€¦ · modelo 628 Nosotros arriesgamos el cuello para que usted no tenga que hacerlo. En Weiler...

Volumen 10, Número 2

Sección EspecialFormas

Farmacéuticas y Excipientes

Aplicando los Principios de la QbDal Desarrollo y Manufactura de Sustancias Farmacéuticas: Dentro del ICH Q11

Investigación Arbitrada• Evaluación de Impurezas (Parte I y II)

Examen de Impurezas Quirales, Polimórficas y Genotóxicas

Más:• Optimización de la Filtración de Adyuvantes

• Futuro de los Científicos Regulatorios• Tecnologías de Plataforma

SolubilidadUtilizando la nanotecnología para afrontarlos retos clave en biodisponibilidad

modelo 628

Nosotros arriesgamos el cuello para que usted no tenga que hacerlo.En Weiler Engineering, nuestro personal está dedicado al diseño y construcción de nuestras empacadoras ASEP-TECH®. ¿El resultado? Los sistemas de envasado aséptico de líquidos más eficientes de la industria, con tecnología de vanguardia que reduce en gran medida el elemento humano.

Qué más esperaria del sistema de envasado aséptico de líquidos más avanzado del mundo?

Nuestras máquinas de Soplado/Llenado/Sellado integran moldeado por soplado, llenado estéril y sellado hermético

en una operación ininterrumpida—un proceso de producción sin contacto humano que garantiza que los productos parenterales,

soluciones oftálmicas, fármacos respiratorios y otros medicamentos líquidos de su compañía puedan llegar al mercado de la manera más

rentable posible—en todas las ocasiones.

Por más de 40 años, hemos determinado el estándar industrial para el desarrollo del procesamiento estéril con un compromiso continuo

por la calidad e innovación por tecnología aséptica. Trabajaremos con su compañía para desarrollar una estrategia a medida para cada uno

de sus productos.

adentro es más seguro

©20

12 W

eile

r En

gine

erin

g, In

c.

Soluciones protectoras mediante envasado innovador

Para ver los sistemas

ASEP-TECH® en acción,

visite www.asep-tech.com/ptes

14004-47 WEIL PharmTech ES_May.indd 1 3/29/12 1:31 PM

Mar

que

en la

tarje

ta d

e se

rvici

o al

lect

or e

l No.

21

James P. AgallocoPresident, Agalloco & Associates

Larry L. Augsburger, PhDProfessor, Department of Pharmaceutics, University of Maryland

David H. Bergstrom, PhDCOO, NovaDel Pharma Inc.

Phil BormanQbD Lead & Data Management & Analysis Manager GlaxoSmithKline

Rory BudihandojoDirector, Quality Systems Audit, Boehringer-Ingelheim Shanghai Pharmaceuticals Co. (China)

Todd L. CecilVice-PresidentCompendial ScienceUnited States Pharmacopeia

Metin Çelik, PhDPresident, Pharmaceutical Technologies International (PTI)

Zak T. Chowhan, PhDConsultant, Pharmaceutical Development

Suggy S. Chrai, PhDPresident and CEO,Chrai Associates, Inc.

Roger Dabbah, PhDPrincipal Consultant, Tri-Intersect Solutions

Tim FreemanDirector of Operations, FreemanTechnology

Sanjay Garg, PhDProfessor, Pharmaceutical Sciences, University of South Australia

R. Gary Hollenbeck, PhDChief Scientific Officer, UPM Pharmaceuticals

Ruey-ching (Richard) Hwang, PhDSenior Director, Pharmaceutical Sciences,Pfizer Global R&D

Mansoor A. Khan, PhDDirector, FDA/CDER/DPQR

Russell E. MadsenPresident, The Williamsburg Group, LLC

Heidi M. Mansour, PhDAssistant Professor,College of Pharmacy, University of Kentucky

Jim MillerPresident, PharmSource Information Services Bio/Pharmaceutical Outsourcing Report

Christine Moore, PhDDeputy Director for Science and Policy, Office of New Drug Quality Assessment, CDER, FDA

R. Christian Moreton, PhDVice-President, Pharmaceutical Sciences, Finnbrit Consulting

Fernando J. Muzzio, PhDDirector, NSF Engineering Research Center on Structured Organic Particulate Systems, Dept. of Chemical and Biochemical Engineering, Rutgers University

Moheb M. Nasr, PhDVice-President, CMC Regulatory Strategy, Global Regulatory Affairs, GlaxoSmithKline

Garnet E. Peck, PhDProfessor Emeritus of Industrial Pharmacy, Purdue University

James Polli, PhDProfessor, School of Pharmacy, University of Maryland

Gurvinder Singh Rekhi, PhDDirector,Research and Development, Elan Drug Delivery Inc.

