Monografia Biologia Ghrupo 1

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Comunicación Celular - UNP

ÍNDICE

INTRODUCCIÓN

CAPITULO I

1. COMUNICACIÓN CELULAR

1.1. ¿QUÉ ES COMUNICACIÓN CELULAR?

1.2. TIPOS DE COMUNICACIÓN CELULAR

1.2.1. COMUNICACIÓN DE ORGANISMO UNICELULARES

1.1.1. COMUNICACIÓN INTERCELULAR EN ORGANISMOS

MULTICELULARES

1.1.1.1. CONTACTO CELULAR CON LIGANDO SOLUBLE (HORMONA).

LAS HORMONAS

CUADRO 1. ALGUNOS TIPOS DE HORMONAS.

LA RECEPCIÓN DE LA SEÑAL. LAS CÉLULAS DE UN

ORGANISMO QUE SON

EL PROCESAMIENTO DE LAS SEÑALES

LA AMPLIFICACIÓN DE LA SEÑAL

1.1.1.2. CONTACTO CELULAR CON LIGANDO FIJO EN OTRA

CÉLULA.

1.1.1.3. CONTACTO CELULAR CON LIGANDO FIJO EN LA MATRIZ

EXTRACELULAR.

CAPITULO II

2. PROCESOS DE LA COMUNICACIÓN CELULAR

2.1. RECONOCIMIENTO DE LA SEÑAL:

2.2. LOS RECEPTORES

TIPOS DE RECEPTORES

.RECEPTORES EXTERNOS

LOS RECEPTORES ACOPLADOS A PROTEÍNAS G

.RECEPTORES CANAL

RECEPTORES CON ACTIVIDAD ENZIMÁTICA

RECEPTORES INTERNOS

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2.3. TRASMISIÓN DE LA SEÑAL AL INTERIOR DE LA CÉLULA

2. 3.1. ¿EXISTE UN TIPO DE MENSAJERO PARA CADA VARIEDAD DE

COMUNICACIÓN CELULAR?

2.4. ¿CÓMO SON LOS MENSAJEROS CELULARES?

CAPITULO III

3. SISTEMA DE COMUNICACIÓN CELULAR

3.1. COMUNICACIÓN ENDOCRINA

3.2. COMUNICACIÓN PARACRINA

3.3. COMUNICACIÓN AUTOCRINA

3.4. COMUNICACIÓN YUXTACRINA

3.5. COMUNICACIÓN NERVIOSA

3.6. COMUNICACIÓN POR MOLÉCULAS GASEOSAS

CAPITULO IV

4. INVESTIGACIONES DE COMUNICACIÓN CELULAR

4.1. DESCUBIERTO UN NUEVO LENGUAJE DE COMUNICACIÓN CELULAR

4.2. EL TRASPLANTE DE CÉLULAS FETALES

4.3. LAS CÉLULAS DEL CÁNCER HABLAN UN NUEVO LENGUAJE

4.4. LA ARTROSIS PUEDE ESTAR DESENCADENADA POR ALTERACIONES

EN LA COMUNICACIÓN CELULAR ENTRE CONDROCITOS

4.5. COMUNICACIÓN INTERCELULAR DE LA CÉLULA MADRE CANCEROSA

4.6. UN NUEVO TIPO DE COMUNICACIÓN DE LA CÉLULA REGULA LA

FORMACIÓN DE LOS VASOS SANGUÍNEOS Y EL CRECIMIENTO DEL

TUMOR

4.7. EL COMPLEJO MUNDO DE LA COMUNICACIÓN CELULAR

4.8. EL PREMIO NOBEL DE QUÍMICA DE ESTE AÑO 2012 HA SIDO

CONCEDIDO A LOS CIENTÍFICOS ESTADOUNIDENSES ROBERT J.

LEFKOWITZ Y BRIAN KOBILKA POR "SUS ESTUDIOS SOBRE LOS

RECEPTORES ACOPLADOS A PROTEÍNAS G" (GPCRS, DE SUS SIGLAS EN

INGLÉS).

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4.9 DESCUBIERTO UN NUEVO LENGUAJE DE COMUNICACIÓN CELULAR

CAPÍTULO V:

5. UNA FORMA DE COMUNICACIÓN CELULAR ANTES DESCONOCIDA

5.1. LA CLAVE PARA EL ORIGEN DE CIERTAS ENFERMEDADES

5.2. COMUNICACIÓN INTERCELULAR MEDIANTE NANOTUBOS

5.3 UNA INVESTIGACIÓN ESPAÑOLA DESCUBRE QUE LA COMUNICACIÓN

CELULAR ES MÁS COMPLEJA DE LO QUE SE PENSABA

5.4. LAS VÍAS OCULTAS DE LA COMUNICACIÓN CELULAR

5.4.1. IMPEDIR LA MUERTE CELULAR

5.4.2. DISEÑANDO FÁRMACOS

5.4.3. MODELOS DE ICTUS

5.4.4. SIN FRONTERAS ENTRE LA CIENCIA BÁSICA Y LA APLICADA

5.5. NUEVO MODO DE COMUNICACIÓN CELULAR DESCUBIERTO EN EL

CEREBRO

5.6. LA ORIGINAL COMUNICACIÓN CELULAR

5.7. AVANZAN ESPECIALISTAS DE LA UNAM EN INVESTIGACIÓN SOBRE

COMUNICACIÓN CELULAR

5.8. MICROTÚBULOS: FIBRA ÓPTICA EN LA COMUNICACIÓN CELULAR.

5.9. INVESTIGACIONES NEURONALES APLICADAS EN CÉLULAS MADRE

5.9.1. INFORMACIÓN ACTUALIZADA DE LA COMUNICACIÓN CELULAR:

5.9.2. EL LENGUAJE DE LA COMUNICACIÓN ENTRE CÉLULAS

5.9.3. MECANISMOS DE COMUNICACIÓN ENTRE LAS CÉLULAS QUE

REGULAN LA INMUNIDAD

5.9.4. NECESIDAD DE LA COMUNICACIÓN CELULAR

5.9.5. ¿TODAS LAS CÉLULAS SE COMUNICAN?

5.9.6. FORMAS EN LAS QUE OPERA LA COMUNICACIÓN CELULAR

5.9.7. ¿EXISTE UN TIPO DE MENSAJERO PARA CADA VARIEDAD DE


5.9.8. ¿CÓMO SON LOS MENSAJEROS CELULARES?

CONCLUSIONES.

BIBLIOGRAFÍA.

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INTRODUCCIÓN:

La supervivencia de los seres superiores depende de que sus células

actúen sincrónicamente en los tejidos y que éstos cumplan las

funciones específicas encomendadas. Los órganos y los sistemas

deben funcionar de manera organizada para que la vida del ser se

sitúe dentro de los niveles de normalidad. Tanto si se trata de las

células que primeramente rigen las funciones vitales (neuronas,

células endocrinas) como si se trata de las células que realizan dichas

funciones (células secretoras, musculares, inmunitarias, etc.), todas

ellas deben reconocer específicamente ciertas informaciones que les

son imprescindibles para elaborar respuestas adaptadas para el bien

común.

La comunicación celular es la capacidad que tienen todas las células

de intercambiar información fisicoquímica con el medio ambiente y con

otras células. La función principal de la comunicación celular es la de

adaptarse a los cambios que existen en el medio que les rodea para

sobrevivir a esos cambios, gracias al fenómeno de la homeostasis.

Ninguna célula vive aislada. En todos los organismos multicelulares,

donde se alcanza el grado más elevado de complejidad en la

comunicación célula a célula, la supervivencia depende de una red

compleja de comunicaciones intercelulares que coordinan en las

células su crecimiento, diferenciación y metabolismo

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CAPITULO I

COMUNICACIÓN CELULAR

1.1. ¿QUÉ ES COMUNICACIÓN CELULAR?

La comunicación celular es la

capacidad que tienen todas las células,

de intercambiar información

fisicoquímica con el medio ambiente y

con otras células. La comunicación

celular es un mecanismo homeostático,

porque tiene como objetivo mantener

las condiciones fisicoquímicas internas

adecuadas para la vida frente a los cambios externos.

1.2. TIPOS DE COMUNICACIÓN CELULAR

1.2.1. COMUNICACIÓN DE ORGANISMO UNICELULARES :

Las células unicelulares procariotas (como las bacterias) y las células eucariotas

(como los protozoos), viven en un medio acuoso del que reciben múltiples

estímulos fisicoquímicos como la luz, temperatura, salinidad, acidez,

concentración de otras sustancias, a los que responden generalmente con

movimiento, llamado taxia (quimiotaxis, fototaxia). Los organismos unicelulares

captan de su microambiente estímulos y procesan la información que reciben a

través de una vía de transducción de señales, que controla la dirección del

movimiento. De sus pseudópodos, flagelos o cilios. Los seres unicelulares móviles

se adaptan al estado físico y químico de su entorno y pueden aproximarse o

alejarse de varios estímulos, como un medio de competir para la supervivencia.

COMUNICACIÓN

CELULAR

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Estos organismos unicelulares también producen sustancias parecidas a las

hormonas, que son captadas invaluablemente por individuos de su misma especie

mediante receptores celulares de membrana específicos. Este intercambio de

información les sirve para el intercambio genético, principalmente (conjugación

bacteriana).

1.2.2. COMUNICACIÓN INTERCELULAR EN ORGANISMOS

MULTICELULARES:

Las células poseen en la membrana plasmática un tipo de proteínas específicas

llamadas receptores celulares encargadas de recibir señales fisicoquímicas del

exterior celular. Las señales extracelulares suelen ser ligados que se unen a los

receptores celulares. Existen tres tipos de comunicación celular según el ligando:

1.2.2.1. Contacto celular con ligando soluble (hormona ).

LAS HORMONAS

En el caso de las células lejanas, que no se encuentran unidas a través de

sus prolongaciones, las señales que envían unas a otras están representadas

por una serie grande de sustancias químicas relativamente sencillas, que

llamamos hormonas. Éstas pueden ser consideradas como los mensajes que

unas células envían a otras con objeto de que las segundas desempeñen o

modifiquen cierto tipo de funciones.

CUADRO 1. Algunos tipos de hormonas.

Hormona ProducciónCélulas

"blanco"efectos

Insulina Páncreas Casi todos los

tejidos

Favorece la

utilización

delos

azúcares,

estimula la

síntesis de

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proteína

EpinefrinaCápsulas

suprarrenales

Hígado y

músculo

Hidrólisis del

glucógeno.

Liberación de

glucosa a la

sangre

Tiroxina TiroidesPrácticamente

todas

Acelera el

metabolismo

Pratohormona ParatiroidesHueso, riñón,

intestino

Regula el

metabolismo

del calcio y el

fosfato

Testosterona TestículoÓrganos

sexuales

Favorece la

maduración y

el

funcionamiento

Las hormonas se producen dentro de las células que las van a segregar al

medio; en la mayor parte de los casos son almacenadas dentro de pequeñas

vesículas de membrana que provienen a su vez de las estructuras

membranosas del interior de la célula. Es claro que en un gran porcentaje de

los casos, las hormonas y otras sustancias que sirven como señales de

comunicación entre las células son liberadas por las células que las

producen, mediante un mecanismo que se presenta en forma esquemática en

la Figura 47. Las vesículas que contienen a las hormonas se encuentran

cerca de la superficie de las células y al recibirse la señal de liberación se

funden con la membrana celular; esta fusión da lugar a la exteriorización del

contenido que en el caso de los animales superiores pasa al medio externo y

de ahí a la circulación sanguínea, la cual eficiente y rápidamente las hace

llegar a todo el organismo.

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Es necesario señalar que muchas de estas hormonas son solubles en agua, y

sólo unas cuantas son liposolubles. Parece haber una gran diferencia entre

ambos tipos de sustancias; debido a su característica liposoluble al llegar a

las células son capaces de atravesar la membrana celular y suelen contar con

receptores en el interior, a través de los cuales producen diversos cambios en

el comportamiento o el metabolismo.

Las hormonas que son solubles en agua son segregadas a la circulación y

llegan prácticamente a todas las células del organismo. Para estas señales

hay un sistema de recepción, es decir, hay moléculas en las membranas de

las células receptoras que son capaces, primero, de reconocer la señal que

les llega y distinguirla claramente de muchas otras emitidas por otras

glándulas del organismo y que van dirigidas a distintas células. Pero esto no

es todo. Las células que cuentan con receptores para esta señal, deben

también tener un sistema de procesamiento, una serie de pasos posteriores a

la recepción que haga posible que la señal produzca efectivamente una

modificación del comportamiento de la célula. Así pues, hay dos elementos

fundamentales en este sistema: la recepción misma de la señal y su

reconocimiento entre otro gran número de señales y luego el procesamiento

de la misma, para que se convierta en una acción definida por parte de la

célula.

LA RECEPCIÓN DE LA SEÑAL. Las células de un organismo que son

sensibles a una determinada hormona o sustancia segregada al medio

interno por otra célula cuentan en su superficie con moléculas proteicas, que

son las encargadas de reconocer las señales con gran especificidad y

sensibilidad. La especificidad se refiere a la capacidad que tienen estas

moléculas receptoras de distinguir a una hormona entre un gran número de

ellas que puedan encontrarse en la circulación; en el caso del organismo

humano existen alrededor de unas 20 hormonas que se encuentran

constantemente en circulación y en concentraciones pequeñas; los

receptores de las células sensibles deben distinguir entre todas ellas de modo

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que no haya interferencia de una señal con otra, como debe ser el caso para

un individuo

normal de cualquier especie, si se pretende que su funcionamiento sea más o

menos armónico. La situación es comparable a la de un receptor de radio que

debe distinguir en un momento, cientos o tal vez miles de señales que hay en

el ambiente.

La sensibilidad de los sistemas de recepción de las señales hormonales, es

decir, de los receptores que se encargan de establecer contactos con las

señales que llegan de otras partes del organismo debe ser enorme, pues es

necesario tomar en cuenta el tamaño de las glándulas que las producen; la

hipófisis por ejemplo pesa alrededor de un gramo; ambas glándulas

suprarrenales aproximadamente cinco gramos; la glándula tiroides alrededor

de uno o dos gramos; las glándulas paratiroides no llegan a medio gramo

entre todas. Es obvio entonces que la cantidad que se produce de cada

hormona es pequeña. Pero la señal emitida por una glándula, además de ser

pequeña, se distribuye a través de la circulación por todo el organismo. Esto

da lugar a una concentración extraordinariamente baja de las hormonas en la

sangre y en el medio que rodea a las células en las cuales va a actuar. Nos

puede dar una idea de la sensibilidad de los receptores de nuestras

glándulas, la comparación entre la sensibilidad de éstos y la de nuestras

papilas gustativas, por ejemplo. El sabor más o menos habitual de una taza

de té o de café endulzada, se logra con una concentración 0.2 molar de

azúcar en estas bebidas. El sabor salado del agua de mar se debe a una

concentración molar de aproximadamente 0.7 de cloruro de sodio en ella.

Una célula muscular es capaz de responder a concentraciones molares de

0.000 000 1 M de insulina. En otras palabras, esto quiere decir que los

receptores de una célula muscular para la insulina, son aproximadamente un

millón de veces más sensibles a la insulina que lo que nuestras papilas

gustativas lo son al azúcar o la sal. Por otro lado, es posible imaginar también

la concentración de las hormonas en el líquido que rodea a las células, y

encontramos que ésta no es tan exageradamente pequeña; 10-7 M de insulina

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implica la presencia de alrededor de 60 000 millones de moléculas en un

microlitro, que es a su vez la milésima parte de un centímetro cúbico o bien la

millonésima parte de un litro. Habría entonces 60,000,000,000,000 (sesenta

billones de moléculas en un centímetro cúbico). De cualquier forma, dentro de

los estándares biológicos se considera que la sensibilidad de los receptores

que se encuentran en las células de las membranas sensibles a las hormonas

es extraordinariamente alta.

De las características anteriores salta a la vista la semejanza que hay entre

los receptores y los sistemas de transporte de las células. De inmediato se

antoja que las células y los organismos desarrollaron sus sistemas de

recepción de señales aprovechando sistemas de transporte que ya existían, y

simplemente los modificaron para que funcionaran, no para introducir

sustancias a las células, sino simplemente para reconocerlas y luego para

responder a su presencia con el procesamiento de la señal recibida (como

veremos a continuación).

EL PROCESAMIENTO DE LAS SEÑALES. La interacción de las hormonas

con sus receptores representa lo que podríamos considerar como la

culminación del proceso de comunicación. La hormona o señal enviada por

otra célula llega y se une con su receptor que ha sido específicamente

diseñado para reconocerlo. Pero una vez que la señal ha sido recibida, es

necesario que la recepción produzca a su vez una modificación del estado

funcional de la célula que la ha recibido. Podemos volver al ejemplo de la

molécula de epinefrina que puede llegar a una célula hepática y dar lugar, en

última instancia, a que esta célula libere glucosa al medio en que se

encuentra; la liberación de glucosa por parte de la célula se hace a partir del

almacenamiento de esta sustancia en forma de polímero, que se llama

glucógeno. En otras palabras, el glucógeno es una sustancia formada por la

unión de millones de moléculas de glucosa, y para que la célula libere

glucosa al exterior, éste debe fraccionarse y dar lugar a las unidades que lo

componen.

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En términos muy simples, en la Figura 43 se muestra el proceso mediante el

cual funciona la hormona que nos ocupa. La epinefrina interactúa con su

receptor que se encuentra en la membrana celular. Luego hay un segundo

paso que consiste en la transformación inicial de la señal en otra, que

también ocurre dentro de la membrana. Una vez que la hormona se ha unido

a su receptor, éste interactúa con una molécula de proteína llamada proteína

G, que a su vez, con la participación de otro elemento más (el GMP), que se

muestra en la figura, es capaz de interactuar con una tercera molécula de

proteína, que no es otra cosa que una enzima. Esta es capaz de convertir

al ATP, molécula que ya conocemos, en AMPcíclico, otra molécula que fue

presentada al principio de este capítulo. En realidad, el proceso de recepción

de la señal y transmisión de una orden al interior de la célula consiste en

forma completa en la interacción de la hormona con su receptor que se

traduce, se transforma o se convierte en la producción de un cierto número de

moléculas de AMP cíclico en el interior de la célula.

Figura 43. Esquema de la acción de una

hormona, la epinefrina, para desencadenar la

producción deAMP cíclico. En la acción

interviene, además del receptor, una proteína

llamada G, que actúa como intermediaria

entre éste y la cidasa, y permite después le

desactivación del sistema.

Finalmente, el AMP cíclico que se genera en el interior de la célula es

realmente lo que se ha dado en llamar el segundo mensajero, que sirve como

elemento de transición o de comunicación entre la señal que se entrega a

nivel de la superficie celular y los sistemas enzimáticos o metabólicos del

interior de la célula.

