió a monoterapia con DRV/r

Se incluyeron 65 pacientes con características basales similares a las de la serie completa

*Anemia, acidosis láctica, miopatia, neuropatía…

Mejoría/ Estabilización después del cambio

GLOBAL Categorizado según toxicidades

100

57

78

100 100

67

75

0

20

40

60

80

100GastrointestinalLipodistrofiaRenalHepáticaÓseaLipídicaOtras*

CONCLUSIONES

Los pacientes que cambiaron a la monoterapia con DRV/r por alguna toxicidad del TARV previo mostraron mejoría significativa manteniendo un buen control virológico.

Las toxicidades gastrointestinales, hepáticas, y renales fueron las que más se beneficiaron del cambio.

Conclusiones de biterapia y monoterapia

• En resumen, se precisan nuevas estrategias para mejorar aún más el tratamiento antitrretroviral.

• Las pautas de monoterapia con IP/r, como LPV/r o DRV + RTV puedes ser útiles en el escenario de simplificación en pacientes seleccionados, aportando una eficacia aceptable, buena tolerabilidad y reducción de costes.

• Las pautas de biterapia están aún en estudio. Es probable que no todas sean adecuadas en eficacia y toxicidad, pero algunas de ellas pueden jugar un papel en un futuro próximo.

Conclusiones

En la práctica clínica, la monoterapia con DRV/rtv se utiliza principalmente en pacientes con un tiempo largo de tratamiento previo para evitar toxicidad.

Se han observado tasas muy altas de respuesta y durabilidad.

En nuestra población el haber sido diagnosticado de sida se asoció con una mayor tasa de fracaso.

Las mujeres tienen una mayor representación que en nuestra población general, sin diferencias en la respuesta virológica o la tolerabilidad.

C. Gómez Dávila1, M. Martínez Colubi 2, J. Valencia1, J. Sanz Sanz 1, M.A. Sepúlveda3, V. Estrada 4, A. Moreno 2, A. Muriel 2, C. Gómez Ayerbe 2, I. de los Santos 1, S. Moreno 2, M.J. Pérez Elías 2.

1 Enfermedades Infecciosas. Hospital Universitario de la Princesa. Instituto de Investigación de la Princesa2 Enfermedades Infecciosas. Hospital Universitario Ramón y Cajal, IRYCIS, Madrid.3 Enfermedades Infecciosas - Complejo Universitario de Toledo4 Enfermedades Infecciosas. Hospital Universitario Clínico San Carlos. Madrid.

Cambio a monoterapia con Darunavir/Ritonavir: efectos sobre la función renal, perfíl Lipídico y hepático

Nº com: 161

• Estudio observacional, multicéntrico, retrospectivo.

• Periodo de inclusión desde marzo 2009 a Octubre de 2011 en pacientes que cambian a monoterapia con darunavir/ritonavir. Censura de la observación Junio de 2012.

• Se midió función renal, hepática y niveles de lípidos al inicio y a 48 semanas del cambio.

• Se realizaron análisis comparativos para muestras relacionadas utilizando prueba t de Student.

CAMBIOS EN EL PERFIL LIPÍDICO DESPUES DEL CAMBIO a DRV/r

CAMBIOS EN LA FUNCION RENAL(MDRD)* DESPUES DEL CAMBIO A MX DRV/r

p=0.001 p<0.001 p=0.002

* MDRD: Modification of Diet in Renal Disease

CAMBIOS EN EL PERFIL HEPÁTICO DESPUES DEL CAMBIO a DRV/r

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

GOT GPT GGT FA0 sem 37,7 42,6 83,1 95,248 sem 33,6 32,6 63,9 79,8

p=0.04p=0.026

p=0.001p=0.001

Los pacientes que cambian a monoterapia con darunavir/ritonavir mostraron mejoría significativa de la función renal y de los perfiles lipídico y hepático a las 48 semanas.

La mayoría de los pacientes han continuado con supresión viral.