Susan J. SchnieppPharmaceutical Consultant, Schniepp & Associates, LLC

David R. SchonekerDirector of Global Regulatory Affairs, Colorcon

Eric B. Sheinin, PhDPresident, Sheinin and Associates

Charles A. Signorino, PhDCEO, Emerson Resources, Inc.

Heinz Sucker, PhDProfessor Emeritus,Pharmaceutical Institute, University of Bern

Scott Sutton, PhDMicrobiology Network

Lynn D. TorbeckStatistician, PharmStat Consulting

Pharmaceutical Technology en Español V.10 No.2 Mayo - Junio de 2012. Publica-ción Bimestral, editada por Revistas para la Industria, S.A. de C.V. Editor Responsable: Ma. Antonieta Guerrero Paz. No. de Certificado de Reserva otorgado por el instituto nacional de derecho de Autor 04-2011-010610533100-102 No. de Certificado de licitud de Titulo 12699. No. de Certificado solicitud de contenido 10271. Domicilio de la publícacion: Av. Insurgentes Sur 605, Desp. 404-D, Col. Nápoles, C.P. 03810, México, D.F. Impreso en: Polymasters de México, S.A. de C.V. Distribuida por Revistas para la Industria, S.A. de C.V. Av. Insurgentes Sur 605, Desp. 404-D, Col. Nápoles, C.P. 03810, México, D.F.

Toda la información y conceptos que aquí aparecen son responsabilidad exclusiva de cada uno de los autores y firmas comerciales.

Esta prohibida y será castigada la reproducción total o parcial de cualquiera de los materiales que aquí aparecen.

Pharmaceutical Technology en Español MAYO / JUNIO 20122

MAYO / JUNIO 2012 VOLUMEN 10, NÚMERO 2

En el terreno de juego

Investigación Arbitrada

4 La FDA emite un proyecto de guía para la Heparina Cruda

4 Encuesta de PharmaTech: ¿Qué tecnología para inyectables está ganando más terreno en el mercado?

CIENCIAS FARMACÉUTICAS Y NOVEDADES TECNOLÓGICAS

Pharmaceutical Technology en Español, proporciona información importante, confiable, y oportuna sobre todos los aspectos relacionados con Desarrollo e Investigación Aplicada; y con las Tecnologías de Proceso, Fabricación, Formulación, y Empaque para la Industria Farmacéutica Convencional yla de Biotecnología.

AspectosFORO TÉCNICO: IMPUREZAS

REPORTE ESPECIAL

5 Optimización de la Filtración de AdyuvantesForo técnico

Los expertos discuten soluciones para la retención bacteriana de los filtros y los desafíos relacionados.

60 Evaluación de Impurezas en Fármacos (Parte II de III)Kashyap R. Wadekar, Mitali Bhalme, S. Srinivasa Rao, K. Vigneshwar Reddy, L. Sampath Kumar, E. Balasubrahmanyam y Ponnaiah Ravi

Los autores examinan las impurezas de las moléculas quirales, los contaminantes polimórficos y las impurezas genotóxicas.

16 Evaluación de Impurezas en Fármacos (Parte I de III) Kashyap R. Wadekar, Mitali Bhalme, S. Srinivasa Rao, K. Vigneshawar Reddy, L. Sam-path Kumar y E. Balasubrah-manyam

En la Parte I de un artículo de tres partes, los autores discuten lo que constituye una impureza y las fuentes potenciales de las impurezas en los APIs y en los productos farmacéuticos terminados.

67 Tecnologías de PlataformaModerado por Erik Greb y Angie Drakulich

La estandarización del bioproceso corriente arriba y corriente abajo está creciendo, pero necesitan resolverse varios problemas.