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Una vez que se ha liberado el AMP cíclico, éste puede interactuar con otras

enzimas del interior de la célula, que en forma encadenada dan finalmente

lugar a la ruptura del glucógeno y a la liberación de glucosa al exterior (Figura

44).

Figura 44. Efectos del AMP cíclico sobre una célula del hígado para que

libere glucosa a la sangre. La señal original fue una descarga de

epinefrina.

Este ejemplo que hemos tomado sólo representa uno de los numerosos

casos mediante los cuales una hormona producida en una determinada

glándula da lugar finalmente a la respuesta de una célula que se encuentra,

en términos de lo que son las dimensiones relativas de las células, a una gran

distancia de aquella que envió la orden o la señal.

LA AMPLIFICACIÓN DE LA SEÑAL

Un elemento extraordinariamente importante que debe tomarse en cuenta en

el procesamiento y realización de la orden representada por una hormona

que llega a una célula sensible es el hecho de que, para que la orden sea

efectiva y útil al organismo, un pequeño número de moléculas de hormona

que llegue a una célula debe dar lugar a que ésta, en el caso que nos ocupa,

por ejemplo, libere al medio que la rodea miles o millones de moléculas de

glucosa. El caso es el siguiente: la glándula suprarrenal libera en una

descarga unos cuantos microgramos de epinefrina que se diluyen en todo el

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torrente sanguíneo. Una muy pequeña parte de estas moléculas, unos

cuantos nanogramos, interactúa con los receptores de las células hepáticas y

permite la producción de varios gramos de glucosa. Un gramo es un millón de

microgramos; éste es entonces, en forma muy aproximada, el factor de

amplificación. Pero para esto es necesario contar con un sistema que

amplifique la señal. Es fácil imaginar la ineficiencia de este sistema de

señales si cada molécula de glucosa liberada al medio requiriera para ello de

una molécula de la hormona o señal enviada por la glándula responsable de

este proceso.

La Figura 45 representa en forma esquemática cómo es posible que, en

primer lugar, una molécula de la hormona que representa la señal primaria

enviada, interactúe con una molécula y nada más que con una del receptor.

Pero en seguida, una molécula del receptor unido con la señal que ha

recibido es capaz de activar a la enzima adenilato ciclasa y a su vez cada una

de éstas es capaz de catalizar la conversión de un cierto número de

moléculas de ATP en moléculas de AMP cíclico. Para este paso de

amplificación ya resulta que una molécula de la hormona original es capaz de

producir varios miles de moléculas de AMP cíclico. Sin embargo la historia no

termina ahí, cada una de estas moléculas es capaz de activar a una enzima

llamada proteína cinasa, y da lugar a que ésta, actuando como una enzima,

active muchas moléculas de otra enzima, que en el caso que nos ocupa es la

misma que se encarga de degradar al glucógeno para liberar a la glucosa.

Finalmente, cada molécula de esta enzima es

capaz de, actuando sobre su sustrato, en este

caso el glucógeno, permitir la liberación, a su vez,

de varios miles o tal vez millones de moléculas de

glucosa.

Figura 45. Esquema que muestra cómo se puede

amplificar la señal de una molécula de epinefrina

para que la célula receptora produzca millones de

moléculas de glucosa. Las enzimas multiplican los efectos en cada caso.

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De esta forma que hemos representado en forma esquemática resulta que

una sola molécula de la señal original es capaz de producir una respuesta en

forma de muchos millones de moléculas de glucosa liberadas al medio que

rodea la célula y el procesamiento de la señal que así se inicia a nivel de la

membrana celular consta en realidad de una serie de etapas de amplificación

que dan lugar a que el efecto de unas cuantas moléculas de la hormona al

final se presente en forma de millones de las moléculas que se pretendía

liberar al medio, al enviarse la señal a la células adecuadas.

1.2.2.2. Contacto celular con ligando fijo en otra célula.

Las células que están en contacto poseen las llamadas uniones

comunicantes o uniones ‘gap’ (gap junction). Estas uniones se forman al

coincidir unas proteínas hexaméricas que atraviesan la membrana

(proteínas transmembrana) llamadas conexones entre dos células

adyacentes. Permiten el intercambio de moléculas de bajo peso molecular

(<1000), por ejemplo: precursores de ácidos nucleicos y mediadores

intracelulares (Ca2+ y AMPc).

1.2.2.3. Contacto celular con ligando fijo en la matriz extracelular.

En histología, la matriz extracelular (MEC) es el conjunto de materiales

extracelulares que forman parte de un tejido. La MEC es un medio de

integración fisiológico, de naturaleza bioquímica compleja, en el que están

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"inmersas" las células. Así la MEC es la sustancia del medio intersticial

(intercelular).

La MEC es un componente de vida importante. Los animales con células se

distinguen por su capacidad de interconectarse una morfogénesis compleja

que implica asociaciones celulares cooperativas para formar tejidos. Ahí es

donde es importante y distintiva la MEC como componente cohesivo y medio

logístico de integración de las diferentes unidades funcionales celulares.

Las funciones Las más importantes son:

1. Rellenar los espacios entre las células.

2. Permitir la compresión y estiramiento de las células.

3. Degradar los desechos tóxicos que no necesita nuestro cuerpo para así

purificarnos.

4. Regeneración de tejidos.

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CAPITULO II

PROCESOS DE LA COMUNICACIÓN CELULAR

2.1. RECONOCIMIENTO DE LA SEÑAL :

En cada organismo existen distintos tipos de señales químicas que reciben

el nombre de ligandos y forman complejos con receptores específicos.

Cada tipo celular es sensible a distintas señales y cada interacción ligando-

receptor está asociada a una función particular. Cada célula responde a un

conjunto de señales.

El complejo ligando-receptor transmite el mensaje al interior de la célula e

inicia un camino que lleva a la ejecución de una respuesta biológica

específica. Por este proceso completo se traduce la señal.

Ciertas moléculas pequeñas y/o hidrófobas atraviesan la membrana celular

y se unen a receptores internos. Estos complejos suelen unirse al DNA y

actuar como factores de transcripción.

Los receptores de membrana son variados. Pueden formar parte de

canales iónicos, presentar actividad enzimática o estar asociados con

enzimas. Existen receptores que activan una proteína adaptadora, la

proteína G, que transmite el mensaje al siguiente intermediario.

PROCESO

COMUNICACIÓN

CELULAR

17


2.2. LOS RECEPTORES

Un receptor es una proteína capaz de recibir al mensajero y de transmitir el

mensaje para que se produzca la respuesta de la célula. Es decir, el

receptor como tal tiene dos características fundamentales:

1. reconocer al mensajero para interactuar con él.

2. activar la secuencia de eventos que conducen a la respuesta celular.

Los receptores son proteínas de elevado peso molecular y como tales

tienen una estructura tridimensional, por lo que podemos encontrar

receptores de diversas formas. La superficie de un receptor está llena de

irregularidades entra la que se encuentra el sitio de reconocimiento al que

se une el mensajero. Esta unión perfecta entre el mensajero y su receptor

implica cambios en la forma del receptor.

Esto nos lleva a dos conceptos importantes en la comunicación celular

1. AFINIDAD: es una medida de la facilidad de acoplamiento entre el

mensajero y el receptor.

2. ACTIVIDAD: es la capacidad del mensajero para producir el efecto. A

un compuesto capaz de producir un efecto al unirse con un receptor lo

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llamamos agonista, a la sustancia que por sí misma no produce un efecto

en la célula, pero que es capaz de interactuar con el receptor porque si

tiene buena afinidad con él se llama antagonista. Este antagonista, al

asociarse con el receptor ocupa el lugar del mensajero natural, bloqueando

la correcta unión, y así evitando el efecto del mensajero de la célula.

TIPOS DE RECEPTORES

.RECEPTORES EXTERNOS: tienen una cara hacia el exterior de la célula,

una parte de su estructura incrustada en la membrana plasmática y otra

porción o cara mirando hacia el interior de la célula. La cara exterior

contiene el sitio del reconocimiento para el mensajero; el resto del

mensajero sirve para procesar y transmitir a la célula. La presencia del

receptor en la cara externa de la membrana plasmática hace innecesario

que la hormona o neurotransmisor tenga que penetrar al interior de la célula

para producir el efecto, ya que puede hacerlo desde afuera.

Los receptores son proteínas que atraviesan la membrana plasmática, de

tal forma que la interacción hormona- receptor en el exterior ocasiona un

cambio conformacional del receptor, que puede afectar la parte extracelular,

la zona o zonas transmembranales y las zonas intracelulares. Estas zonas

de los receptores se llaman también dominios. Al interactuar la hormona y

el receptor, la forma en el espacio de este cambia, y cambia no solo en las

zonas inmediatamente cercanas a la hormona, sino en zonas más alejadas.

Estos cambios conformacionales son los que determinan que un receptor

este activo o en reposo.

Los receptores que se encuentran en la membrana plasmática tienen

diferentes características tanto estructurales como funcionales, lo que ha

permitido dividirlos en varios grupos:

.LOS RECEPTORES ACOPLADOS A PROTEÍNAS G: a estos receptores

acoplados a proteínas g se los llama asi por la forma en que funcionan,

interactúan con componente por medios en el proceso, las proteínas G. por

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su estructura, también se los llama receptores de los siete dominios

transmembranales.

Estos receptores, podemos imaginarlos como un hilo en el que hemos

enhebrado muchas perlas. Cada perla representa un aminoácido. Esta

larga hebra atraviesa la membrana plasmática en siete ocasiones. Hay

receptores de este tipo para la adrenalina, la histamina, la serotonina, la

adenosina, la angiotensina y muchas otras.

.RECEPTORES CANAL: estos receptores son proteínas integrales de

membrana y están formados por varias sub - unidades. Son proteínas que

funcionan como canal permitiendo el paso de iones a través de la

membrana plasmática. La especificidad para el paso de un ión y no de

otros, depende de los aminoácidos que constituyen este canal, pues

cambiándolos por mutagénesis dirigida se ha logrado perturbar la

selectividad iónica, en otras palabras, estas modificaciones pueden hacer

que el receptor al activarse deje pasar un ión con carga negativa en lugar

de uno con carga positiva.

.RECEPTORES CON ACTIVIDAD ENZIMÁTICA: Son proteínas que

presentan un sitio a un ligando especifico en su dominio extracelular y hacia

su citoplasma su estructura presenta actividad enzimático, generalmente

comportándose como una proteína capaz de inducir a la fosforilación de

otras proteínas intracelulares y cambiando su funcionamiento. A este grupo

pertenecen los receptores de factores de crecimiento.

.RECEPTORES INTERNOS: se localizan en el interior de la célula, libres

en la parte soluble del citoplasma, el citosol. Los receptores citoplasmáticos

no permanecen estáticos al igual que los de la membrana, cambian su

localización en la célula. Actualmente se sabe que viaja al núcleo, su

movilización es parte fundamental del mecanismo de transmisión del

mensajero. Es importante hacer notar que su función básica es la misma,

reconocer al mensajero y continuar el proceso de activación celular.

20


TRASMISIÓN DE LA SEÑAL AL INTERIOR DE LA CÉLULA

Cuando un ligando interactúa con su receptor de membrana, la señal es

transmitida al interior de la célula. Entonces se dispara una cascada de

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eventos que incluye la síntesis de segundos mensajeros y la fosforilación

de enzimas catalizada por proteincinasas

Fosforilación en cascada

La cascada involucra la fosforilación

de enzimas por proteincinasas.

Supongamos que la Cada una de

ellas fosforilará otras 100 moléculas

de proteincinasa 3, activándolas.

Cada una de ellas fosforilará a otras

100 moléculas de proteína blanco

inactiva responsable de una

respuesta celular. En suma, la

activación de una molécula de

proteincinasa 1 produce la fosforilación de 100 x 100 x 100 moléculas de

proteína blanco inactiva. De esta manera, se amplifica la

señal.proteincinasa 1 activa fosforila 100 moléculas de proteincinasa 2,

activándolas.

Los segundos mensajeros son moléculas pequeñas que se generan en gran

cantidad y rápidamente en respuesta a la activación de un receptor. Llevan la

señal a otras partes de la célula y la amplifican mediante la activación de cinasas

y otras enzimas. Los nucleótidos cíclicos, el ion Ca2+ y ciertos lípidos son

ejemplos de segundos mensajeros.

Los fosfolípidos son segundos mensajeros

La hidrólisis del fosfatidilinositol difosfato libera por un lado el inositol trifosfato

(IP3) y por el otro diacilglicerol (DAG). La fosfolipasa C es la enzima que cataliza

esta reacción. Esta enzima puede ser activada por proteínas Gq como se muestra

en el esquema o mediante la interacción con receptores. El IP3 liberado al

citoplasma interactúa con receptores localizados en los depósitos de Ca2+ del

retículo endoplasmático y estimula la liberación de este ion al citoplasma. Sobre el

http://www.curtisbiologia.com/glossary/term/984

22


margen superior izquierdo del esquema se observa la estructura del

fosfatidilinositol difosfato.

La fosforilación y desfosforilación de proteínas son parte de la transducción

del mensaje. Esto significa que la mayoría de los mensajes que se

transmiten al interior de las células producen la activación de cinasas que

regulan su función mediante la fosforilación de diversos sustratos.

Los caminos de transducción pueden ser lineales, pero también pueden

existir puntos potenciales de regulación y de intersección entre distintos

caminos. La respuesta celular está conformada por un circuito complejo de

activación que involucra más de un camino de señalización. Una molécula

señal puede ser reconocida por diferentes receptores asociados a distintos

mecanismos de transducción. También puede ocurrir que un mismo

receptor active diferentes vías.

23


2.3.A. ¿EXISTE UN TIPO DE MENSAJERO PARA CADA VARIEDAD DE


Vale la pena mencionar aquí que las células son sumamente versátiles y

eficientes, de modo que una misma sustancia puede participar en varias

de estas formas de comunicación. Analicemos, por ejemplo, el caso de la

adrenalina (o epinefrina). Esta sustancia es una hormona producida por la

médula de la glándula suprarrenal (comunicación endocrina), pero

también es un neurotransmisor que actúa sobre células postsinápticas

(neurotransmisión) y sobre la misma célula que la liberó (comunicación

autocrina en un sentido general).

Otro caso interesante es el del Factor de Crecimiento y Transformación

alfa al que ya me he referido en un párrafo anterior. Decíamos que este

factor se encuentra anclado a la membrana de algunas células para

realizar la comunicación yuxtacrina; sin embargo, existen condiciones en

que la célula lo libera para que actúe no sólo sobre la célula inmediata

adyacente, sino que difunde por el medio extracelular para actuar sobre

otras células cercanas (comunicación paracrina). Se podría pensar que la

célula ha usado una misma sustancia para realizar diferentes trabajos; de

hecho así es, aunque esencialmente es uno solo: servir como vehículo de

comunicación celular.

Otro aspecto interesante es que una misma célula puede ser sujeto de

varios de estos tipos de comunicación.

2.3.B. ¿CÓMO SON LOS MENSAJEROS CELULARES?

Las sustancias que participan como mensajeros celulares pueden tener

una naturaleza química muy variada; sin embargo, se pueden agrupar en

tres clases fundamentales: los lípidos (entre los que se encuentran los

esteroides y las prostaglandinas) los de naturaleza polipeptídica y las

aminas.

24


Los esteroides son lípidos con una estructura química semejante a la del

colesterol (véase la figura 2); de hecho, se sintetizan en las diversas

glándulas a partir del colesterol. Entre los esteroides más importantes

tenemos los siguientes: a) las hormonas sexuales masculinas y

femeninas, b) los esteroides producidos por la corteza de las glándulas

suprarrenales que regulan el metabolismo de la glucosa (cortisol y

cortisona) y el manejo de iones como el sodio y el potasio (aldosterona), y

c) una vitamina que es una prohormona: la vitamina D o calciferol.

Figura 2. Estructura del colesterol y de dos hormonas, una hormona

sexual femenina (estrona) y otra masculina (testosterona).

En la figura 2 se ilustran las estructuras químicas del colesterol, de una

hormona sexual femenina y de una hormona sexual masculina. Estas

hormonas se encargan de la maduración del organismo para que pueda

efectuar sus funciones reproductivas; son en gran parte responsables de

las diferencias que se observan entre machos y hembras de una misma

especie, es decir, del dimorfismo sexual. Un experimento sencillo que se

realiza frecuentemente en los laboratorios de enseñanza media es

administrar hormonas sexuales masculinas a pollitos de pocos días de

nacidos. Lo que se observa es que después de algunas semanas se

25


produce en ellos un desarrollo precoz. No ocurre lo mismo si se

administra colesterol u otra hormona, lo cual nos lleva a una

consideración importante. Si se observan las estructuras de la figura 2 se

notará que existen muchísimas semejanzas; de hecho, a primera vista,

las fórmulas son muy parecidas, pero producen efectos muy diferentes,

esto es, llevan mensajes diferentes. Pensemos en la sutil capacidad de

reconocimiento de las células para lograr diferenciar estas substancias y

que se produzcan los efectos deseados.

Otro tipo de hormonas son los polipéptidos. Estos compuestos están

formados por la unión de muchos aminoácidos, los cuales se unen unos

con otros mediante un enlace que llamamos peptídico (de ahí el nombre

de polipéptidos, muchos enlaces peptídicos); cuando los polipéptidos son

muy grandes (es decir, que rebasan un cierto peso molecular) se les

llama proteínas. Dentro del grupo formado por los polipéptidos y las

proteínas existen muchos tipos diferentes de mensajeros, como la

insulina, el glucagon, la hormona antidiurética, la oxitocina, la

angiotensina, los factores de liberación de las hormonas hipofisiarias, las

endorfinas, los factores de crecimiento y de transformación, etc. Las

células también tienen la capacidad de distinguir a todos estos

mensajeros. Esta capacidad puede llegar a ser tan exquisita como para

poder diferenciar el cambio en un solo aminoácido. Hagamos una

analogía para hacerlo más claro; compárese al mensajero con una pared

formada por múltiples ladrillos (los aminoácidos), la cual tiene discretas

diferencias en color y forma; una célula puede distinguir entre dos

"paredes" en las que la disparidad está en un solo "ladrillo". Esta

capacidad de distinguir entre los muchos mensajeros puede ser absoluta,

como en los casos anteriores; o relativa, es decir; en un caso dado, una

célula puede "confundir" a un mensajero "A" con uno "B", principalmente

cuando las cantidades del mensajero son grandes.

Otro tipo de hormonas son las aminas, compuestos que contienen

nitrógeno unido a dos hidrógenos (-NH2). Dentro de los mensajeros que

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son aminas hay algunos aminoácidos como el glutámico, el aspártico y la

glicina, y productos del metabolismo de aminoácidos, esto es, de su

transformación en el organismo. Entre estos últimos están las hormonas

tiroideas, la adrenalina, la serotonina, la histamina y la dopamina, entre

otros. Además hay algunos compuestos sencillos como la acetilcolina.

