Monograf a de Pregrado: An alisis del Modelo Neuronal de ...

Monografıa de Pregrado:Analisis del Modelo Neuronal de

Hodgkin-Huxley sobre latransmision de potenciales de

accion en las neuronas

Juan Sebastian Calderon GarcıaAsesor: Dr. Camilo Sanabria

Universidad de los AndesDepartamento de Matematicas

August 7, 2016

A B S T R A C T

En el presente escrito se presentara el modelo neuronal propuesto porHodgkin y Huxley en el ano de 1952, que consiste en un conjunto deecuaciones diferenciales ordinarias no lineales que aproximan las car-acterısticas electricas de celulas excitables como las neuronas. Estemodelo serıa posteriormente galardonado con el Premio Nobel deMedicina en el ano de 1963. Con esta intencion, se abordaran prelim-inares teoricos como las ecuaciones de Kirchhoff, las ecuaciones dedifusion a traves de membranas, las ecuaciones de calor y de onda,los potenciales de Nernst y las ecuaciones GHK para potenciales elec-troquımicos. Posteriormente se presentara el contexto biologico delmodelo y el desarrollo matematico del mismo. Ademas, se discutiraun artıculo en el que se hacen correcciones a este modelo con el finde lograr una mayor consistencia entre los datos teoricos y los datosexperimentales.

2

Agradezco a mi familia y amigos que me han acompanado en esteprimer logro en mi vida academica. Quiero agradecer

profundamente a mis padres Lilia Garcıa y Martın Calderon por suapoyo incondicional y sus enormes esfuerzos. Agradezco a mi novia

Andrea Camila Barros Dıaz por su sonrisa. Quiero retribuir misagradecimientos a mis amigos: Nicolas Gonzalez, Jorge Madrid,Sergio Charpak, Carlos Barros, Daniel Martınez, Julian Huertas,

Daniel Rojas, David Aleman y demas personas que me acompanaronen este proceso universitario. Quiero agradecer a los grandes

profesores que me acompanaron y me brindaron su conocimiento.

C O N T E N T S

i preliminares 6

1 electromagnetismo 7

1.1 Diferencia de Potencial y Condensadores 7

1.1.1 Potencial electrico 7

1.1.2 Campo electrico 8

1.1.3 Placas Paralelas 9

1.1.4 Condensadores 10

1.2 Ley de Ohm y circuitos 11

1.2.1 Corriente electrica 11

1.2.2 Resistencia electrica y conductividad 12

1.2.3 Ley de Ohm 12

1.2.4 Circuitos 13

1.3 Leyes de Kirchhoff 14

1.3.1 Aplicacion de las leyes de Kirchhoff 14

1.4 Circuito RC 15

1.4.1 Descripcion 15

1.4.2 Procesos de carga y descarga del capacitor 16

2 ecuaciones de onda y de calor 21

2.1 Ecuacion de Onda 21

2.2 Ecuacion de Calor 23

3 difusion 24

3.1 Introduccion termodinamica 24

3.2 Caminata Aleatoria en una dimension 26

3.3 Dispersion y desplazamiento RMS 27

3.4 Coeficiente de difusion 28

3.5 Leyes de Fick 33

3.5.1 Primera Ley 33

3.5.2 Ecuacion de continuidad y Segunda Ley 35

3.5.3 Segunda Ley (Conservacion de la masa) 37

3.6 Difusion Membranal (Analogo quımico de la Ley deOhm ) 37

4 potencial de nernst y ecuaciones ghk 40

4.1 Ley de Planck y Ecuacion de Einstein 40

4.1.1 Definiciones preliminares 40

4.1.2 Deduccion 41

4.2 Potencial de Nernst 44

4.3 Ecuaciones GHK 45

4.3.1 Flujo y corriente GHK 46

4.3.2 Potencial GHK y canales de varios iones 48

4

CONTENTS

ii modelo neuronal de hodgkin-huxley y correc-ciones 52

5 modelo original de hodgkin y huxley 53

5.1 Descripcion biologica 53

5.1.1 Polarizacion celular 54

5.1.2 Polarizacion neuronal 56

5.1.3 Hiperpolarizacion o Despolarizacion de la neu-rona 57

5.1.4 Canales de control para Sodio y Potasio 57

5.1.5 Potencial de Accion y propagacion 59

5.1.6 Sinapsis 59

5.1.7 Celulas de Schwann 60

5.2 Modelo matematico 61

5.2.1 Condiciones iniciales 61

5.2.2 Ecuaciones iniciales 63

5.2.3 Conductancia del potasio 64

5.2.4 Conductancia del sodio 69

5.2.5 Conductancia de iones secundarios 70

5.2.6 Circuito Modelo, potencial de accion y Ecua-ciones de Hodgkin-Huxley 71

5.2.7 Propagacion de los impulsos 73

6 modelo modificado 76

6.1 Introduccion 76

6.1.1 Motivacion 76

6.1.2 Primer analisis y acercamiento 77

6.2 Metodologıa y Resultados 78

6.2.1 Caracter sigmoidal de la corriente de Potasio 78

6.2.2 Correccion a la corriente iK 79

6.2.3 Correccion matematica de la corriente 80

6.2.4 Correcciones al parametro βn 82

7 conclusiones 85

iii anexos 86

8 codigo caminata aleatoria 87

9 codigo solucion ecuaciones de hodgkin y hux-ley 88

iv bibliografia 90

5

Part I

P R E L I M I N A R E S

1E L E C T R O M A G N E T I S M O

El modelo neuronal propuesto por Hodgkin y Huxley plantea el fun-cionamento de la membrana celular como un circuito electrico. Enel presente capıtulo discutiremos algunos aspectos tecnicos que in-volucran nociones fısicas que nos permitiran entender los circuitosy en consecuencia el futuro planteamiento del modelo matematico.Una vez estudiados los conceptos basicos, se presentaran las leyesde Kirchoff que describen matematicamente el funcionamiento de uncircuito electrico. Por ultimo, se presentara la solucion a un circuitoen especial que usaremos mas adelante en la descripcion del modeloneuronal.

1.1 diferencia de potencial y condensadores

En el espacio fısico R3, sabemos que un conjunto de cargas electricasQ = qi genera una fuerza neta ~F(~r) de atraccion o repulsion segunsea el caso, sobre una carga electrica q ubicada en la posicion~r desdeel origen de coordenadas1 . Dicha fuerza depende de la carga q y dela posicion en el espacio de la misma, siguiendo la Ley de Coulomb2.

La medida de carga electrica en el sistema internacional es elCoulomb. Se representa por C. El electron e es la partıculade carga fundamental tal que su carga electrica asociada ese = −1.6× 10−19C

Ciertamente en cercanıas de dicho conjunto Q, el transporte de unacarga q desde un punto del espacio a hasta el punto b, requerira ciertacantidad de energıa.

1.1.1 Potencial electrico

Suponga tenemos el conjunto de cargas Q = qi en el espacio. Se de-fine Potencial electrico en un punto~r generado por Q, a la funcion es-

1 Notese que la definicion de la fuerza neta ~F(~r) pudo haberse definido de una man-era mas formal como la suma de las fuerzas individuales ~Fi(~r,~ri) correspondientesa las cargas qi y su posicion ~ri en el espacio. Esta aclaracion no es de gran importan-cia para nuestro objetivo pero puede aclarar el porque al final solo nos interesara laposicion~r de la carga q, una vez hemos fijado el conjunto Q en el espacio

2 Dadas dos cargas q1 y q2 separadas una distancia d entre sı, |~F| ∝q1q2

d2

7


calar V(~r) que representa la cantidad de energıa por unidad de cargaque se requiere para transportar una carga positiva hasta ~r desde elinfinito donde V = 0 por convencion. Es en otras palabras, una me-dida de que tanta energıa se debe invertir para vencer el efecto de lafuerza neta sobre q generada por Q.

Se define Potencial electrico entre dos puntos en el espacio ~a y~b a la funcion escalar Vab = V(~a) − V(~b) = Va − Vb. Ciertamente,esta funcion representa la cantidad de energıa que se requiere paratransportar una unidad de carga positiva q entre estos dos puntos.Por simplicidad se denota siempre por ∆V o simplemente V.3

De esta manera, cuando se hable de potencial de membrana V sehablara de una diferencia de potencial electrico entre las paredes (inte-rior y exterior) del interior de la membrana celular; diferencia debidaa la acumulacion de cargas electricas y al flujo de iones a lo largo dela membrana. En las proximas secciones esta aclaracion sera muchomas evidente.

La medida de potencial electrico en el sistema internacional esel Voltio. Se representa por V.

1.1.2 Campo electrico

Suponga que tenemos el conjunto de cargas Q = qi en el espacio.Se define el campo electrico ~E(~r) generado por Q sobre una cargapuntual q ubicada en la posicion~r, como el campo vectorial (campode fuerzas) dado por:

~E(~r) =~F(~r)

q(1)

Donde ~F(~r) representa la fuerza que ejerce el conjunto Q sobre q.Notese que esta definicion es una propiedad intrınseca4 al conjuntoQ, de allı la razon por la cual se habla de un campo de fuerzas, puesen realidad depende de cada punto ~r en el que coloquemos nuestracarga q (fısicamente conocida como carga de prueba).

De una manera mas intuitiva, directamente de la definicion, uncampo electrico es simplemente la fuerza por unidad de carga queel conjunto Q puede ejercer a una distancia r. Introduzcamos ahorauna definicion que nos ayudara a entender la relacion entre potencial

3 A lo largo del documento se hara referencia a esta distincion cuando sea necesario.La intuicion de esta simplicidad por la notacion, se esconde detras del hecho deque al considerar una diferencia entre dos magnitudes, puedo redefinir ∆V = V(~a)asignandole a~b un potencial nulo (V(~b) = 0).

4 Recordando la ley de Coulomb se tiene que el campo generado por una carga pun-

tual Q en el punto~r satisface |~E(~r)| ∝Q|~r| . Notese que la relacion anterior no depende

de la carga de prueba q

8


y campo electrico:

En fısica, un campo de fuerzas ~E(~r) es conservativo si existeuna funcion V(~r) escalar, tal que:

~E(~r) = −∇V(~r) (2)

Donde el operador ∇ representa el gradiente. Dicha funcionV(~r) se denomina la funcion potencial y corresponde exacta-mente con el potencial electrico definido anteriormente.

En el presente documento trabajaremos con campos electricos con-servativos5. De esta manera, la presencia de un potencial electriconos brinda informacion sobre el campo electrico (conservativo) queproduce. De igual manera, un campo conservativo nos puede darinformacion sobre la diferencia de potencial, como veremos a contin-uacion.

1.1.3 Placas Paralelas

El siguiente resultado habla del potencial en un conjunto electrico lla-mado placas electricas paralelas. Dicho sistema consiste en dos pla-cas metalicas con cargas iguales pero de signo opuesto (+Q y −Q),separadas a una distancia d. Dicho sistema genera un campo electricoconstante en su interior como veremos a continuacion.

Lema 1. Consideremos un campo electrico en una dimensionE(x) = E constante. Este campo esta comprendido entre dos pla-cas electricas paralelas con una separacion d. Entonces, la diferenciade potencial entre ambas placas viene dada por: V = V0 −Vd = Ed.

Demostracion: Sabemos de la ecuacion (2) que ~E(~x) = −∇V(~x).Como estamos trabajando en una sola dimension (el eje x) tenemosentonces:

E(x) = −dVdx∫ d

0Edx = E

∫ d

0dx = −

∫ V(d)

V(0)dV

Ed = V0 −Vd = V

De esta manera, la diferencia de potencial entre las dos placas par-alelas viene dado por V = Ed.

5 Se llaman conservativos porque la energıa que se invierte para mover una partıculade carga q a traves del campo, es igual a la variacion de la energıa de la partıcula.Es una nocion de conservacion de la energıa

9


La siguiente imagen ilustra el sistema de placas paralelas descritoanteriormente.

Figure 1: Campo electrico constante entre dos placas paralelas.Tomado de: Serway, Fısica 2. Quinta Edicion Wordpress

En la vida practica, una fuente de voltaje (una fuente generadorade una diferencia de potencial) se puede pensar como un sistema deplacas paralelas como el que se describe en la Figura 1. Es importantereconocer que hay un lado positivo y otro lado con carga negativa. Enla literatura tradicional tambien se encuentran representaciones comola siguiente:

Figure 2: Representacion estandar de una fuente de voltajeo de una fuente generadora de diferencia de po-tencial. Siempre se distingue su lado positivo desu lado negativo, por barras largas y cortas re-spectivamente. Imagen tomada y modificada de:https://ingelibreblog.wordpress.com/2014/01/29/introduccion-a-la-teoria-de-circuitos-conceptos-fundamentales-ii/

Como veremos en las secciones posteriores, el flujo de iones atraves de la membrana puede verse de alguna manera como el flujode cargas electricas entre dos placas paralelas.

1.1.4 Condensadores

Un capacitor o condensador es un sistema que consiste de dos placaselectricas (conductores) separadas por un material aislante6. Cadaconductor inicialmente tiene una carga neta cero, y los electrones sontransferidos de un conductor al otro. Esta accion se llama cargarel capacitor. Al final, los dos conductores tendran cargas de igual

6 Un material aislante es un material que presenta una resistencia al flujo de cargas ensu interior

10

1.2 ley de ohm y circuitos

magnitud pero de signo contrario. De esta forma la carga neta delcapacitor en su conjunto permanece igual a cero. Usualmente se diceque un capacitor tiene carga Q, o que una carga Q esta almacenadaen el capacitor. Esto significa que la placa que cedio electrones tienecarga +Q mientras que aquella que recibio electrones tiene carga −Q.

Cuando el capacitor esta cargado, hay cargas de igual magnitud Qy signo opuesto en los dos conductores, lo que genera un sistema deplacas electricas paralelas como vimos anteriormente con una diferen-cia de potencial V en su interior. Es decir, a un capacitor le podemosasociar entonces una diferencia de potencial. Para ello, se introduceuna nueva magnitud fısica conocida como la capacitancia C. Estamagnitud7 se define como la razon de Q a V.

C =QV

(3)

La medida de capacitancia en el sistema internacional es elFaradio. Se representa por Far.

De acuerdo a la manera en que se describe un capacitor, tenemosun flujo de cargas que con el tiempo se van acumulando. Es claroentonces que su potencial electrico es una cantidad que variara conel tiempo (a medida que la carga acumulada va cambiando). Porlo tanto en un capacitor, en principio V = V(t). De igual forma,tendremos que Q = Q(t) asumiendo que la capacitancia permanececonstante en el tiempo.


Las leyes de Ohm son un conjunto de ecuaciones que obedecen aleyes de conservacion de la carga electrica y la energıa en un sistemaelectrico. Seran de gran utilidad en el estudio de los circuitos, peropara ello definamos primero algunas nociones fısicas que nos ayu-daran a entender la fısica de las cargas en movimiento.

1.2.1 Corriente electrica

Sea Q la carga encerrada en una region del espacio. La magnitudcorriente electrica I, describe la rapidez de flujo de la carga Q por enesta region. En otras palabras:

i =dQdt

(4)

7 Normalmente el contexto nos dira si C se refiere a una capacitancia o se refiere a launidad de carga electrica (el Coulomb)

11


La unidad de corriente en el sistema internacional es el ampe-rio A. 1 A=1 C/s

Retomando el enfoque intuitivo, la presencia de una corriente electricainmediatamente nos habla de cargas en movimiento.

1.2.2 Resistencia electrica y conductividad

Las cargas electricas en movimiento se moveran de acuerdo al ma-terial en que se encuentran. Se denomina resistencia electrica a lamedida de la oposicion que tienen los electrones a moverse a travesde un conductor. Se representa por la letra R. Es entonces unapropiedad intrınseca del material en el que se tenga el movimientode cargas electricas.

La unidad de resistencia en el Sistema Internacional es elohmio, que se representa con la letra griega omega Ω.

Notese que intuitivamente la resistencia del material frena el flujode carga desde un extremo a otro del conductor. Este desbalance decargas ciertamente generara una diferencia de potencial. Mas ade-lante se hablara de ello, primero definamos otra magnitud fısica quepor el contrario, nos da informacion de que tan buen conductor esun material. La conductividad es el inverso de la resistencia y cierta-mente indica que tan facil circulan los electrones por el material. Serepresenta por la letra g y se mide en mhomios8.

g =1R

(5)

1.2.3 Ley de Ohm

La Ley de Ohm es una ley experimental que relaciona la diferenciade potencial V generada por una resistencia electrica R, por la quepasa una corriente electrica i. Dicho esto, se dice que un conductorsatisface la ley de Ohm si:

V = iR (6)

que escrita en terminos de la conductividad electrica es:

i = gV (7)

En otras palabras, la Ley de Ohm nos dice que cuando se tienen car-gas en movimiento (una corriente electrica i) en un material que pre-senta una resistencia R al flujo de electrones en su interior, tendremosun desbalance de cargas que generara una diferencia de potencial V.

8 Un mhomio equivale al inverso de un ohmio

12


1.2.4 Circuitos

Un circuito es una red electrica (interconexion de dos o mas com-ponentes, tales como resistencias, condensadores, fuentes de voltajee interruptores) que contiene al menos una trayectoria cerrada. Lasrepresentaciones mas sencillas son las siguientes:

Figure 3: Modelo de circuito sencillo en el que se ilustran los sımbolosde una resistencia R, un condensador C y una fuente depotencial electrico V

Figure 4: Modelo circuito con mallas en el que se ilustran los diversoscomponentes de un circuito ası como su division en mallas.