Primera Plana29 Afrontandolos retos de la solubilidadPatricia Van Arnum

Las nanosuspensiones están entre los caminos para la formulación que buscan los científicos para abordar el problema de solubilidad. 10 Desarrollo

y Manufactura de Sustancias FarmacéuticasAngie Drakulich

Los miembros del grupo de trabajo de expertos del ICH Q11 de la FDA y de la industria, discuten los objetivos y el impacto de la guía pendiente.

Ilustración por Dan Ward Imágenes: Datacraft Co Ltd/Getty images

24 Impurezas GenotóxicasModerada por Angie Drakulich

Bo Shen, de Amgen, discute retos clave para identificar y controlar las impurezas genotóxicas.

IMPUREZAS GENOTÓXICAS

Pharmaceutical Technology en Español MAYO / JUNIO 2012 3

CONTENIDO

Formas Farmacéuticas y Excipientes

Pharmaceutical Technology es selectivamente extraida o indexada en:Biological Sciences Database (Cambridge Scientific Abstracts)Biotechnology and Bioengineering Database (Cambridge Scientific Abstracts)Business and Management Practices (RDSI)Chemical Abstracts (CAS)Current Packaging AbstractsDECHEMADerwent Biotechnology Abstracts (Derwent Information, Ltd.)Excerpta Medica (Elsevier)International Pharmaceutical Abstracts (ASHP)Science Citation Index (Thomson)Pharmaceutical Technology está orgullosa de ser miembro asociado de DCAT, IPEC y PDA.

Secciones

32 Calendario de eventos

69 ¿Qué hay de nuevo?

71 Directorio Clasificado

72 Índice de anunciantes

SOLUBILIDAD

FORMULACIÓN

TECNOLOGÍA DE POLVOS

PROCESO CONTINUO

TABLETEADO

EVALUACIÓN DE RIESGO

34 Reuniéndose con los desafíos en la solubilidadPatricia Van Arnum

37 Avances en el enmascaramiento del saborResumen del evento virtual de BASF

38 Técnicas de análisis de polvos para la manufactura de tabletasTim Freeman y Jamie Clayton

43 Proceso continuo en la manufactura de formas farmacéuticas sólidasPatricia Van Arnum

45 Tabletas multicapa: Retos clave y tendenciasMesa redonda de la industria que presenta IMA Kilian, Elizabeth Companies, Natoli Engineering y Tedor Pharma

52 Excipientes Estandarizados GMPDale Carter

Columnas23 Penetración de los medios sociales de la FDAStephanie SuttonGuía que ofrece cómo lidiar con las solicitudes de información extraoficial.

58 Salvamento de la siguiente generación de científicos regulatorios Frances J. RichmondLos nuevos programas de educación son clave para el futuro de la industria y para fármacos seguros y disponibles.

CHARLA CON PHARMTECH

PUNTO DE VISTA

28 Cromatografía en membrana de alta capacidad de un solo usoCarl LawtonPurificación de mAb eliminando el cuello de botella corriente abajo.

57 Reducción de variaciones por causas comunesLynn Torbeck

¿De dónde viene la variabilidad y qué hemos hecho para minimizarla?

BIO FORO

SOLUCIONES ESTADÍSTICAS

Pág 16. Evaluación de Impurezas en Fármacos (Parte I de III)


La FDA publica un proyecto de guía para la Heparina CrudaAmy Ritter

La FDA ha publicado un proyecto de guía para los fabricantes de APIs titulado Heparina para Uso en Fármacos y Disposi-tivos Médicos: Monitoreo de la Calidad de Heparina Cruda. La guía se publicó en respuesta a un incidente en el 2008 en el cual heparina originaria de China fue adulterada con sulfato de condroitina sobresulfatada (OSCS), causando serias reac-ciones adversas en pacientes.

El proyecto de guía pretende alertar a los fabricantes de APIs, a los farmacéuticos y a los fabricantes de dispositivos médicos de productos terminados, a los reempacadores y a otros del riesgo potencial de contaminación de la heparina cruda. Adicionalmente, ofrece orientación para identificar y responder a la heparina cruda adulterada. La FDA define la heparina cruda como una mezcla no refinada de polisacári-dos heterogéneos, incluyendo varias impurezas aisladas de tejidos de mamíferos que requieren purificación adicional y proceso antes del uso clínico.