La mayoría de estos mensajeros fueron descubiertos entre 1890 y 1930

en extractos de glándulas. Al mejorarse las técnicas bioquímicas pudieron

ser purificados; esto ocurrió entre 1920 y 1960, y su estructura química

fue determinada entre 1930 y 1970. Por ejemplo, hace 100 años, en 1895,

Oliver y Schäfer descubrieron que un extracto de glándula suprarrenal era

capaz de incrementar la tensión arterial; en 1899, Abel bautizaba al

principio activo, es decir, a la sustancia responsable del efecto, con el

nombre de epinefrina (adrenalina), y ya en 1901 su estructura era

conocida. Pero no todo esto es obra de un pasado relativamente remoto;

no fue sino hasta 1931 que dos ginecólogos estadounidenses, Kurzrok y

Lieb, descubrieron que el semen producía la contracción de tiras de útero.

Años más tarde, en 1935, Euler y Goldblatt reportaron que esta actividad

se observaba también en el líquido de la próstata (de allí el nombre de

prostaglandinas que recibieron estos compuestos). Su estructura fue

elucidada en 1962 y continúa siendo un activísimo campo de estudio.

En los últimos 10 años, algunos factores de crecimiento han podido ser

identificados y purificados, y su estructura química ha sido determinada;

sin embargo, muchísimos más deben estar aún por identificarse. Esta es

un área muy joven y en plena expansión. Apenas nos estamos asomando

a los secretos de la comunicación celular y, por tanto, muchos

mensajeros están por descubrirse. El lector verá más adelante que lo que

sabemos ahora es sólo una minúscula fracción de lo que quisiéramos

saber, y que, contrariamente a lo que se pudiera pensar, no todo está

hecho; hay miles de cosas por descubrir, por lo que este campo de la

ciencia se vuelve más interesante cada día.

27


CAPITULO III

SISTEMA DE COMUNICACIÓN CELULAR

La existencia de organismos multicelulares, en los que cada una de las células

individuales debe cumplir con sus actividades de acuerdo con los requerimientos

del organismo como un todo, exige que las células posean un sistema de

generación, transmisión, recepción y respuesta de una multitud de señales que

las comuniquen e interrelacionen funcionalmente entre sí. Estas señales que

permiten que unas células influyan en el comportamiento de otras son

fundamentalmente químicas.

3.1. COMUNICACIÓN ENDOCRINA

En la comunicación endocrina, las moléculas señalizadores (hormonas) son

secretadas por células endocrinas especializadas y se transportan por el sistema

vascular sanguíneo o linfático, actuando sobre células diana localizadas en

lugares alejados del organismo. En los animales se producen más de 50

hormonas distintas por las glándulas endocrinas. La comunicación endocrina se

lleva a cabo en las células somáticas.

SISTEMAS DE

COMUNICACIÓN

CELULAR

28


3.2. COMUNICACIÓN PARACRINA

La comunicación paracrina es la que se produce entre células que se encuentran

relativamente cercanas (células vecinas), sin que para ello exista una estructura

especializada como es la sinapsis, siendo una comunicación local. La

comunicación paracrina se realiza por determinados mensajeros químicos

peptídicos como citocinas, factores de crecimiento, neurotrofinas o derivados del

ácido araquidónico como prostaglandinas, tromboxanos y leucotrienos. También

por histamina y otros coipos.

3.3. COMUNICACIÓN AUTOCRINA

La comunicación autocrina o autocomunicación es la que establece una célula

consigo misma. Este tipo de comunicación es la que establece la neurona

presináptica al captar ella misma en sus receptores celulares, los

neurotrasmisores que ha vertido en la sinapsis, para así dejar de secretarlos o

recaptarlos para reutilizarlos. Muchas células en crecimiento como las células del

29


embrión o las células cancerosas producen factores de crecimiento y los

receptores para esos mismos factores de crecimiento y así perpetuar su

proliferación, controlada en el caso del embrión y descontrolada en el caso del

cáncer.

3.4. COMUNICACIÓN YUXTACRINA

Es la comunicación por contacto con otras células o con la matriz extracelular,

mediante moléculas de adhesión celular. La adhesión entre células homólogas es

fundamental para el control del crecimiento celular y la formación de los tejidos,

entre células heterólogas es muy importante para el reconocimiento que realiza el

sistema inmune. La comunicación yuxtacrina se realiza entre otros mecanismos

por medio de las uniones celulares como

las uniones gap.

3.5. COMUNICACIÓN NERVIOSA

La comunicación nerviosa o neurotransmisión es un tipo especial de

comunicación celular electroquímica, que se realiza entre las células nerviosas.

En la neurotransmisión el flujo de información eléctrica recorre la dendrita y axón

de las neuronas en una sola dirección, hasta alcanzar la sinapsis, donde en esa

30


hendidura que separa ambas neuronas, la neurona presináptica segrega unas

sustancias químicas llamadas neurotransmisores que son captadas por

receptores de membrana de la neurona postsináptica, que transmite y responde a

la información. Existen otras dos variedades de comunicación nerviosa que son:

La neurosecreción o comunicación neuroendocrina, donde una neurona vierte

una hormona a la circulación sanguínea para alcanzar a un órgano blanco

distante.

La comunicación neuromuscular, donde las neuronas motoras transmiten el

impulso nervioso de contracción a las células musculares a través de una

estructura semejante a la sinapsis llamada placa motora.

3.6. COMUNICACIÓN POR MOLÉCULAS GASEOSAS

Es la comunicación en la que intervienen como mensajeros químicos sustancias

gaseosas como el óxido nítrico y el monóxido de carbono. Se considera un tipo de

comunicación paracrina, sin embargo, hay que destacar que la acción de las dos

moléculas gaseosas es distinta, el óxido nítrico es fundamental en los sistemas

nervioso, inmune y circulatorio y es capaz de difundir libremente a través de las

membranas plasmáticas de las células diana en las que actúa. El monóxido de

carbono también funciona como molécula señalizadora en el sistema nervioso y

está muy ligada al óxido nítrico, ambas moléculas gaseosas a diferencia de las

hormonas esteroideas (que también pueden difundir la membrana) no actúan

como factores de transcripción sino que lo hacen modificando la actividad de

enzimas diana intracelulares.

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CAPITULO IV

INVESTIGACIONES DE COMUNICACIÓN CELULAR

INVESTIGACIONES

DE

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1. DESCUBIERTO UN NUEVO LENGUAJE DE COMUNICACIÓN CELULAR

(Fluorescencia natural en corales. (Foto: Ewa Goldys, Macquarrie University, Sydney)

NC&T) Los científicos, de la Universidad de Liverpool, tomaron

genes naturales de fluorescencia y luminiscencia, procedentes

de medusas y corales, y los unieron a ciertos genes de

mamíferos, para crear proteínas percibibles bajo un microscopio

potente. Observando los movimientos de estas proteínas, han

comprobado que las células se comunican de forma diferente a

lo esperado. Los genes que controlan lo que la célula hace, incluyendo su muerte y

división, son activados y desactivados por proteínas intracelulares. Utilizando un método

especial de microscopía, los científicos pudieron seguir, durante días, los movimientos de

proteínas marcadas fluorescentemente. Esta investigación sugiere que es el movimiento

de proteínas lo que provoca la activación genética, y no su cantidad, como previamente

se creía. El profesor Mike White y la Dra. Claire Harper del Centro para Imaginología

Celular de la universidad, han usado este nuevo "lenguaje" para observar la red NF-

kappaB, un sistema celular que es responsable de activar y desactivar la producción de

proteínas, así como de controlar la muerte y división celulares. La señal NF-kappaB está

también involucrada en conservar vivas las células cancerígenas después de la

quimioterapia, particularmente en el neuroblastoma, un raro tumor canceroso infantil que

en el Reino Unido afecta a unos 100 niños cada año.

En afecciones como el cáncer, la división celular, usualmente regulada por genes, está

descontrolada. Entender el movimiento de proteínas que emiten las señales para activar y

desactivar esos genes, es vital en tratamientos para diversos tipos de cáncer.El

descubrimiento de que la señalización ejercida por proteínas puede usar pautas muy

precisas de tiempo para transportar mensajes genéticos de forma comparable al código

Morse, permitirá a los investigadores buscar formas de cambiar el mensaje para que éste

ordene morir a las células cancerígenas en vez de instarlas a permanecer con vida.

COMENTARIO: Este descubrimiento ha servido para poder estudiar la red NF-KappaB como responsable de activar y desactivar la producción de proteínas, además que controla la muerte y la división celular; como es el caso de las células cancerígenas.

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2. EL TRASPLANTE DE CÉLULAS FETALES

El

trasplante de células fetales en el cerebro de personas con párkinson ha conseguido

mejorar los síntomas motores (temblores, rigidez) de 25 voluntarios, según los primeros

datos de un estudio dirigido por Ole Isacson, del hospital McLean (un centro asociado a

Harvard), que se publican en la revista Cell Reports.

“Los trasplantes revirtieron los desórdenes motores del párkinson y los pacientes llegaron

a un nivel donde no necesitaron ninguna medicación para su enfermedad”, ha afirmado

Isacson por correo electrónico a EL PAÍS.

El ensayo comenzó hace 14 años y en él han participado 25 voluntarios. En todos ellos

los resultados en cuanto a sus síntomas son similares, indican los autores del trabajo.

Pero –y este es el motivo de que se publiquen ahora los resultados- ahora los

investigadores han podido observar los cerebros de cinco de esos voluntarios que han

fallecido, y se han encontrado con que las células trasplantadas seguían en perfecto

estado. Esto supone que no se han visto afectadas por el proceso neurodegenerativo del

cerebro de los enfermos. Ninguno de los fallecidos murió como consecuencia del

párkinson. “Las hemos visto y parecen muy sanas”, ha dicho el investigador.

34


“Hemos estudiado el cerebro postmortem en profundidad y con gran detalle. Pero,

además, también hemos visto la recuperación de la funcionalidad del resto de pacientes

que están vivos y tenemos pruebas positivas por medio de imágenes PET [tomografía por

emisión de positrones] de que los trasplantes están funcionando”, explica Isacson.

La clave del estudio es que se han utilizado células dopaminérgicas obtenidas de fetos.

Es decir, suplen la función de liberar la dopamina (un neurotransmisor) que se deteriora

en las neuronas de los enfermos por razones que aún no se conocen. Más en detalle, se

ha visto que tampoco hay deterioro en las mitocondrias, unos orgánulos celulares cuya

función es actuar como centrales energéticas de las células, y que se ha visto en otros

estudios que están afectadas en personas con párkinson.

El ensayo reabre la posibilidad de tratamientos biológicos para esta enfermedad, la

segunda de las que afectan al cerebro tras el alzhéimer (solo en España se calcula que

hay entre 100.000 y 150.000 afectados). Las células trasplantadas suplen otros

tratamientos, como los implantes o la medicación que proporciona dopamina (la famosa

levodopa).

Además, Isacson cree que este trabajo, que comenzó mucho antes del auge de las

células madre, reabre las posibilidades de aplicar este material biológico a la enfermedad.

Ya ha habido algunos ensayos, pero los primeros resultados fueron descorazonadores

porque los afectados desarrollaron tumores. El investigador cree que la técnica que él

utiliza, con unas microinyecciones de las células fetales en lugar de otros implantes de

porciones mayores, puede ser la causa de que su intento haya funcionado Miquel Vila,

jefe de Enfermedades Neurológicas del Instituto de Investigación de Vall d'Hebrón y

miembro del Centro de Investigación Biomédica en Red de Enfermedades

Neurodegenerativa (Ciberned) valora sobre todo dos aspectos del trabajo. “En anteriores

estudios se había visto que las células implantadas se contagiaban del párkinson. Esto se

veía porque se reproducían en su interior los acúmulos de una proteína característica, las

alfasinucleína, que forman los cuerpos de Lewy. Por lo que dicen los autores, esto aquí no

se ha producido”.

Esto es importante, porque —por el motivo que sea— se ha evitado un inconveniente de

estos trasplantes: que después de lo complicado del proceso, perdían efectividad con el

tiempo. “Se trataba de un proceso similar que se ha comparado al de los priones de las

vacas locas, en el que una proteína se contagia a células sanas”, explica el científico.

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Además, en ensayos previos este tipo de terapias mostraban otra problema: que, al igual

que sucede con la levodopa, el medicamento más común para tratar a personas con

párkinson, tenían un efecto secundario adverso, como si fuera un rebote, y se pasaba de

que los pacientes tenían rigidez a que mostraban movimientos incontrolados (lo que se

llaman discinesias). “Con la medicación eso se soluciona regulándola, pero con las

células eso no puede hacer”, dice Vila. Parece que ahora no ha sido así, añade el

científico.

El médico también señala otro aspecto a tener en cuenta: "En el párkinson también existe

la afectación de otras vías neuronales no dopaminérgicas y que causan alteraciones

importantes no motoras en estos pacientes (depresión, demencia, trastornos del sueño)",

que no se pueden tratar así.

Con todas las cautelas, Vila se muestra optimista: “Estos dos aspectos dan un nuevo

impulso a las terapias biológicas”, concluye el investigador.

3. LAS CÉLULAS DEL CÁNCER HABLAN UN NUEVO LENGUAJE

Investigadores del CIMA han identificado un sistema de comunicación celular que podría

orientar tratamientos anticancerígenos

Científicos del Centro de Investigación Médica Aplicada (CIMA) de la Universidad de

Navarra y del Vall d'Hebron Institut de Recerca (VHIR), de Barcelona, han descubierto un

nuevo mecanismo de comunicación celular hasta ahora desconocido. “Se trata del uso

coordinado de dos lenguajes que utiliza la célula para enviar señales internas de una

manera precisa y selectiva. Este sistema no sustituye las formas de comunicación

existentes y conocidas, como la fosforilación, sino que es adicional”, explica el Dr. Matías

ávila, investigador del CIMA y coautor del trabajo, que se ha publicado en la revista

científica Science Signaling.

El mecanismo identificado se basa en la metilación, o modificación química, de

componentes de una vía clave en el proceso de alteración de una célula normal a

maligna, RAS-ERK. Las células cancerígenas pierden el control. Todos los mecanismos

que las regulan, las ordenan y las obligan a formar parte del tejido que les corresponde

dejan de funcionar. No se mueren, no se suicidan, ni se diferencian, sino que se

inmortalizan. “El sistema de señalización que presentamos en este estudio contribuye a

explicar algunos de los rasgos propios de las células tumorales que hasta ahora no

podíamos entender completamente. Además, la posibilidad de regular con fármacos estas

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reacciones de metilación podría ser clave a la hora de poner freno a esta proliferación sin

control y, sobre todo, de reconducir a la célula tumoral hacia un estado más próximo a la

normalidad”, asegura el investigador del CIMA.

4. LA ARTROSIS PUEDE ESTAR DESENCADENADA POR

ALTERACIONES EN LA COMUNICACIÓN CELULAR ENTRE

CONDROCITOS

Los condrocitos de pacientes con artrosis presentan alteraciones en la expresión y en la

localización de las proteínas que forman los canales de comunicación, según un estudio

español presentado en el Congreso de la Sociedad Internacional de Investigación en

Artrosis (OARSI, en sus siglas en inglés), celebrado del 18 al 21 de abril en Filadelfia

(Estados Unidos), que da la posibilidad de que estas alteraciones en la función de estos

canales pudieran desencadenar artrosis. Los condrocitos de pacientes con artrosis

COMENTARIO: Además de desvelar algunos mecanismos clave en el crecimiento celular normal, este estudio tiene implicaciones importantes en el tratamiento del cáncer. "El conocimiento de estos sistemas de señalización nos va a ayudar a identificar nuevas dianas y estrategias terapéuticas basadas en la biología de cada tumor. Junto con todas las armas que tenemos en la actualidad, supone un gran avance en la lucha contra el cáncer y contra otras enfermedades".

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presentan alteraciones en la expresión y en la localización de las proteínas que forman los

canales de comunicación, según un estudio español presentado en el Congreso de la

Sociedad Internacional de Investigación en Artrosis (OARSI, en sus siglas en inglés),

celebrado del 18 al 21 de abril en Filadelfia (Estados Unidos), que da la posibilidad de que

estas alteraciones en la función de estos canales pudieran desencadenar artrosis.

Hasta ahora se creía que las células responsables de la formación y mantenimiento del

cartílago articular (condrocitos) se encontraban aisladas; no obstante, se ha demostrado

que están físicamente unidas a través de una red de conexión celular.

En concreto, los condrocitos en tejido están físicamente unidos a través de una red de

conexión celular, que les confiere la capacidad de intercambiar de forma directa

información en forma de segundos mensajeros, pequeñas moleculas de RNA y nutrientes

como la glucosa, así como responder de forma coordinada y uniforme ante cualquier

estímulo o daño celular.

"Estos resultados ayudarán a entender el correcto funcionamiento del cartílago articular y

sin duda contribuirán al desarrollo de nuevas dianas terapéuticas para el tratamiento de

patologías articulares", ha explicado la doctora María Dolores Mayá, del Instituto de

Investigación Biomédica de A Coruña (INIBIC), quien ha desarrollado la investigación

junto con el doctor Francisco Blanco, del mismo organismo.

La investigación de Mayán, que ha asistido al Congreso gracias a una de las becas

OARSI de la Sociedad Española de Reumatología, en colaboración de Bioibérica Farma,

evidencian que en el caso del cartílago articular, la existencia de una red celular y de los

canales de conexinas permiten el acoplamiento metabólico y el intercambio de

información.En concreto, los condrocitos están físicamente conectados a través de finas

prolongaciones del citoplasma que permiten el contacto de célula a célula y la

comunicación ocurre a través de canales conexinas (denominados uniones Gap o Gap

Junctions). Estos canales son los responsables de las sinapsis eléctricas en neuronas o

de la transmisión del impulso eléctrico entre las células del corazón.

Estos resultados, junto a los recientemente publicados en 'American Journal of Pathology',

sugieren que alteraciones en la función de las conexinas y sus canales podrían

desencadenar en patologías como la artrosis.

5. COMUNICACIÓN INTERCELULAR DE LA CÉLULA MADRE

CANCEROSA

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Una célula madre normal puede ser transformada en una célula madre cancerosa con la

desregulación de la proliferación y la diferenciación de las comunicaciones intercelulares

que las controlan. Los científicos trabajando en las células madre cancerosas esperan

diseñar nuevas drogas que apuntan a estos mecanismos celulares. Los primeros

resultados en esta área fueron hechos usando las células madre hematopoyéticas (HSCs)

y sus contrapartes transformadas en la leucemia, la enfermedad cuyo origen en la célula

madre está muy fuertemente establecido. Sin embargo, estas señales celulares parecen

ser compartidas por las células madre de todos los órganos.