MONOI: Cambio medio de la grasa de las extremidades en semana 48

• El cambio a DRV monoterapia conllevó un aumento en la grasa de las extremidades• Menos pacientes en el brazo de MT desarrollaron lipoatrofia• Ganancia de 340gr de grasa en las extremidades en el brazo de MT comparado con la

pérdida de 20gr en el TARGA

Lambert-Niclot S. 17th CROI, San Francisco. Poster #610

Tiende a igualarse en semana 96 Valantin MA, HIV Med 2012; 13:505-15

MONARK subestudio de grasa

Pacientes naive, ECA comparando LPV/rMT vs ZDV +

3TC + LPV/r

Subestudio DEXAbasal, semana 48,

semana 96n para semana 48:

41/22n=136

Kolta S; Curr HIV Res; 2011; 9:31-38

KALIPO Cambio medio de la grasa de las extremidades en semana 96

EC de prevención de lipoatrofia en pacientes estables en tratamiento con Trizivir SIN LIPOATROFIA basal

-31,5

-572,9

34,9

-590,9-600-500-400-300-200-100

0100

Cambio medio grasa

periférica (grs)

Ajustado por Ajustado por basal yaparato

LPV/ r TZV

p=ns

Tendencia a menor lipoatrofia percibida por el paciente en rama LPV/r

Bustinduy MJ, et al. IV Congreso de GESIDA

Efectos sobre la lipoatrofia del cambio a IP en monoterapia: metanálisis de ECA

_____________________________________________________________________________Clinical trial Mean change from baseline in limb fat:

PI/r arm Triple therapy arm Difference (PI/r – Triple)Mean (s.e.) Mean (s.e.) Mean (95% CI)

_____________________________________________________________________________

Kalesolo +160g (267g) -50g (242g) +210g (-495, +915g)

Monark -60g (181g) -700g (248g) +640g (+39, +1241g)

MONOI +340g (134g) -20g (129g) +360g (-5, +725g)

Monarch -57g (300g) -288g (300g) +231g (-600, +1062g)

KRETA +215g (199g) +324g (184g) -127g (-658, +404g)_____________________________________________________________________________Overall +277g (+36, +517g)

p=0.024_____________________________________________________________________________

Arribas, JR. et al. HIV11, Glasgow, UK; 11-15 November 2012 ; Poster # P287.

Optimización de la terapia…• ¿Por qué?

– Toxicidad ITIN– Paciente con comorbilidades

• Datos disponibles con IPs

– Biterapias con IPs– Eficacia IPs en monoterapia en simplificación– Datos de mejor perfil de toxicidad (en algunos aspectos)– Costo– Algunas cohortes

• Conclusiones

Estudio retrospectivo multicéntrico en 4 hospitales terciarios en España. El análisis incluye 147 pacientes que cambian a mx con DRV/r principalmente debido a toxicidad o simplificación de Marzo de 2009 a Junio de 2011. Se censuraron los datos en Junio de 2012.Se calcularon los precios en España (PVP+ IVA) por paciente con VIH-ARN < 50 copias/ml, teniendo en cuenta el precio del tratamiento del cambio en los casos de fracaso u otra razones y el manejo de los efectos adversos.El coste de los efectos adversos se basó en una publicación Española (1) (que se actualizó teniendo en cuanta la tasa de inflación hasta Abril de 2012). Se calculó el coste de adquisición, por éxito , la ratio coste/eficiencia incremental (RCEI) y el impacto en el presupuesto hospitalarioEl horizonte del análisis fue de 48 semanas antes y después del cambio.

AHORRO DE COSTESMonoterapia con DRV/r

Coste del tratamientos ARV (2 años)Estudio MONET

Coste rescate

Análisis Coste-Eficacia (2 años)Estudio MONET

DRV/r 2AN + DRV/r

N=127 N=129

Coste medio (2 años) 12.247€ 20.652€

# pacientes tratados con presupuesto fijo de € 1.000.000 82 48

% CVP < 50 copias/mL (96 semanas) 92,1% 90,7%# pacientes tratados con presupuesto fijo de € 1.000.000pacientes respondedores 75 44

Coste por respondedor 13.294€ 22.270€

ICER (Incremental Cost-Efficacy Ratio) Dominado

Impacto Presupuestario (2 años)

Asunciones:• 65.000 pacientes tratados en España• 15% candidatos a monoterapia• Tratamiento previo: 50% IP y 50% NN• 100% de los candidatos cambian

Ahorro de Costes:46 millones €

Arribas et al. HIV Glasgow 2010 P235

Ahorro anual estimado según % de pacientes que cambian a monoterapia con DRV/r

Nº total pacientes

8% monoterapia 15% monoterapia 20% monoterapia

Hospital A 100 (8) 18.896€ (15) 35.430€ (20) 47.240€

Hospital B 200 (16) 37.792€ (30) 70.860€ (40) 94.480€

Hospital C 400 (32) 75.584€ (60) 141.720€ (80) 188.960€

Hospital D 600 (48) 113.376€ (90) 212.580€ (120) 283.440€

Hospital E 800 (64) 151.168€ (120) 283.440€ (160) 377.920€

Hospital F 1000 (80) 188.960€ (150) 354.300€ (200) 472.400€

() Nº absoluto de pacientes.