De acuerdo a la guía, la FDA considera la presencia de la OSCS o de cualquier material de origen no porcino, espe-cialmente material de rumiantes (a menos que esté específi-camente aprobado como parte de la solicitud del fármaco) en la heparina cruda, o en cualquier otra forma de heparina, para considerar ese fármaco adulterado bajo la Sección 501 del Acta de Alimentos, Fármacos y Cosméticos (21 92 U.S.C. 351).

El proyecto de guía contiene recomendaciones de proce-dimientos para asegurar que la heparina cruda no contenga

Encuesta de PharmTech: ¿Qué tecnología de inyección está ganando más terreno en el mercado?28% Autoinyectores desechables

13% Inyectores reutilizables con cartuchos reemplazables

11% Jeringas retractables de seguridad

49% Jeringas sin agujas

OSCS o material de origen no porcino, incluyendo: análisis y confirmación de las especies de origen de la heparina curda en cada embarque; análisis para el OSCS en cada embarque; conocer e identificar al fabricante real de la heparina cruda, así como de cualquier reempacador o distribuidor que la ma-neje antes de la recepción y el uso; el empleo de controles descritos en la guía Q7 de la Conferencia Internacional de Armonización para evitar el uso de heparina adulterada y la investigación y resolución completa e inmediata de cualquier desviación en calidad; cualquier rechazo y disposición apro-piada de cualquier heparina cruda adulterada, así como la no-tificación a la FDA del hallazgo.

Las observaciones y sugerencias con respecto a este docu-mento deben ser sometidas dentro de los 60 días de su publi-cación en el Registro Federal.

Informes y Contrataciones:Tel: 52 (55) 5659-8880, 5536-2100, 5543-1486

Fax: 52 (55) 5659-8879E-mail: info@pharmatechespañol.com.mx


Foro Técnico: FilTración

Optimización en la Filtración de Adyuvantes

Foro técnico moderado por PharmTech

Los participantes del foro incluyen a Holger Bromm, director de comerciali-zación y gestión de productos de tecno-logías de filtración en Sartorius Stedim Biotech; Jerold Martin, vicepresidente senior de Asuntos Científicos Globales en Pall Life Sciences; Peter Koklitis, especialista técnico en filtración en 3M Purification en el Reino Unido; y Jim Powell, gerente de desarrollo de nego-cios de Asahi Kasei Bioprocess.

Reducción del bloqueoPharmTech: Los nuevos adyuvantes con frecuencia se basan en emulsiones o liposomas, los cuales son suspen-siones de pequeñas partículas hechas de surfactantes o partículas de lípidos. Como estas formulaciones tienen una viscosidad relativamente elevada y como el tamaño típico de partícula de las micelas o los liposomas es cercano al tamaño de la bacteria más pequeña a retener, éstas resultan en un proceso de separación difícil. Adicionalmente, es-tas corrientes de fluido con frecuencia contienen altas cargas de partículas que pueden causar el taponamiento prema-

Los adyuvantes se están volviendo más comunes en las vacunas y en las formulaciones de otros fármacos para incrementar la respuesta terapéutica. Algunas de estas sustancias, sin embargo, están bastante cerca en tamaño de las bacterias que son incapaces de pasar a través de filtros con grado de esterilización. Otros tienen baja tensión superficial, lo que puede reducir la retención bacteriana de un filtro. Como resultado, los adyuvantes pueden causar un taponamiento prematuro de los filtros de membrana y reducir la capacidad del filtro. Pharmaceutical Technology habló con varios expertos de la industria para adquirir mayor conocimiento sobre la resolución de estos retos técnicos.

turo de los filtros con grado de esteri-lización. ¿Cómo pueden los farmacéu-ticos o los fabricantes de filtros reducir dicho taponamiento o bloqueo de los poros del filtro?

Bromm (Sartorius Stedim): Una posibilidad a la que se enfrentan los fabricantes de filtros con estos retos es desarrollar filtros con grado de esteri-lización que aborden específicamente estas necesidades. De acuerdo a nues-tra experiencia en Sartorius Stedim, las membranas altamente asimétricas, tales como las membranas de poliétersulfona (PES) proporcionan una mayor veloci-dad de flujo y capacidad para dicho tipo de formulaciones en comparación con las membranas simétricas. De acuerdo a las experiencias prácticas, el uso de una construcción de membrana heterogénea de doble capa proporciona ventajas de rendimiento cuando se comparan con los filtros de membrana de una sola capa. El prefiltro (es decir, la capa co-rriente arriba) protege la membrana fi-nal (es decir, capa corriente abajo) del taponamiento prematuro. Es de alta im-portancia encontrar la graduación ópti-ma entre dos membranas. Los estudios con soluciones modelo y los resultados de las pruebas y las pruebas con formu-laciones reales en campo han demostra-do que un prefiltro de membrana más fino con la membrana final de 0.2 µm logra mejores resultados en compara-ción con las combinaciones con un pre-filtro de membrana más grueso para las aplicaciones en adyuvantes.