Dicho de otra manera, un circuito es un camino por el que circulauna corriente atravesando diversos artefactos electronicos. Por ejem-plo, en la figura 3 se ilustran los sımbolos para una fuente de voltajeV, una resistencia R y un condensador C. En la figura 4 se ilustrandos componentes basicos a entender:

• Una union o nodo es el punto donde la corriente se divide. Enotras palabras es el punto donde la corriente se bifurca.

• Una malla es una trayectoria cerrada del circuito. (En la figura4 se ilustran dos mallas, 1 y 2)

13

1.3 leyes de kirchhoff

1.3 leyes de kirchhoff

Las leyes de Kirchhoff son un conjunto de dos reglas que permiten,usando la ley de Ohm (6), la ley de conservacion de energıa y la leyde conservacion de la carga, encontrar informacion sobre un circuitoelectrico. Estas son:

LEYES DE KIRCHHOFF:

1. La suma de las corrientes que entran en una union debeser igual a la suma de las corrientes que salen de la union.∑ iin = ∑ iout

2. La suma algebraica de los cambios de potencial a travesde todos los elementos, alrededor de cualquier malla cer-rada en el circuito debe ser cero. ∑i ∆Vi = 0

Notese que la primera ley es una consecuencia de la conservacionde la carga (la cantidad de carga que entra es la misma que sale)mientras que la segunda es una consecuencia de la conservacion dela energıa (cualquier carga en un circuito cerrado debe ganar tantaenergıa como la que pierde).

1.3.1 Aplicacion de las leyes de Kirchhoff

Para aplicar las leyes de Kirchhoff lo primero que hay que hacer esdividir el circuito en mallas. Luego se debe asignar una direccion ar-bitraria a las corrientes, asignarles una direccion a las mallas (horariao antihoraria). Esto nos permitira trabajar cada malla como un cir-cuito independiente para posteriormente realizar los siguientes dospasos:

• A cada nodo del circuito escribir la primera ley de Kirchhoffpara las corrientes (las corrientes que salen del nodo es igual alas corrientes que entran).

• Para cada malla escribir la segunda ley de Kirchhoff ası: si ten-emos n elementos en la malla (resistencias, fuentes de voltaje,etc.) escribimos: V1 ±V2 ± ...±Vn = 0

Para decidir los signos de cada Vi, se aplica la siguiente convencionsobre cada uno de los n elementos de la malla al momento de escribirla ecuacion (la flecha que indica Recorrido se refiere a la direccion quele asignamos a la malla):

14

1.4 circuito rc

Figure 5: Convencion de signos para escribir la segunda ley de Kirch-hoff. En la primera parte se ilustra como escribirla si ten-emos una fuente de voltaje en la malla. En la segunda partese ilustra con que signo escribir esa caıda de potencial us-ando la ley de Ohm. Tomado de: Serway, Fısica 2. QuintaEdicion Wordpress

Notese que el planteamiento anterior nos brinda entonces un sis-tema de ecuaciones que se quiere resolver. El objetivo final de estasecuaciones es encontrar los valores de las corrientes y las caıdas depotencial respectivas a cada elemento del circuito. Para entender demanera mas clara como se aplican estas leyes, la siguiente seccion nosbrinda un ejemplo de circuito que sera de gran utilidad en la analogıade la membrana celular como hemos estado mencionando a lo largodel documento.

1.4 circuito rc

1.4.1 Descripcion

Un circuito RC es aquel en el que inicialmente se tiene un capacitordescargado C (capacitancia constante) y una resistencia R (resistenciaconstante), conectados a una fuente de voltaje V (fuente de voltajeconstante):

Figure 6: Circuito RC. Tomado de: https://lizvilla1709.wordpress.com/temas-2/circuitos-rc/

15

1.4 circuito rc

Como mencionamos anteriormente, si asumimos una capacitanciaconstante, tendremos una carga y una corriente que dependeran deltiempo. Esto a su vez se traduce en un potencial dependiente deltiempo dentro del capacitor como lo ilustra el siguiente lema.

Lema 2. Para un circuito RC, la corriente que atraviesa el capacitor

es iC(t) = CdVdt

Demostracion: Recordando que i =dQdt

y que C = Q/V se tieneque la corriente en el capacitor iC es:

iC(t) =dQdt

=ddt(CV)

Como C se asume constante se tiene que:

iC(t) = CdVdt

hallando ası la relacion esperada para iC

1.4.2 Procesos de carga y descarga del capacitor

A continuacion se mostraran importantes resultados que nos ayu-daran a entender mas adelante el modelo membranal. Para ello sedescriben dos procesos:

• Cargar condensador: Se cierra el interruptor en el circuito RCque impedıa que las cargas fluyeran. Al cerrarse las cargascomienzan a circular ante la presencia del potencial V siguiendola ley de Ohm (6) y se comienzan a acumular en el condensador(Ver figura 7).

• Descargar condensador: Se retira la fuente de potencial V unavez el condensador adquiera determinada carga. Como el con-densador produce una diferencia de potencial, las cargas em-pezaran a circular aun habiendo retirado la fuente de voltajeinicial (Ver figura 8).

16

1.4 circuito rc

Teorema 3. Para un circuito RC se cumplen las siguientes rela-ciones:

• Durante la carga del capacitor:

i(t) = i0e−t/RC

q(t) = Q(1− e−t/RC)

donde i0 = V/R y Q representan la corriente inicial y la cargamaxima del capacitor, respectivamente.

• Durante la descarga del capacitor:

q(t) = Qe−t/RC

i(t) = i0e−t/RC

donde esta vez Q corresponde a la carga inicial acumulada enel capacitor antes de la descarga e i0 = Q/RC es la corrienteinicial que circula por el capacitor en la descarga

Demostracion: Suponga que el capacitor esta inicialmente descar-gado. Cuando el interruptor se cierre en t = 0, las cargas inician afluir produciendo una corriente en el circuito y acumulando carga enel capacitor. El diagrama para la carga es el siguiente (recordando lanotacion ε para representar una fuente de potencial V):

Figure 7: Circuito inicialmente abierto con el capacitor descargado.Para cargarlo se cierra el circuito con el interruptor. Tomadoy modificado de: Serway, Fısica 2. Quinta EdicionWordpress

Una vez cerrado el interruptor se aplica la segunda ley de Kirchoff:∑i ∆Vi = 0, para la unica malla existente. Primero asignandole elsentido antihorario y luego se asignan direcciones a las corrientescomo lo muestra la figura. De esta forma:

V − i(t)R− q(t)C

= 0 (8)

17

1.4 circuito rc

donde iR es la caida de potencial en la resistencia siguiendo la leyde Ohm y q(t)/C es la caida de potencial en el capacitor a tiempot > 0. Cuando t = 0, i = i0 y q(0) = 0 (el capacitor esta descargado).Se tiene entonces que:

V − i(0)R− q(0)C

= 0

V − i0R = 0

entonces i0 = V/R. Cuando el capacitor alcanza su carga maximaQ a un tiempo T, ya no hay diferencia de potencial y por tanto nohay corriente en el circuito, entonces:

V − i(T)R− q(T)C

= 0

V − QC

= 0

entonces Q = CV. Si ahora derivamos la ecuacion (8) con respectoal tiempo se obtiene:

ddt

(V − i(t)R− q(t)

C

)= 0

0− 1C

ddt

q(t)− Rddt(i(t)) = 0

Rdi(t)

dt+

i(t)C

= 0∫ i

i0

di(t)i(t)

= − 1RC

∫ t

0dt

ln(

i(t)i0

)= − t

RC

i(t) = i0e−t/RC =VR

e−t/RC

Para calcular ahora la carga en el capacitor, recordemos que i(t) =ddt

q(t). Usando entonces la ecuacion encontrada para la corriente setiene que:

ddt

q(t) =VR

e−t/RC∫ q

0dq =

VR

∫ t

0e−t/RCdt

q(t) = VC(

1− e−t/RC)= Q

(1− e−t/RC

)Ahora, consideremos el caso de la descarga del condensador. El

diagrama que lo ilustra es el siguiente:

18

1.4 circuito rc

Figure 8: Descarga del capacitor. Circuito abierto inicialmente conel condensador cargado y luego se cierra generando unadiferencia de potencial dada por el condensador. Tomadode: Serway, Fısica 2. Quinta Edicion Wordpress

Se tiene el condensador con una carga inicial Q, una resistenciay un interruptor. Cuando el interruptor esta abierto tenemos unadiferencia de potencial en el condensador Q/C y en la resistencia es0 pues i = 0. Si cerramos el interruptor en el tiempo t = 0 y retiramosla fuente de voltaje que tenıamos al inicio; la carga comienza a fluirdesde el condensador y este inicia su descarga. Usando nuevamentela segunda ley de Kirchhoff en la malla con sentido antihorario setiene que:

−i(t)R +q(t)C

= 0

i(t)R =q(t)C

Por conservacion de la carga, siguiendo la primera ley de Kirchhoff,la corriente en el circuito debe ser igual a la tasa en el decrecimiento

de la carga se tiene que i(t) = − ddt

q(t). Ası:

− ddt

q(t)R =q(t)C∫ q

Q

dqq

= − 1RC

∫ t

0dt

ln(

q(t)Q

)= − t

RC

q(t) = Qe−t/RC

Si ahora derivamos esta ultima relacion con respecto al tiempoobtenemos i(t) y por lo tanto:

i(t) = − ddt

q(t) =Q

RCe−t/RC = i0e−t/RC

19

1.4 circuito rc

donde i0 = Q/RC.Hasta ahora hemos discutido los fundamentos de circuitos nece-

sarios para afrontar el modelo matematico para las neuronas quepresentaremos mas adelante pues se modelara el flujo de iones porla membrana como una corriente que fluye a traves de un circuitoelectrico.

20

2E C U A C I O N E S D E O N D A Y D E C A L O R

En el presente capıtulo vamos a estudiar la ecuacion de onda querepresenta el movimiento ondulatorio en una sola dimension (en eleje z) con el tiempo. Despues mencionare la ecuacion de calor yuna interpretacion de la misma pues nos sera de gran utilidad en lasiguiente seccion cuando hablemos de las leyes de Fick.

2.1 ecuacion de onda

Sea una funcion f (x, t) que se mueve en el eje x. En otras palabras,vemos a f (x, t) como una coleccion de funciones de x parametrizadaspor t1.

Un Pulso es la funcion g(x) = f (x, 0) que corresponde a una fo-tografıa de la funcion f (x, t) en el tiempo t = 0 y que en cualquierinstante del tiempo mantiene su forma. Decimos entonces que f (x, t)representa la propagacion del pulso g(x) con velocidad constante vsi:

f (x, t) = g(x− vt) (9)

Figure 9: Pulso de una onda que se mueve en el eje xcon una velocidad v. Tomado y modificado de:http://slideplayer.es/slide/1045363/

1 Para cada valor de tiempo τ, tenemos una funcion correspondiente f (x, τ)

21

2.1 ecuacion de onda

Para nuestro caso de estudio vamos a considerar la ecuacion deonda unidimensional (en el eje x) en la que el medio de propagacionno tiene absorcion ni dispersion. En un medio con esas caracterısticastenemos que una onda es una perturbacion del medio que se propagacon una velocidad y forma constantes. Dicha onda la denotamoscomo f (x, t). El siguiente teorema nos describe la dinamica de unpulso que se propaga en el eje x con una velocidad constante v.

Teorema 4. Sea f (x, t) una funcion que representa al pulso g(x) =f (x, 0) que se propaga en el eje x a lo largo del tiempo t. Dichafuncion satisface la ecuacion de onda:

∂2 f∂x2 =

1v2

∂2 f∂t2

Demostracion: Tenemos un pulso g(x) que se propaga con veloci-dad v. Notese ademas que dicho pulso corresponde al perfil de ondadado como condicion inicial. Es decir:

g(x) = f (x, 0)

De esta manera, la onda simple que estamos estudiando (9) debesatisfacer la relacion: f (x, t) = f (x − vt, 0). Definamos u = x − vt.Tenemos entonces que f (x, t) = f (x − vt, 0) = f (u, 0). Deduzcamosahora la ecuacion de onda hallando relaciones entre las derivadasespaciales y temporales.

∂ f∂x

=∂ f∂u

∂u∂x

=∂ f∂u

∂2 f∂x2 =

∂

∂x

(∂ f∂x

)=

∂

∂x

(∂ f∂u

)=

∂2 f∂u2

∂u∂x

=∂2 f∂u2

De esta manera concluimos que:∂2 f∂x2 =

∂2 f∂u2 . Si ahora calculamos

la derivada temporal:

∂ f∂t

=∂ f∂u

∂u∂t

= −v∂ f∂u

∂2 f∂t2 =

∂

∂t

(∂ f∂t

)= −v

∂

∂t

(∂ f∂u

)= −v

∂2 f∂u2

∂u∂t

= v2 ∂2 f∂u2

De esta manera, combinando los resultados obtenidos en las ecua-ciones, obtenemos que:

∂2 f∂x2 =

1v2

∂2 f∂t2 (10)

De esta manera obtenemos la ecuacion de onda para un pulso quese mueve en direccion del eje x con velocidad constante v.

22

2.2 ecuacion de calor

Usaremos este resultado mas adelante en la descripcion matematicadel modelo, pues mostraremos que los mensajes neuronales seranpulsos electricos que se propagan a lo largo del axon, siguiendo laecuacion de onda.

2.2 ecuacion de calor

La ecuacion de calor es una ecuacion diferencial de segundo ordenque describe el flujo de calor (para nuestro caso de interes en unadimension) a lo largo de un material que puede presentar una re-sistencia al flujo de la energıa calorıfica en su interior. La ecuacion decalor para la temperatura T en una dimension es entonces:

∂T(x, t)∂t

= α∂2T(x, t)

∂x2 (11)

donde α es el coeficiente de conductividad termica del material quemide la resitencia del material al flujo del calor. Mas adelante, en laseccion de difusion veremos la relevancia en los procesos de difusion.De igual forma, en la descripcion de la segunda ley de Fick como unaconsecuencia de la conservacion de masa, veremos una deduccion deesta ecuacion.

23

3

D I F U S I O N

La difusion en nuestro caso de interes se refiere al movimiento de ma-terial biologico a traves de un medio es un proceso que depende delas caracterısticas fısicas del mismo, gradientes de concentracion y deltransporte activo de sustancias. Todo este mecanismo de transportede material biologico puede ser modelado formalmente considerandoel movimiento de partıculas a traves de un medio que posee cierta re-sistencia al flujo y difusion de algunas sustancias.

La intencion del presente capıtulo es modelar matematicamente elproceso de difusion visto como un conjunto de caminatas aleatoriasde partıculas identicas e independientes entre sı. Lo anterior con elobjetivo de presentar una descripcion intuitiva de lo que se conocecomo coeficiente de difusion.

Finalmente se hablara de las leyes de Fick que describen el flujo departıculas como una consecuencia natural de gradientes de concen-tracion y ademas nos presentan una manera interesante de modelarel flujo membranal. Al final del capıtulo se hara un primer acer-camiento al analisis del comportamiento de la difusion a traves de lamembrana celular. Esto nos dara una introduccion matematica a labiologıa del modelo neuronal.

3.1 introduccion termodinamica

Sabemos que las moleculas que constituyen la materia estan en con-stante movimiento. Ademas la fısica nos ha mostrado la relacion queexiste entre la velocidad y la temperatura de un sistema de partıculas.Lo anterior, viene termodinamicamente descrito por el teorema deequiparticion de la energıa que nos asegura que la energıa cinetica1 deun sistema en equilibrio termodinamico esta distribuida de maneraequitativa entre sus grados de libertad de movimiento (i.e. rotacion,traslacion, vibracion). La energia cinetica promedio K de una partıculaen un eje viene dada por:

K =kT2

(12)

1 Recordemos que la energıa cinetica se define como la energa asociada al movimientoo mas precisamente a la velocidad de las partıculas del sistema a considerar

24

3.1 introduccion termodinamica

donde k corresponde a la constante de Boltzmann y T es la tem-peratura que se mide en Kelvin. El factor de 1/2 en la ecuacion(12) proviene del formalismo de la mecanica estadıstica en el cual seplantea que la energıa cinetica promedio viene dada por K = h kT

2donde h es el numero de grados de libertad. En este caso comotenemos solo una direccion de movimiento (eje x), tenemos un sologrado de libertad y en consecuencia h = 1.

Este promedio antes descrito se hace para una sola partıcula en untiempo determinado. Asumamos ahora que el mismo principio aplicaigualmente para el promedio K, pero esta vez de un conjunto departıculas. Recordemos que para una partıcula, la energıa cinetica

K viene dada por K =mv2

2donde v es la velocidad de la partıcula.

Entonces para N partıculas identicas, de masa m y posiblemente convelocidades diferentes tendremos que:

K =∑i Ki

N=

∑imvi

2

2N

=m ∑i vi

2

2N=

m2

(∑i vi

2

N

)=

mv2

2(13)

De esta manera si igualamos las ecuaciones (12) y (13) obtenemosla siguiente relacion:

v2 =kTm

(14)

Notese que con la ecuacion (14) tenemos una medida promedio dela velocidad que solo depende de la temperatura del sistema y de lamasa de las partıculas. De esta manera obtenemos un valor prome-dio para la velocidad de las partıculas en un medio unidimensional,dadas la masa m y la temperatura fija T.

Una partıcula no se desplaza mucho con esta velocidad sin anteschocar con otra partıcula o con el medio en el que se desplaza. Deesta manera, luego de dicha colision (se asume elastica, es decir, quese conserva el momento lineal2) la partıcula tomara otra direccionpero con la misma velocidad. Como vamos a considerar movimien-tos unidimensionales, esto se traduce a decir que la partıcula retro-cede o avanza con la misma velocidad dependiendo de si choca o nocon algun obstaculo. Dicho esto, podremos modelar el movimientode la partıcula como el resultado de una caminata aleatoria como loveremos a continuacion.