- Bmi-1

El represor transcripcional del grupo Polycomb Bmi-1 fue descubierto como oncogene

común activado en el linfomay posteriormente se mostró que regulaba específicamente a

los HSCs.El papel de Bmi-1 también ha sido ilustrado en células madre neurales. La

comunicación intercelular parece estar activa en las células madre cancerosas de los

tumores de cerebro pediátricos.

- Notch

En la comunicación intercelular Notch se ha conocido por los biólogos del desarrollo por

décadas. Su papel en el control de la proliferación de célula madre ahora ha sido

demostrado para varios tipos de célula incluyendo células de madre hematopoyéticas, las

nerviosas y las mamarias.Los componentes de la comunicación intercelular Notch han

sido propuestos para actuar como oncogenes en tumores mamarios y otros.

- Sonic hedgehog y Wnt

Estos caminos de comunicación intercelular de desarrollo también están fuertemente

implicados como reguladores de las células madre.Tanto la comunicación intercelular del

sonic hedgehog (SSH) como la del Wnt comúnmente están hiperactivadas en los tumores

y son requeridas para sostener el crecimiento del tumor. Sin embargo, los factores de la

transcripción?? Gli que son regulados por el SHH toman su nombre de los gliomas??,

donde comúnmente están expresados en altos niveles. Existe un grado de interferencia

entre los dos caminos de comunicación intercelular y su activación comúnmente va de

acuerdo??. Esto es una tendencia en vez de una regla. Por ejemplo, en la señalización

hedgehog del cáncer de colon aparece antagonizar al Wnt.

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Hay disponibles bloqueadores de sonic hedgehog, por ejemplo la ciclopamina. También

hay una nueva ciclopamina soluble en agua que puede ser más efectiva en el tratamiento

contra el cáncer. Está también el DMAPT, un derivado soluble en agua de la partenolida

que apunta a las células madre de AML (leucemia), y posiblemente otras células madre

de cáncer como en el cáncer de mieloma o de próstata. Un ensayo clínico del DMAPT

comenzará en Inglaterra a finales de 2007 ó 2008. Además, el GRN163L fue comenzado

recientemente en ensayos que apuntan a las células madre del mieloma. Si es posible

eliminar la célula madre del cáncer, una potencial cura puede ser alcanzada si no hay

células madre de cáncer para repoblar un cáncer.

UN NUEVO TIPO DE COMUNICACIÓN DE LA CÉLULA REGULA LA FORMACIÓN DE

LOS VASOS SANGUÍNEOS Y EL CRECIMIENTO DEL TUMOR

Nuevo tipo de comunicación de la célula regula la formación de los vasos sanguíneos y el

crecimiento tumoral

Cuando los tumores crecen, nuevos vasos sanguíneos se forman que entregar oxígeno y

nutrientes a las células tumorales. Un grupo de investigación de la Universidad de

Uppsala ha descubierto un nuevo tipo de comunicación celular que da lugar a la

formación de vasos sanguíneos suprimida y el crecimiento tumoral retrasado. Los

resultados podrían explicar por qué las personas sanas pueden tener tumores

microscópicos durante muchos años, que no progresan sin la formación de nuevos vasos

sanguíneos.

La comunicación entre las células controla su comportamiento, por ejemplo, la

supervivencia, el crecimiento y la movilidad. En los tumores, la comunicación entre las

células tumorales y las células de los vasos sanguíneos regula la formación de nuevos

vasos sanguíneos que se requiere para el crecimiento de tumores.

Uno de los componentes más importantes que controlan la formación de vasos

sanguíneos es el factor de crecimiento VEGF. Mediante la unión a un receptor en la

COMENTARIO: Un gran descubrimiento para terminar con diferentes cánceres que acechan a nuestra comunidad.

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superficie de las células de los vasos sanguíneos de VEGF puede inducir señales que a

su vez regulan si nuevos vasos sanguíneos deben formarse o no.

En el presente estudio, publicado celular inDevelopmental, los investigadores han

estudiado cómo una molécula adicional participa en la comunicación celular en respuesta

a VEGF. Si esta molécula, llamada NRP1, está presente en la misma célula que la VEGF-

receptor de una señal positiva se suministra en la célula, dando lugar a crecimiento de

vasos sanguíneos. Por otro lado, si NRP1 está presente en otra célula adyacente, por

ejemplo, una célula tumoral, la unión de VEGF se bloqueará el receptor a la superficie

celular y se perderá su capacidad de enviar una señal positiva en la célula.

- Llamamos a este tipo de señalización inhibido comunicación trans y se suprime la

formación de nuevos vasos sanguíneos. Esto resulta en el crecimiento del tumor

retardado. Si la comunicación trans ocurre muy temprano en el crecimiento tumoral

desarrollo de tumores se puede inhibir por completo, dice Lena Claesson-Welsh, profesor

en el Departamento de Inmunología, Genética y Patología, quien es el responsable del

estudio.

La comunicación trans también puede ocurrir entre células del mismo tipo. Por lo tanto, a

fin de que los vasos sanguíneos para crecer y formar nuevos vasos, la comunicación

trans entre las células de los vasos sanguíneos debe ser evitado. Esto puede lograrse si

los niveles de NRP1 varían entre las células. Me acuerdo con esto, el grupo de

investigación también encontró que los niveles fluctuantes NRP1 producen de forma

natural en las células adyacentes en los vasos sanguíneos en el ojo.

EL COMPLEJO MUNDO DE LA COMUNICACIÓN CELULAR

un organismo vivo complejo se mantiene gracias a la información que proviene del medio

en el que habita y a la que recibe de su propio interior. Estas señales externas e internas

resultan esenciales para la coordinación de su funcionamiento. Pero ellas - por ejemplo, la

luz, los olores, los sabores, las hormonas, los transmisores nerviosos - deben ser

interpretadas por las células para poder actuar en respuesta a su llegada. Ese encuentro

se produce sobre la superficie de esas células, aisladas de su exterior por una tenue

membrana, esencialmente constituida por grasas. Pero la membrana no sólo aísla a las

células sino que también las vincula con su medio ya que, intercaladas entre esas grasas,

hay proteínas capaces de integrarse a ese delgado envoltorio y al mismo tiempo

41


sobresalir de él hacia el exterior y hacia el interior de la célula, en ambos casos ambientes

acuosos.

Para explicar la acción de las hormonas, transmisores y fármacos sobre las células se

postuló, desde hace tiempo, que deberían existir receptores, es decir, estructuras capaces

de reconocer las señales y poner en marcha una respuesta. Pero fue recién a fines de la

década de 1960 cuando Robert Lefkowitz, uno de los galardonados con el Premio Nobel

de Química, logró identificar la presencia concreta de esos receptores celulares

empleando hormonas y transmisores químicos previamente unidos a un marcador

radioactivo que permitía su localización. Comenzó estudiando el destino de una hormona

de la hipófisis pero se concentró en el análisis del receptor a la adrenalina, más

precisamente el conocido como receptor beta-adrenérgico. Consiguió extraerlo de su

escondite en la membrana celular, para comprender mejor la manera en que funciona.

En la década de 1980, Brian Kobilka se incorpora al grupo de Lefkowitz en la Universidad

de Duke en Carolina del Norte, Estados Unidos, e inicia estudios genéticos que le

permiten demostrar en 1986 que el receptor beta-adrenérgico es una proteína compleja.

Es una suerte de serpiente que entra y sale de la membrana dejando porciones expuestas

hacia dentro y hacia afuera de la célula mientras que siete segmentos quedan incrustados

en el espesor de la membrana. Esa expresión, la de "incrustado", no es feliz porque la

membrana celular no es una estructura estática sino altamente dinámica en la que las

proteínas pueden desplazarse, nadar.

Al identificar el receptor adrenérgico sorprendió advertir que su estructura y su manera de

funcionar eran muy similares a la de otros receptores, por ejemplo, los que responden a la

luz en la retina. Como estas moléculas proteicas por su cara intracelular tienen la

capacidad de unirse a otra proteína que pone en marcha una serie de reacciones

celulares, la proteína G, se los denominó "receptores acoplados a la proteína G". Se han

identificado cientos de receptores que actúan mediante este mecanismo que, en síntesis,

es el siguiente: la porción del receptor que mira hacia el exterior de la célula tiene una

estructura particular a cada tipo de receptor que le permite reconocer una señal

específica. Cuando se produce ese reconocimiento, la proteína receptora modifica en algo

su forma de manera tal que cambia también la porción que mira hacia dentro de la célula.

Ese cambio hace que ahora sí esté en condiciones de interactuar con la proteína G que

es la que pone en marcha una serie de reacciones que producen la respuesta celular a la

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señal. Esta no penetra entonces en la célula: es reconocida por la porción externa del

receptor que cambia su forma y es ese cambio el que desencadena la respuesta al

permitir que se activen diversas reacciones en el interior de la célula. La señal es el primer

mensajero reconocido específicamente por el receptor que activa un segundo mensajero

intracelular que es a su vez el que desencadena la reacción que buscaba poner en

marcha la señal. El receptor es así una suerte de intérprete de la señal.

Ya se habían distinguido con el Premio Nobel varios desarrollos en este campo. Por

ejemplo, la caracterización de los procesos relacionados con la recepción de la luz, la

identificación de dos de los sistemas que actúan como segundos mensajeros y la síntesis

de fármacos que bloquean los receptores e interfieren con la acción de las señales. Un

ejemplo conocido es el de la cimetidina y la ranitidina, fármacos que actúan sobre el

receptor a la histamina en el estómago interfiriendo con la producción de ácido. Otro es el

de los bloqueantes del receptor beta-adrenérgico como el propranolol, el atenolol y otros

que se utilizan para oponerse a la acción constrictora de los vasos sanguíneos que

poseen la adrenalina y la noradrenalina lo que permite, al relajarlos, disminuir la presión

arterial.

Es decir, que la manipulación de los receptores constituye una herramienta terapéutica ya

muy utilizada. Se estima que casi un tercio de los fármacos que se emplean en la

actualidad interfieren de un modo u otro en el proceso de interpretación de señales. Los

estudios de Lefkowitz y de Kobilka, al haber permitido caracterizar con mayor precisión la

naturaleza de este mecanismo, abren nuevas posibilidades para el futuro desarrollo de

fármacos más específicos y potentes.

En 2011, el grupo de Kobilka - nacido en Minnesota en 1955, graduado de médico en la

Universidad de Yale y profesor en la Universidad de Stanford, California, Estados Unidos -

logró un avance decisivo porque, al cabo de un complejo proceso técnico y de muchos

años de trabajo, consiguió "ver" mediante cristalografía de rayos X cómo es el receptor en

el momento mismo en el que transfiere la señal del exterior de la célula a la proteína-G en

su interior. Según la Academia Sueca esta imagen - que sorprende al receptor en el

abrazo con la proteína-G - es una "obra maestra molecular". Esto, que se había hecho

tiempo antes para el receptor de los impulsos luminosos, constituye un logro

impresionante que tendrá sin duda consecuencias decisivas en el diseño de nuevos

fármacos. Se han identificado casi 800 receptores diferentes que actúan por este

mecanismo. Como no siempre lo hacen activando la proteína G en el interior de la célula,

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recientemente se ha optado por denominarlos "receptores 7TM" debido a las siete

porciones de su molécula que atraviesan la membrana celular.

La carrera científica de ambos galardonados es rica en datos muy significativos acerca de

sus personalidades. Robert Lefkowitz - nacido en 1943 en Nueva York, graduado de

médico en la Universidad de Columbia, actualmente profesor en Duke y conocido como el

"padrino de los receptores acoplados a la proteína G" - respondió en una entrevista

reciente cuando se le preguntó acerca del secreto del éxito: "Si lo supiera, sería un

hombre rico. Escribiría un libro. Quienes trabajan conmigo son muy inteligentes pero,

¿qué es lo que eleva a algunos por sobre el resto? Son condiciones diferentes: la

imaginación, el conocimiento de lo que ya se ha hecho, la capacidad de síntesis y de

conectar lo conocido, el genio de imaginar el experimento adecuado, la habilidad para

realizarlo, la ambición y la motivación. Los factores son muchos. Tal vez lo más

importante sea la capacidad de concentrarse en lograr un objetivo." La historia de ambos

científicos galardonados con el Premio Nobel es un compendio de esas cualidades.

LA COMUNICACIÓN CELULAR

EL PREMIO NOBEL DE QUÍMICA DE ESTE AÑO 2012 HA SIDO CONCEDIDO A LOS CIENTÍFICOS ESTADOUNIDENSES ROBERT J. LEFKOWITZ Y BRIAN KOBILKA POR

"SUS ESTUDIOS SOBRE LOS RECEPTORES ACOPLADOS A PROTEÍNAS G" (GPCRS, DE SUS SIGLAS EN INGLÉS).

El primero de ellos, de la Universidad de Duke (Carolina del Norte, EE.UU.), lleva más de cuatro décadas dedicado al estudio de estas proteínas y se le considera como el fundador de la disciplina. El segundo, que en la actualidad trabaja en la Universidad de Stanford (California, EE.UU.), se inició en el tema precisamente como discípulo de Lefkowitz, allá por los años 80, y ha hecho contribuciones esenciales para la comprensión del funcionamiento de esta amplia familia de proteínas, principalmente en cuanto a su clonación y a la determinación de su estructura cristalina. Kobilka, además es un ejemplo

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de tenacidad, pues la empresa de cristalizar el primero de estos receptores se reveló tan ardua que incluso se le llegó a retirar la financiación que recibía por parte de la Fundación Howard Hughes, debido a la falta de resultados. Una decisión que seguro que ahora lamentan. En estos tiempos tan turbulentos para la Ciencia en España, ¿cuántas buenas ideas se estarán desperdiciando por la carencia de una política científica adecuada? La labor de ambos, además, ha tenido importantes repercusiones farmacológicas y, consecuentemente, económicas. Baste citar, como ejemplo, los conocidos β-bloqueantes, a los que seguro que más de uno de los lectores de estas líneas habrá recurrido en situaciones de ansiedad moderada. O la cafeína, cuya utilización ha revolucionado los hábitos de lo que solemos denominar como el "mundo occidental" y que hoy sabemos que actúa a través de uno de estos GPCR.

Una célula se puede definir como un compartimento en el que se alojan las instrucciones y los mecanismos necesarios para el funcionamiento de un ser vivo que, a la vez, se mantienen aislados del exterior por una membrana semipermeable, formada por lípidos. Una membrana que supone una barrera a través de la cual no puede pasar fácilmente el agua, ni las sustancias solubles en este disolvente. Gracias a ella, células contiguas pueden desarrollar funciones diferentes, por ejemplo, porque mantienen su individualidad. Pero las células no viven aisladas, sino rodeadas por un medio externo cambiante y, efectivamente, en contacto con otras células, del mismo o de otros organismos. Por tanto, necesitan detectar los cambios y comunicarse entre ellas para responder adecuadamente, y hacerlo al unísono. Y todo ello sin que desaparezca la membrana celular que mantiene su integridad estructural y funcional. Los receptores son precisamente las moléculas que permiten la transmisión de las señales que llegan desde el exterior de la célula hasta su interior, desencadenando la respuesta adecuada. Obviamente, estos receptores se localizan en la membrana.

Los GPCRs representan el principal de estos mecanismos de comunicación celular, como demuestra el hecho de que sólo en el ser humano haya más de 1000 tipos distintos, casi la mitad de ellos dedicados a la recepción de las moléculas que detectamos mediante el olfato. Se trata de proteínas que mantienen un patrón estructural común consistente en siete segmentos consecutivos que, adoptando una estructura helicoidal, atraviesan la membrana. Así, a través de estas siete columnas proteicas, de estos siete muelles moleculares, se pone en contacto el exterior con el interior celular, sin comprometer la integridad de las células. Por este motivo, esta familia de proteínas también se conoce como la de los receptores de siete segmentos transmembrana (7TM, del inglés). Los segmentos de conexión entre ellos constituyen los dominios intra y extracelular de cada uno y son los responsables de su especificidad. Cada dominio extracelular reconoce una única señal específica (en realidad, reconocen una familia de señales parecidas) y cada dominio intracelular activa una respuesta concreta. De esta forma, manteniendo una arquitectura general común a todos los receptores 7TM se puede conseguir una casi infinita variedad de respuestas celulares distintas.

En la mayoría de los casos, la cara intracelular de los GPCRs conecta con otra familia de proteínas que ya fue objeto de un Premio Nobel anterior (en 1994), las proteínas G. De ahí su nombre. Estas proteínas se encargan de propagar y amplificar la información

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necesaria dentro de las células, en forma de complejas reacciones químicas, para que tenga lugar la respuesta adecuada. Es la parte exterior del receptor la que detecta los cambios específicos, las señales, y esta información es transmitida al interior celular a través de modificaciones estructurales en los segmentos transmembrana, que actúan como si fuesen un eficaz resorte molecular. Se dice que el receptor pasa de un estado de reposo (o inactivo) a uno activo, en el que es capaz, a su vez, de activar a la proteína G específica para amplificar la señal.

La información que llega a los receptores es muy variada y lo hace en forma de moléculas químicas o de señales físicas. Por ejemplo, la luz. O las hormonas. O la comida. Cada receptor es capaz de detectar señales específicas de forma que lo que ocurre es que cada sutil cambio los involucra en una compleja red de interacciones que subyacen a lo que conocemos como los sentidos: ver, oler, saborear,... incluso la sensación de saciedad. Los cambios hormonales y la transmisión nerviosa también están basados en gran medida en interacciones de este tipo. Y todo ello actuando de forma concertada; según una perfecta comunicación intercelular, en la que cada cambio tiene su porqué y su finalidad.

En definitiva, el mantenimiento de la compleja red de relaciones químicas que es capaz de sustentar la existencia de un ser vivo se basa, en gran medida, precisamente en la existencia de estos GPCRs y sus siete “columnas” proteicas transmembrana que tan sabiamente ha sabido diseñar la Naturaleza y que hoy conocemos, en gran parte, gracias al trabajo de los galardonados este año con el Premio Nobel de Química.

DESCUBIERTO UN NUEVO LENGUAJE DE COMUNICACIÓN CELULAR

Los científicos, de la Universidad de Liverpool, tomaron genes naturales de fluorescencia y luminiscencia, procedentes de medusas y corales, y los unieron a ciertos genes de mamíferos, para crear proteínas percibibles bajo un microscopio potente. Observando los movimientos de estas proteínas, han comprobado que las células se comunican de forma diferente a lo esperado.

Los genes que controlan lo que la célula hace, incluyendo su muerte y división, son activados y desactivados por proteínas intracelulares. Utilizando un método especial de microscopía, los científicos pudieron seguir, durante días, los movimientos de proteínas marcadas fluorescentemente.