Los fabricantes farmacéuticos de-ben llevar a cabo estudios de filtra-ción para comparar el desempeño de diferentes materiales de membrana y construcciones principales de filtros para encontrar la solución óptima para su formulación específica. Además, debe considerarse el uso de prefiltros en dichos estudios para proteger los fil-tros finales grado esterilización efecti-vamente y para reducir los costos y el tiempo para la filtración. Estos estudios pueden ser usados para determinar los parámetros óptimos para el proceso de filtración, tales como la presión diferen-cial o la temperatura. El incremento de la temperatura puede mejorar la ‘filtra-bilidad’, dependiendo de la estabilidad de la solución a temperaturas más altas. El mismo proceso de selección del filtro


puede ser aplicado para otros terapéuti-cos de proteínas y vacunas.

Martin (Pall): Los fabricantes farmacéuticos pueden reducir el tapo-namiento del filtro optimizando la for-mulación y las condiciones del proceso para la vida deseada del filtro, junto con la selección de los filtros apropiados con capacidad adecuada. Los fabricantes de filtros pueden proveer soporte técnico para este proceso realizando estudios de viabilidad (filtrabilidad), seleccio-nando los grados apropiados del medio filtrante, el dimensionamiento de los cartuchos o cápsulas de filtros, así como aplicando finalmente ese conocimiento al desarrollo de nuevos filtros capaces de proporcionar mayor capacidad.

Los parámetros de proceso tales como presión, temperatura y flujo (es decir, flujo por unidad de área) pueden tener un gran impacto sobre el rendi-miento y la capacidad del filtro. Por ejemplo, con fluidos de biológicos com-plejos que obstruyen, realizando la fil-tración en un modo de flujo constante, incrementando el diferencial de presión para mantener el flujo más que operar bajo un modo de presión constante, pueden con frecuencia tener un impacto positivo sobre el rendimiento de la fil-tración (capacidad). La temperatura del proceso también puede tener un impac-to pero es dependiente del producto y necesita pruebas de viabilidad (filtrabi-lidad) para determinar si puede lograrse una mejora a través de la modificación. La optimización de estas variables de desempeño es una técnica aceptable (y recomendada) para reducir el riesgo de bloqueo prematuro para vacunas o tera-péuticos proteínicos.

Koklitis (3M): El taponamiento de los sistemas de membranas de filtro por los adyuvantes es particularmente inde-seable cuando se ha validado el paso del proceso para proveer el aseguramiento de la esterilidad. El riesgo del tapona-miento de filtros puede reducirse me-diante el cuidadoso control de las con-diciones de operación de la filtración, como es la presión de entrada y el flujo óptimo. El período de vida de los filtros de membrana con grado de esteriliza-ción será determinado en gran medida por la carga de partículas en el proceso de la corriente de alimentación y la ca-pacidad puede extenderse con una etapa


de prefiltración. Un prefiltro clasificado en 0.45 µm removerá las micelas más grandes en emulsión o los liposomas que ordinariamente podrían bloquear una membrana de esterilización de 0.2 µm. Otra opción es considerar una membrana para reducción de la biocar-ga clasificada en 0.2 µm como prefiltro. Este puede ser del mismo material que la membrana esterilizante final para simplificar la validación y puede ser efectiva en la remoción de tamaños de partícula más grandes de la corriente del proceso como resultado de su dis-tribución de tamaño de poro. El sistema de prefiltración seleccionado debe di-mensionarse apropiadamente para cum-plir las demandas de la corriente del proceso para minimizar el costo aso-ciado con la etapa de la membrana de esterilización final. Cuando se utilizan emulsiones, el fabricante farmacéutico podría investigar una formulación del adyuvante con un tamaño de partícula suficientemente pequeño para hacerlo esterilizable con filtro.