2 El momento lineal de una partıcula de masa m y velocidad ~v se define como lamagnitud ~p = m~v. Dicho esto, un choque elastico se define formalmente como elchoque entre dos partıculas en el que se conserva la energıa y el momento lineal (i.ela suma de las energıas iniciales es igual a la suma de las energıas finales. Analogopara el momento lineal).

25

3.2 caminata aleatoria en una dimension

3.2 caminata aleatoria en una dimension

Una caminata aleatoria en una dimension consiste en un procesoestocastico3 en el que una partıcula, que parte desde el origen, semueve hacia la derecha o hacia la izquierda con probabilidades py 1− p respectivamente. Para el desarrollo matematico del mismo,realizamos una discretizacion del tiempo en intervalos ∆t en los queuna partıcula se mueve ∆x en su posicion, ya sea a la izquierda o a laderecha. Este movimiento claramente es aleatorio y para el presentecaso se impone que p = 1/2. En pocas palabras es un proceso justo,en el que tenemos la misma probabilidad de ir a la derecha o a laizquierda.

Una vez planteado el modelo de caminatas aleatorias para unapartıcula, es natural preguntarse por el comportamiento de la posicionfinal de la partıcula. El siguiente lema describe entonces el compor-tamiento probabilstico de la posicion final, asumiendo que la partıcularealizo n movimientos aleatorios (describe entonces una probabilidadcondicional).

Lema 5. Suponga tenemos una partıcula que modelamos por unacaminata aleatoria unidimensional con p = 1/2. Sean n y m,numeros enteros tal que −n ≤ m ≤ n. La probabilidad p(m|n)de que la partıcula acabe en la posicion m∆x en n movimientos vienedada por:

p(m|n) = C(n, r)2n (15)

con C(n, r) = n!r!(n−r)! donde r = m+n

2

Demostracion: El proceso inicia con la partıcula en el punto deorigen x = 0 (por definicion el cero del sistema de coordenadas).Despues de n pasos, es decir en un tiempo t = n∆t, tenemos quela partıcula se encuentra entre el intervalo entero −n∆x y n∆x. Elobjetivo es calcular la probabilidad p(m|n) de que la partıcula a untiempo n∆t se encuentre en la posicion4 m∆x, con m ∈ Z y −n ≤m ≤ n

Si definimos r como el numero de desplazamientos a la derecha dela partıcula y l como el numero de desplazamientos a la izquierda.Tenemos ciertamente que:

m = r− l (16)

3 Proceso probabilıstico que describe una serie de eventos en el tiempo, en el que loque suceda en el evento n solo depende de lo que haya sucedido en el evento n− 1.Por eso se le conoce como un proceso sin memoria

4 Recordando la discretizacion del espacio en saltos de longitud ∆x, decir que lapartıcula tuvo un desplazamiento neto de m movimientos es equivalente a decirque su posicion final en el eje x es m∆x

26

3.3 dispersion y desplazamiento rms

n = r + l (17)

Combinando las dos anteriores ecuaciones tenemos que:

r =12(m + n) (18)

l =12(n−m) (19)

Notese que esto lo podemos ilustrar con el lanzamiento de unamoneda n veces con r caras y l sellos. Por combinatoria sabemos queel numero de combinaciones posibles, que en este caso correspondeal numero de trayectorias que terminan en m, viene dado por la ex-presion:

C(n, r) =n!

r!(n− r)!(20)

Como para n movimientos tenemos en total 2n trayectorias posibles,obtenemos que la probabilidad p(m|n) viene dada por:

p(m|n) = C(n, r)2n (21)

donde recordemos que r = m+n2

3.3 dispersion y desplazamiento rms

Recordemos que el modelado para una partıcula se ha hecho us-ando las caminatas aleatorias. Nuestro objetivo final de estudio esgeneralizar este modelo para un gran numero de partıculas. Antesde hacer esto, continuemos revelando propiedades de las caminatasaleatorias. Quisieramos calcular el valor esperado de la posicion deuna partıcula despues de n pasos, i.e. calcular E(m). Recordandola analogıa con la moneda hecha en la seccion anterior, tenemos quer ∼ Bin(n, p) con p = 1/2. De esta manera5 tenemos que el valoresperado de r es:

E(r) = np =n2

(22)

De esta forma, la varianza de r, Var(r) viene dada por:

Var(r) = E((r− E(r))2) = np(1− p) =n4

(23)

Recordando la ecuacion (18) tenemos que m = 2r− n, luego:

E(m) = E(2r− n) = 2E(r)− E(n) = 0 (24)

5 Aca el sımbolo ∼ significa que r se distribuye como una variable aleatoria confuncion de distribucion Binomial de parametros n y p, Bin(n, p)

27

3.4 coeficiente de difusion

La anterior ecuacion nos brinda informacion bastante interesante.Nos dice que el numero de partıculas que se mueve a la derecha es elmismo que se mueve hacia la izquierda6. Notese que si queremos masinformacion sobre m, podemos preguntarnos por m2. Calculandoentonces E(m2) descubrimos que:

E(m2) = E((m− E(m))2) = E

((2r− n)2

)= 4E

((r− n

2

)2)= 4Var(r)

(25)Lo que implica que E(m2) = n. Esto lo podemos resumir en el

siguiente lema:

Lema 6. En una caminata aleatoria en una dimension bajo las mis-mas hipotesis del lema 5, si m representa la posicion final despues den pasos, tenemos que µ = E(m) = 0 y σ2 = E(m2) = n

Como se menciono al momento de definir la caminata aleatoriahicimos desde el principio una discretizacion del espacio con valores∆x y ∆t constantes. De esta forma tenemos que m = x

∆x , n = t∆t y en

virtud del lema anterior concluimos que:

E(( x

∆x

)2)=

t∆t

E(x2)

(∆x)2 =t

∆t

concluyendo ası que:

√E(x2) =

√(∆x2

∆t

)t (26)

Para medir la dispersion, se mide entonces el desplazamientoRMS o desplazamiento cuadratico medio

√E(x2). En la literatura

tradicional se encuentra como√

x2 donde la barra superior indicael valor esperado. De manera mas intuitiva, el RMS mide la canti-dad del sistema ”explorado” por una caminata aleatoria. Y segun elresultado anterior tenemos que este camino sera proporcional a

√t

con una constante bastante interesante y que estudiaremos a contin-uacion.


Hasta ahora nuestro modelo matematico de caminatas aleatorias sebasa solamente en algo discreto pero el objetivo es lograr aproximar

6 Esta observacion sera de gran utilidad al momento de analizar las leyes de difusion(Leyes de Fick), ası que se ruega al lector reflexionar un poco sobre el significado deesta informacion

28


este modelo para un sistema continuo de partıculas. Es decir hacertender ∆x y ∆t a cero.

Para ello, recordemos que si X es una variable real aleatoria con dis-tribucion normal N(µ, σ) tenemos que la probabilidad de que dichavariable se encuentre en el intervalo de ancho dm en el espacio demuestra centrado en m es aproximadamente:

dP =e−

(m−µ)2

2σ2

√2πσ2

dm (27)

donde µ y σ corresponden al valor esperado y a la desviacion estandarrespectivamente. La motivacion de decir esto, como veremos a con-tinuacion, es que podemos analizar la caminata aleatoria con unadistribucion normal. Para ello primero recordemos el teorema dellımite central7:

Teorema 7. Teorema del Lımite Central: Sean X1, X2, ..., Xn

un conjunto de n variables aleatorias independientes, identicamentedistribuidas con valor esperado µ y varianza σ2 6= 0. Para n lo sufi-

cientemente grande, el promedio X =∑n

i=1 Xi

nse distribuye aproxi-

madamente como una normal N(

µ,σ2

n

)Por el analisis hecho en el Lema 5, tenemos que r ∼ Bin(n, 1/2).

Usando el teorema del lımite central y el hecho de que una binomialpuede ser vista como la suma de eventos Bernoulli8, podemos decirque para n lo suficientemente grande, r va a tender a una variablenormal. Como el valor esperado de una Bernoulli es µ = p = 1/2 ysu varianza es σ2 = p(1− p) = 1/4 tenemos que:

r ∼ nX

donde X ∼ N(1/2, 1/4n). Esta relacion nos dice igualmente quer es multiplo de una distribucion normal, en consecuencia se dis-tribuye como una variabe normal con valor esperado y varianza pordeterminar. Notese entonces que:

E(r) = E(nX) = nE(X) =n2

Var(r) = Var(nX) = n2Var(X) =n4

7 Para una demostracion del teorema se puede buscar cualquier libro de probabilidady estadıstica, los detalles no son de gran relevancia para nuestro objetivo de estudio

8 Un evento Bernoulli es un evento probabilıstico equivalente a un solo lanzamientode una moneda, con probabilidad p de obtener cara y probabilidad 1− p de obtenersello. Por esta razon, como discutimos anteriormente la Bernoulli es el numero decaras obtenidas en n lanzamientos i.e. la suma de n variables Bernoulli

29


Dicho esto tenemos que r ∼ N(n/2, n/4). Pero nuestra variable deinteres sigue siendo m. Pero para ello usamos la relacion (18) que nosdice que m = 2r − n. De esta forma, notese que m seguira teniendouna distribucion normal con valor esperado y varianza por estudiar.Para ello usamos que:

E(m) = 2E(r)− n = n− n = 0

Var(m) = 4Var(r)−Var(n) = 4Var(r) = n

Usando esta aclaracion9 tenemos que r ∼ N(0, n). Este resultado lopodemos acoplar al siguiente teorema que sera de gran utilidad masadelante.

Teorema 8. La probabilidad p(m|n) puede aproximarse por lafuncion de distribucion de una normal N(0, n). Mas aun, en elcaso continuo, dicha probabilidad define una funcion de probabilidadu(x, t) correspondiente a una gaussiana, como funcion de la posiciony del tiempo.

Demostracion: Como mencionamos anteriormente, usando el teo-rema del lımite central obtenemos la aproxiamacion de la variablealeatoria m como una variable que se distribuye como una normalN(0, n). Habiendo dicho esto, recordemos que p(m|n) nos dice laprobabilidad de que una caminata aleatoria acabe en m despues de npasos, es decir, entre m− 1 y m + 1. Dicho de otra forma, la probabil-idad de que la caminata aleatoria acabe en un intervalo de amplituddm = 2. Si reemplazamos en (27) obtenemos la primera afirmaciondel teorema:

dP = p(m|n) ≈ e−m22n

√2πn

2 =

√2

πn· e−m2

2n (28)

El paso a seguir es obtener una version continua de nuestra funcionde probabilidad a lo largo del tiempo y del espacio. Es decir, ahora seprocede a hacer tender ∆x y ∆t a cero. Para ello notemos que m mideunidades en la discretizacion que hemos hecho. Como a un valor dem le corresponde una probabilidad en un ancho de 2∆x (entre m− 1y m + 1) lo que haremos es tomar el cociente de p(m|n) entre esteancho10. Obtenemos ası una nueva funcion de probabilidad u(x, t)que corresponde a la probabilidad de que la partıcula este en unintervalo de ancho 2∆x centrado en x y a tiempo t.

9 Notese que esta relacion ya la tenıamos en la ecuacion (24)10 Hacer esto corresponde a normalizar nuestra funcion de probabilidad para que inte-

gre 1

30


Como x = m∆x y t = n∆t tenemos que:

u(x, t) =p( x

∆x |t

∆t

)2∆x

=1

2∆x

√2

π( t

∆t

) · e− ( x∆x )

2

2( t∆t ) (29)

Ecuacion que de manera mas conveniente la escribiremos de lasiguiente forma:

u(x, t) =e−

x2

4(

∆x22∆t

)t

√

4π(

∆x2

2∆t

)t

(30)

Se define entonces la Difusividad o Coeficiente de difusion D ası:

D = lim∆x,∆t→0

∆x2

2∆t(31)

Ahora reemplazando en la ecuacion (30), obtenemos una funcionde probabilidad correspondiente a una distribucion gaussiana.

u(x, t) =e−(

x24Dt

)√

4πDt(32)

Obteniendo ası la segunda afirmacion del teorema.

Notese que las unidades del coeficiente de difusion son de area en-tre unidad de tiempo. Recordando la definicion del desplazamientocuadratico medio (RMS) en la ecuacion (26) tenemos que:√

x2 =√

2Dt (33)

Es decir, la difusividad nos da informacion sobre cuanto se dispersanlas partıculas en un medio con respecto al tiempo. Ciertamente estecoeficiente dependera del medio en el que se mueven las partıculas.

Como comentario final con respecto a la funcion u(x, t). Note-mos que toda la derivacion la hicimos para una sola partıcula peroel mismo procedimiento puede generalizarse para un conjunto departıculas asumiendo que se mueven de manera independiente lasunas de las otras en caminata aleatoria. Dicho esto, la funcion u(x, t)(con unidades de numero de partıculas por unidad de longitud comose observa en (32)) describe una concentracion de partıculas que fueronsoltadas en x = 0 como funcion de la posicion y del tiempo.

Las siguientes graficas ilustran una simulacion de una caminataaleatoria de cien pasos y dos mil pasos, es decir con n = 100 y

31


n = 20000. Las primeras graficas describen la posicion en funciondel numero de pasos. La siguiente imagen, representa el histogramade frecuencias para 2000 repeticiones con 100 pasos. (para el codigover anexos)

Figure 10: Posicion de la caminata aleatoria para 100 pasos

Figure 11: Posicion de la caminata aleatoria para 20000 pasos

La siguiente grafica ilustra la distribucion gaussiana descrita en elteorema 8.

32

3.5 leyes de fick

Figure 12: Histograma para 100 pasos hecho con 2000 repeticiones

3.5 leyes de fick

Existen dos ecuaciones diferenciales que describen el movimiento dedifusion de partıculas a traves de un medio; difusion que se mode-lara como varias caminatas aleatorias unidimensionales, en un espa-cio tridimensional. Para entender mejor este concepto piense que elmedio esta compuesto de cientos de miles de microtubos que no in-teractuan entre sı pero en los que se llevan a cabo varias caminatasaleatorias. Dicho de otra forma, en cada microtubo se desarrolla unacaminata aleatoria para una sola partıcula que esta chocando con elmedio (Ver figura 13)11. A continuacion presentaremos las ecuacionesque describen las leyes de Fick.

3.5.1 Primera Ley

Hasta ahora hemos logrado describir de manera cualitativa como fun-ciona la difusion en un medio. Pero un acercamiento matematico esnecesario para lograr cuantificar este proceso. Para ello consideremosun flujo de partıculas que se mueve en una direccion siguiendo elmodelo de caminata aleatoria planteado anteriormente, pero esta vezestamos en un espacio tridimensional ((la posibilidad de avanzar oretroceder esta dada por la posibilidad de chocar o no con partıculasdel medio en el que se desplaza). Consideremos un canal con unaseccion de area A como se muestra en la figura siguiente:

11 Cumplimos ası nuestro primer objetivo: Generalizar la caminata aleatoria de unapartıcula en un medio a varias partıculas

33

3.5 leyes de fick

Figure 13: Canal en el que se mueven las partıculas en la direccion deleje x. Se puede pensar como una seccion cilındrica de lamembrana celular en la que se moveran las partıculas. Losmicrotubos representan los canales individuales que mod-elamos a traves de caminatas aleatorias. El punto rojo rep-resenta un contador de partıculas. Tomado y modificadode: Herod, Shonkwiler. Mathematical Biology. SegundaEdicion Springer

Ahora procedamos a describir de manera analıtica la difusion atraves de un medio. Para ello necesitaremos primero definir variascantidades.

Definimos N(x, t) como el numero de partıculas en la posicionx a un tiempo t. Normalmente se encuentra en terminos delnumero de moles.

Dado un ∆x > 0 que discretiza el eje de movimiento, tendremosigualmente un cierto numero de partıculas N(x + ∆x) en la posicionx + ∆x. Recordando el Lema 6, sabemos que el valor esperado de laposicion x a tiempo t de una caminata aleatoria es nulo (E(x) = 0).Por esta razon, nuestro modelamiento por caminatas aleatorias nosdice que en x, mitad de las partıculas se mueven hacia la derecha(hacia la posicion x + ∆x ) y la otra hacia la izquierda. De igualforma en x + ∆x mitad de las partıculas se mueven hacia la izquierda(hacia la posicion x) y la otra hacia la derecha. De esta manera, siubicaramos un contador de partıculas (Ver punto rojo en figura 13)en el plano perpendicular al canal ubicado a mitad entre x y x + ∆xel neto de partıculas que se mueven hacia la derecha, a un tiempo t fijo,es igual a:

Neto =N(x, t)

2− N(x + ∆x, t)

2= −1

2(N(x + ∆x, t)− N(x, t)) (34)

La idea de considerar un neto de partıculas es analogo a pensar queaquellas que atraviesan dicho plano hacia la izquierda se ”anulasen”con aquellas que se mueven hacia la derecha. De esta manera, al final

34

3.5 leyes de fick

estamos considerando un movimiento en un solo sentido (derecha)como resultado de la combinacion antes descrita.