Esta investigación sugiere que es el movimiento de proteínas lo que provoca la activación genética, y no su cantidad, como previamente se creía.

El profesor Mike White y la Dra. Claire Harper del Centro para Imaginología Celular de la universidad, han usando este nuevo "lenguaje" para observar la red NF-kappaB, un sistema celular que es responsable de activar y desactivar la producción de proteínas, así como de controlar la muerte y división celulares. La señal NF-kappaB está también involucrada en conservar vivas las células cancerígenas después de la quimioterapia,

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particularmente en el neuroblastoma, un raro tumor canceroso infantil que en el Reino Unido afecta a unos 100 niños cada año.

En afecciones como el cáncer, la división celular, usualmente regulada por genes, está descontrolada. Entender el movimiento de proteínas que emiten las señales para activar y desactivar esos genes, es vital en tratamientos para diversos tipos de cáncer.

El descubrimiento de que la señalización ejercida por proteínas puede usar pautas muy precisas de tiempo para transportar mensajes genéticos de forma comparable al código Morse, permitirá a los investigadores buscar formas de cambiar el mensaje para que éste ordene morir a las células cancerígenas en vez de instarlas a permanecer con vida.

UNA FORMA DE COMUNICACIÓN CELULAR ANTES DESCONOCIDA, LA CLAVE PARA EL ORIGEN DE CIERTAS ENFERMEDADES

Un nuevo estudio aporta detalles reveladores sobre un mecanismo previamente desconocido utilizado por las células para comunicarse entre sí.

Lo descubierto contribuirá significantemente a aumentar el conocimiento científico sobre las causas de que algunos niños nazcan con determinadas malformaciones y sobre por qué niños y adultos pueden desarrollar ciertas enfermedades que pueden llegar a resultar mortales.

El equipo del Dr. Søren Tvorup Christensen (Departamento de Biología) y del Profesor Lars Allan Larsen (Departamento de Medicina Celular y Molecular) de la Universidad de Copenhague en Dinamarca, en colaboración con colegas de ese país y de Francia, ha conseguido, con los hallazgos del nuevo estudio, aclarar mejor las causas de una serie de enfermedades y malformaciones congénitas.

Los cilios primarios son estructuras similares a antenas que se encuentran en la superficie de prácticamente todas las células en el cuerpo humano. Estas "antenas" se ocupan de recibir señales (como por ejemplo factores de crecimiento y hormonas) provenientes de otras células, y convertir entonces dichas señales en reacciones dentro de la célula. Una formación defectuosa de estas antenas, o su mal funcionamiento por otras causas, pueden originar una amplia gama de enfermedades graves, incluyendo defectos cardíacos, enfermedad renal poliquística, ceguera, cáncer, obesidad y diabetes. Sin embargo, un tupido velo de misterio ha rodeado el cómo estas antenas captan señales y las procesan dentro de las células.

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Este velo parece que ha comenzado a caer, gracias a los resultados de la nueva investigación, que han permitido identificar una manera completamente nueva por la cual estas antenas son capaces de registrar señales en su entorno, señales que sirven para determinar cómo se dividen las células y cómo se desplazan unas con respecto de otras. El mecanismo también permite explicar cómo las células madre pueden dar lugar a células de músculo cardíaco.

Lo que los investigadores han hallado es que las antenas no solamente capturan señales a través de sus receptores en el lado externo, sino que también son capaces de transportar tipos específicos de receptores hacia sus bases y posiblemente interactuar con muchos otros sistemas de señalización. Entre los receptores se incluyen algunos para el factor conocido como TGF-beta, los cuales han sido previamente asociados con defectos de nacimiento y con el cáncer. Por lo tanto, la base de las antenas puede servir como una especie de centro de control que coordina la capacidad de las células para regular el desarrollo fetal y el mantenimiento de las funciones de los órganos en adultos.

COMUNICACIÓN INTERCELULAR MEDIANTE NANOTUBOS

Se ha descubierto un modo de comunicación intercelular que puede arrojar luz sobre diversos fenómenos biológicos, desde el desarrollo embrionario hasta la actividad cerebral.

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La comunicación se realiza mediante la transmisión de señales eléctricas entre células, a través de nanotubos de proteínas (cables ultrafinos formados por actina). En el proceso intervendrían asimismo las uniones comunicantes (gap junctions, proteínas que forman poros entre dos células adyacentes y que conectan entre sí las células animales).

Hasta ahora, se consideraba que la señalización eléctrica representaba una forma rápida pero limitada de comunicación, restringida sobre todo a las células cardíacas y cerebrales. Pero debido a que diversos tipos de células forman nanotubos y uniones comunicantes, se piensa que la comunicación eléctrica constituiría un fenómeno generalizado. Las células utilizarían la comunicación eléctrica entre distancias grandes y estarían más interconectadas de lo que se creía.

Mediante técnicas electrofisiológicas, se ha demostrado que una corriente atraviesa los nanotubos y abre canales de iones en la membrana de la célula receptora. El flujo de iones resultante modularía a su vez las rutas implicadas en determinados procesos, como el movimiento celular. Pero sin la activación o la presencia de las uniones comunicantes, la corriente no circularía.

La señalización eléctrica a través de los nanotubos ofrece otra forma de comunicación intercelular distinta que prescinde del contacto celular directo o de las secreciones solubles.

UNA INVESTIGACIÓN ESPAÑOLA DESCUBRE QUE LA COMUNICACIÓN CELULAR ES MÁS COMPLEJA DE LO QUE SE PENSABA

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La comunicación entre células se lleva a cabo a través de una sofisticada red molecular. En la membrana de las células se encuentran los receptores, proteínas de gran complejidad estructural encargadas de identificar moléculas mensajeras y desencadenar la respuesta adecuada. Las investigaciones lideradas por el Dr. Rafael Franco, jefe del equipo Neurobiología molecular del Institut d’Investigacions Biomèdiques August Pi i Sunyer (IDIBAPS) y del Departamento de Bioquímica y Biología Molecular de la Facultad de Biología de la Universidad de Barcelona, demostraron que estos receptores pueden asociarse de dos en dos formando complejos mayores.

La revista Nature Methods publica un nuevo trabajo de este equipo, con Paulina Carriba y Gemma Navarro como primeras firmantes, en el que una nueva técnica llamada SRET (Sequential Resonance Energy Transfer) permite identificar por primera vez combinaciones de más de dos receptores en la membrana de células vivas. En función de la combinación de receptores la respuesta de la célula a un mismo estímulo puede variar, dotando de nuevos significados a una única molécula mensajera en función de la célula y su estado.

La nueva técnica desarrollada por los investigadores del Departamento de Bioquímica y Biología Molecular de la Facultad de Biología de la UB y del IDIBAPS consiste en una transferencia de energía mediante la combinación de dos técnicas preexistentes, una basada en la bioluminiscencia (BRET) y la otra en la fluorescencia (FRET). Según se informa en un comunicado, gracias a ella han identificado la combinación de tres receptores en la membrana de células vivas, y no se descarta que puedan descubrirse combinaciones mayores. El próximo paso será analizar la geometría de estas combinaciones para entender su significado biológico.

El equipo centra buena parte de sus investigaciones en el estudio del sistema nervioso, donde la comunicación entre células es especialmente intrincada y rápida. Gracias a la nueva técnica SRET queda demostrado que la comunicación entre células es todavía más rica de lo que se pensaba. En próximas investigaciones se estudiará cómo los nuevos descubrimientos estructurales pueden aplicarse a enfermedades neurodegenerativas y psiquiátricas.

LAS VÍAS OCULTAS DE LA COMUNICACIÓN CELULAR

El Alzheimer y el ictus cerebral son dos de las enfermedades de gran impacto social para las que se carece de fármacos mínimamente eficaces. Para la primera, de hecho, hay cuatro fármacos comercializados de acción puramente sintomática,

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mientras que para la segunda, las pocas terapias existentes tienen escasa efectividad. Antonio García, coordinador de un amplio grupo en el Instituto Teófilo Hernando de la Universidad Autónoma de Madrid en colaboración con Francisco Abad, Almudena Albillos, Luis Gandía y Merces Villarroya, ha apostado por la investigación en señales celulares y neurotransmisores como vía para el diseño de fármacos que superen en eficacia a los actuales, para tratar la enfermedad de Alzheimer y el accidente cerebrovascular (ictus) mediante estrategias de neuroprotección farmacológica.

XAVIER PUJOL GEBELLÍ

Se sabe tan poco todavía sobre la patogenia de la enfermedad de Alzheimer que cualquier aproximación al diseño de un nuevo fármaco topa irremediablemente con escasas posibilidades de éxito. Pese al conocimiento acumulado en los últimos años, aún es pronto para asegurar que cualquiera de los procesos biológicos o neuroquímicos que la caracterizan son consecuencia de la enfermedad o, por el contrario, su causa. Para muchos de ellos, como dice Antonio García, coordinador en el Instituto Teófilo Hernando de la Universidad Autónoma de Madrid de un amplio grupo de investigación, dedicado al diseño, síntesis y desarrollo de nuevos fármacos, se está en fase de esclarecer si los cambios neuroquímicos descritos en el cerebro de los pacientes de Alzheimer «son el huevo o la gallina».

Ello no es óbice, sin embargo, para que alguno de los procesos que acompañan a la enfermedad, aunque se desconozca si son su causa o su efecto, empiecen a ser visibles. Tampoco impide, por tanto, que se efectúen aproximaciones farmacoterápicas para restablecer la normalidad de una bioquímica neuronal alterada y comprobar si inducen una mejora en modelos animales y, llegado el caso, en pacientes.

IMPEDIR LA MUERTE CELULAR

Antonio García ha situado su grupo en la senda que va de lo más básico, es decir, la identificación y síntesis de compuestos con potencial farmacoterápico, hasta la clínica. «La farmacología está justamente en esa frontera», señala. La parte básica de su investigación se inscribe en el área de la comunicación celular, en concreto en el estudio de señales celulares como el calcio y la liberación de neurotransmisores.

El interés por el calcio proviene de su implicación en fenómenos de muerte celular aguda o programada (apoptosis). Este mecanismo es el que se da en enfermedades neurodegenerativas como el Alzheimer. El objetivo del grupo, describe García, es hallar compuestos que «retrasen o impidan» la apoptosis en aquellos procesos patológicos en los que está implicado el calcio y la liberación de

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neurotransmisores, por ejemplo la acetilcolina y el glutamato. De esos compuestos podría surgir algún fármaco de interés para combatir la enfermedad gracias a su potencial capacidad de prevenir la muerte neuronal (neuroprotección farmacológica).

El grupo abarca, prácticamente, desde el diseño de una nueva molécula hasta su investigación en fases clínicas pasando por los cultivos celulares, y modelos animales de enfermedades humanas. Debido a este planteamiento, el grupo desarrolla varias colaboraciones con empresas farmacéuticas, para estudiar estos fármacos a nivel preclínico «pero también a nivel clínico». El grupo ha desarrollado varias moléculas, algunas de ellas patentadas, que se están analizando en distintos proyectos.

DISEÑANDO FÁRMACOS

El diseño de un nuevo fármaco suele presuponer el conocimiento de la patogenia de una enfermedad o de encrucijadas metabólicas predeterminadas. Pero «nada de eso ocurre con el Alzheimer», lamenta García. En clínica, añade, hay 3 fármacos inhibidores de la acetilcolinesterasa (donepezilo, rivastigmina y galantamina) y otro que bloquea los receptores NMDA (N-metil-D-aspartato) para glutamato que acaba de comercializarse, la memantina. Aunque sus efectos son sintomáticos, el grupo de García ha descubierto recientemente un novedoso mecanismo neuroprotector de la galantamina, asociado a receptores nicotínicos cerebrales; dicho efecto antiapoptótico podría modificar la historia natural del la enfermedad de Alzheimer, frenando así el deterioro cognitivo de los pacientes.

«En el Alzheimer se dan dos fenómenos», explica el investigador. De un lado, la formación en exceso de la proteína beta-amiloide; del otro, la hiperfosforilación de la proteína Tau, que modifica el transporte de materiales en la neurona. «¿Es eso la enfermedad de Alzheimer? Nadie lo sabe». Pero esas alteraciones sí que se dan en esta enfermedad. Es por ello que se está intentando impedir la formación de beta-amiloide con inhibidores de la enzima que la sintetiza en la membrana neuronal (inhibidores de las beta-secretasas). También se está intentando disminuir la fosforilación de tau, crear ratones transgénicos que expresen un exceso de beta-amiloide y desarrollar vacunas, aunque por el momento los avances en este último campo son más bien escasos.

Visto «lo poco que se sabe», el equipo de García decidió apostar hace un tiempo por dianas asociadas al calcio del retículo endoplásmico y la mitocondria. «La mitocondria es un sumidero de calcio poderosísimo», razona. Tanto es así, que se sabe que la sobrecarga de calcio mitocondrial puede ser el primer paso para que la célula entre en apoptosis. Ciertamente, admite, tampoco está demostrado. «Hay una secuencia de hechos pero todavía resulta aventurado decir si va primero el

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huevo o la gallina». En todo caso, puede provocarse una sobrecarga de calcio en la mitocondria, lo que inicia la apoptosis. «Pero eso no quiere decir que el Alzheimer empiece así». Sólo que hay una conexión entre ambos fenómenos. También se sabe que en el Alzheimer el calcio del retículo endoplásmico reviste la mayor importancia.

De la clínica se sabe que los inhibidores de la acetilcolinesterasa y los moduladores de receptores nicotínicos que mejoran la transmisión colinérgica mejoran la cognición en los enfermos de Alzheimer. «La enfermedad no se detiene, pero sí que se frena, ligeramente» particularmente con la galantamina. En el Instituto Teófilo Hernando se están diseñando y sintetizando estructuras moleculares que además de conservar sus propiedades sobre la cognición, posean una propiedad moduladora de la homestasia celular del calcio, evitando así la sobrecarga de calcio y la muerte neuronal.

Lo que están tratando de obtener son moléculas «híbridas» dotadas de propiedades complementarias que afecten a dos o más mecanismos moleculares patogénicos de la enfermedad; aunque no curen la enfermedad, estas moléculas pueden convertirse en un tratamiento mucho más efectivo que las actuales.

MODELOS DE ICTUS

La segunda enfermedad en la que trabaja el grupo coordinado por Antonio García es el accidente cerebrovascular agudo, conocido como ictus o infarto cerebral, una enfermedad que es la primera causa de mortalidad entre las mujeres y segunda, tras el infarto de miocardio, en hombres; es la principal responsable de invalidez permanente y el segundo motivo de demencia en sujetos mayores de 65 años. El ictus, cuya causa no siempre es detectable, se caracteriza por una alteración brusca de la circulación sanguínea en el cerebro, que causa una lesión necrótica en la zona afectada. En sus dos formas principales (isquémico, que aparece en el 85% de los casos, y hemorrágico, que se da en el 15% restante), se dan fenómenos de apoptosis y de muerte neuronal en la zona de penumbra isquémica. Estas neuronas amenazadas de muerte son las susceptibles de rescate en las primeras horas de un ictus.

La conexión del grupo con equipos clínicos del Hospital La Paz de Madrid (Dr. José Roda) ha permitido desarrollar modelos animales que reproducen la enfermedad en distintas zonas de la corteza cerebral en animales de experimentación. Gracias a ello ha sido posible observar una acción neuroprotectora sinérgica entre citicolina y el calcio-antagonista nimodipino, ambos en formatos ya comercializados.

Los resultados obtenidos en el laboratorio han sido ciertamente sorprendentes. «En ratas, la combinación de fármacos previene el infarto cerebral en un 80% a

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90% de los casos», dice García. Ello prueba el efecto sinérgico, entre citicolina y nimodipino, pero queda por verificar si esa misma combinación es eficaz en la clínica. «Para verlo en la clínica hace falta un estudio en pacientes de ictus, que es muy costoso». Del contacto del grupo con empresas farmacéuticas podría salir el apoyo necesario para dicho estudio aunque «el tema del ictus reviste tal interés sanitario y socioeconómico que el estudio debería ser financiado por el Instituto de Salud Carlos III», apunta García. Además, este estudio demostraría que la conexión ciencia básica, estudios clínicos y transferencia de resultados de investigación a la industria «también es posible en España».

SIN FRONTERAS ENTRE LA CIENCIA BÁSICA Y LA APLICADA

Una de las grandes obsesiones en la trayectoria científica de Antonio García es demostrar que las fronteras entre la ciencia básica y la aplicada carecen de sentido. «Un becario haciendo un experimento absolutamente básico, como tratar de ver si una señal de calcio es vista por la mitocondria, puede estar perfectamente al lado de otro que trabaja en algo tan aplicado como un cribado farmacológico de las moléculas que sintetizan los químicos con los que colaboramos», asegura con rotundidad. «No se puede, ni se debe, separar la investigación básica de la aplicada».

No sólo eso. García insiste en la necesidad de extender las conexiones a más niveles. «Hay que contar con los clínicos» y, por supuesto, con la industria farmacéutica. «Hay muchos modelos de ratones transgénicos para la enfermedad de Alzheimer pero ninguno reproduce la enfermedad al 100%. El contacto con los clínicos puede ayudar a mejorarlos». Del mismo modo, en un laboratorio como el que él dirige, se puede llegar a sintetizar una molécula, ver su actividad en cultivos celulares, aplicarla a modelos animales o trabajar con tejidos. Y si funciona, «llevarla a la clínica». Todo, en un proceso que, en su fase inicial, habrá llevado de tres a cinco años y un presupuesto que rondará entre los 3 y 4 millones de euros.

Parte de ese dinero puede proceder de la industria, que será la que decida continuar con el proceso una vez identificada una molécula con suficiente potencial terapéutico. Es ahí donde se desarrollarán los estudios de toxicidad sistémica en animales, genotoxicidad, carcinogénesis, farmacocinética y galénica, antes de pasar a los ensayos clínicos en humanos. Estos estudios clínicos son los verdaderamente caros. Hoy, desarrollar un nuevo fármaco cuesta 600 millones de euros y 10 largos años de trabajo intenso y extenso.

La conexión con la industria es lo que permite, en situaciones concretas, compartir o delegar determinados servicios, lo cual abre la puerta a crear una empresa o, en el caso de García, una spin-off de base tecnológica.

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«Tenemos un proyecto de Instituto Teófilo Hernando con la participación de químicos, farmacólogos, biólogos, clínicos». En opinión del investigador, la combinación de conocimientos, servicios y tecnología existente en el seno de la Universidad con una fórmula empresarial podría dar frutos de interés en contacto con la gran industria. Sería otra forma de cerrar el círculo entre la investigación básica y la aplicada.

NUEVO MODO DE COMUNICACIÓN CELULAR DESCUBIERTO EN EL CEREBRO

Las células gliales envían "provisiones" que incluyen proteínas protectoras e información genética a las células nerviosas.