Algunos estudios con emulsiones de aceite en agua han demostrado que al incrementar la caída de presión a través de la membrana se puede incrementar la capacidad del filtro. Se ha considerado que el recubrimiento de bacterias sobre la membrana con la emulsión contribu-ye a la penetración bacteriana. En tales casos, puede lograrse la mayor reten-ción bacteriana incrementando la tem-peratura si se utilizan condiciones frías. Sin embargo, las razones para adoptar la filtración fría (p.ej., para mantener la estabilidad de las proteínas) pueden presentar un obstáculo para la imple-mentación de un cambio.

Powell (Asahi): Esto es más bien di-fícil de contestar debido a que el bloqueo puede ocurrir debido a un amplio rango de problemas relacionados con el uso del producto y condiciones tales como pH, conductividad, concentración de proteí-na, viscosidad, temperatura, incompati-bilidad de la membrana con lo que está en el adyuvante, y así sucesivamente. La mejor solución sería caracterizar mejor el adyuvante, el producto y la combina-ción para encontrar el filtro más estable y la mejor condición posible, en donde el material no se precipite, sea demasia-do viscoso, demasiado alto en concen-tración, y/o que esté en la etapa inicial

o “borde” de la agregación y el tipo de filtro en donde el aceite del adyuvante, si está presente, no se enlace a o cambie/dañe la propia membrana.

Existen realmente dos elecciones: el método de la fuerza bruta, en donde uno se la pasa tirando membranas, o el mejor método, el cual sería elegir el adyuvante correcto para el trabajo y ele-gir las condiciones que se adapten a una ventana de operación de alta estabilidad para el API. Otra solución más sofisti-cada para estos tipos de problemas de taponamiento es usar una cascada de fil-tros que terminen en la porosidad final deseada. El(los) filtro(s) corriente arri-ba pueden actuar como prefiltros para incrementar la capacidad final del filtro.

Baja tensión superficialPharmTech: La baja tensión superfi-cial de algunas soluciones adyuvantes puede reducir la eficiencia de la reten-ción bacteriana de los filtros. ¿Cómo puede mitigarse este problema?

Bromm (Sartorius Stedim): Es aconsejable y es requerido por los re-guladores llevar a cabo un amplio estu-dio de validación del filtro, incluyendo la prueba de retención bacteriana, que simule los parámetros del proceso en el peor caso, utilizando dispositivos filtrantes a escala menor relacionados con el proceso (es decir, plegados). El diseño del sistema de filtración debe considerar la reducción del tiempo para la filtración y la presión diferencial ya que estos dos parámetros, entre otros, puede incrementar el riesgo de pene-tración bacteriana. Durante un estudio de evaluación del filtro, debe evaluarse el impacto de diferentes condiciones de filtración con la presión de entra-da, incluyendo el flujo constante o las condiciones de presión constante. Las condiciones de flujo constante pueden incrementar el riesgo de penetración bacteriana, debido al aumento de la pre-sión diferencial requerida para mante-ner el flujo constante durante el procedo de filtración y el bloqueo incrementado del filtro.

El uso de filtros específicamente di-señados para la filtración del adyuvante según se explicó antes es altamente reco-mendado, debido a que esos filtros man-tendrán los parámetros del proceso en un nivel moderado. Se recomienda llevar a


Mar

que

en la

tarje

ta d

e se

rvici

o al

lect

or e

l No.

7

cabo un estudio de retención bacteriana al principio, en el proceso de selección del filtro, para encontrar la solución ópti-ma basada en la eficiencia de retención y la mayor capacidad de filtración.

Martin (Pall): Los estudios esta-dísticos y empíricos en Pall Corporation han identificado baja tensión superficial de algunas soluciones de adyuvantes como factor de riesgo para una eficien-cia reducida de retención bacteriana de la mayoría de los filtros de membrana esterilizantes clasificados de 0.2 µm. El mecanismo mediante el cual la re-tención bacteriana se reduce bajo ten-sión superficial menor en estos fluidos todavía no está completamente eluci-dado. Algunos factores de mitigación parecen ser la estructura de la mem-brana y la distribución en capas de los medios multicapa, las condiciones de operación, así como la reducción de la biocarga bacteriana o los niveles de de-safío y la reducción de la duración del desafío. La tensión superficial del fluido afecta las interacciones entre las bacte-rias y las superficies de las vías del flujo

de la membrana, aunque los mecanis-mos detallados no son bien conocidos y los umbrales de tensión superficial específica no pueden ser determinados.