Surge entonces el concepto de flujo. Se define Flujo al numero netode partıculas que atraviesa una unidad de area por unidad de tiempoy se representa por la letra J. Usando la ecuacion (34) tenemos que elflujo en la direccion x, J(x), viene dada por la expresion12:

J(x) =NetoA · ∆t

= −N(x + ∆x, t)− N(x, t)2A · ∆t

(35)

Se define ahora el concepto de concentracion c(x,t) como el numerode partıculas en x por unidad de volumen.

c(x, t) =N(x, t)

A∆x(36)

De esta manera, la ecuacion (35) la podemos escribir como:

J(x) = −(

c(x + ∆x, t)− c(x, t)2∆t

)∆x = −∆x2

2∆t

(c(x + ∆x, t)− c(x, t)

∆x

)(37)

De esta manera, si ∆x, ∆t→ 0, gracias a (31) tenemos que:

J(x) = −D∂c∂x

(38)

La ecuacion (38) se conoce como La Primera Ley de Fick y demues-tra que el movimiento de partıculas siempre es de zonas de mayor amenor concentracion. Lo anterior lo podemos resumir de la siguientemanera:

Teorema 9. PRIMERA LEY DE FICK: El flujo unidimensionalde partıculas a lo largo de un canal, modelado como un conjunto decaminatas aleatorias viene dado por: Jx = −D ∂c

∂x donde D representael coeficiente de difusion.

3.5.2 Ecuacion de continuidad y Segunda Ley

Retomando la ecuacion (36) sabemos que el numero de partıculasen la seccion comprendida entre x y x + ∆x es c(x, t)A∆x. Hastael momento no hemos considerado la dependencia temporal, pero siahora tenemos en cuenta que la concentracion puede no ser constante

12 Podrıa saltar el hecho de que el flujo depende de x porque como hemos trabajadohasta el momento, es claro que todo es unidimensional en el eje x. No estamosconsiderando difusion en otras direcciones

35

3.5 leyes de fick

en el tiempo, tenemos que las partıculas se difunden, dentro o haciaafuera de esta seccion, de la siguiente manera:

∂N(x, t)∂t

=∂(c(x, t)A∆x)

∂t= (−J(x + ∆x, t) + J(x, t))A (39)

Dicho en otras palabras, la variacion de acuerdo al tiempo delnumero de partıculas en esta seccion (por unidad de area), es igualal flujo de partıculas que entra en x menos el que sale en x + ∆x. Deotra manera, el flujo total es el flujo que entra menos el que sale.

Multiplicando por −1 la ecuacion anterior y dividiendo entre A∆xobtenemos que:

−∂(c(x, t))∂t

=J(x + ∆x)− J(x, t)

∆x(40)

finalmente, si ∆x → 0 obtenemos la Ecuacion de continuidad:

∂c∂t

= − ∂J∂x

(41)

Para finalizar, la Segunda Ley de Fick se obtiene simplemente reem-plazando la Primera Ley (Teorema 9) en la ecuacion anterior:

∂c∂t

= D∂2c∂x2 (42)

Resumiendo los resultados anteriores, obtenemos que:

Teorema 10. SEGUNDA LEY DE FICK: En un flujo de partıculasa lo largo de un canal modelado como un conjunto de caminatasaleatorias unidimensionales, la concentracion c(x, t) satisface laecuacion de calor (42) con coeficiente de propagacion D

Un aspecto interesante a considerar, es que la segunda ley de ficknos dice que la concentracion c(x, t) se propaga13 en el medio comose propagarıa el calor a lo largo de un material con conductividadtermica D como se menciona en (11). De manera mas compren-sible, la constante D es entonces una medida de la resistencia almovimiento de partıculas al interior de un material, ası como la con-ductividad termica en la ecuacion de calor, es una medida de la in-ercia termica del material. En un material con alta constante de di-fusion, las partıculas se propagan con rapidez y los cambios de con-centracion se producen con dinamica elevada.

13 Esto nos dice que el numero de partıculas por unidad de volumen en el material seporpaga como el calor en fenomenos de conduccion termica

36

3.6 difusion membranal (analogo quimico de la ley de ohm )

3.5.3 Segunda Ley (Conservacion de la masa)

Hasta el momento, las derivaciones de las leyes de Fick han sidomediante un modelamiento que nos brinda una perspectiva mas in-tuitiva detras de las ecuaciones. Pero existe otra perspectiva massimple que nos expresa la ecuacion de continuidad como una ley deconservacion de la masa.

Consideremos de nuevo c(~r, t), la concentracion de partıculas, peroesta vez en el espacio fısico R3. Si Ω es una region del espacio, laconservacion de la masa intuitivamente nos dice que en Ω: La razonde cambio de la concentracion es igual a la acumulacion de concentraciondebida al transporte de partıculas.

Escrito como ecuacion:

ddt

∫Ω

cdV =∫

Ω

∂c∂t

dV = −∫

∂Ω

(~J ·~n

)dA (43)

donde ∂Ω representa la frontera de la region Ω, ~n es el vector nor-mal saliente a la frontera de Ω y ~J claramente es el flujo. Si asumimosque ~J es suficientemente suave podemos usar el teorema de la diver-gencia14 en la ecuacion anterior y ası obtener:∫

∂Ω

(~J ·~n

)dA =

∫Ω∇ ·~JdV (44)

Reemplazando (43) en la ecuacion anterior se obtiene:

∂c∂t

= −∇ ·~J (45)

que corresponde nuevamente con la ecuacion (41) de continuidadpero en una version multidimensional (i.e. si nos restringimos al ejex recuperamos (41)). Notemos finalmente que si reemplazamos laprimera ley de Fick en la ecuacion anterior obtendremos (asumiendoel coeficiente de difusion constante) la segunda ley de Fick.

3.6 difusion membranal (analogo quimico de la ley de

ohm )

Como se menciono al inicio del capıtulo, el transporte a traves dela membrana celular puede darse de varias maneras, entre ellas, eltransporte pasivo consecuencia de una diferencia de concentracionesentre el exterior y el interior de la celula. Con ayuda de las leyes deFick se busca modelar matematicamente el flujo a traves de la mem-brana.

14 Sea ~f una funcion vectorial definida sobre un volumen V. Sea S la superficie queencierra a V con vector normal ~n. Se tiene entonces que:

∫S(~f ·~n)dS =

∫V(∇ · ~f )dV

37


Corolario 11. Considerese un movimiento de difusion a travesde una membrana de longitud L con constante de difusion D.Suponiendo que la concentracion es independiente del tiempo y dadaslas condiciones de frontera: c(0, t) = cl y c(L, t) = cr. El flujo vienedado por:

J =DL(cr − cl) (46)

Demostracion: Suponga que la membrana celular tiene un ancho Ly que esta separando dos zonas que contienen, en principio, dos con-centraciones diferentes de alguna solucion quimica especıfica. Seancl y cr las concentraciones a la izquierda y a la derecha de la mem-brana, respectivamente. Tenemos entonces las siguientes condicionesiniciales de frontera:

c(0, t) = cl (47)

c(L, t) = cr (48)

Asumiendo que c(x, t) es en realidad constante en el tiempo, ten-dremos que ∂c

∂t = 0. Usando entonces la segunda Ley de Fick (42)tenemos que:

d2cdt2 = 0

c(x) = ax + b

para constantes a,b reales. Ahora, si usamos las condiciones de fron-tera (47) y (48) tenemos que:

c(x) = cl + (cr − cl)xL

(49)

Por ultimo, reemplazando lo anterior en (38) obtenemos que el flujoes constante y viene dado por:

J =DL(cl − cr) (50)

La ecuacion anterior describe el flujo a traves de la membrana demanera analoga en que la ley de Ohm describe el flujo de corrientea traves de una resistencia bajo la influencia de una diferencia depotencial.

No por nada se llama el analogo quımico de la Ley de Ohm. Eneste caso, la diferencia de potencial viene dada por una diferenciade concentracion y la conductividad efectiva (5) (por unidad de area)viene dada por la razon L

D .

38


Esto motiva definir una cantidad que mida la resistencia al flujo departıculas por la membrana. Se define entonces la permeablidad dela membrana como la magintud:

P =LD

(51)

Si reescribimos el corolario anterior de una manera mas compacta,definiendo ∆c = cc − cl tenemos que:

∆c = JP

Recordemos que V, por facilidad de notacion como lo mencionamosen la seccion de electromagnetismo, es en realidad un ∆V. Dichoesto, por la ley de Ohm, sabemos que V = iR y comparando conla ecuacion anterior obtenemos de una manera mas explıcita la mo-tivacion y la invitacion a modelar el proceso de difusion como uncircuito.

39

4

P O T E N C I A L D E N E R N S T Y E C U A C I O N E S G H K

Como veremos en el siguiente capıtulo (Capıtulo 5), la funcion de losprocesos de transporte activo en las membranas celulares es regularlas concentraciones de iones dentro de la celula, aun cuando dichosprocesos sean contrarios al gradiente de concentracion1. Para ello enel presente capıtulo discutiremos un conjunto de ecuaciones (Nernsty GHK) que nos ayudaran a estudiar la diferencia de potencial mem-branal debida al flujo de iones a traves de ella. Para ello nos servire-mos de cantidades fısicas y la ley de los gases ideales para encontrarla ley de Planck y la ecuacion de Einstein. Estas dos ecuaciones seranel pilar para encontrar el potencial de Nernst y las ecuaciones GHK.

4.1 ley de planck y ecuacion de einstein

4.1.1 Definiciones preliminares

A continuacion se presenta un conjunto de constantes y valores fısico-quımicos que seran de utilidad en el trabajo matematico del presentecapıtulo.

• El numero de Avogadro NA se define como el numero de partıculascontenidas en una mol de dichas partıculas. Experimentalmentese encontro que su valor es:

NA = 6× 1023mol−1 (52)

• Para un ion2 se define la valencia z como el numero de elec-trones libres en su ultimo nivel de energıa. Quımicamente repre-senta la carga efectiva del ion. Es decir, para un ion de valenciaz, su carga asociada q viene dada por q = ez.

1 Hasta ahora solo hemos estudiado el flujo de partıculas debido a diferencias deconcentracion. Pero existen tambien gradientes electroquımicos que se oponen aeste proceso

2 De ahora en adelante las partıculas que consideraremos seran iones que se muevena traves de un medio

40


• Se define la constante de faraday F como la cantidad de cargaen una mol de electrones3. Es decir:

F = eNA (53)

• Para un ion que se mueve bajo la influencia de una fuerzaf = f (x, t) (que como veremos mas adelante sera una fuerzaelectrica), se define su movilidad u = u(x, t) como la velocidadv(x, t) que adquiere por unidad de fuerza. Es decir:

u(x, t) =v(x, t)f (x, t)

(54)

Por ultimo supongamos se tiene un gas (visto como un conjuntode partıculas) confinado en un volumen V a una temperatura T (enKelvin). Recordemos entonces la ley de los gases ideales:

PV = NRT (55)

donde P representa la presion del gas (medida en pascales), N rep-resenta el numero de moles del gas y R = 8.3144 J/K · mol es laconstante universal de los gases ideales.

Antes de pasar a la deduccion de las ecuaciones de Nernst y lasecuaciones GHK cabe resaltar que hemos incluido una suposicionbastante fuerte. Estamos considerando las partıculas que se muevenen la membrana como un GAS IDEAL. Bueno, esto se debe a queen un gas ideal se asume que las partıculas no interactuan entre sımas alla de los choques que puedan haber entre ellas. Es decir, seignoran contribuciones energeticas de tipo potencial y simplementese considera la energıa cinetica como la energıa total del sistema.4

4.1.2 Deduccion

En las membranas celulares se tiene un flujo de iones que ademasde responder a un gradiente de concentracion (Primera Ley de Fick)tambien responde a campos electricos producidos por las cargas electricasinvolucradas. El flujo electrico de partıculas ~Jelec debido a la presen-cia de un campo electrico viene dado por la Ley de Planck:

3 Recordemos del capıtulo 1, que e es la carga del electron y toma una valor de −1.6×10−19C. No confundir con la funcion exponencial que en el presente documento sedenotara por exp

4 Esta consideracion ya la habıa hecho al inicio del capıtulo 3, pero vale la pena men-cionarla de nuevo pues es una suposicion bastante fuerte y sera de gran utilidad enel presente capıtulo.

41


Lema 12. Ley de Planck: Sea ~E = −∇V un campo electricodefinido sobre el eje x. El flujo electrico de partıculas, ~Jelec(x, t),debido a la presencia del campo electrico viene dado por:

~Jelec = −uzec(x, t)∂V∂x

(56)

Donde u representa la mobilidad, e la carga del electron, z la valenciade los iones y c(x, t) la concentracion de partıculas a tiempo fijo t.

Demostracion: En un campo electrico sabemos por (1) que f = Eq,donde q = ze. De esta manera:

v(x, t) = u(x, t) f = −uez∂V∂x

Recordando la definicion de flujo y concentracion5, sabemos que:

J(x, t) =N(x, t)

A∆t=

N(x, t)A∆x

∆x∆t

= c(x, t)v(x, t)

J = −u(x, t)zec(x, t)∂V∂x

Ecuacion que relaciona el flujo de los iones ante la presencia de unadiferencia de potencial.

Para el caso de la difusion, Einstein encontro una relacion entre laconstante de difusion y la mobilidad del ion.

Lema 13. Relacion de Einstein: A un tiempo fijo t, la constantede difusion viene dada por:

D =uRTe

F(57)

donde F es la constante de Faraday, R es la constante universal delos gases ideales y e es la carga del electron.

Demostracion: Recordando la demostracion de la primera Leyde Fick (38), tenıamos una porcion cilındrica sobre la que consider-abamos el flujo de partıculas (Ver figura 13). Dicho cilindro estabacentrado en el eje x con un area A y un ancho ∆x. En un tiempo t

5 La definicion que dimos de flujo J es J =NetoA∆t

. Recordando lo hecho en la el

capıtulo anterior, este neto se analizaba en una seccion cilındrica como el numero departıculas que van a la derecha menos las que van a la izquierda. En presencia deuna fuerza electrica que va de izquierda a derecha, TODAS las partıculas se moveranen sentido de la fuerza electrica, por ende para este caso no se pierde generalidaddecir que Neto ≈ N(x, t)

42


fijo, las partıculas generan una diferencia de presion a lo largo de laporcion cilındrica (conocida como presion osmotica) dada por:

∆P = P(x + ∆x, t)− P(x, t)

Tenemos tambien que el numero de partıculas en el cilindro estadado por:

N(x, t) = c(x, t) · A · ∆x · NA

recordando que c(x, t) puede estar dada en numero de moles porunidad de volumen por lo que necesitamos introducir el numero deAvogadro. Sabemos ademas que la fuerza de las partıculas vienedada por ∆P · A. De esta manera, la fuerza ejercida por partıcula es:

f (x, t) = − ∆P · AN(x, t)

f = − (P(x + ∆x, t)− P(x, t)) · Ac(x, t) · A · ∆x · NA

f = − 1c(x, t)NA

P(x + ∆x, t)− P(x, t)∆x

donde el signo menos corresponde a la direccion de la fuerza (terceraley de Newton). Si ahora tomamos la seccion cilındrica diferencial, esdecir ∆x → 0, se tiene que:

f = − 1cNA

∂P∂x

Usando la ecuacion de mobilidad (54) se tiene que:

v = u f

v = − ucNA

∂P∂x

Entonces el flujo viene dado por (4.1.2):

J = cv

J = − uNA

∂P∂x

Por la ley de gases ideales y la definicion de concentracion (asum-iendo temperatura constante), sabemos que:

PV = NRT

P = cRT∂P∂x

=∂c∂x

RT

J = −uRTNA

∂c∂x

43

4.2 potencial de nernst

Si lo comparamos con la ley de Fick, sabemos entonces que la con-

stante de difusion viene dada por: D =uRTNA

y si lo ponemos en

terminos de la constante de Faraday tenemos que D =uRTe

Fcomo

queriamos ver.

4.2 potencial de nernst

Para el caso del flujo de iones a traves de la membrana, como semenciono anteriormente, tendremos un flujo debido al gradiente deconcentracion y un flujo debido a la presencia del campo electricogenerado por la acumulacion de cargas. Se tiene entonces un flujototal de partıculas~J dado por la suma del flujo electrico~Jelec y el flujode concentracion ~Jc que como su nombre lo indica es el generado porel gradiente de concentracion. De esta forma:

~J = ~Jelec +~Jc (58)

Se define la condicion de Equilibrio como el instante en el que~J = 0.

La condicion de equilibro nos dice que en ese instante el flujodebido al gradiente de concentracion es de igual magnitud al flujoelectrico pero en la direccion contraria. Antes de continuar con lossiguientes resultados, cabe resaltar que se haran para un tiempo t fijopor lo que solo nos enfocaremos en la dependencia espacial.

Teorema 14. Consideremos el flujo unidimensional de iones a travesde la membrana (de longitud L), con condiciones de frontera ci (enx = 0) y co (en x = L). Suponiendo que la constante de difusiondel medio no es nula (D 6= 0), en el equilibrio hay una diferencia depotencial en la membrana dada por:

V =RTzF

ln(

co

ci

)(59)

Potencial conocido como el Potencial de Nernst.

Demostracion: Sabemos que en este caso tenemos un flujo netodado por la ecuacion (58): ~J = ~Jc +~Jelec. Usando la relacion de Ein-stein y la primera ley de Fick obtenemos que:

~J = −D∇c− DzFRT

cdVdx

~J = −D(∇c +

zFRT

cdVdx

)Si consideramos el flujo de partıculas como una difusion en una

sola direccion (eje x), tenemos que la magnitud de ~J viene dada por:

44

4.3 ecuaciones ghk

J = −D(

dcdx

+zFRT

cdVdx

)Como en el equilibrio tenemos que J = 0, se tiene que:

−D(

dcdx

+zFRT

cdVdx

)= 0

1c

dcdx

+zFRT

dVdx

= 0

Como en x = 0 tenemos c(x) = c(0) = ci y en x = L tenemosc(x) = c(L) = co, si integramos primero con respecto a x obtenemosque:

∫ co

ci

1c

dc = − zFRT

∫ V0

Vi

dV

ln(

c0

ci

)=

zFRT

(Vi −V0)

Como tenemos que V = ∆V = Vi −Vo tenemos que:

V =RTzF

ln(

co

ci

)Que es el potencial de Nernst para el equilibrio.