Pasquau J, et al. 2011

El cambio a una monoterapia con DRV/r es una estrategia coste eficiente, que permite a un mayor nº de pacientes ser tratados con un presupuesto fijo, en diferentes escenarios en la práctica clínica.

Cuando el cambio es por toxicidad el ahorro de costes esperado es mayor

Conclusiones

Análisis farmacoeconómico del estudio OK04

Arribas JR et al. PharmacoEconomics SRA 2011. 8 (3): 85-98.

• Coste diferencial -5,563 €/paciente, fundamentalmente a expensas de los costes diferenciales de adquisición de fármacos.

• El análisis económico mostródominancia de la monoterapia en coste/eficacia terapéutica, coste/paciente-semana en tratamiento y eficacia virológica, y en coste/abandono debido al fármaco de estudio.

• Los análisis de sensibilidad probabilísticos mostraron que la eficacia terapéutica de la monoterapia fue coste-efectiva en el 93,65% de los escenarios (dominancia 77,5%).

Optimización de la terapia…• ¿Por qué?

– Toxicidad ITIN– Paciente con comorbilidades

• Datos disponibles con IPs

– Biterapias con IPs– Eficacia IPs en monoterapia en simplificación– Datos de mejor perfil de toxicidad (en algunos aspectos)– Costo– Algunas cohortes

• Conclusiones

Simplificaciones a monoterapia.Algunas cohortes en España

Hospital Pacientes Seguimiento ResultadosBasurto1 Simplificación a

monoterapia con LPV/rN=79Nadir CD4: 158/µl

2 años (mediana)

88,6% SIN FVFV: 11,4% (9 pacientes, de ellos 4 por abandono de tratamiento, con reintroducción análogos indetectabilidadAhorro por pacientes y mes: 298,2 eurosVirgen de

las Nieves2

Simplificación a MT con LPV/r (n=75) óDRV/r (n=66)Nadir 209

20 meses (media)

ITT (pérdida=fracaso): 81%Datos observados: 91,4%1 CV>50 copias por cada 13,5 pacientes/año des eguimientoHospital

del Mar3Simplificación a monoterapia con DRV/r (n=72) óLPV/r (n=48)Nadir: 188 en DRV/r; 123 en LPV/r

11 meses ITT <20 copias: 93,1% DRV/r; 77,1% LPV/r (p=0,01)<50 copias: DRV/r 95,8%; LPV/r 89,1% (p=ns)Si sólo se incluyen adherencia correcta y <20 copias: 91,1% DRV/r y 84,1% LPV/r1. Muñoz P; XVI Congreso SEIMC; Bilbao, 2012; #135. 2. Pasquau J; XVI Congreso SEIMC; Bilbao, 2012;

#181 3. Molas E; XVI Congreso SEIMC; Bilbao, 2012; #121.

Estudio prospectivo observacional de una cohorte de varios hospitales franceses•Entre 2006 y 2010, 49.962 pacientes en TAR durante > 6 meses, de los que 585 con CV <50 copias/ml y no incluidos en ensayos clínicos, se cambiaron a monoterapia con LPV/r (312); DRV/r (148) y ATV/r (69)•Seguimiento; 75% >12 meses; 49% > 24 mesesDEFINICIONES•Fracaso virológico (FV) previo con IP: >500 copias/ml + stop IP•FV durante MT: 1ª de dos CV < 50 copias ó una + stop•Fracaso de tratamiento = FV, reintroducción ITIN ó muerte; cambio a otro IP potenciado permitidoVARIABLES DE MEDIDA•Tiempo a FV•Tiempo a fracaso de tratamiento

Guiguet M, et al; FHDH-ANRS C04; AIDS 2012; 26:2345-50

Características basales y resultado principal

Nadir CD4 (mediana)>350200-350<200

19011%35,5%53,5%

Sida previo 24%Duración TAR previo (mediana) 84 mesesNº ARV previos (mediana) 7Hª FV previo con IPs 9%TAR previo a MTTriple2 IPs ó 1IP + 1 ITINNOtros (mayoría 1 IP + 1 ITIN)