Los investigadores de la Johannes Gutenberg University Mainz (JGU) han descubierto una nueva forma de comunicación entre los diferentes tipos de células del cerebro. Las células nerviosas interactúan con las células gliales vecinas, lo que supone una transferencia de proteínas e información genética. Las células nerviosas son, por tanto, protegidas de las condiciones estresantes de crecimiento. El estudio llevado a cabo por los biólogos de Mainz muestran cómo la comunicación recíproca entre los diferentes tipos de células contribuye a la integridad neuronal. Sus resultados se han publicado recientemente en la revista PLOS Biology.

La función cerebral está determinada por la comunicación entre las neuronas eléctricamente excitables y las células gliales circundantes, que llevan a cabo muchas tareas del cerebro. Los oligodendrocitos son un tipo de célula glial, y forman una vaina de mielina alrededor de los axones de las neuronas. Además de proveer de este aislamiento de protección, los oligodendrocitos también ayudan a mantener las neuronas de otras formas que aún no se entienden completamente. Si este apoyo no está disponible, los axones pueden morir. Esto es lo que sucede en muchas formas de trastornos de la mielina, tales como la esclerosis múltiple, y da lugar a una pérdida permanente de la transmisión del impulso neuronal.

Al igual que otros tipos de células, los oligodendrocitos también secretan pequeñas vesículas. Además de lípidos y proteínas, estos paquetes de transporte confinados de la membrana también contienen ácidos ribonucleicos, es decir, la información genética. En su estudio, Carsten Frühbeis, Dominik Fröhlich y Wen Kuo Ping, del Instituto de Biología Celular y Molecular, de la Universidad Johannes Gutenberg en Mainz, encontraron que los oligodendrocitos liberan nano-vesículas conocidas como "exosomas" en respuesta a las señales neuronales. Estos exosomas y su carga, son tomados por las neuronas que lo pueden utilizar para el metabolismo neuronal. "Esto funciona bajo una especie de "entrega según

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demanda", explicó la Dra. Eva-Maria Krämer-Albers, que lidera el estudio actual. "Creemos que lo que se está entregando son "provisiones" enviadas por los oligodendrocitos a las neuronas."

En tanto, en el estudio de cultivos de células, el grupo de investigación descubrió que la liberación de exosomas se activa por el neurotransmisor glutamato. Conforme las etiquetaban con enzimas, los investigadores demostraron que las pequeñas vesículas eran absorbidas en el interior de las neuronas. "Todo el paquete de sustancias, incluyendo la información genética, es aparentemente utilizado por las neuronas", dijo Kramer-Albers. Si las neuronas estaban sumetidas al estrés, las células que habían sido ayudadas con "provisiones" se recuperaban consiguientemente. "Este mantenimiento contribuye a la protección de las neuronas y, probablemente, también conduce a la síntesis nueva de proteínas," declararon Carsten Frühbeis y Dominik Fröhlich. Entre las sustancias que están presentes en los exosomas y se canalizan hacia las neuronas están, por ejemplo, las proteínas protectoras, como las proteínas de choque térmico, las enzimas glucolíticas y las enzimas que contrarrestan el estrés oxidativo.

El estudio ha demostrado que los exosomas de oligodendrocitos participan en una forma, previamente desconocida, de comunicación celular bidireccional que podría desempeñar un papel importante en la conservación a largo plazo de las fibras nerviosas. "Una interacción de este tipo, en el cual se intercambia un paquete completo de sustancias, incluyendo la información genética entre las células del sistema nervioso, que previamente no se ha observado", indicó Krämer-Albers, que resume los resultados. "Los exosomas son, por lo tanto, similares en ciertos

aspectos a los virus, con la principal diferencia de que no causar daños a las células diana, sino que son beneficiosas." En el futuro, los investigadores esperan desarrollar exosomas como posibles paquetes de "tratamiento", para ser utilizados en el tratamiento de trastornos del sistema nervioso.

LA ORIGINAL COMUNICACIÓN CELULAR

Pese a que en nuestros días el término “comunicación celular” nos remite al uso de teléfonos móviles, en realidad las células de los seres vivos se transmiten información y de ellas dependen las funciones de sus organismos.

Esta ha sido la línea de investigación a lo largo de 20 años de la doctora Gilda Flores Rosales, del Departamento de Ciencias Biológicas de la Facultad de Estudios Superiores (FES) Cuautitlán, de la Universidad Nacional Autónoma de

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México (UNAM). Sus objetivos han sido tan variados que ha podido entender el mecanismo de acción de células cancerígenas, así como explicar bioquímicamente qué es el amor en el cuerpo humano.

El estudio de la comunicación celular se lleva a cabo de manera formal desde el siglo XVIII, con los primeros intentos de aplicación de la Medicina Homeopática, pues se hizo imperativo encontrar el mecanismo de recepción de sustancias externas por la estructura celular, para incidir en la salud del ser humano.

La doctora Flores Rosales señala que desde la década de los 50 del siglo XX, los farmacólogos saben que los productos insolubles en agua van a pasar directamente a las membranas (capas protectoras) celulares, y los solubles serán recibidos por receptores, los cuales impedirán el acceso. “Desde entonces, y ahora con mayor insistencia, se trabaja mucho en obtener fármacos que sean aceptados por los receptores para, por ejemplo, dirigirse a órganos específicos y atacar sólo a las células dañinas sin afectar a las sanas; se insiste en muchas investigaciones en productos para cáncer que no causen afectaciones como lo hace la quimioterapia”, añade la investigadora.

Cuando una célula es capaz de enviar una señal y modificar el comportamiento o la función de otra cercana o muy lejana, se reconoce como comunicación celular. Así, una de ellas emite una sustancia al medio y ésta viaja hasta llegar a otra célula donde encuentra un receptor que es capaz de reconocerla químicamente, entre muchas otras.

Una vez que la señal ha sido recibida se sintetiza una segunda sustancia llamada segundo mensajero que desata la cascada de reacciones al interior.

La académica de la FES Cuautitlán detalla un ejemplo de comunicación celular: al ser fecundado el óvulo se va dividiendo paulatinamente en células, las que son comunes (diferenciadas) se agrupan para formar tejidos, luego órganos y después sistemas; cuando una de ellas no se agrupa se llama indiferenciada y después de muchos años puede accionar de manera diferente a las normales y potencialmente transformarse en célula cancerosa.

“Se sabe que los seres humanos producimos todos los días alrededor de 100 mil células indiferenciadas, pero el sistema inmune (que nos brinda protección) las destruye; sin embargo, cuando éste se debilita y deja una viva, empieza el riesgo de desarrollar células dañinas. Entonces, todos podemos tener células potencialmente cancerosas, de modo que no debemos dejar debilitar al sistema inmune”, puntualiza la doctora Gilda Flores Rosales.

La especialista en Bioquímica agrega que mucha gente piensa que la célula cancerosa contagia a la de al lado y de esa forma prolifera, pero es un concepto

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erróneo; “sucede que la célula indiferenciada no es igual y no tiene las características de la diferenciada y se divide sin fin, y como no tiene una especialización puede viajar por la sangre o por el sistema linfático y reconocer a otras que hayan tenido el mismo origen embrionario y adherirse a ellas para afectar al órgano en el que se encuentren; nuevamente es una manifestación de comunicación celular”.

Actualmente La doctora trabaja en la transducción de las señales que dan los virus, por ejemplo, los microorganismos que afectan a las plantas o animales y no dañan a los humanos; “se trata, entonces, de estudiar el sistema de selección y cómo entran por receptores, lo cual dará pie a nuevos fármacos más dirigidos”.

El amor entra por la nariz

Si bien se reconoce que el mecanismo de comunicación celular está en cualquier función orgánica, su estudio por parte de la doctora Gilda Flores Rosales permite una explicación bioquímica del enamoramiento en los seres humanos.

Los mamíferos, incluido el hombre, segregan feromonas, sustancias químicas que estimulan el deseo sexual, y que (por medio del olfato) son percibidas por los animales de su especie a través del órgano vomeronasal, ubicado en la nariz.

La investigadora de la UNAM explica que las relaciones humanas se basan en cómo se comunican las células de los individuos. Las feromonas son susceptibles de ser percibidas, si son reconocidas por el órgano vomeronasal se vendrá una cascada de reacciones químicas y emociones.

“En los animales con el apareamiento se cumple con una de las leyes de la naturaleza que es la reproducción; a través de las feromonas que ingresan por la nariz, la hembra selecciona al macho con los mejores genes para la copule. En los humanos, el olfato es el sentido que se usa desde el vientre materno, de manera que los bebés al nacer no oyen bien, no ven nada, no tienen gusto y su tacto no es fino, y al sentirse inquietos pueden reconocer a la madre a través de su aroma y recuperar la calma”, detalla la doctora Flores Rosales.

Lo que románticamente se conoce como el flechazo de Cupido en una relación de dos personas, tiene una explicación bioquímica: el órgano vomeronasal detecta a la feromona y envía una señal al tálamo (en la base del cerebro), el cual indica que se produzca feniletilamina (neurotransmisor de efecto estimulante), y con ello se inicia una cascada de químicos y emociones; el cerebro también genera otras sustancias que inciden en el comportamiento, como norepinefrina, dopamina, serotonina, endofinas y más.

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En la medida en que la cadena empieza a accionar, la persona suda, se entorpece el habla y el equilibrio, falta el oxígeno en la respiración, se acelera el ritmo cardiaco al grado que puede llegar a oírse, de ahí que se diga que es una sensación en el corazón; por si fuera poco, la visión se nubla, se afecta el oído momentáneamente, se activa el sistema digestivo y se sienten “mariposas en el estómago”. Esto es lo que mucha gente explica como el enamoramiento.

No obstante, de acuerdo a la científica de la UNAM, el sistema biológico en los humanos entra en conflicto por acción de la parte gris del cerebro, que es donde se realiza el aprendizaje de las cosas, así como el juicio y el razonamiento. El efecto en lo que se sintió momentos antes empieza a ser pensado y de ahí se derivan todo tipo de decisiones que pueden marcar el rumbo de la pareja.

La doctora Gilda Flores indica que se han encontrado 48 feromonas en humanos, y que cada persona puede tener una mezcla de ellas, lo cual nos hace diferentes.

AVANZAN ESPECIALISTAS DE LA UNAM EN INVESTIGACIÓN SOBRE COMUNICACIÓN CELULAR

En el Laboratorio de Microbiología y Genética Molecular del Instituto de Investigaciones Biomédicas (IIBm) de la UNAM, se estudia la comunicación celular, que se da a través de moléculas químicas, lo cual permitirá en un futuro manipular o modificar su comportamiento, o bien establecer métodos terapéuticos, informó el jefe de ese espacio, Jorge Membrillo Hernández.

Utilizando a la bacteria Escherichia coli como modelo experimental, en el Laboratorio se dedicaron a analizar los sensores de oxígeno que posee dicho organismo, en particular, cómo un microorganismo que es facultativo ?que puede crecer en presencia o ausencia de oxígeno? determina qué tipo de metabolismo utilizará: aeróbico o anaeróbico.

El científico indicó que una gran pregunta que hay en Biología es cómo las células perciben su entorno, la cual incluye cómo los estímulos que reciben son traducidos a acciones. Por ejemplo, en el caso de los seres superiores, específicamente el de los humanos, si ponen la mano en el fuego inmediatamente la quitan, pues hay ciertos sensores en su organismo que detectan el peligro.

Membrillo Hernández y Marcela Méndez Ortiz, quien pertenece al Programa de Doctorado en Ciencias Biomédicas, explicaron que el primer objetivo era saber si existía una molécula que fuera un sensor de oxígeno y determinara cuándo se usaría un metabolismo o el otro.

Sin embargo, el investigador comentó que se encontraron "con algo diferente: que la proteína que considerábamos era el candidato idóneo, en realidad pertenecía a

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una familia que produce o degrada lo que hoy conocemos como un segundo mensajero", que es una molécula que sirve como señal intracelular; tiene un efecto sobre otra proteína que entonces puede modificar la expresión genética.

En particular, este trabajo es el proyecto de doctorado de Marcela Méndez, quien encontró que hay un sistema de regulación en la célula, el cual "si nosotros lo quitamos, lo mutamos a través de métodos genéticos, lo que sucede es que hay ciertas afectaciones, por ejemplo, que aquélla no se pueda dividir bien", señaló Membrillo Hernández.

Parte del trabajo de la estudiante fue hacer ingeniería genética, de tal manera, que pudieran ser controlados los niveles intracelulares de ese segundo mensajero. "Podemos engañar a la célula incrementando estos niveles, tratando de detectar si hay algún cambio fisiológico en la bacteria", apuntó.

A decir de Marcela Méndez, las bacterias, como otros organismos superiores ?las plantas, animales o seres humanos? tienen que adaptarse a su medio ambiente. Muchos de los mecanismos por los cuales lo hacen ya son conocidos; dentro de ellos están los llamados segundos mensajeros, "moléculas producidas en respuestas a algún estímulo que tienen la función de transmitirlo a la célula y, en algunos casos, es de adaptación".

Nuestra aportación, señaló, fue encontrar que un segundo mensajero ?el cual ha sido recientemente descrito, diGMP cíclico? en altos niveles, provoca modificaciones a la división celular y confiere otras propiedades a la célula, como la capacidad de adherirse en superficie y formar las biocapas bacterianas.

Dicho campo del conocimiento no está tan desarrollado hoy en día, y es importante porque hay distintos mecanismos moleculares involucrados, muchos de ellos ya estudiados o explotados. Pero aquél es nuevo, "y es importante porque solamente está presente en bacterias, no se encuentra ni en eucariotes ni en arqueas".

Este descubrimiento, añadió Marcela Méndez, abre una nueva frontera de estudio, porque es un reciente mecanismo de transducción de señales celulares que no se conocía y aún desconocemos muchas de sus funciones. Todavía, dijo, estamos en el proceso de buscar cuáles son los estímulos y las respuestas que dependen de esta molécula.

Jorge Membrillo Hernández precisó que "el resultado es sorprendente, porque pudimos ver que al incrementar los niveles de este segundo mensajero fue como si la bacteria cambiara su superficie exterior"; esto es, modifica la conformación de las proteínas de su membrana externa y composición de pared celular.

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La bacteria E. coli, cuando tiene altos niveles de este segundo mensajero, deja de producir ciertas proteínas y genera otras que no se originaban antes, añadió.

Conocer ese proceso es relevante para entender la virulencia o la patogénesis de algunas bacterias, como Salmonella o Vibrio cholera. Inclusive, adelantó, deducir cuáles son esos cambios "nos pueda llevar en un futuro a establecer métodos terapéuticos o de entendimiento sobre las consecuencias patológicas de estas bacterias".

Méndez Ortiz agregó que, hasta el momento, lo que se sabe es que este mecanismo de transducción de señales es propio de bacterias; no se conoce que existe en algún otro organismo. "Solamente hay un reporte donde se sugiere que podría ser utilizado como un tratamiento anticancerígeno, porque se ha observado que los tumores dejan de crecer cuando se les pone esta sustancia".

No sabemos, señaló Jorge Membrillo, si siempre el objetivo de la célula al incrementar los niveles de diGMP cíclico es protegerse. "Es un terreno inhóspito todavía, no se ha indagado a fondo, por lo que se está en buena posición para ser los líderes mundiales en el estudio de las consecuencias de regulación de esta molécula". Debe haber sólo entre 15 y 20 grupos de investigación a nivel mundial que estudian este fenómeno; en Latinoamérica ningún otro lo aborda.

El investigador agregó que este trabajo ya está siendo citado por artículos de revisión internacional. Esto, concluyó, "es un gran logro, que vean que estamos produciendo este tipo de ciencia en la UNAM". Por ser tan novedoso apareció en una de las revistas de mayor impacto internacional en Ciencias Químico-Biológicas, Journal of Biological Chemistry.

MICROTÚBULOS: FIBRA ÓPTICA EN LA COMUNICACIÓN CELULAR.

Varios trabajos científicos demuestran que las células y las neuronas emiten, conducen y reciben fotones. Los biofotones y la capacidad de sincronización de la mente.

En los últimos años, un creciente número de trabajos muestran evidencias científicas del papel que los fotones juegan en el funcionamiento básico de las

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neuronas y en general de las células del organismo humano. La mayor parte de esta evidencia, proviene de producir un “apagón de laboratorio” y proceder al cómputo de fotones que las neuronas producen. La sorpresa para muchos científicos, ha sido comprobar cómo la producción de luz era realizada por la mayoría de las células, mientras gestionan sus funciones en el organismo.

Pero, lo que realmente ha sido una verificación interesante es comprobar cómo la mayoría de las células utilizan la luz para comunicar, existiendo evidencias en las plantas, las bacterias y las neuronas se comunican por la transmisión de fotones. Las neuronas constituyen un marco de estudio excepcional, ya que la producción, transmisión y comunicación fotónica ha sido ya verificada en diversos experimentos de laboratorio.

Los estudios concluyen que la comunicación fotónica se realiza mediante los microtúbulos y que la producción de aminoácidos es crucial en el proceso de comunicación y coordinación de las funciones cerebrales y motrices con el resto de los mecanimos del cerebro.

Tras la verificación de la producción de biofotones y la comunicación celular biofotónica, corresponde analizar la capacidad de absorción de luz por parte de los tejidos y su interacción en los procesos de la ionogenomática. La verificación del experimento de los biofotones, implicaría la validación del modelo ionogenomático.

INVESTIGACIONES NEURONALES APLICADAS EN CÉLULAS MADRE

Los bioquímicos Claudia Banchio y Javier Girardini son investigadores del Instituto de Biología Molecular y Celular de Rosario (IBR) que depende de UNR - Conicet.

La Dra. Banchio trabaja sobre cómo actúan las neuronas y el Dr. Girardini es especialista en mecanismos moleculares del cáncer. Ambos, lograron la combinación exacta para investigar en conjunto aquellos fenómenos que se producen al interior de las células que permiten la regeneración de tejidos o la reparación de células dañadas en enfermedades como el Parkinson, Alzheimer o en accidentes cerebro vasculares (ACV).

“Lo que nosotros esperamos es entender si el metabolismo de los fosfolípidos puede favorecer la diferenciación neuronal a partir de células madre y entender cómo es este proceso, para luego poder pensar en puntas de interacción terapéutica”, sostuvo Girardini.

Los investigadores explicaron que existen evidencias que han propuesto que luego de la muerte neuronal, se reactiva un programa que promueve la generación de nuevas neuronas funcionales demostrando la habilidad que poseen las células

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madres endógenas de reemplazar neuronas muertas. De hecho, el programa que promueve neuritogénesis, es decir, regeneración de neuronas, debe estar sólo parcialmente activado en isquemias, infartos y en enfermedades neurodegenerativas ya que no es suficiente para recuperar el tejido dañado.