4.3 ecuaciones ghk

Figure 14: Representacion del campo electrico en el interior de lamembrana celular asumiendose constante. Tomado de:Serway, Fısica 2

Las ecuaciones Goldman-Hodgkin-Katz (GHK) son un conjunto deresultados que describen el flujo de partıculas y el potencial a travesde la membrana. Consideraremos un campo electrico constante. Estasuposicion intuitivamente nos dice que el campo electrico sera inde-pendiente del movimiento de las cargas en el interior de la mem-brana.

45

4.3 ecuaciones ghk

4.3.1 Flujo y corriente GHK

Teorema 15. Consideremos el flujo unidimensional de iones a travesde la membrana (de longitud L), con concentraciones internas y ex-ternas ci (en x = 0) y co (en x = L) (Ver figura 14). Si asumimosque el campo electrico en el interior de la membrana es constante, aun tiempo t fijo, se tiene que el flujo viene dado por:

J(x, t) =DL

zFV(x, t)RT

(ci − co exp

(−zFV(x, t)

RT

))1− exp

(−zFV(x, t)

RT

) (60)

Ecuacion conocida como Ecuacion de flujo GHK.

Demostracion: Analogo a lo hecho con el potencial de Nernst,supongamos que tenemos una membrana semipermeable6 de longi-tud L con concentraciones internas y externas ci y co.

El hecho de asumir el campo electrico constante, es analogo aasumir que la membrana actua como un conjunto de placas paralelasen el que sabemos que:

E = −∇V = −∂V∂x

=∆VL

=VL

Recordando la primera ley de Fick, la ley de Planck y que t es fijo(por lo que podemos ignorar la dependencia temporal), sabemos queel flujo total lo podemos escribir como:

J = −D(

dcdx

+zFRT

cdVdx

)− J

D=

dcdx− zFc

RTVL

dcdx− zFc

RTVL+

JD

= 0

dcdx

+ P(x)c = Q(x)

con P(x) = − zFVRTL

y Q(x) = − JD

. Notese que esta ecuacion diferen-cial la podemos resolver por el metodo de factor integrante7:

6 Semipermeable se refiere a que existe un coeficiente de difusion no nulo para losiones

7 En el proceso de resolucion se entiene lo que significa este factor

46

4.3 ecuaciones ghk

µ(x) = exp(∫

P(x)dx)

µ(x) = exp(−∫ zFV

RTLdx)

µ(x) = exp(− zFVx

RTL

)de forma que:

µ(x)dcdx

+ µ(x)P(x)c = µ(x)Q(x)

ddx

(µ(x)c) = µ(x)Q(x)∫ L

0

ddx

(µ(x)c) dx =∫ L

0µ(x)Q(x)dx

µ(L)c(L)− µ(0)c(0) =∫ L

0µ(x)Q(x)dx

exp(− zFVL

RTL

)co − ci = −

∫ L

0exp

(− zFVx

RTL

)JD

dx

exp(− zFV

RT

)co − ci = −

JD

RTLzFV

(exp

(− zFV

RT

)− 1)

Retomando el factor temporal tenemos que:

J(x, t) =DL

zFV(x, t)RT

(ci − co exp

(−zFV(x, t)

RT

))1− exp

(−zFV(x, t)

RT

)Obteniendo ası la ecuacion de flujo GHK.

Corolario 16. La corriente de iones por unidad de area viene dadapor:

I = Pz2F2V

RT

(ci − co exp

(−zFV

RT

))1− exp

(−zFV

RT

) (61)

donde P representa la permeabilidad de la membrana para los iones.Este resultado es conocido como la ecuacion de corriente GHK.

Demostracion: Recordemos de (51) que P =DL

y que el flujo Jrepresenta el numero de partıculas que atraviesan la membrana (enunidades de moles) por unidad de tiempo por unidad de area. Deesta forma, si multiplicamos el flujo por zF (numero de cargas trans-portadas por unidad de mol) se obtiene una densidad de corrientesuperficial (corriente por unidad de area):

47

4.3 ecuaciones ghk

I = Pz2F2V

RT

(ci − co exp

(−zFV

RT

))1− exp

(−zFV

RT

)que corresponde a la ecuacion GHK de corriente.

Corolario 17. La ecuacion de Nernst es un caso especial de las ecua-ciones GHK, cuando J = 0 y z 6= 0. Es decir Nernst es el potencialen el equilibrio.

Demostracion: Recordemos que la ecuacion de flujo GHK (Teo-rema 15) nos dice que:

J =DL

zFVRT

(ci − co exp

(−zFV

RT

))1− exp

(−zFV

RT

)Si asumimos que el flujo neto es nulo y que la valencia de los iones

es diferente de cero se tiene que:

0 =DL

zFVRT

(ci − co exp

(−zFV

RT

))1− exp

(−zFV

RT

)0 = ci − co exp

(−zFV

RT

)ci

co= exp

(−zFV

RT

)ln(

ci

c0

)=−zFV

RT

V =RTzF

ln(

co

ci

)Que corresponde al potencial de Nernst.

El corolario anterior nos dice que ~Jelec = −~Jc, lo que de una maneramas intuitiva nos da un punto de equilibrio para la difusion celular.La complejidad de trabajar con las ecuaciones GHK nos brinda unainterpretacion mas dinamica del problema y por ende mas difıcil paratrabajar.

4.3.2 Potencial GHK y canales de varios iones

Hasta aca toda la teorıa ha sido desarrollada asumiendo que el flujoa traves de la membrana correspondo a solo un tipo de iones. Si

48

4.3 ecuaciones ghk

por el contrario hay varios iones que atraviesan la misma mebrana,entonces el flujo de cada ion estara gobernado por su propia relacionde corriente-voltaje usando las ecuaciones GHK.

Si tenemos una membrana en la que circulan varios iones, ten-dremos varios canales por los que circulan las partıculas, un canalpor ion (independientes entre sı). De esta forma se tiene una ana-logıa con un circuito .Se define el Potencial GHK como aquel V parael que la corriente GHK es nula8. Considerando lo anterior, el casomas interesante9 es cuando la valencia de los iones es z = ±1 y elestudio de su potencial GHK viene dado por el siguiente corolario:

Corolario 18. Para un flujo de varios iones con valencias z = ±1 auna temperatura no nula (T 6= 0), el potencial GHK (no nulo) vienedado por:

V =RTF

ln

(∑j,z=1 Pjc

jo + ∑j,z=−1 Pjc

ji

∑j,z=1 Pjcji + ∑j,z=−1 Pjc

jo

)(62)

donde Pj = Dj/L representa la permeabilidad del ion j-esimo.

Demostracion: Como mencionamos anteriormente cada ion tienesu propio canal de difusion y en consecuencia su propia corriente deiones. Sabemos por Kirchhoff que la corriente neta es nula, de maneraque la suma de todas las corrientes para cada ion debe ser igual a cero.Usando la ecuacion de corriente GHK (asumiendo V 6= 0 y T 6= 0) seobtiene que:

0 = ∑j

Ij

0 = ∑j

Pjz2

j F2V

RT

(cj

i − cjo exp

(−zjFVRT

))1− exp

(−zjFVRT

)

0 = ∑j

Pjz2j

(cj

i − cjo exp

(−zjFVRT

))1− exp

(−zjFVRT

)Sabemos que z2

j = (±1)2 = 1. Si ahora dividimos esta sumatoriaen dos sumatorias (una sobre los iones con zj = 1 y otra sobre losiones con zj = −1) se obtiene:

8 De esta forma y de manera analoga al corolario 17, el potencial GHK es una gener-alizacion del potencial de Nernst

9 Es lo que usaremos para los iones de sodio, potasio y cloro en la descripcion delmedio neuronal en el proximo capıtulo

49

4.3 ecuaciones ghk

0 = ∑j

Pj

(cj

i − cjo exp

(−zjFVRT

))1− exp

(−zjFVRT

)

0 = ∑j,z=1

Pj

(cj

i − cjo exp

(−FVRT

))1− exp

(−FVRT

) + ∑j,z=−1

Pj

(cj

i − cjo exp

(FVRT

))1− exp

(FVRT

)

Sea x = exp(

FVRT

), entonces

1x= exp

(−FV

RT

)(notese que x 6= 0).

De esta manera:

0 = ∑j,z=1

Pj

(cj

i − cjo

(1x

))1−

(1x

) + ∑j,z=−1

Pj

(cj

i − cjox)

1− x

0 = ∑j,z=1

Pj

(xcj

i − cjo

x

)x− 1

x

+ ∑j,z=−1

Pj

(cj

i − cjox)

1− x

0 = ∑j,z=1

Pj

(xcj

i − cjo

)x− 1

+ ∑j,z=−1

Pj

(cj

i − cjox)

1− x

0 = ∑j,z=1

Pj

(xcj

i − cjo

)x− 1

− ∑j,z=−1

Pj

(cj

i − cjox)

x− 1

De nuevo, como asumimos que V 6= 0 se tiene que x 6= 1. De estamanera:

∑j,z=1

Pj

(xcj

i − cjo

)= ∑

j,z=−1Pj

(cj

i − cjox)

x ∑j,z=1

Pjcji − ∑

j,z=1Pjc

jo = ∑

j,z=−1Pjc

ji − x ∑

j,z=−1Pjc

jo

x

(∑

j,z=1Pjc

ji + ∑

j,z=−1Pjc

jo

)= ∑

j,z=1Pjc

jo + ∑

j,z=−1Pjc

ji

x =∑j,z=1 Pjc


ji


jo

V =RTF

ln

(∑j,z=1 Pjc


ji


jo

)

50

4.3 ecuaciones ghk

Que corresponde el potencial GHK.Por ejemplo si la membrana separa sodio (Na+, z = 1), potasio (K+,

z = 1) y cloro (Cl−, z = −1), se tiene que el potencial GHK es:

V =RTF

ln(

PNa[Na+]o + PK[K+]o + PCl [Cl−]iPNa[Na+]i + PK[K+]i + PCl [Cl−]o

)Vale la pena hacer enfasis en la notacion aquı usada. Para un ion Q,

los corchetes cuadrados [Q] representan su concentracion i.e. cQi =

[Q]i y cQo = [Q]o. Esta notacion sera usada de manera frecuente en

lo que resta del documento ası que se le recomienda al lector estaratento a esto.

Recordemos que la dificultad de trabajar con las ecuaciones GHKes su complejidad comparada con la ecuacion de Nernst. Recordemosque Nernst describe el equilibrio mientras que GHK es una ecuacionpor fuera del equilibrio.

51

Part II

M O D E L O N E U R O N A L D E H O D G K I N - H U X L E YY C O R R E C C I O N E S

5

M O D E L O O R I G I N A L D E H O D G K I N Y H U X L E Y

La comunicacion al interior de los organismos multicelulares es unode los grandes logros de la evolucion natural. El desarrollo de unsistema nervioso complejo no es solo una magnıfica obra de inge-nierıa de la naturaleza sino que tambien representa un desafıo parala ciencia al momento de tratar de interpretarlo.

La intencion del siguiente capıtulo es mostrar como los cientıficosHudgkin y Huxley lograron modelar matematicamente el transportede informacion en el sistema nervioso. Al inicio se hara una detalladadescripcion biologica del proceso que al final nos permitira arribar auna modelacion matematica de las caracterısticas electroquımicas delas neuronas.

5.1 descripcion biologica

Figure 15: La neurona y sus componentes. Tomado de: Herod, Shon-kwiler. Mathematical Biology. Segunda Edicion Springer

La celula nerviosa o neurona es el elemento fundamental del sis-tema nervioso y cumple el rol de transportar informacion de unaparte del organismo a otra. Para poder transportar la informacion lasneuronas se comunican entre ellas mediante mensajes electroquımicos.

53


La sinapsis se refiere al contacto entre dos celulas neuronales y se ll-eva a cabo entre las denditras de la neurona (ver figura 15). La ideaprincipal es que la senal se transmite por la neurona a lo largo delaxon hasta llegar a las dendritas finales para realizar la sinapsis yrepetir el proceso con otra neurona.

En estado de equilibrio la neurona (mas exactamente su membranacelular) tiene una polarizacion o diferencia de carga electrica netacon respecto al exterior celular. Esta polarizacion se traduce en unpotencial electroquımico en virtud de la ecuacion de Nernst1. Latransmision de informacion a lo largo del sistema nervioso se tra-duce en perturbaciones de este potencial membranal en las neuronas.Es analogo al movimiento de una perturbacion a lo largo de unacuerda. Como veremos en esta seccion, si se disturba de una maneraespecıfica el estado de equilibrio de la neurona, dicha variacion setransmite a lo largo del axon; variacion que al final sera traducidacomo un mensaje electroquımico que se mueve a lo largo del sistemanervioso.

5.1.1 Polarizacion celular

La polarizacion de la neurona se refiere a la diferencia de carga en-tre el interior y el exterior celular que genera una diferencia de po-tencial. Para ver como se produce esta polarizacion consideremos elsiguiente experimento mental: Suponga que tenemos el compuestoneutro KQ y lo disolvemos completamente, de manera que se separacompletamente en iones K+ y Q− (asumiendo que K es un ion posi-tivo y Q negativo). Con las condiciones anteriormente mencionadastenemos que las concentraciones de K+ y Q− son iguales, es decir2,[K+] = [Q−]. Ahora supongamos que insertamos todo esto en el com-partimiento izquierdo un recipiente dividido en dos por un filtro quehara las veces de membrana. El lado izquierdo (L) corresponde alexterior celular y el derecho (R) al interior.

Primero, imaginemos el caso en el que la membrana es completa-mente permeable a ambos iones. En dicho caso ambos se desplazaranhacia la derecha por difusion de acuerdo a (38) hasta el equilibrio. Eneste caso es claro que las concentraciones finales de ambos iones seranlas mismas en ambos lados de la membrana. Es decir: [K+

L ] = [K+R ],

[Q−L ] = [Q+R ] y la carga neta es igual a cero tanto en la izquierda como

en la derecha.

1 Mas adelante explicaremos esto con mucho mas detalle. Por ahora basta recordarque una diferencia de cargas entre dos extremos generara una diferencia de potencialcomo vimos en el modelo de placas paralelas del capıtulo 1

2 Recordando que los corchetes cuadrados simbolizan concentraciones

54


Figure 16: Representacion de una membrana permeable a los ionesK y Q. Tomado y modificado de: MHerod, Shonkwiler.Mathematical Biology. Segunda Edicion Springer

Ahora imaginemos que la membrana es completamente imperme-able a ambos iones. En cuyo caso no habra flujo de iones del ladoizquierdo al lado derecho, pues en pocas palabras la constante de di-fusion D es nula. En ese caso es claro que: [K+

L ] > [K+R ], [Q

+L ] > [Q−R ],

[K+L ] = [Q−L ] y la carga neta es igual a cero tanto en la izquierda como

en la derecha.

Figure 17: Representacion de una membrana impermeable a los ionesK y Q. Tomado y modificado de: Herod, Shonkwiler. Math-ematical Biology. Segunda Edicion Springer

Finalmente, imaginemos que la membrana es permeable a K+ ycompletamente impermeable a Q−. De esta manera K+ se moverade acuerdo al gradiente de concentracion. No obstante, como ahoraestamos considerando el efecto de repulsion o atraccion de las cargas,tendremos tambien un gradiente de carga electrica que se opone algradiente de concentracion (como lo describen las ecuaciones GHK).De esta manera, el sistema alcanzara el equilibrio electroquımico en elmomento en que el gradiente de concentracion equilibre la fuerzaejercida por la carga electrica en el lado derecho (en cuyo caso habrauna diferencia de potencial dada por (59), el potencial de Nernst).Dicho de otra manera tenemos que [K+

L ] > [K+R ] 6= 0, [Q−L ] > 0 y

[Q−R ] = 0.

55


Figure 18: Representacion de una membrana permeable al ion K eimpermeable al ion Q. Tomado y modificado de: Herod,Shonkwiler. Mathematical Biology. Segunda EdicionSpringer

En este ultimo caso, notese que si analizamos la carga neta en laizquierda y la carga neta a la derecha, obtendremos una diferencia decarga no nula. De esta forma tenemos que el lado derecho esta bajoun potencial electrico positivo con respecto a la izquierda.

El exterior de la membrana celular de las neuronas es un conjuntode diversos iones, dentro de los que se destacan el sodio Na+, el cloroCl−, el potasio K+ y otros mas. La membrana celular presenta difer-ente permeabilidad a cada uno de ellos. De esta manera, y analogoa la tercera parte del experimento mental, tendremos un flujo por di-fusion que genera una polarizacion de la neurona de manera pasiva,es decir sin invertir energıa en el proceso.

5.1.2 Polarizacion neuronal

Como vimos anteriormente, las neuronas son celulas que presentanuna diferencia de potencial en sus membranas como resultado dedos factores: un gradiente de concentracion y un gradiente de cargaelectrica. Experimentalmente se ha medido que dicha diferencia depotencial para una neurona sin excitacion alguna3 es de −70mV. Loque quiere decir que la parte interna de la membrana es 70mV masnegativa que la parte exterior. Este valor es conocido como potencialen reposo de la neurona.