La química de superficie de la mem-brana también es un elemento que pue-de mitigar el impacto negativo de la tensión superficial del fluido. La deter-minación de cómo y en qué medida la química de superficie de la membrana puede mejorar la retención requiere de extensos estudios. Los filtros con po-tencial zeta positivo, los cuales proveen propiedades de remoción adsorbente mejorada para bacterias en soluciones iónicas acuosas, han sido usados en el pasado para dichos propósitos. Esto también fue una de las ventajas de ca-pacidad de los filtros que contienen asbesto, aunque ya no son usados de-bido a problemas de seguridad con los asbestos.

Koklitis (3M): Dicha eficiencia re-ducida del filtro puede estar relacionada a los mecanismos involucrados en la retención bacteriana, los cuales pueden basarse no sólo en el cribado sino tam-

bién en el atrapamiento y la atracción electrostática. La adsorción de bacterias en la superficie del polímero de la mem-brana puede ser causada por cualquier combinación de fuerzas, incluyendo las uniones de hidrógeno, la carga in-ducida, y las interacciones de Van der Waals. La presencia de liposomas, aceites o surfactantes en una corriente de proceso pueden alterar estas interac-ciones adsorbentes y en consecuencia reducir la retención de bacterias dentro de la estructura de la membrana.

Cuando pueda haber un alto riesgo de penetración bacteriana, éste debe identifi-carse y considerarse en la planeación de un estudio de validación del filtro. Debe apli-carse el reto bacteriano mínimo requerido (1 x 107 de unidades formadoras de colo-nias de Brevundimonas diminuta por cm2 de área efectiva del filtro), aunque puede considerarse un nivel de desafío superior y restringido a un log más alto. En un proce-so de producción a escala completa, el de-safío bacteriano para el filtro de membrana final puede ser controlado introduciendo una etapa de prefiltración que haya demos-


trado ser efectiva para la reducción de la biocarga. El cuidadoso manejo y control de las condiciones de operación durante el proceso de filtración también ayudarán a mitigar el riesgo de penetración bacteria-na, con atención a la velocidad de flujo y el dimensionamiento del área del filtro para evitar una caída alta de presión.

Powell (Asahi): Esta cuestión típi-camente no aplica a los productos de Asahi, aunque con algunos filtros, la tensión superficial más baja puede cam-biar la clasificación de porosidad efec-tiva de la membrana, permitiendo que las partículas más grandes se deslicen a través de los agujeros de la membra-na. Estos adyuvantes de baja viscosidad afectan el espesor de la capa limítrofe (donde las velocidades de flujo en la superficie de la membrana están en o cercanas al cero) lo cual, a su vez, alte-ra el tamaño de poro efectivo bajo estas condiciones. También puede afectar la manera en cómo el API y los contami-nantes se acumulan alrededor de los po-ros de la membrana alterando así el ta-maño efectivo del poro. Uno puede se-leccionar diferentes tipos de membrana, de porosidades y de marcas de filtros, y trabajar estrechamente con el proveedor del filtro de membrana para seleccionar el mejor filtro para la aplicación.

Tipo de adyuvantePharmTech: ¿Pueden ciertos tipos de adyuvante (p.ej., soluciones que contie-nen surfactante) causar menos proble-mas con respecto a la retención bacte-riana de los filtros?

Bromm (Sartorius Stedim): Una revisión de los estudios de validación y pruebas de campo para una variedad más amplia de formulaciones de fluidos indica que las formulaciones con baja tensión superficial, tales como muchos adyuvantes o vacunas adyuvantadas, presentan un riesgo más elevado de penetración bacteriana de los filtros de membrana de grado esterilizante. Entre dichas formulaciones, de acuerdo a los datos analizados, las formulaciones de li-posomas presentan un riesgo mayor que las soluciones que contienen surfactante. Por lo tanto, el uso de tales formulacio-nes puede ser una alternativa adecuada para reemplazar las formulaciones más críticas cuando sea aplicable.