Por ello resulta esencial para los investigadores definir los mecanismos que regulan el proceso de neuritogénesis. Basándose en resultados preliminares, lo que ellos proponen es que el destino de la célula es regulado por lípidos mensajeros. Por lo que determinar la naturaleza de dichas moléculas lipídicas, y la dinámica de su generación y regulación, es importante como estrategia potencial en el diseño de terapias de regeneración.

Desde hace 5 años Claudia Banchio estudia los mecanismos de acción en sistemas de neuronas y durante su investigación descubrió que el metabolismo del lípido fosfatidilcolina tiene el efecto de favorecer la diferenciación neuronal. “La diferenciación celular es un fenómeno en el que se activa una vía de señalización intracelular, es decir, se activan determinadas enzimas que van enviando señales al interior celular para indicarle a las células que tienen que hacer una cosa y no otra”, explicó Girardini y contó que están trabajando con una proteína llamada Pin 1 que regula muchos aspectos de esa señalización intracelular.

“Pin 1 nos dice cómo se transmiten las señales al interior de las células para regular el comportamiento. Esas vías de señalización tienen un punto de contacto con esta proteína Pin 1 y pensamos entonces que el fenómenos que ellos ven puede estar regulado por ésta”. Por esa razón el equipo de investigadores intenta ver si el mecanismo que ven en neuronas funciona en células madre.

El objetivo fundamental de Banchio es determinar cómo se establecen los mecanismos en la plasticidad neuronal y poder encontrar moléculas para aumentarla en determinadas situaciones. "La plasticidad neuronal es la capacidad que tiene el sistema nervioso. Las neuronas son como árboles que se conectan entre sí a través de ramas. El hecho de que un tejido tenga plasticidad es poder regenerar una rama para restablecer una conexión o bien ocupar un espacio que se ha destruido”, sostuvo la investigadora.

“Las células madre son un blanco muy interesante porque el cerebro tiene nichos de células madre, incluso en el adulto. Lo que se sabe es que el ejercicio físico estimula que esas células madre se diferencien a neuronas; pero no se sabe cuál es el mecanismo ni por qué. Además, una célula madre no sólo da neurona sino que da otro tipo de células que forman parte del sistema nervioso pero lo interesante es desviarlo a neuronas que son las células funcionales”, señaló Banchio. Y agregó que aumentar el proceso de diferenciación de una célula madre

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a una neurona contribuiría a la plasticidad neuronal, pudiendo regenerar tejidos muertos o cubrir células dañadas en enfermedades y sería beneficioso para el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas.

La existencia de nichos de células madre dentro del organismo de un adulto abre posibilidades de análisis para los investigadores. “La posibilidad no sólo de hacer terapia celular donde se genera un tipo de célula en el laboratorio que luego se inyecta en la zona dañada, sino que también podemos pensar en terapias que reactiven esas células madre”, sostuvo Girardini.

Con el avance logrado en cultivo de neuronas sobre la diferenciación neuronal, los científicos estarían en condiciones de identificar moléculas que favorezcan la diferenciación neuronal y suplementar dietas a bases de determinados lípidos. El investigador explicó la dinámica que existe en el laboratorio. “Si se identifica cuál es el proceso de enzimas que intervienen en la diferenciación, se puede pensar en buscar drogas que aumenten esta actividad, o lo contrario. Si encontrás reguladores negativos en este proceso, crear inhibidores contra esas enzimas que permitan que esos procesos avancen más rápido”.

Los investigadores contaron que una alternativa que se utiliza actualmente en seres humanos es inyectar células madre derivadas de la médula ósea, que es el lugar donde hay reservorio de células madre que son capaces de dar más cantidad de tipos celulares.

“Lo que se hace es inyectar esas células en el lugar del daño o en el sistema circulatorio y como resultado, se ven mejoras. Pero no se sabe si son esas células que se inyectaron las que después regeneran el organismo generando nuevos tejidos o si esas células articulan procesos que provocan la regeneración celular. Desde el punto de vista médico es importante saber cómo actúa, es decir, los mecanismos de acción por los efectos secundarios o daños colaterales que puedan causar”, sostuvo Girardini.

Banchio, por su parte indicó que el riesgo de determinados procesos de tratamiento en las células madres es que “como son células que proliferan y no tienen características de células diferenciadas pueden ser similares de lo que es un proceso tumoral. Entonces, el riesgo es tratar de que ahí se detenga el proceso o que se exacerbe y termine siendo un proceso tumoral”. En la actualidad, se han detectado células madre tumorales.

“Hace unos años era una hipótesis, pero ya se ha demostrado que hay poblaciones de células dentro de un tumor que tienen características de células madre, de autoregenerarse, generar células iguales a ellas mismas que dan origen a más células tumorales”, dijo Girardini.

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Trabajar en una línea de células tumorales le da a la investigadora la posibilidad de obtener las células no diferenciadas e inducir la diferenciación, es decir, “decirle a la célula que se transforme en neurona, en forma controlada”, dijo Banchio. Lo que están estudiando en este momento es la posibilidad de que este mecanismo funcione en células madre.

El estudio se basa en un análisis que se realiza bajo un microscopio donde miden la longitud y número de neuritas, es decir, la morfología y características funcionales de las células.

“Las células en cultivo son células diferenciadas, de forma redonda, y cuando uno le cambia las condiciones se detiene el crecimiento y cambian su forma”, detalló Banchio.

Posteriormente realizan un análisis molecular, donde estudian lo que ocurre al interior de la célula, como por ejemplo los cambios de niveles de proteínas; aplicando técnicas bioquímicas, de biología molecular e histoquímica.

La investigadora destacó que la técnica de regeneración invitro, es decir, la regeneración de tejidos a través de una célula fuera de un organismo vivo y volver a inyectarlo en el paciente tiene otra ventaja respecto al trasplante “porque no tenés que alterar el sistema inmune por la compatibilidad ya que al ser del mismo organismo, no se genera el rechazo”.

Banchio y Girardini destacaron la importancia de este trabajo.”Es un paso muy importante que no es fácil lograr. A partir del cerebro de un ratón, pudimos extraer las células madre y ponerlas en cultivo, obteniendo neuroesferas que son cultivos enriquecidos de células madre”.

Los próximos pasos son esperanzadores. “Una vez que encontremos cómo funciona este fenómeno y lo caractericemos en células en cultivo, pasamos a hacer ensayo pre clínico, donde le inducimos un daño cerebral al animal y en base a lo que obtuvimos, vemos si mejoran. Y de ahí hasta llegar al ser humano”, sostuvo el investigador.

INFORMACIÓN ACTUALIZADA DE LA COMUNICACIÓN CELULAR:

En los últimos años se han iniciado investigaciones que permitan conocer los diferentes mecanismos que usan los microorganismos para comunicarse, éstos para “colonizar o infectar su huésped, dependen y usan el sistema de quórum sensing (QS) o sensación de quórum, descubierto inicialmente en la bacteria marina Vibrio fischeri en 1970, quien lo utiliza para regular la expresión de bioluminiscencia (Nealson et al. 1970). El QS bacteriano es una estrategia de

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comunicación célular que permite liberar y detectar pequeñas moléculas de señal que se acumulan a medida que aumenta la densidad poblacional y así, poder responder de forma individual y colectiva a cambios ambientales, además de coordinar sincronizadamente la expresión de algunos genes; por ejemplo, aparte de de la regulación de la bioluminiscencia en V. fisheri y V. harvey, se ha descubierto que este tipo de moléculas intervienen en la regulación de otros procesos biológicos en muchos organismos, entre ellos, el intercambio genético en la conjugación de Enterobacter faecalis, expresión de factores de virulencia y formación de biopelículas en Pseudomonas aeruginosa, producción de antibióticos por Streptommyces sp. etc (Oh et al. 2001; Hornby et al. 2001; Dong y Zhang, 2005)” Pedroza, 2010.

Este mecanismo de regulación celular es el mismo que coordina la formación de biopelículas o biofilms, sistemas biológicos o microlonias de células bacterianas que excretan polisacáridos en la superficie conde se desarrollan y están adheridas; las biopelículas forman capas de microorganismos que facilitan la obtención de nutrientes y protección. Pseudomonas aeruginosa es una bacteria gramnegativa que tiene la capacidad de secretar pequeñas moléculas de señal conocidas como acilhomoserina lactonas (AHL) las cuales favorecen el aumento de la densidad poblacional y por lo tanto la formación del biofilm. Existen muchos tipos de moléculas autoinductores además de las AHL entre ellas: derivados de ácidos grasos, oligopéptidos, furanonas, tiolactona cíclica (AIP), éster metílico del ácido palmítico (PAME), furanosylborato (AI-2), methyl dodecenoic acid (DSF), muchas de ellas vinculadas en la regulación de la virulencia bacteriana (Dong y Zhang, 2005; Dong et al., 2007); estas señales son producidas por microorganismos ambientales no patógenos, fitopatógenos, patógenos humanos y de animales, es decir están ampliamente extendidas en los microorganismos.

La formación de biopelículas puede darse en el ser humano, por ejemplo, la placa dental o causando enfermedades de importancia como la fibrosis quística entre otras; en la medicina representan un problema porque los microorganismos son más difíciles de combatir y desarrollan resistencia ante los tratamientos con antibióticos siendo un problema mayor en pacientes inmunocomprometidos (como aquellos que tienen SIDA). Los fitopatógenos usan este mecanismo para activar la expresión de genes de virulencia y causar enfermedades en plantas como es el caso de la pudrición de la papa por Pectobacteium carotovorum, ésto representa millones en la economía agrícola.

En la industria las biopelículas reducen el flujo de agua, aceite, petróleo u otras sustancias líquidas que se muevan por tuberías donde los microorganismos crecen y además de contaminar pueden corroer la superficie y deteriorar las tuberías (figura 58). La calidad del agua potable también puede verse muy afectada porque a pesar que muchas de las bacterias que se desarrollan en las

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tuberías no son patógenas algunas como la Vibrion cholera pueden causar graves enfermedades en la población cuando parte de la biopelícula de microorganismo se desprenden de las tuberías y llegan hasta los consumidores. En las aguas residuales también se forman biopelículas o floc.

Para el control de biofilm se han propuesto investigaciones en nuevos antibióticos pero esta sería una solución costosa y quizá después de un tiempo los microorganismos desarrollarían resistencia teniendo al final cepas poderosamente patógenas y multiresistentes. Por eso se han comenzado a dilucidar mecanismos para poder contrarrestar las biopelículas interrumpiendo la comunicación celular, es decir, no matar a los microorganismos sino impedir que lleguen las “órdenes” que promuevan la formación de la biopelícula, por ejemplo hidrolizando los autoinduntores de las AHL con enzimas; este mecanismo es conocido como Quorum quenching (Q-Q) o inhibición de la comunicación celular.

EL LENGUAJE DE LA COMUNICACIÓN ENTRE CÉLULAS

El Premio Nobel de Química 2012 ha reconocido los decisivos estudios de los investigadores estadounidenses Robert J. Lefkowitz y Brian Kobilka en la identificación y caracterización de los denominados receptores acoplados a proteínas G. Estos receptores son los sensores biológicos más extendidos y versátiles (existen unos 1.000 receptores de este tipo en la especie humana), responsables en buena medida de la capacidad de nuestras células de recibir mensajes del entorno, lo que es esencial para el funcionamiento de los seres vivos. Son también la diana de numerosos fármacos utilizados para el tratamiento de la hipertensión, el dolor, el asma, y otras muchas patologías.

En este caso concreto, debo decir que a la satisfacción de todo científico cuando se reconocen los méritos de unos colegas, se suma un componente más personal, ya que conozco muy directamente a los dos premiados, desde que fui discípulo de Bob Lefkowitz durante mi estancia en Duke University (Carolina del Norte) en los años 1985 y 1986, periodo en el que Brian Kobilka también formaba parte de su laboratorio.

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¿Por qué son tan importantes esos receptores? Los organismos multicelulares requieren sistemas que aseguren el funcionamiento coordinado de cada una de las células especializadas para el beneficio del conjunto. La solución evolutiva a estas necesidades de socialización celular fue el desarrollo de un lenguaje muy elaborado de comunicación, capaz no solo de captar las señales externas (particularmente a través de los sistemas de percepción sensorial como la vista o el olfato), sino de integrar la información procedente de las células vecinas y del conjunto del organismo. La extraordinaria tarea de estos procesos de coordinación de la actividad celular resulta evidente si se considera que un ser humano adulto consta de aproximadamente 80-100 millones de millones de células, de unos 300 tipos celulares distintos, agrupadas en distintos tejidos y órganos, formando entre sí una red de conexiones funcionales tan intrincada como la World Wide Web por la que nos comunicamos por Internet.

Hoy sabemos que, en general, estos sistemas de comunicación celular se organizan en relevos o en cascada, con etapas secuenciales de detección, transformación y diseminación de la señal. Unas sustancias químicas, denominadas mensajeros (también llamadas hormonas o neurotransmisores, según la función que realicen) llevan órdenes que solo son recibidas por aquellas células que poseen receptores específicos para detectarlos.

Los receptores son proteínas, frecuentemente situadas en la superficie externa de las células (la membrana celular). El reconocimiento específico del mensajero por el receptor se explica usualmente acudiendo a la analogía de la llave (mensajero) y la cerradura (receptor), aunque la realidad es un poco más compleja. El cambio de estructura espacial que experimenta el receptor cuando se une al mensajero le permite interaccionar con proteínas del interior de la célula, que generan entonces, y solo entonces, una señal intracelular, también denominada segundo mensajero. Estos modifican a su vez el metabolismo, la morfología celular o la expresión de genes, promoviendo una respuesta celular específica e integrada.

Sin embargo, cuando Lefkowitz comenzó su investigación en los años setenta, la identidad física de estos receptores y cómo transmitían señales se desconocían. Dada su formación como cardiólogo, se interesó por los receptores que responden a la adrenalina (llamados adrenérgicos), de gran relevancia en el sistema cardiovascular, ya que regulan la velocidad y la fuerza del latido del corazón, como todos experimentamos al hacer ejercicio, levantarnos bruscamente o en situaciones de alarma o estrés. Desarrolló entonces una serie de técnicas que le permitieron medir la unión de mensajeros marcados radiactivamente a membranas celulares y, posteriormente, seguir la pista y purificar las proteínas a las que esos mensajeros se pegaban.

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El propio Lefkowitz ha recordado en los últimos años que 1986 marcó un punto de inflexión crítico en su investigación. En efecto, entonces se dio el paso decisivo de identificar el gen que codificaba para el receptor beta-adrenérgico, uno de los receptores de la adrenalina, lo que permitió también conocer la secuencia y características de los aproximadamente 400 eslabones (aminoácidos) que componen esa proteína.

Ese proyecto lo lideraba en su laboratorio un posdoctoral de extraordinaria perseverancia y talento (también formado inicialmente como cardiólogo) llamado Brian Kobilka. Sorprendentemente, el receptor de la adrenalina presentaba notables similitudes con el receptor de la luz (la rodopsina). Al mismo tiempo, el laboratorio de Lefkowitz también descubrió que los mecanismos de regulación del receptor de adrenalina eran muy parecidos a los de la rodopsina de la retina. Se vislumbraba, por tanto, la emergencia de una familia de receptores para estímulos externos muy diversos pero que conservaban unos rasgos de funcionamiento común: estaba naciendo lo que luego resultó ser la gran familia de receptores acoplados a proteínas G. Tuve el privilegio de ser testigo de esos meses frenéticos en los que culminaron esos esfuerzos y se comenzaba a intuir su repercusión conceptual.

En los meses y años siguientes se llegarían a identificar por muchos grupos de investigación centenares de esas proteínas que, a pesar de reconocer de forma específica mensajeros diferentes (unos adrenalina, otros histamina, otros quimioquinas, o la hormona luteinizante, los opiáceos, prostaglandinas, sustancias aromáticas, etcétera) compartían una lógica funcional. Esto es, aunque la parte de reconocimiento de la llave fuese diferente, todas esas cerraduras / sensores eran marcas o variantes de un mismo diseño y estructura común, y todas eran capaces, cuando se activaban, de encender una maquinaria intracelular similar: las proteínas G, interruptores moleculares que a su vez ordenan la formación de segundos mensajeros en el interior de la célula.

Tras trasladarse a la Universidad de Stanford (California) en 1989, Kobilka se propuso un reto que tardó casi 20 años en alcanzar: dilucidar la estructura en el espacio de esos receptores. Entre 2007 y 2012 Kobilka ha conseguido imágenes de diversos receptores, y capturado recientemente uno de ellos en el estado activo (cuando está interaccionando con la proteína G), lo que permitirá aprender mucho del funcionamiento íntimo de estas proteínas.

La aplicación práctica de estos estudios radica en aprovechar la gran capacidad de control de las funciones celulares de estos sistemas para modificarlas de la forma más eficaz y específica posible. Así, pueden seleccionarse o diseñarse

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compuestos químicos capaces de unirse con gran afinidad a los mismos receptores que nuestros mensajeros internos, consiguiendo así mimetizar o impedir su acción. Por ejemplo, se utilizan para tratar el asma, para el tratamiento de la hipertensión, para inhibir la excesiva secreción gástrica, como analgésicos, etcétera.

El camino abierto por Lefkowitz y Kobilka, seguido actualmente por muchísimos otros investigadores, permitirá seguir conociendo mejor las alteraciones de receptores en situaciones patológicas y avanzar en el diseño de nuevas estrategias terapéuticas. Hay aún mucho trabajo por hacer y muchas preguntas por contestar.

Federico Mayor Menéndez es catedrático de Bioquímica y Biología Molecular e investigador del Centro de Biología Molecular Severo Ochoa, Universidad Autónoma de Madrid. Es el presidente de la Sociedad Española de Bioquímica y Biología Molecular.

MECANISMOS DE COMUNICACIÓN ENTRE LAS CÉLULAS QUE REGULAN LA INMUNIDAD

Los hallazgos que constan en la edición actual de Immunity (http://www.immunity.com/), incluyen dos descubrimientos fundamentales:

1. Una molécula específica, perteneciente a un grupo conocido como quemoquinas, estimula el movimiento físico del receptor propio de las quemoquinas para que este se encuentre cerca de un receptor de células T del sistema inmunológico, al cual envía señales.

2. Identificación del sitio inalterable que usa la quemoquina para enviar sus mensajes.

Esto puede parecerse a una llamada telefónica: los investigadores de Mayo Clinic descubrieron que la quemoquina bajo estudio hace una llamada telefónica local, no de larga distancia, mediante una línea exclusiva para que sus instrucciones lleguen a donde deben llegar.