Para mantener el potencial en reposo de la membrana, la celulalleva a cabo dos procesos:

• El primero es el transporte pasivo, es decir sin gasto de energıa,que es llevado a cabo por la difusion de iones de K+ a traves dela membrana hacia el exterior de la celula.

• El segundo es el transporte activo, es decir con gasto de energıa,y se conoce como bomba de Sodio-Potasio que expulsa de la

3 Sin presencia de una diferencia de potencial debida al flujo de iones ya sea porgradiente de concentracion o por gradiente electrico

56


celula a tres iones de Na+ al tiempo que introduce dos iones deK+.

Para explicar mejor lo anterior, basta saber que en condiciones nor-males se tiene lo siguiente para la neurona:

[K+]in > [K+]out (63)

[Na+]in < [Na+]out (64)

De esta manera, es claro ver por que el flujo de iones de potasio enel interior celular no es mas que una consecuencia de un gradientede concentracion que genera un flujo mediante difusion. Por otraparte la bomba de potasio, al introducir potasio y expulsar sodio,esta actuando en contra de ambos gradientes de concentracion. Porello es que se requiere de una inversion de energıa por parte de lacelula. Es ası entonces como funciona la polarizacion de la neuronay que ahora nos permitira conocer como funciona la transmision deuna senal nerviosa.

5.1.3 Hiperpolarizacion o Despolarizacion de la neurona

Como discutimos en la seccion anterior, el potencial en reposo de laneurona es de −70mV pero como se ha discutido, este valor puedecambiar. Si el potencial se incrementa hasta valores cercanos a−100mVse dice que la neurona ha sido hiperpolarizada. Por el contrario siel potencial se baja a valores cercanos a −40mV, la neurona ha sidodespolarizada.

5.1.4 Canales de control para Sodio y Potasio

Hasta ahora hemos hablado de transporte de material a traves de lamembrana celular por mecanismos pasivos como la difusion o mecan-ismos activos como las bombas de potasio. Pero hay otra manera detransporte que se llama difusion facilitada. Este mecanismo corre-sponde a canales selectivos en la membrana por los que los iones omateriales neutros pueden ser transportados. Funciona exactamentecomo la difusion, es decir, responde a gradientes de concentracion.La diferencia es la intervencion de proteinas en la membrana quereconocen y seleccionan el material.

En las neuronas estan presentes unos canales selectivos que funcio-nan con la difusion facilitada. Lo interesante es que estos canales nofuncionan permanentemente. Se activan o desactivan dependiendode las condiciones electroquımicas del area cercana al canal. Estaspuertas a traves de la membrana reciben el nombre de canales decontrol electroquımico.

57


Para analizar el rol de estos canales imaginemos una neurona enreposo, es decir, con potencial de membrana igual a −70mV. Supong-amos que una pequena parte de la membrana del axon es despolar-izada4 con un electrodo hacia un valor cercano a −50mV. El procesofunciona entonces de la siguiente manera:

• Se abre el canal de Na+

• Como [Na+]in < [Na+]out, los iones (positivos) de sodio entrana la neurona.

• El canal de Na+ se cierra despues de 1 ms5

• La entrada de iones positivos en este milisegundo ocasiona unadepolarizacion de la membrana llevando el potencial de mem-brana a un valor positivo.

• Al tener un potencial de membrana positivo, el canal de K+ seabre.

• Como [K+]in > [K+]out, los iones (positivos) de potasio salen dela neurona.

• El canal de K+ se cierra despues de 1 ms

• La salida de iones positivos, hiperpolariza la membrana neu-ronal llevandola a valores por debajo del potencial de reposo.

• Las bombas de sodio y potasio reestablecen el potencial de re-poso de la membrana.

La siguiente imagen resume el proceso:

4 Una despolarizacion puede analizarse como un efecto electroquımico que se recibepor una corriente externa o por efectos de sinapsis, como describiremos mas adelante

5 El tiempo en el que se regula la concentracion del ion al interior de la celula.

58


Figure 19: Descripcion grafica del proceso de los canales de controlpara los iones de Sodio y Potasio. La flecha indica la di-reccion del proceso. Tomado de: Herod, Shonkwiler. Math-ematical Biology. Segunda Edicion Springer

Notese que este proceso de apertura y clausura de los canales alo largo del axon sugieren una propagacion de las perturbaciones depotencial membranal a lo largo de la membrana.

5.1.5 Potencial de Accion y propagacion

Ya vimos como funcionan estos canales de control electroquımico ycomo mencionamos anteriormente se encuentran a lo largo del axonde la neurona. Esta perturbacion del potencial membranal recibe elnombre de potencial de accion. Lo interesante es que la propagaciondel mismo es la responsable de la transmision de senales a lo largodel sistema nervioso.

La explicacion biologica de la transmision es la siguiente: Los ionesde sodio que entran en la membrana atraen a su vez iones negativosdel fluido extracelular hacia la cara externa de la membrana. A me-dida que se acumulan estos iones en la membrana (1 ms aprox.), secrea una despolarizacion en una vecindad del sitio del estımulo orig-inal abriendo ası los canales de sodio en esta zona. Esto inicia lapropagacion de la perturbacion a lo largo del axon neuronal hacia lasdendritas. Es analogo a una reaccion en cadena.

5.1.6 Sinapsis

Una vez el potencial de accion alcanza la zona de conexion entredos neuronas inicia el proceso llamado sinapsis. Durante este pro-

59


ceso, el potencial de accion activa la liberacion de neurotransmisores6

quımicos desde una neurona hacia la otra.

Figure 20: Transmision del potencial de accion al momento de hacerla sinapsis entre dos neuronas. Tomado de: Herod, Shon-kwiler. Mathematical Biology. Segunda Edicion Springer

La llegada del potencial de accion abre ciertos canales de controlque en su interior poseen dichos neurotransmisores que se difundendesde la membrana presinaptica de la neurona emisora hacia la mem-brana postsinaptica de la neurona receptora. En esta ultima, los neu-rotransmisores activan otros canales de control que causan la despo-larizacion de la mebrana celular de las dendritas de la neurona recep-tora. Si dicha despolarizacion es lo suficientemente intesa, se generaun nuevo potencial de accion y se inicia el ciclo de transmision.

Una neurona esta conectada con varias neuronas, y constantementeesta recibiendo estimulacion por medio de sinapsis con cada una delas dendritas. Normalmente el potencial de accion generado por unasola neurona no es suficientemente intenso para generar otro en laneurona postsinaptica. Lo que sucede es un efecto de adicion, en elque varias senales provenientes de diversas neuronas, simplementese suman.

5.1.7 Celulas de Schwann

En la proxima seccion veremos que la velocidad de conduccion delpotencial de accion depende del diametro del axon neuronal y la re-sistencia electrica membranal. Por esto existen celulas7 que trans-miten la informacion mas rapidamente. Se llaman celulas de Schwann

6 Un neurotransmisor es unabiomolecula que transmite una informacion quımica deuna neurona a otra.

7 Celulas mielinizadas o cubiertas de mielina que por su efecto aislante permite trans-mitir impulsos nerviosos a largas distancias.

60

5.2 modelo matematico

y estan enrolladas a lo largo del axon neuronal. Incrementan la resi-tencia electrica entre el axon y los iones del fluido extracelular demanera que ningun ion entra o sale en esta region membranal. Peroentonces ¿como es que logran acelerar el proceso? Bueno, las celulasde Schwann logran generar nodos que transportan la diferencia depotencial: uno en el extremo del axon donde inician a enrollarse yotro donde terminan. De esta manera el potencial de accion ”acortael camino” y se transmite mas rapido a lo largo de la neurona.


El modelo neuronal de Hodgkin y Huxley (HH) es un modelo matematicoque describe la creacion y propagacion de los potenciales de accioncomo una consecuencia de las leyes de difusion y las leyes de Kir-choff.

5.2.1 Condiciones iniciales

El modelamiento matematico aca descrito se hizo con base en exper-imentos de Hodgkin y Huxley en axones de calamar gigante. Lasdimensiones de dichos axones permitieron medir y definir algunasdiferencias de potencial. Se considera simplemente un axon en re-poso y sin celulas aislantes (sin celulas de Schwann). Dicho axomaesta sumergido en un fluido con:

• Iones de Sodio Na+

• Iones de Potasio K+

• Iones de Cloro Cl− y demas iones secundarios.8

Las concentraciones de dichos iones vienen dadas por la siguientetabla:

Figure 21: Tabla que ilustra las concentraciones iniciales intracelulary extracelular para los iones de sodio, potasio y cloro y supotencial de Nernst equivalente, Tomado de : Herod, Shon-kwiler. Mathematical Biology. Segunda Edicion Springer

Donde ci y co representan las concentraciones iniciales ionicas aden-tro y afuera de la membrana, respectivamente. Ademas el equivalente

8 Mas adelante HH modelan el cloro y los demas iones como un solo conjunto deiones.

61


de Nernst se refiere a lo visto en la ecuacion (59) del capıtulo ante-rior. Recordemos que las condiciones de reposo para el axon, estanrepresentadas por una diferencia de potencial:

V0 = −70mV (65)

entre el interior y el exterior de la membrana neuronal.

Figure 22: Representacion del interior y el exterior celular visto comoacumulador de cargas. Esta diferencia de cargas generauna diferencia de potencial que en el equilibrio es el po-tencial de reposo V0 = −70mV. Tomado y modificadode: Herod, Shonkwiler. Mathematical Biology. SegundaEdicion Springer

Como vimos en la Primera Ley de Fick (38), la difusion es unaconsecuencia de un gradiente de concentracion. Pero si a esto leanadimos la interaccion electrica, tenemos una resistencia al flujo departıculas, aun cuando siga habiendo un gradiente de concentracionpresente. Considerando entonces un ion Q, cuando se alcance el equi-librio a tiempo t, tenemos una diferencia de potencial total dada porel Potencial de Nernst EQ (59) y por el potencial de la membrana V(t).De esta manera tendremos un potencial efectivo Ve f f dado por:

Ve f f = V(t)− EQ (66)

Donde V(t) representa el potencial total de la membrana con V(0) =V0, mientras que Ve f f es en realidad la perturbacion del potencialmembranal9. Ejemplificare lo anterior con el siguiente razonamientopara el momento inicial (V(t) = V0):

• Para el Cl−, tenemos un potencial de Nernst de −68mV queempuja dichos iones hacia dentro. Pero como tenemos un po-tencial de reposo V0 que empuja iones negativos hacia afuera.

9 La introduccion de este potencial efectivo Ve f f puede ser algo confusa. Para en-tenderla mejor, recordemos que en principio la membrana esta en reposo, ası queV(t) es el potencial inducido por una corriente externa o por la sinapsis. Por estarazon, esta diferencia sera la responsable del flujo de iones, pues recordemos quesi V(t) = EQ la corriente es nula, lo que corresponde con lo descrito en el capıtuloanterior para el potencial de Nernst.

62


De esta forma tenemos un potencial efectivo de −2mV de ionescloro que salen de la membrana.

• Para los iones de K+, tenemos un potencial de Nernst de 82mVque expulsa iones (pues son iones positivos), que combinadocon V0 que atrae dichos iones positivos, se obtiene un potencialefectivo de 12mV

• Para los iones de Na+ su potencial de Nernst es de −55mVque expulsarıa iones desde el interior, pero al tratarse de ionespositivos en realidad su efecto es de atraccion. Lo anterior, com-binado con un V0 que atrae iones positivos, nos da un potencialefectivo de 125mV.

Esta ultima observacion, al combinarse con los resultados experi-mentales nos arroja un resultado importante para el modelo matematico.Experimentalmente, HH no lograron observar un flujo tan significati-vamente alto de iones de sodio10 lo que nos permite postular que:

Primer Postulado: La membrana neuronal es relativamenteimpermeable a los iones de sodio Na+.

5.2.2 Ecuaciones iniciales

El flujo de los iones a lo largo de la membrana celular se modela comouna corriente electrica (generada por una diferencia de potencial) queatraviesa una resistencia electrica.

Figure 23: Figura que representa a la membrana celular vistacomo un circuito electrico. Tomada de: http ://www. f acmed.unam.mx/Libro− NeuroFisio/

Recordemos del capıtulo anterior, que la conductancia electricaviene dada por g = 1/R. Recordemos igualmente que al final del

10 En terminos electricos,esto nos dice que la conductividad gNa en la membrana neu-ronal sera bastante pequena

63


capıtulo 3 se motivo a modelar la membrana celular como un circuito(50). Retomando esta idea y usando la ley de Ohm (7), podemos es-cribir para cada grupo de iones su ecuacion de Ohm en la membranacorrespondiente:

i = gVe f f (67)

donde Ve f f represente el potencial efectivo que describimos anteri-ormente (66). De esta manera, si escribimos la ecuacion anterior paracada uno de los iones tenemos que:

iNa(t, V) = gNa(t, V)(V(t)− ENa) (68)

iK(t, V) = gK(t, V)(V(t)− EK) (69)

il(t, V) = gl(t, V)(V(t)− El) (70)

con ENa = 55mV, EK = −82mV, El = −59mV, los respectivos po-tenciales de Nernst y V(t) representa el potencial de membrana, conV(0) = V0 . El subındice l representa a los iones cloro y demas ionessecundarios, por ende su potencial de Nernst difiere con el presen-tado en la Figura 20 pero puede calcularse con (62). Notese que eneste caso tiene sentido un potencial que varıe con el tiempo, puescomo se describio en la explicacion biologica, habra polarizaciones ydespolarizaciones de la membrana celular.

5.2.3 Conductancia del potasio

Hodgkin y Huxley midieron la conductancia del potasio en el axon yobtuvieron los siguientes resultados:

Figure 24: Representacion de la conductancia del potasio con eltiempo. Tomado de: Herod, Shonkwiler. MathematicalBiology. Segunda Edicion Springer

64


En la parte (a) de la Figura 24 el axon esta bajo un potencial fijode −45mV, de manera que la membrana celular se estaba despolar-izando, por ende la conductancia electrica aumentaba. En la parte(b) el axon se encuentra conectado a su potencial V0 y por ende, hayuna repolarizacion de la membrana y en consecuencia una dismin-ucion de la conductancia. Lo importante a estudiar es el caractersigmoidal11 de la figura.

Para entender este comportamiento, primero hagamos mencion alos canales de conduccion del potasio que describirmos en la seccionanterior. Sea n la funcion que representa la la proporcion de canalesabiertos para el flujo de iones potasio. Mas explicitamente n es larazon entre el numero de canales abiertos para potasio y el numerototal de canales para el potasio. El paso a seguir es analizar la razonde cambio de n. Para ello, consideremos la siguiente informacion:

• Sea αn la tasa con la que los canales cerrados se abren en uninstante12 de tiempo t.

• Sea βn la tasa con la que los canales abiertos se cierran en uninstante de tiempo t.

Dicho esto, tenemos que la razon de cambio de la proporcion decanales abiertos para el potasio viene dada por:

dndt

= αn(1− n)− βnn (71)

donde (1− n) representa la proporcion de canales cerrados para elsodio13. Si quisieramos resolver esta ecuacion, tenemos que:

dndt

= αn − αnn− βnn

dndt

= αn − (αn + βn)n∫ dnαn − (αn + βn)n

= t

Hagamos la sustitucion u = αn − (αn + βn)n. De esta forma:

11 Una explicacion informal de una funcion sigmoidal es notar que su grafica tiene unaforma de S y tiene asıntotas horizontales para t→ ±∞

12 La dependencia temporal sera clara mas adelante.13 Sea N el numero total de canales. Si Na fuese el numero de canales abiertos, sabemos

que n = Na/N y en consecuencia la proporcion de canales cerrados es (N − Na)/Nque se traduce en 1− n

65


du = −(αn + βn)dn

− 1(αn + βn)

∫ duu

= t

− ln (u)αn + βn

= t + C

u = exp (−(αn + βn)(t + C))

donde C representa una constante de integracion. Si regresamos a lasustitucion, tenemos que:

αn − (αn + βn)n = exp (−(αn + βn)(t + C))

n =αn − exp (−(αn + βn)(t + C))

(αn + βn)

Sea n0 el valor que toma n cuando t = 0. Es decir n0 representa elnumero de canales abiertos al inicio. De esta forma:

αn − (αn + βn)n0 = exp (−(αn + βn)C)

ln (αn − (αn + βn)n0) = −(αn + βn)C

C =ln (αn − (αn + βn)n0)

−(αn + βn)

C = ln

(αn − (αn + βn)n0)

1−(αn + βn)

Sustituyendo el valor de C en n, obtenemos que:

n =αn

αn + βn

−

exp (−(αn + βn)t) exp

−(αn + βn) ln

(αn − (αn + βn)n0)

1−(αn + βn)

αn + βn

n =αn

αn + βn− exp (−(αn + βn)t) exp (ln ((αn − (αn + βn)n0)))

αn + βn

n =αn

αn + βn− exp (−(αn + βn)t)

αn + βn× (αn − (αn + βn)n0)

n =

(αn

αn + βn

)−(

αn

αn + βn

)exp (−(αn + βn)t) + n0 exp (−(αn + βn)t)

n =

(αn

αn + βn

)−[(

αn

αn + βn

)− n0

]exp (−(αn + βn)t)

66


La ecuacion anterior no se ve tan agradable como uno esperarıa. Parasolucionar esto, reorganizamos coeficientes y ası la funcion exponen-cial n = n(V, t) 14 se puede escribir como:

n(t, V) = n∞ − (n∞ − n0) exp(− t

τn

)(72)

con:

τn =1

αn + βn(73)

n∞ =αn

αn + βn(74)

El comportamiento de la funcion exponencial se puede ver en-tonces como lo muestra la figura 25: una funcion que crece desdela constante n0 hasta la barrera asintotica n∞ ası:

Figure 25: Imagen que representa el comportamiento de n comofuncion del tiempo, donde se ve el comportamientoasintotico en n∞. Tomado de: Herod, Shonkwiler. Mathe-matical Biology. Segunda Edicion Springer

En la ecuacion (72) el valor n0 corresponde a n(Vh), con Vh = −75mV el potencial de activacion en t = 0. Dicho de otra manera, elpotencial de activacion es el umbral para el cual se puede producirla perturbacion en el potencial membranal. De esta forma n0 corre-sponde al numero de canales de potasio abiertos al inicio de la per-turbacion. Como vimos en la seccion anterior este valor es n0 = 0.Con este resultado tenemos que:

n(t, V) = n∞ − n∞ exp(− t

τn

)(75)

Esta funcion n∞ se conoce como la curva de activacion para lacorriente iK. Experimentalmente, se encontro que estos coeficientesvarıan con el voltaje y las relaciones se obtuvieron mediante nor-malizacion de los datos de corriente con (V − EK). Variaciones queempıricamente se modelan por las funciones:

αn(V) =0.01(10− (V −V0))

exp (1− 0.1(V −V0))− 1(76)

14 La dependencia del voltaje sera clara mas adelante

67


βn(V) = 0.125 exp(−V −V0

80

)(77)

Para notar el comportamiento asintotico de n, notese que n → n∞

cuando t → ∞. Para darle el comportamiento sigmoidal, HH lo-graron numericamente encontrar que la cuartica de n se comporta deesta forma. Recordando que n0 = 0, tenemos que:

n4 =

(n∞ − n∞ exp

(− t

τn

))4

=

(n∞

τn

)4

t4− 4(

n∞

τn

)3 ( n∞

2!τ2n

)t5 + ...