78%11%11%

Tiempo en CV indetectable (mediana) 38 meses

12 meses 24 mesesProbabilidad fracaso virológico 21% (17-25) 31% (27-37)Probabilidad de fracaso de tratamiento

38% (34-43) 52% (47-57)

Guiguet M, et al; FHDH-ANRS C04; AIDS 2012; 26:2345-50

FACTORES DE RIESGO PARA EL FRACASO

HR: 1,5 (1,0-2,3)

HR: 1,6 (0,9-2,9)

HR: 0,7 (0,4-1,2)HR: 0,6 (0,4-0,9)

HR: 1,9 (1,1-3,3

UNIVARIANTE•Sida previo•FV previo en IP•Tiempo en supresión previo•CD4 basales•ATV/r peor que LPV/r=DRV/r

Guiguet M, et al; FHDH-ANRS C04; AIDS 2012; 26:2345-50

RESULTADOS- OTROS• ↑CD4+ de 541 a 595/µl a final de seguimiento• CV durante el tratamiento

• 2/3 de los pacientes SIEMPRE indetectables; • 8% viremia transitoria > 50 copias• 10% CV >50 copias en última analítica• 14% (73 pacs) FV confirmado con una mediana de 188

copias/ml• 35/73 genotipados; 4 en LPV/r, mutaciones resistencia

• 8 fallecidos durante el tratamiento (1/8 después de FV)• 39% paran MT (59% sin FV y 18% tras una única CV >50 copias)

• 64%: pasan a triple• 19%: 1 IP + otro• 8%: Interrupción de TAR

De los 521 pacientes vivos y sin pérdida de seguimiento• 89% con CV <50 copias• 7% con 50-500 copias/ml• 4% con > 500 copias/ml

Guiguet M, et al; FHDH-ANRS C04; AIDS 2012; 26:23

Resultados

Efectividad de 84,1% y 91, 1 % para LPV/r y DRV/r respectivamente cuando solo incluimos a los pacientes con adherencia correcta

Conclusiones

Con CV<20 copias/ml DRV/r es más efectivo que LPV/r

Introducción Nuevas estrategias como la monoterapia con IP/r están surgiendo para evitar la toxicidad provocada por la exposición a ITIAN. Hoy por hoy, aunque la eficacia tanto de DRV/r como de LPV/r en MT ha sido demostrada, DRV/r ha sido el único ARV que en monoterapia ha demostrado la no inferioridad frente a la triple terapia. Existen pocos datos comparativos en la práctica clínica habitual por lo que el objetivo de este estudio es evaluar la efectividad y seguridad de la MT con IPs como estrategia de simplificación en la práctica clínica habitual además de comparar la efectividad y seguridad de la MT. con DRV/r vs LPV/r.

RESULTADOS

RESULTADOS 1

1-Análisis OT 88,7% pac. CV<50 copias/ml 192 s

Análisis de Cambio=Fracaso el 74,5% pac. CV<50 copias/ml a la 192 s

Durante el seguimiento: 17,6% de los pac. experimentaron blips 46,5% estaban en MT con DRV/r 53,5% estaban en MT con LPV/r

RESULTADOS 1 N= 573

Análisis de efectividad: OT: Se entiende FV dos blips de CV>50 copias/ml consecutivos, con posibilidad de reintroducción de ITIAN y cambio de tratamiento

S=F cualquier cambio es un fracaso

RESULTADOS 2 Análisis OT

Mantuvieron la CV<50 copias/ml el 91,2 % de los pacientes en MT con DRV/r y el 87,5% de los pacientes en MT con LPV/r

De los que experimentaron FV: 52,2% eran del brazo de DRV/r y 57,1% del de LPV/r

RESULTADOS 3 Cualquier cambio es fracaso

Mantuvieron la supresión viral el 84,4% de los pacientes en MT con DRV/r y el 66,2% de los de MT con LPV/r

El tiempo hasta el FV fue significativamente más corto para los pacientes con LPV/r

Limitaciones

ReservoriosReplicación de bajo nivelSNC

Antivir Ther. 2013 Jan 23. doi: 10.3851/IMP2530. [Epub ahead of print]Ongoing HIV replication in cerebrospinal fluid under successful monotherapy.Bierhoff M, Boucher CA, Fibriani A, Ten Kate RW.SourceDepartment of Internal Medicine, Kennemer Gasthuis, Haarlem, the Netherlands. m.bierhoff@kg.nl.