"Los caminos de señalización intracelulares responsables de los efectos biológicos de las quemoquinas en las células T han sido poco comprendidos", indica la Dra. Karen Hedin, inmunóloga de Mayo Clinic y autora principal del estudio. "Nuestros resultados amplían la comprensión de las señales de comunicación de la quemoquina con las células inmunológicas porque presentan sugerencias sobre posibles roles nuevos de comunicación para un grupo entero de moléculas. Esto es interesante debido a que estas moléculas, que se encuentran en todo el sistema inmunológico, regulan propiedades inmunes básicas. Este descubrimiento

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expande el campo de objetivos terapéuticos hacia los cuales apuntar nuevos tratamientos para enfermedades, incluso el VIH-1 o virus que causa el SIDA".

Las células T son células circulantes de ataque del sistema inmunológico que responden a la presencia de virus o bacterias en el organismo. Las quemoquinas imparten instrucciones a las células T, y son mensajeras intracelulares que ayudan a regular el sistema inmunológico al dirigir el movimiento celular y guiar el desarrollo, crecimiento, supervivencia y función de las células.

En años recientes, las quemoquinas se han convertido en un tema álgido en los estudios sobre el sistema inmunológico debido al poderoso papel de regulación que desempeñan en la función inmunológica, el cual aún no se comprende completamente.

Los efectos biológicos de las quemoquinas son manejados por moléculas llamadas receptores de quemoquina. Un ejemplo de un receptor de quemoquina importante es el CXCR4, tema del estudio actual de Mayo. El receptor de quemoquina CXCR4 estimula los movimientos y propiedades de las células T, así como la proliferación (y a veces, muerte) de muchos otros tipos de células.

El CXCR4 es importante también debido a que se une directamente al VIH-1 (Virus de inmunodeficiencia humana 1). Esta propiedad, junto con la capacidad del VIH-1 de unirse a otra célula del sistema inmunológico, llamada CD4, permite a los virus infectar a los linfocitos T.

En esta investigación también participaron por parte de Mayo los siguientes doctores: Ashok Kumar, Troy Humphreys y Patricia Bramati; asimismo, formaron parte de la investigación: Kimberly Kremer, Lavone Bradfield y Contessa Edgar, también de Mayo Clinic. El trabajo se financió en parte gracias a la filantropía de Barbara Lipps a Mayo Clinic y a subsidios de los Institutos Nacionales de Salud.

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NECESIDAD DE LA COMUNICACIÓN CELULAR

Una de las características esenciales de los seres vivos es su capacidad de ajustarse a las condiciones que les presenta el medio; a esta característica se la llama plasticidad. Dicha plasticidad es vital para las células, ya que, de no existir, sus posibilidades de sobre vivencia serían muy escasas. De hecho, la extinción de una especie indica que se sobrepasó su capacidad de ajuste. Imagínese por un momento a una célula o a un organismo sencillo en un medio específico; ahora, lo colocamos en otro de composición diferente. ¿Qué sucederá? En primer lugar, el organismo deberá percatarse del cambio y luego realizar los ajustes necesarios para continuar llevando a cabo sus funciones fundamentales. Ello implica que tiene la capacidad de "percibir", "escuchar" o "sentir" los cambios que se producen y de "responder" a ellos.

Si pensamos en organismos más complejos, como nosotros, por ejemplo, se verá que las células que nos forman se encuentran rodeadas por un medio (el líquido extracelular o medio interno), cuya composición varía, aunque dentro de límites relativamente estrechos. Estas células también están "escuchando" y "respondiendo" a dichos cambios. Ahora bien; si consideramos al individuo como un todo, nos resulta obvio que el conjunto de células que lo forman debe responder en una forma global, coordinada y armoniosa. Dado que estamos pensando en millones de células, dicha coordinación y armonía sólo puede lograrse mediante un amplísimo sistema de comunicación celular. Pongamos un ejemplo: imaginemos a un ilustre capitalino gozando de unas merecidas vacaciones en una de las hermosas playas de nuestra República Mexicana. Nuestro capitalino está cómodamente recostado disfrutando del Sol y las bellezas del lugar; de repente, observa que el oleaje aumenta y que va a ser cubierto por el mar. Es evidente que no permanecerá tranquilo, de inmediato parecerá que los ojos se salen de sus órbitas; la frecuencia y la fuerza de contracción de su corazón aumentarán, así como la amplitud de su respiración. Instantes después, hará todos los movimientos necesarios para poner "pies en polvorosa", alejándose del peligro. Además, le ocurrirán muchísimos otros cambios, la mayoría totalmente imperceptibles para él, pero sumamente importantes para permitir la respuesta global de su organismo: aumentará su tensión arterial, su sudoración, la concentración de combustibles (como los azúcares y las grasas) en su sangre, etc. Se diría que casi la totalidad de sus células se enteraron del acontecimiento y respondieron coordinadamente. Pero ¿cómo se enteraron? Esto ocurrió a través de una enorme, rápida y compleja red de comunicación celular, que se realiza y coordina por medio de dos grandes sistemas: el sistema nervioso y el sistema hormonal o endocrino. Ambos operan básicamente por medio de mensajes químicos.

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¿TODAS LAS CÉLULAS SE COMUNICAN?

Cabe aclarar un aspecto importante. Podría pensarse que sólo los organismos complejos, pluricelulares, establecen comunicación, pero no es así. Muchos organismos sencillos, unicelulares, también lo hacen. Como en el caso de algunos mohos que pueden vivir tanto en forma unicelular (amiboidea) como formando estructuras más complejas (el moho propiamente dicho), dependiendo de las condiciones que se les presenten. En este ejemplo, las células libres detectan los cambios en el medio y secretan mensajeros. Estos mensajeros llegan a otras células que, en respuesta, se agregan y se van diferenciando hasta formar las estructuras del moho.

Decíamos anteriormente que en los organismos pluricelulares la comunicación se realiza y coordina por medio de dos sistemas: el nervioso y el endocrino u hormonal. En realidad la interrelación entre ambos es tan estrecha, que pueden considerarse como uno solo: el gran sistema neuroendocrino. Este sistema capta los cambios en el medio externo, ajusta el medio interno y permite la acción de cada célula de forma tal que la respuesta global se integre. Es éste, pues, el comunicador y coordinador por excelencia. Sin embargo, considerar que el sistema neuroendocrino sólo interviene en la comunicación sería un grave error. En realidad hay comunicación celular entre todas las células y en todos los ámbitos como se verá más adelante. Por ejemplo, cuando nos enfrentamos a una infección hay una respuesta neuroendocrina global, pero además los muy diversos tipos de células de nuestro sistema inmune realizan una enorme labor para combatirla. En esta lucha participa una intrincadísima red de comunicación celular.

FORMAS EN LAS QUE OPERA LA COMUNICACIÓN CELULAR

Ahora se analizarán brevemente las seis principales formas en que opera la comunicación celular.

I) En el caso de la comunicación endocrina u hormonal, las células de las glándulas de secreción interna (como la hipófisis, la tiroides, los islotes del páncreas, las suprarrenales, los ovarios y los testículos) vierten su mensajero, es decir, las hormonas, al torrente circulatorio. Una vez en la sangre, estas hormonas circulan por todo el organismo e interactúan con algunas células que son "receptoras" para un mensajero dado, las cuales se llaman "células blanco". Ello indica que el mensajero es selectivo, esto es, que va dirigido únicamente a algunas células que pueden "escucharlo". Más adelante se verá de qué depende esta capacidad de "audición selectiva" de las células.

2) En la neurotransmisión, es decir, la comunicación química a través de las células nerviosas, las neuronas con sus largos axones están muy cercanas a las células con las que se comunican. La membrana externa de la neurona está "casi

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en contacto" con la membrana externa de la célula. Este "casi contacto" es una estructura especializada a la que llamamos sinapsis; en ella hay un espacio (el espacio sináptico) que separa a una célula de la otra. El flujo o sentido de la información es unidireccional y va de la neurona, o célula presináptica (que está antes de la sinapsis), a la célula receptora o postsináptica. En esta forma de comunicación, la célula presináptica vierte su mensaje (al cual llamaremos neurotransmisor) al espacio sináptico, y éste viaja e interacciona con la célula postsináptica, la cual lo recibe y responde.

3) Existe una variedad de comunicación que es una mezcla de las dos anteriores: la llamada secreción neuroendocrina o neurosecreción. En este caso, una célula formada a partir de tejido nervioso secreta su mensaje a la circulación. La neurohormona viaja en el torrente sanguíneo para interaccionar con células receptoras o "blanco".

4) La comunicación que se produce entre células relativamente cercanas, sin que para ello exista una estructura especializada (como es el caso de la sinapsis), recibe el nombre de paracrina. Esta comunicación tiene un carácter netamente local. Pongamos un ejemplo: imagínese que ocurre la ruptura de un pequeño vaso sanguíneo; inmediatamente se produce la liberación de algunos compuestos (mensajeros) que ocasionan una agregación de plaquetas en el sitio de ruptura. Las plaquetas, a su vez, secretan una serie de mensajeros que van a producir nuevos efectos: harán que otras plaquetas se agreguen, favoreciendo la formación de un coágulo, y estimularán la contracción de las células musculares del vaso sanguíneo. Todo ello es un organizado sistema de señales intercelulares tendientes a un fin específico: impedir la pérdida de sangre. Nótese que se ha hablado de comunicación entre varios tipos de células: las que cubren la superficie del vaso sanguíneo (endotelio), de las plaquetas y de las células musculares del mismo vaso. Hay muchas otras células que participan en este fenómeno y que para simplificar no se han mencionado. Es un proceso sencillo, local, y también se ha hablado de comunicación entre varios tipos de células mediante diversos mensajeros. Algunos de éstos son las llamadas hormonas locales o mediadores locales; se les ha dado el nombre de autacoides (que proviene del griego autos = propia y akos = remedio, y que pretende dar la idea de que son sustancias que se producen en el mismo organismo para su propia curación o alivio).

5) Comunicación yuxtacrina es el nombre que el doctor Joan Massagué ha dado a una forma de comunicación que existe entre células adyacentes, donde hay moléculas andadas a la cara externa de la superficie de una célula que hacen contacto con sreceptores localizados en la membrana de una célula contigua. Es interesante que, a diferencia de los otros sistemas, este factor esté anclado y por lo tanto no difunde en el medio. Quizá el mejor ejemplo para ilustrar este tipo de comunicación es el que ejerce el Factor de Crecimiento y Transformación alfa

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(TGF-a) que como su nombre indica, es un importante mensajero que regula el crecimiento y la diferenciación de muchas células.

6) Por último, existe la autocomunicación o comunicación autocrina, en la que una célula se comunica consigo misma, es decir, establece una especie de monólogo. Esta forma de comunicación podría parecer extraña, pero es muy importante. Véanse los siguientes ejemplos: a) se comentó, algunos párrafos arriba, que en la neurotransmisión la célula presináptica libera al mensajero para que actúe sobre la célula postsináptica; ahora bien, este mismo mensajero va a actuar sobre la célula presináptica (o sea aquella que lo liberó) para "avisarle" que todavía hay neurotransmisor en el espacio sináptico y así evitar una nueva descarga de mensajero; b) algunas células que liberan factores de crecimiento y proliferación, que actúan sobre ellas mismas, favoreciendo que se multipliquen. En algunos tipos de cáncer las células producen estos factores en forma continua, no controlada, lo cual hace que estas células se reproduzcan desordenadamente.

¿EXISTE UN TIPO DE MENSAJERO PARA CADA VARIEDAD DE COMUNICACIÓN CELULAR?

Vale la pena mencionar aquí que las células son sumamente versátiles y eficientes, de modo que una misma sustancia puede participar en varias de estas formas de comunicación. Analicemos, por ejemplo, el caso de la adrenalina (o epinefrina). Esta sustancia es una hormona producida por la médula de la glándula suprarrenal (comunicación endocrina), pero también es un neurotransmisor que actúa sobre células postsinápticas (neurotransmisión) y sobre la misma célula que la liberó (comunicación autocrina en un sentido general).

Otro caso interesante es el del Factor de Crecimiento y Transformación alfa al que ya me he referido en un párrafo anterior. Decíamos que este factor se encuentra anclado a la membrana de algunas células para realizar la comunicación yuxtacrina; sin embargo, existen condiciones en que la célula lo libera para que actúe no sólo sobre la célula inmediata adyacente, sino que difunde por el medio extracelular para actuar sobre otras células cercanas (comunicación paracrina). Se podría pensar que la célula ha usado una misma sustancia para realizar diferentes trabajos; de hecho así es, aunque esencialmente es uno solo: servir como vehículo de comunicación celular.

Otro aspecto interesante es que una misma célula puede ser sujeto de varios de estos tipos de comunicación.

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¿CÓMO SON LOS MENSAJEROS CELULARES?

Las sustancias que participan como mensajeros celulares pueden tener una naturaleza química muy variada; sin embargo, se pueden agrupar en tres clases fundamentales: los lípidos (entre los que se encuentran los esteroides y las prostaglandinas) los de naturaleza polipeptídica y las aminas.

Los esteroides son lípidos con una estructura química semejante a la del colesterol; de hecho, se sintetizan en las diversas glándulas a partir del colesterol. Entre los esteroides más importantes tenemos los siguientes: a) las hormonas sexuales masculinas y femeninas, b) los esteroides producidos por la corteza de las glándulas suprarrenales que regulan el metabolismo de la glucosa (cortisol y cortisona) y el manejo de iones como el sodio y el potasio (aldosterona), y c) una vitamina que es una prohormona: la vitamina D o calciferol.

En la figura se ilustran las estructuras químicas del colesterol, de una hormona sexual femenina y de una hormona sexual masculina. Estas hormonas se encargan de la maduración del organismo para que pueda efectuar sus funciones reproductivas; son en gran parte responsables de las diferencias que se observan entre machos y hembras de una misma especie, es decir, del dimorfismo sexual. Un experimento sencillo que se realiza frecuentemente en los laboratorios de enseñanza media es administrar hormonas sexuales masculinas a pollitos de pocos días de nacidos. Lo que se observa es que después de algunas semanas se produce en ellos un desarrollo precoz. No ocurre lo mismo si se administra colesterol u otra hormona, lo cual nos lleva a una consideración importante. Si se observan las estructuras de la figura 2 se notará que existen muchísimas semejanzas; de hecho, a primera vista, las fórmulas son muy parecidas, pero producen efectos muy diferentes, esto es, llevan mensajes diferentes. Pensemos en la sutil capacidad de reconocimiento de las células para lograr diferenciar estas substancias y que se produzcan los efectos deseados.

Otro tipo de hormonas son los polipéptidos. Estos compuestos están formados por la unión de muchos aminoácidos, los cuales se unen unos con otros mediante un

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enlace que llamamos peptídico (de ahí el nombre de polipéptidos, muchos enlaces peptídicos); cuando los polipéptidos son muy grandes (es decir, que rebasan un cierto peso molecular) se les llama proteínas. Dentro del grupo formado por los polipéptidos y las proteínas existen muchos tipos diferentes de mensajeros, como la insulina, el glucagon, la hormona antidiurética, la oxitocina, la angiotensina, los factores de liberación de las hormonas hipofisiarias, las endorfinas, los factores de crecimiento y de transformación, etc. Las células también tienen la capacidad de distinguir a todos estos mensajeros. Esta capacidad puede llegar a ser tan exquisita como para poder diferenciar el cambio en un solo aminoácido. Hagamos una analogía para hacerlo más claro; compárese al mensajero con una pared formada por múltiples ladrillos (los aminoácidos), la cual tiene discretas diferencias en color y forma; una célula puede distinguir entre dos "paredes" en las que la disparidad está en un solo "ladrillo". Esta capacidad de distinguir entre los muchos mensajeros puede ser absoluta, como en los casos anteriores; o relativa, es decir; en un caso dado, una célula puede "confundir" a un mensajero "A" con uno "B", principalmente cuando las cantidades del mensajero son grandes.

Otro tipo de hormonas son las aminas, compuestos que contienen nitrógeno unido a dos hidrógenos (-NH2). Dentro de los mensajeros que son aminas hay algunos aminoácidos como el glutámico, el aspártico y la glicina, y productos del metabolismo de aminoácidos, esto es, de su transformación en el organismo. Entre estos últimos están las hormonas tiroideas, la adrenalina, la serotonina, la histamina y la dopamina, entre otros. Además hay algunos compuestos sencillos como la acetilcolina.

La mayoría de estos mensajeros fueron descubiertos entre 1890 y 1930 en extractos de glándulas. Al mejorarse las técnicas bioquímicas pudieron ser purificados; esto ocurrió entre 1920 y 1960, y su estructura química fue determinada entre 1930 y 1970. Por ejemplo, hace 100 años, en 1895, Oliver y Schäfer descubrieron que un extracto de glándula suprarrenal era capaz de incrementar la tensión arterial; en 1899, Abel bautizaba al principio activo, es decir, a la sustancia responsable del efecto, con el nombre de epinefrina (adrenalina), y ya en 1901 su estructura era conocida. Pero no todo esto es obra de un pasado relativamente remoto; no fue sino hasta 1931 que dos ginecólogos estadounidenses, Kurzrok y Lieb, descubrieron que el semen producía la contracción de tiras de útero. Años más tarde, en 1935, Euler y Goldblatt reportaron que esta actividad se observaba también en el líquido de la próstata (de allí el nombre de prostaglandinas que recibieron estos compuestos). Su estructura fue elucidada en 1962 y continúa siendo un activísimo campo de estudio.

En los últimos 10 años, algunos factores de crecimiento han podido ser identificados y purificados, y su estructura química ha sido determinada; sin embargo, muchísimos más deben estar aún por identificarse. Esta es un área muy

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joven y en plena expansión. Apenas nos estamos asomando a los secretos de la comunicación celular y, por tanto, muchos mensajeros están por descubrirse. El lector verá más adelante que lo que sabemos ahora es sólo una minúscula fracción de lo que quisiéramos saber, y que, contrariamente a lo que se pudiera pensar, no todo está hecho; hay miles de cosas por descubrir, por lo que este campo de la ciencia se vuelve más interesante cada día.

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CONCLUSIONES:

La comunicación celular es la capacidad que tienen todas las células, de intercambiar información fisicoquímica con el medio ambiente y con otras células. La comunicación celular es un mecanismo homeostático, porque tiene como objetivo mantener las condiciones fisicoquímicas internas adecuadas para la vida frente a los cambios externos.

La comunicación celular puede establecerse de distintas formas que incluyen: a) la comunicación paracrina: la señal actúa sobre células vecinas; b) endocrina: la señal viaja por el torrente sanguíneo y alcanza células lejanas; c) autocrina: la señal llega a la misma célula de la cual salió; d) neurotransmisión: la señal es liberada por la célula emisora al espacio sináptico, donde es captada por la célula receptora; e) contactos célula-célula: la señal permanece anclada a la membrana de la célula emisora mientras interactúa con la célula receptora y f) mediante gaps: la señal se difunde desde la célula emisora a la receptora.

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Monografia Biologia Ghrupo 1

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