(78)que para pequenos valores de t se comporta como la cuartica t4 ensu expansion de Taylor. De esta manera se observa que n4 tiene unatangente horizontal en 0.

Sabemos que 0 ≤ n ≤ 1, luego esta funcion la podemos analizarcomo una probabilidad de tener canales de potasio abiertos comofuncion del tiempo. Se encontro por medio de tecnicas de micro-scopıa que los canales de potasio en realidad poseen cuatro tipo decompuertas independientes que se pueden modelar con la funcion n.Esto nos dice que como n se puede ver como una probabilidad, alser cuatro compuertas independientes con igual comportamiento, laprobabilidad de tener las compuertas abiertas, es el producto de laprobabilidad de que cada compuerta este abierta. De esta manera setiene un factor n4 para la proporcion total de canales abiertos para elpotasio.

Como mencionamos anteriormente, el caracter sigmoidal descritoanteriormente en la figura 24, fue obtenido de manera analıtica obte-niendo primero la funcion exponencial n y luego tomando su cuartapotencia. Tiempo despues se entenderıa que las cuatro compuertasexplicaran al factor cuartico de n.

Recordemos que la conductividad mide la facilidad con la que losiones fluyen de un lado a otro de la membrana. Entre mas canalesabiertos hay, mas facil cruzan los iones. Ası, podemos modelar laconductancia como la proporcion de canales abiertos. Resumiendolo hecho anteriormente, Hodgkin y Huxley lograron modelar la con-ductancia del potasio como la cuartica de una exponencial. De estamanera, otro de los postulados iniciales del modelo es:

Segundo Postulado: La conductividad gK se modela como lacuartica de una exponencial:

gK = gKn4 (79)

donde gK es una constante con las mismas dimensiones de gK

y n es una funcion exponencial adimensional.

68


Como n se ajusta a los datos experimentales, de tal manera que nosea mayor a 1, se le asigna a gK el valor maximo de todos los voltajesde despolarizacion:

gK = 24.34m−mhos/cm2 (80)

Mas adelante en la discusion del artıculo que realiza correccionesal modelo, haremos ciertas modificaciones para el potasio. Para fi-nalizar recordemos entonces que la ley de Ohm para los iones depotasio viene dada por:

iK = gKn4(V − EK) (81)

5.2.4 Conductancia del sodio

De manera analoga al potasio, Hodgkin y Huxley modelaron empıricamentela conductancia del sodio. Esta vez con sus mediciones recolectaronlos siguientes resultados:

Figure 26: Comportamiento de la conductancia del sodio en funciondel tiempo. Tomado de: Herod, Shonkwiler. MathematicalBiology. Segunda Edicion Springer

Fue interesante encontrar el crecimiento casi inmediato en la con-ductancia del sodio. De manera que en una despolarizacion mem-branal primero ocurre el flujo de sodio y segundo la salida de ionesde potasio unos instantes despues. Notese que esto ya lo habıamosdescrito en el modelo biologico al hablar de los canales de entrada ysalida de sodio y potasio.

Analogo a lo descrito para el potasio, posteriormente por cadacanal se encontrarıan tres compuertas para la entrada de sodio y unacompuerta mayor que los contiene. Las tres primeras compuertas

69


se comportaban de acuerdo a una funcion exponencial m mientrasque la compuerta principal con una funcion exponencial h con otradinamica. Estas cantidades se modelan con las razones de cambio:

dmdt

= αm(1−m)− βmm (82)

dhdt

= αh(1− h)− βhh (83)

donde los coeficientes αm, βm, αh y βh representan las tasas de aper-tura y clausura de los canales de iones de sodio para las compuertasm y h, respectivamente. De igual manera, son funciones de la difer-encia de potencial V y fueron empıricamente expresadas como:

αm =0.1(25− (V −V0))

exp (0.1(25− (V −V0))− 1)(84)

βm = 4 exp(−V −V0

18

)(85)

αh = 0.07 exp (−0.05(V −V0)) (86)

βh =1

exp (0.1(30− (V −V0)) + 1)(87)

Recordando el comentario hecho para la conductividad en la de-scripcion de los canales del potasio, se obtiene un tercer postuladopara el modelo matematico:

Tercer Postulado: La conductividad del sodio gNa se modelacomo una cubica

gNa = gNam3h (88)

donde gNa es una constante con las mismas dimensiones degNa, m y h son funciones adimensionales.

Donde ademas gNa = 70.7m−mhos/cm2. De esta forma, la ley deOhm para los iones de sodio viene dada por la ecuacion:

iNa = gNam3h(V − ENa) (89)

5.2.5 Conductancia de iones secundarios

Experimentalmente se encontro que para los iones secundarios, in-cluyendo al cloro, la conductancia no dependıa ni del potencial nitampoco del tiempo, lo que nos arroja un cuarto postulado:

70


Cuarto Postulado: La conductancia para los iones secundarioses constante y toma el valor: gl = 0.3 m-mhos/cm2

De esta forma la ley de Ohm para los iones secundarios se escribecomo:

il = gl(V − El) (90)

Figure 27: Representacion de los canales de Potasio con sus compuer-tas (arriba) y los de Sodio (abajo).

5.2.6 Circuito Modelo, potencial de accion y Ecuaciones de Hodgkin-Huxley

Hasta el momento solo se han establecido las ecuaciones de partidapara el modelo, pero no se ha visto la dinamica de dichas ecuaciones.Para ello, Hodgkin y Huxley desarrollaron otra serie de experimentosen los que fijaban electrodos a lo largo del axon pero esta vez seusaban para medir el voltaje y su variacion a lo largo de eventos dedespolarizacion. Esto experimentos se conocen como Space ClampedExperiments.

Dentro de esta serie de mediciones encontrarıan que la membranadel axon no solo jugaba un papel de conductor de iones sino quetambien acumulaba cargas en sus paredes, actuando ası como loscondensadores descritos en el primer capıtulo, postulando ası lo sigu-iente:

Quinto Postulado: La membrana actua tambien como un con-densador y tiene un valor constante Cm = 1× 106 farad/cm2

71


Figure 28: Modelo de circuito RC para la membrana neuronal.Tomado de: Herod, Shonkwiler. Mathematical Biology. Se-gunda Edicion Springer

De esta manera, se logro representar la dinamica de la membranacomo el siguiente circuito RC. Es un circuito en el que la membrana alactuar como capacitor, posee una diferencia de potencial. Esta difer-encia de potencial hara que la corriente de iones comience a circularcomo vimos en el proceso de descarga en el capıtulo 1. La dinamicade dicho modelo es la siguiente:

• Cuando ocurre una despolarizacion, como vimos en la seccionanterior, se abren las compuertas ionicas.

• Las corrientes ionicas depositan o remueven carga de la mem-brana (Capacitor). Es decir, ocurren procesos de carga y descargacomo los descritos al inicio del documento.

Dicho en otras, palabras, la corriente ”total” que atraviesa el capaci-tor es la responsable del balance de cada una de las corrientes ionicas(dependiendo de las conductancias de cada ion). Usando entonceslas leyes de Kirchoff, se tiene que:

∑ i = iC + iNa + iK + il = 0 (91)

En virtud del Lema 2 sabemos que iC = CmdVdt

. Entonces:

iC = −iNa − iK − il

CmdVdt

= −iNa − iK − il

dVdt

=−1Cm

(iNa + iK + il)

Recolectando entonces los postulados, se obtienen las ecuaciones despace-clamped de Hodgkin-Huxley:

72


ECUACIONES HODGKIN-HUXLEY:

dVdt

=−1Cm

(gNam3h(V − ENa) + gKn4(V − EK) + gl(V − El)

)(92)

dndt

= αn(1− n)− βnn (93)

dmdt

= αm(1−m)− βmm (94)

dhdt

= αh(1− h)− βhh (95)

Resolviendo computacionalmente este conjunto de ecuaciones (vercodigo en anexos), se obtiene un potencial de accion. La siguientegrafica muestra el el potencial iniciado por un pulso de corriente conuna duracion de 0.001 segundos. En el eje horizontal esta represen-tado el tiempo, mientras que en el eje vertical esta representado lamedida del potencial V(t).

Figure 29: Potencial de accion obtenido al resolver computacional-mente (en matlab) las ecuaciones HH.

De esta manera, Hudgkin y Huxley lograron ilustrar la produccionde potenciales de accion.

5.2.7 Propagacion de los impulsos

Recordemos que durante los experimentos, el axon estaba electricamentesujetado en sus extremos para que el potencial de accion se presen-tara al mismo tiempo en toda la membrana neuronal. Pero lo que seobserva en la naturaleza, es un potencial concentrado que se propaga

73


a lo largo del axon. De esta manera tenemos el potencial dependetambien de la posicion, V = V(x, t) y que como veremos a contin-uacion , satisface la ecuacion de onda (10)

Teorema 19. Sea a el radio del axon y sea R un promedio de re-sistencia por unidad de longitud por unidad de area en la membrana.Experimentalmente se encontro que el potencial de accion V(x, t) sepropaga a lo largo del axon, satisfaciendo la ecuacion de onda:

∂2V∂x2 =

1c2

∂2V∂t2 (96)

Para alguna velocidad constante c ∝√

aR

.

Demostracion: Consideremos la pequena seccion del axon entre elpunto x y el punto x + ∆x. Tenemos entonces lo siguiente: la corri-ente que entra en x menos la que sale en x + ∆x menos las corrientesionicas (las de Na, K y l) debe ser igual a la carga que se estaba con-centrando en esta seccion de la membrana, es decir a la corriente en elcapacitor. Recordando que las ecuaciones HH estan descritas en cor-rientes superficiales (corrientes por unidad de area) habra que mul-tiplicar las ultimas dos cantidades por el area de la seccion del axoncomprendida entre x y x + ∆x. Dicha superficie es 2πa∆x, donde arepresenta el radio del axon. Lo anterior se escribe como:

i(x, t)− i(x + ∆x, t)− (iNa + iK + il)2πa∆x = Cm2πa∆x∂V∂t

(97)

Dividiendo entre ∆x, haciendo ∆x → 0 y dividiendo entre 2πa seobtiene:

− 12πa

∂i(x, t)∂x

− (iNa + iK + il) = Cm∂V∂t

(98)

Ahora, supongamos que no hay corriente a lo largo de la mem-brana. De esta manera, la caıda de potencial en la totalidad del axonse relaciona con la corriente a lo largo del mismo por la ley de Ohm:V = iR, donde R representa la resistencia total del axoplasma (cito-plasma contenido en el axon). Si suponemos que cada seccion delaxon ∆x contribuye a dicha resistencia R de manera homogenea ten-emos que entre x y x + ∆x hay una resistencia en el interior del axon

equivalente aR∆x

L, donde L es la longitud total del axon.

De esta manera, la resistencia R(x) es una funcion de la posicionx que aumenta desde 0 en x = 0, hasta R en x = L. Ası mismo elvoltaje V(x) visto como funcion de la posicion, decae desde V hasta0. Si aplicamos la Ley de Ohm a la seccion diferencial dx se obtiene:

dVdx

= −idRdx

(99)

74


donde el signo menos nos indica que V disminuye a medida que Raumenta.

Para este caso,dRdx

representa la resistencia por unidad de longitudy se asume que depende solamente del area transversal de la secciondel axon. Dicha dependencia, se toma inversamente proporcional:

dRdx

=R

πa2 (100)

donde R representa un promedio de la resistencia por unidad delongitud por unidad de area. Resolviendo para i en (99) se obtieneque:

i = −πa2

RdVdx

(101)

Derivando con respecto a x y sustituyendo en (98) se obtiene que:

a2R

∂2V∂x2 − (iNa + iK + il) = Cm

dVdt

(102)

Experimentalmente, Hodgkin y Huxley encontraron que el poten-cial de accion se propaga a lo largo del axon sin cambiar su forma, es

decir, satisface la ecuacion de onda:∂2V∂x2 =

1c2

∂2V∂t2 con c la velocidad

de propagacion como se vio en el capıtulo 2.Para estimar dicha velocidad de propagacion, Hodgkin y Huxley

notaron que si el potencial de accion se propaga a lo largo del axonsin cambiar su forma, entonces su forma como funcion de x para unt fijo, es la misma que si se analiza como una funcion de t para un xfijo. De esta manera, usando la ecuacion de onda se obtiene que:

a2Rc2

d2Vdt2 − (iNa + iK + il) = Cm

dVdt

(103)

Notese que a solo aparece en el primer termino de la ecuacionanterior. Como ninguno de los otros terminos depende de a, se tieneque:

a2Rc2

= constante (104)

Entonces:

c ∝√

aR

(105)

De esta manera la velocidad de propagacion es proporcional a laraız cuadrada del radio del axon e inversamente proporcional a laraız cuadrada de la resistencia del axon. Experimentalmente esta ve-locidad fue medida como 21 metros por segundo mientras que HHobtuvieron 18.8 lo que es un dato aceptable.

75

6M O D E L O M O D I F I C A D O

En el presente capıtulo se estudiara un artıculo hecho por John R.Clay, David Paydarfar y Daniel B. Forger titulado ”A simple modifi-cation of the Hodgkin and Huxley equations explains a type 3 excitabilityin squid giant axons”. En dicho artıculo se realizan unas reconsidera-ciones teoricas que conllevan a una serie de ajustes numericos de lasecuaciones de Hodgkin y Huxley (HH). Se realizan entonces algunascorrecciones a las ecuaciones para que los resultados se adapten a losdatos experimentales que el modelo original no lograba explicar.

6.1 introduccion

6.1.1 Motivacion

Como vimos en el capıtulo anterior, el axon genera una respuesta detipo electroquımico ante despolarizaciones en la membrana celularde la neurona. Para lograr medir ello experimentalmente se sometıael axon a diveras corrientes que producıan estas despolarizaciones ypor ende generaban los potenciales de accion. Lo interesante es queno siempre se obtenıa el mismo tipo de respuesta por parte de laneurona. En el ano de 1948 Hodgkin encontro tres tipos de respuestade los axones ante estımulos de corriente constantes:

• Tipo 1: Los axones generan potenciales de accion de manerarepetitiva con una frecuencia que depende fuertemente de laintensidad del estımulo.

• Tipo 2: Los axones generan potenciales de accion de manerarepetitiva una vez la intensidad del estımulo cruza un determi-nado lımite1 pero la frecuencia depende debilmente de la inten-sidad del estımulo.

• Tipo 3: Los axones generan maximo dos potenciales de accion(posiblemente ninguno) sin importar la intensidad de la inten-sidad o duracion del estımulo. La siguiente imagen ilustra unarespuesta tipo 3 para un pulso de activacion de 15µA/cm2 aT = 8C

1 Este valor se refiere al umbral del potencial Vh descrito en la seccion anterior.

76

6.1 introduccion

Figure 30: Imagen que representa una respuesta de tipo 3. Tomadode: Clay et al. A simple modification of the Hodgin andHuxley equations explain type 3 excitability in squad giantaxons. 2008 Journal of the Royal Society

Lo interesante es que Hodgkin y Huxley en sus ecuaciones (92)solo predicen respuestas del tipo 1 o del tipo 2 pero no del tipo 3.Su modelo predice potenciales de accion repetitivos pero en el axonde calamar gigante se observaba tan solo uno al inicio que despuespermanecıa inactivo (Ver figura 26). Por lo consiguiente, en su trabajoHudgkin y Huxley se limitaron a usar sus ecuaciones para simular elcomportamiento membranal con potenciales de accion ante corrientesde corta duracion. En consecuencia advirtieron sobre las fallas de susecuaciones a largas escalas de tiempo, es decir, ante respuestas detipo 3.