AbstractWe report a case of an HIV infected patient who was successfully treated with ritonavir/lopinavir (r/LPV) monotherapy for several years. He presented with neurological symptoms and high HIV RNA levels in cerebrospinal fluid (CSF). Sequencing of the HIV from the CSF revealed mutations in the protease gene reflecting resistance against most protease inhibitors i.e. lopinavir and ritonavir. His regimen was switched and after two months the HIV RNA viral load was again undetectable in both plasma as well as in CSF. Monotherapy with r/LPV may not be sufficient to fully suppress viral replication in the CNS in all individuals and may lead to compartimentalization and the selection of resistant mutations of HIV in the CNS.

Últimos datos

HIV Clin Trials. 2013 Jan-Feb;14(1):45-50. doi: 10.1410/hct1401-45.Dynamics of Cellular HIV-1 DNA Levels Over 144 Weeks of Darunavir/Ritonavir Monotherapy Versus Triple Therapy in the MONET Trial.Geretti AM, Arribas JR, Lathouwers E, Foster GM, Yakoob R, Kinloch S, Hill A, van Delft Y, Moecklinghoff C.SourceUniversity of Liverpool, Liverpool, UK.

MONET, 146 pacientes DNA-VIH-1 (CMSP) Basal 48, 96, 144 S.Resultados: Media DNA-VIH-1 total basal vs 144s

Monoterapia Basal vs 144s 2.50 vs 2.49 log10 PBMC3 Terapia Basal 2.59 vs 2.61 log10> DNA-VIH-1 basal si nadir CD4 <200 cel/µL (P<.05) > DNA-VIH-1 basal predice >50 copias/mL (P < .05).

CONCLUSIONES

La monoterapia con PREZISTA ha demostrado ser una estrategia eficaz y segura para un amplio perfil de pacientes bien seleccionados.

AdherentesNo fracaso viral ni resistencias a IPs y estables/CV <50 copias >6 mesesDesde cualquier tratamiento previoNo coinfección VHB activaSin datos previos de severidad de la infección por VIH

La monoterapia con PREZISTA posibilita el ahorro de toxicidades a largo plazo asociadas al tratamiento con AN.

Los pacientes que “fracasan” a la monoterapia recuperan CV<50copias/ml fácilmente tras la reintroducción de AN o la vuelta al tratamiento anterior.

La monoterapia con PREZISTA es la única monoterapia QD.

La monoterapia proporciona un ahorro de costes sin comprometer la eficacia del tratamiento ARV.

Cost-efficacy Analysis of Darunavir/r Monotherapy (DRV/r mx) in Clinical Practice Including Antiretrovirals and Adverse Events Treatment Costs

CONCLUSIONES

La monoterapia ha demostrado ser una estrategia eficaz y segura para un amplio perfil de pacientes bien seleccionados.

AdherentesNo fracaso viral ni resistencias a IPs y estables/CV <50 copias >6 mesesDesde cualquier tratamiento previoNo coinfección VHB activaSin datos previos de severidad de la infección por VIH, CD4>200, No SIDA.

La monoterapia posibilita el ahorro de toxicidades a largo plazoasociadas al tratamiento con AN.

Los pacientes que “fracasan” a la monoterapia recuperan CV<50copias/ml fácilmente tras la reintroducción de AN o la vuelta al tratamiento anterior.

La monoterapia proporciona un ahorro de costes sin comprometer la eficacia futura del tratamiento ARV.

CONCLUSIONESLos IPs han demostrado (LPV/r y DRV/r), en simplificación, en pacientes sin fracasos previos, eficacias algo inferiores (o similares cuando se analizan como estrategia) a terapias estándarHay datos que sugieren además que la monoterapia con LPV/r puede asociarse a recuperación de grasa en pacientes con lipoatrofia y a una menor pérdida de DMO en biterapia.La monoterapia conseguiría revertir en parte la toxicidad asociada a los NRTIsLa simplificación a monoterapia con IP es

CONCLUSIONESConocimiento progresivo del impacto del TAR en diferentes toxicidadesAumento de heterogeneidad en los pacientes, con comorbilidades y toxicidades diversasCada fármaco, familia y estrategia va a tener su hueco en la optimización del TARIndividualización del TAR pensando en el largo plazoNuestro reto a medio plazo va a ser el paciente con comorbilidady polifarmacia

Conclusiones

Diabetes

Osteoporosis

Tabaco

Mayor riesgo

neoplasias

Sostenibilidad

Prevención transmisión

Neurocognitivo

Muchas gracias por su Atención