6.1.2 Primer analisis y acercamiento

Recordemos que en el modelo, el flujo de iones se modela por canalesseparados (INa, IK, Il). Para lograr corregir las discrepancias, Clay et.al hicieron varios estudios experimentales sobre cada uno de estoscanales y llegaron a la siguiente conclusion:

Las corriente INa no es un factor significativo en las diferencias.Por lo tanto el modelo inicial de HH para INa es suficiente.

Recordando del capıtulo anterior que la conductancia para los ionessecundarios gl se modela constante (independiente del tiempo y el po-tencial de membrana), no hay mas opcion que enfocarse en el estudiodel canal de potasio y hallar una mejora significativa. Por esta razon,en el artıculo aca discutido se muestra que las discrepancias entre elmodelo HH y los experimentos que reflejan el comportamiento detipo 3 se pueden solucionar cambiando el parametro βn en las ecua-ciones para el potasio.

Las ecuaciones sobre las que se consideraran las correcciones sonaquellas para iK. En el artıculo se utilizan las ecuaciones GHK paraobtener un ensamble mas cercano a los resultados experimentales.

77

6.2 metodologia y resultados


Para los experimentos se requerıa una medicion de la corriente deiones de potasio iK. Para ello hubo necesidad de bloquear las cor-rientes de Sodio iNa. Con esta intencion, se utilizo una mezcla detetrodotoxina en el medio externo que bloqueaba dichos canales. Ha-biendo hecho esto, el paso a seguir era medir las corrientes de potasioy estudiar nuevamente su relacion con la diferencia de potencial enla membrana.

6.2.1 Caracter sigmoidal de la corriente de Potasio

Se realizaron mediciones de iK para un potencial en reposo V0 = −75mV y varios saltos de potencial Vstep, que se refieren al potencial alque la membrana fue sometida. Con intervalos de 3 segundos entrecada salto y a una temperatura T = 6.8C se obtuvieron los siguientesdatos experimentalmente:

Figure 31: Tres distintas mediciones de iK con V0 = −75 mV y saltosde pontecial −55mV < Vstep < 35mV con incrementos de10mV y pausas de 3 segundos en cada salto. Tomado de:Clay, et al. A simple modification of the Hodgin and Hux-ley equations explain type 3 excitability in squad giant ax-ons. 2008 Journal of the Royal Society

Las corrientes I0, corresponden a la medicion de corriente de pota-sio al final de cada medicion. Dichos registros seran de utilidad almomento de ajustar las ecuaciones.

Notese que la figura 30 ilustra la dependencia sigmoidal de iK conrespecto al tiempo que habiamos discutido en el capıtulo anterior(Ver figura 24) y tal como se describe en las ecuaciones de Hodgkin yHuxley:

78


iK = gKn4(V − EK)

dndt

= αn(1− n)− βnn

donde αn y βn dependen del voltaje y del tiempo. Sabemos que dichon es una funcion exponencial que varıa entre n0 y n∞, parametroque estaba normalizado asumiendo la proporcionalidad de iK con(V − EK). En pocas palabras, el trabajo de HH estaba basado enasumir una ”linealidad”2 de la corriente de potasio con (V − EK),donde las pendientes se modelaban con el factor sigmoidal n4.

6.2.2 Correccion a la corriente iK

Clay et al. cuestionaron esta linealidad con el potencial de una man-era interesante. Aca es donde ocurre la ruptura entre el modelo y sucorreccion. La proposicion del artıculo es:

CORRECCION: La corriente iK es proporcional a la dependen-cia GHK en (V − EK). Dicho ajuste se acopla mejor a los resul-tados experimentales que asumir la proporcionalidad simplecon (V − EK)

En otras palabras se paso de tener

iK ∼ (V − EK)

a tener

iK ∼ GHK(V − EK) (106)

donde (106) se refiere a la ecuacion (61). Antes de discutir el sig-nificado matematico de estas expresiones hay que discutir el origende esta modificacion. Si retomamos la forma para la corriente depotasio en el modelo HH tenemos que IK = gK(V, t)(V − EK) que seencuentra en un rango entre −70mV hasta −90mV. Clay et. al con-cluyeron que esta ecuacion no era del todo correcta dado el gradientede concentracion en la membrana como veremos a continuacion: Laconcentracion en el interior [K+

i ] es significativamente mayor que laexterna, es decir:

[K+i ] >> [K+

o ]

Lo anterior es de gran importancia pues nos caracteriza la corrientede potasio para diversos potenciales de membrana V(t). Para poten-ciales positivos para EK (i.e. V > EK) la corriente se debe a iones que

2 Es decir se asume que la corriente de potasio es proporcional al producto de (V− Ek)con otra funcion

79


fluyen desde adentro hacia afuera. Por el contrario para potencialesV < EK se tiene flujo de afuera hacia adentro. La pendiente de con-ductancia para V << EK es entonces considerablemente diferente a lade V >> EK dada las condiciones de concentracion descritas anterior-mente. De allı se tiene entonces la motivacion para intentar corregirla dependencia lineal de la corriente con la diferencia de potencial.

6.2.3 Correccion matematica de la corriente

En virtud de la ecuacion de corriente GHK discutida en el capıtulo

anterior (61) y usando la relacion que nos dice queRF=

ke

donde k esla constante de Boltzmann mencionada en (12) sabemos que:

i = Pz2qVF

kT

(ci − co exp

(−zqV

kT

))1− exp

(−zqV

kT

)Usando el hecho de que estamos trabajando con el potasio, tenemos

que P = PK y z = 1, por lo tanto:

i = PKFeVkT

(ci − co exp

(−eVkT

))1− exp

(−eVkT

)

I = PKF(

eVkT

) ci exp

(eVkT

)− co

exp(

eVkT

)

exp(

eVkT

)− 1

exp(

eVkT

)

i = PKF(

eVkT

) ci exp(

eVkT

)− co

exp(

eVkT

)− 1

i = PKF(

eVkT

)co

(

ci

co

)exp

(eVkT

)− 1

exp(

eVkT

)− 1

Sabemos que el potencial de Nernst EK viene descrito por (59).

Recordando nuevamente queRF

=ke

, de esta ecuacion despejaremosla razon de las concentraciones ası:

80


(eEK

kT

)= ln

(co

ci

)exp

(eEK

kT

)=

co

ci

ci

co= exp

(− eEK

kT

)Reemplazando en la corriente, tenemos que:

i = PKF(

eVkT

)co

exp(− eEK

kT

)exp

(eVkT

)− 1

exp(

eVkT

)− 1

i = PKF(

eVkT

)co

exp(

e(V − EK)

kT

)− 1

exp(

eVkT

)− 1

De esta manera, retomando las ecuaciones GHK,las ecuaciones HH

y lo dicho en la Correccion , obtenemos que la corriente se escribecomo:

iK =

n4(V, t)PKF[K+o ]

(eVkT

)(exp

(e(V − EK)

kT

)− 1)

exp(

eVkT

)− 1

(107)

donde, como mencionamos anteriormente, PK es la permeabilidadde los iones de potasio, F es la constante de faraday, q es la unidad decarga electrica, k es la constante de Boltzmann y T es la temperaturaabsoluta. Cabe recordar que co = [K+

o ].Clay tambien llego a la siguiente ecuacion que describe la corri-

ente del Potasio considerando las colisiones de iones en el canal dePotasio:

iK = n4(V, t) · δeNK exp (−(2d1 + d2)eV/kT) · (exp (e(V − EK)/kT))− 1)12 cosh(d1e/kT)(exp (3d2eV/kT) + 2 cosh(d2eV/kT))

(108)

donde δ es una constante relacionada con la frecuencia de las col-isiones de los iones de Potasio en el canal; NK es la densidad deiones de Potasio en el canal y d1 = 0.07, d2 = 0.18 son valoresnumericos constantes. Recordando que dentro de nuestro rango deestudio, los potenciales de membrana se encuentran en el intervalo

81


−150mV < V < 150mV. Clay logro mostrar que para este intervalo,las dos ecuaciones anteriores son indistinguibles. De esta forma seusa por conveniencia la siguiente representacion:

iK =

n4(V, t)δeNK

(eVkT

)(exp

(e(V − EK)

kT

)− 1)

exp(

eVkT

)− 1

(109)

que escrito de una mejor manera serıa equivalente a decir:

iK = n4(V, t)δeNKGHK[(V − EK)] (110)

La ecuacion (110) corresponde entonces a lo descrito en el postu-lado de la correccion . Esta ecuacion justifica lo dicho en (106). Lasiguiente imagen describe el ajuste y la utilidad de esta correccionrespecto a los datos experimentales.

Figure 32: Dependencia no lineal de la corriente de potasio con re-specto a (V − EK): Los puntos corresponden a medi-ciones experimentales mientras que la linea que los cruzacorresponde al fitness obtenido con las ecuaciones GHK.Tomado de: Clay, et al. A simple modification of the Hod-gin and Huxley equations explain type 3 excitability insquad giant axons. 2008 Journal of the Royal Society

6.2.4 Correcciones al parametro βn

Con la correccion de la dependencia de la corriente iK, Clay encontroque la corriente I0 obtenida al final de los saltos de potencial de-scritos en la figura 30 viene descrita de manera bastante precisa porla ecuacion (110).

82


Al igual que en el modelo HH se obtiene la funcion n4∞ revisada

mediante normalizaciones de I0 pero con respecto a GHK(V − EK).Recordemos que en el modelo HH se hacıa con respecto a (V −EK). En el capıtulo anterior mencionamos que n∞ se relaciona conparametros αn y βn (76). El trabajo de Clay consistio entonces en cor-regir estos parametros dada la correccion de la corriente. Para ello, enun procedimiento de mınimos cuadrados, se obtiene la modificacionde βn:

βn = 0.125 exp(−V −V0

19.7

)(111)

en lugar de 80 mV como se observa en (77) en el denominador.Este factor ciertamente hace que la pendiente crezca y por ende supunto medio tambien, de −14.2 mV del modelo HH a −36 mV en larevision. Recordando la ecuacion (72) para n(t, V), la revision para βn

nos va a dar un mejor fitness para los potenciales de activacion. Paraver ello recordemos que el valor inicial n0 para n viene dado por:

n0 =αn(Vh)

αn(Vh) + βn(Vh)(112)

con V(h) = −75 mV. En este valor se tiene que βn > αn lo que al-tera el inicio retrasado de la activacion n0. Estas correcciones, enel documento de Clay, alcanzan un fitness de las ecuaciones con losdatos obtenidos de una manera muy precisa como se muestra a con-tinuacion:

Figure 33: Dependencia del voltaje de la curva de activacion parael potasio. Los cırculos corresponden a los datos exper-imentales. La lınea que los cruza corresponde a la nor-malizacion para GHK mientras que la lınea inferior cor-responde al valor del modelo HH descrito en la ecuacion(73). Tomado de: Clay et al. A simple modification of theHodgin and Huxley equations explain type 3 excitabilityin squad giant axons. 2008 Journal of the Royal Society

83


Figure 34: Esta imagen muestra como la correccion a βn representaun incremento a la pendiente del voltaje y por ende elcambio en el punto medio del Voltaje como se mencionoanteriormente. Tomado de: Clay, Paydarfar, F. A simplemodification of the Hodgin and Huxley equations explaintype 3 excitability in squad giant axons

Hasta ahora hemos mencionado las consecuencias de las modifica-ciones en cuanto al fitness con los datos para un potencial de accion.Pero como mencionamos al inicio, el mayor exito de estas modifica-ciones fue lograr explicar el comportamiento tipo 3 de las neuronas.Clay et al. lograron con esta modificacion de βn describir la no repet-itividad de los potenciales de accion.

Figure 35: Al realizar la correccion de βn se corrigen los pulsos repeti-tivos y se modela la respuesta de tipo 3 en el axon. Tomadode: Clay et al. A simple modification of the Hodgin andHuxley equations explain type 3 excitability in squad giantaxons. 2008 Journal of the Royal Society

De esta manera, se logra no solo llegar a un acercamiento maspreciso a los resultados experimentales sino ademas encontrar unaexplicacion a la respuesta de tipo 3 de los potenciales de accion.

84

7

C O N C L U S I O N E S

Con lo hecho en el presente documento no solo se logro dar unarevision al modelo neuronal presentado por HH, tambien se logrodar una explicacion mucho mas intuitiva y explıcita a todas las ra-zones fısicas y biologicas que motivarion las ecuaciones matematicas.El exito del presente documento fue dar una explicacion formal asuposiciones de la vida diaria y que al momento de analizar desdeun punto de vista matematico resulta todo un reto. Ciertamente elanalisis numerico y normalizacion de todos los datos experimentalesera un trabajo ajeno a nuestras posibilidades pero aun ası, se alcanzouna justificacion y demostracion a todos los calculos y ecuacionespresentadas.

85

Part III

A N E X O S

8C O D I G O C A M I N ATA A L E AT O R I A

El siguiente codigo fue hecho en el lenguaje de programacion de R:

#N numero de pasos

caminata=function(N)x=sample(c(-1,1),N,replace=T)posicion=c(0,cumsum(x))d=data.frame(n pasos= 0:N,paso=c(NA,x),posicion)return(d)

N = 2000ca = caminata(N)plot(ca[,c(1,3)], main=”Caminata aleatoria”, xlab=”Pasos”,ylab=”Posicion”, type=”l”)grid()

# M es numero de repeticiones# N es nmero de pasos

M = 2000N = 1000

r = c() for(i in 1:M)x = sample(c(-1,1),N,replace=T)r = c(r,cumsum(x))

hist(r, main=”Histograma posicion final”, freq=F, breaks=40)

87

9

C O D I G O S O L U C I O N E C U A C I O N E S D E H O D G K I N YH U X L E Y

El siguiente codigo esta en MATLAB (Tomado de Mathematical Biol-ogy):

%Crear 12 archivos .m

function y=alphan(v); %(1) alphan.mvrest=-69;y=0.01*(10-(v-vrest))/(exp(0.1*(10-(v-vrest)))-1);function y=betan(v); %(2) betan.mvrest=-69; y=0.125*exp(-(v-vrest)/80);function y=alpham(v); %(3) alpham.mvrest=-69;y=0.1*(25-(v-vrest))/(exp(0.1*(25-(v-vrest)))-1);function y=betam(v); %(4) betam.mvrest=-69; y=4*exp(-(v-vrest)/18);function y=alphah(v); %(5) alphah.mvrest=-69; y=0.07*exp(-0.05*(v-vrest));function y=betah(v); %(6) betah.mvrest=-69; y=1/(exp(0.1*(30-(v-vrest)))+1);function y=pulse(t); %(7) pulse.m

if t¡.001

y=0;elseif t¡.002

y=-20;elsey=0;end

function y=rhsV(t,V,n,m,h); % (8) rhsV.mEna=55; Ek=-82; El= -59; gkbar=24.34; gnabar=70.7;gl=0.3; cm=0.001;y=-(gnabar*mˆ3*h*(V-Ena)+gkbar*nˆ4*(V-Ek)+gl*(V-El)+pulse(t))/cm;

88

codigo solucion ecuaciones de hodgkin y huxley

function y=rhsn(t,V,n,m,h); %(9) rhsn.my=1000*(alphan(V)*(1-n) - betan(V)*n);function y=rhsm(t,V,n,m,h); % (10) rhsm.my=1000*(alpham(V)*(1-m) - betam(V)*m);function y=rhsh(t,V,n,m,h); %(11) rhsh.my=1000*(alphah(V)*(1-h) - betah(V)*h);function Yprime=hhRHS(t,Y); % (12) hhRHS.mYprime=[rhsV(t,Y(1),Y(2),Y(3),Y(4));rhsn(t,Y(1),Y(2),Y(3),Y(4));rhsm(t,Y(1),Y(2),Y(3),Y(4));rhsh(t,Y(1),Y(2),Y(3),Y(4));

%Ejecutables:

>vrest=-69;>[t,sol]=ode45(’hhRHS’, [0 .02], [vrest; 0.315; 0.042; 0.608]);>Vs=sol(:,1);>plot(t,Vs)>xlabel(’t’)>ylabel(’V’)>title(’Potencial de accion’)

89

Part IV

B I B L I O G R A F I A

B I B L I O G R A P H Y

[1] R. Shonkwiler y James Herod, Mathematica Biology, an introduc-tion with maple and matlab, 8, Segunda Edicion, Springer, 2009.

[2] J. Keener y J. Sneyd, Mathematical Physiology, Springer, 1998.

[3] J. Clay, D. Paydarfar y D. Forger, A simple modification of thehodgkin and huxley equations explains type 3 excitability in squid giantaxons, Journal of the royal society, paginas 1421-1428, 2008.

[4] J. Clay, A paradox concerning ion permeation of the delayed rectifierpotassium ion channel in squid giant axons, Journal of the royal soci-ety, paginas 499-511, 1991.

[5] J. Clay, Potassium channel kinetics in squid axons with elevated levelsof external potassium concentration, Journal of Biophys, paginas 481-485, 1984.

[6] J. Clay, A paradox concerning ion permeation of the delayed rectifierpotassium ion channel in squid giant axons, Journal of the royal soci-ety, paginas 499-511, 1991.

[7] Reinoud Maex, Encyclopedia of Computational Neuroscience, NernstPlanck Equation, Springer New York, paginas 1-7, 2014.

[8] Carlos Sanabria, Notas Electromagnetismo 2, Universidad de losAndes, Ecuacion de Onda, 2016.

[9] Serway, Fısica 2, Quinta edicion, Wordpress, 2002.

91

Monograf a de Pregrado: An alisis del Modelo Neuronal de ...

Documents

Transcript of Monograf a de Pregrado: An alisis del Modelo Neuronal de ...