Martin (Pall): Es posible que cier-tos adyuvantes y fluidos relacionados con baja tensión superficial puedan tener intrínsecamente menos probabi-lidad que otros de causar eficiencia de retención reducida por los filtros de membrana. Sin embargo, existen da-tos insuficientes en este momento para extraer conclusiones firmes y hacer re-comendaciones. Adicionalmente, toda-vía no está ampliamente difundido el conocimiento entre los productores de vacunas de que la selección de adyu-vantes que contienen surfactantes y las condiciones del proceso pueden influir la eficiencia de retención bacteriana de los filtros esterilizantes. Hasta entonces, los fabricantes de filtros deben conti-nuar el trabajo con los desarrolladores de vacunas para definir las membranas apropiadas y optimizar las condiciones razonables del proceso para esterilizar cualquier formulación de vacuna. Cier-tamente, la elaboración de un adyuvan-te óptimo con dicho objetivo requeriría una extensa cantidad de trabajo y una muy estrecha asociación entre los fabri-cantes del filtro y los productores de la vacuna.

Koklitis (3M): La elección del adyuvante es dependiente del cumpli-miento de los requerimientos del proce-so en consideración. Los pros y contras de utilizar un tipo particular de adyuvan-te deben ser considerados y comparados. Cuando se seleccionan liposomas como adyuvantes, su papel como acarreadores de antígenos se utiliza junto con su efec-to de mejoramiento inmunológico.

Powell (Asahi): Estas cuestiones deben ser discutidas con los equipos de soporte técnico del proveedor de la membrana y si ellos no pueden ayudar, los filtros deben ser examinados para elegir la mejor solución para la aplica-ción del filtro. La respuesta depende de la química de la membrana, pero para los filtros de gran porosidad, las solu-ciones que contienen surfactante no son un problema tan grande. Los filtros de menor porosidad pueden ser dramática-mente impactados de manera negativa.

Mantenimiento del flujoPharmTech: ¿Cómo pueden los fabri-cantes mantener el flujo del producto o evitar que se reduzca durante la filtra-

ción del adyuvante?Bromm (Sartorius Stedim): Para

el fabricante de los adyuvantes, es im-portante estudiar y comprender las va-riables del proceso involucradas en la fabricación del adyuvante. Las varia-bles de proceso identificadas por tener un impacto significativo en la facilidad de filtración de la formulación deberían ser controladas cuidadosamente y man-tenidas dentro de una estrecha ventana de operación. Esto permitirá el desem-peño constante del proceso de filtración dentro de parámetros establecidos del proceso.

Martin (Pall): El taponamiento del filtro puede ser o no una parte inherente de un proceso de filtración, dependien-do de la naturaleza de las partículas de la solución entrante. Un filtro eficiente está diseñado para retener bacterias y por lo tanto tiende a retener cualquier partícula de un tamaño similar y más grande (p.ej., micelas, liposomas). El filtro ideal, con una distribución ex-tremadamente estrecha del tamaño del poro, una porosidad muy alta, libre de perforaciones u otros defectos, y con suficiente área, presentará el mejor compromiso entre la retención bacteria-na y la capacidad de filtración.

Si se desea una velocidad de flujo específica a lo largo de la duración de una operación de filtración donde exis-te el potencial de bloqueo, la operación de filtración debe ser realizada bajo el modo de flujo constante utilizando un área de filtración apropiadamente dimensionada. El flujo del producto puede ser mantenido incrementando la presión de entrada según sea necesario. El rendimiento de fluidos biológicos complejos con frecuencia se beneficia de la operación en este modo de flujo constante, a diferencia de la operación a una presión inicial alta y permitiendo que el flujo decaiga conforme el filtro se tapa.

Con vacunas adyuvantadas, o pro-ducto similares en riesgo de eficiencia reducida de retención bacteriana, el es-tudio preliminar de capacidad de filtra-ción realizado en las etapas iniciales del desarrollo del proceso puede identificar

“Optimización en la Filtración de Adyuvantes”continúa en la pág. 33


Mar

que

en la

tarje

ta d

e se

rvici

o al

lect

or e

l No.

5


Primera Plana: QbD Para SuSTanciaS FarmacéuTicaS

Un esquema mejorado para el desarrollo y manufactura de sustancias farmacéuticas

La guía pendiente ICH Q11 incorpora el manejo de riesgos y un esquema basado en la ciencia para el desarrollo y manufactura de sustancias farmacéuticas.

Angie Drakulich

El ICH Q11, la guía pendiente de la Conferencia Internacio-nal de Armonización titulada Desarrollo y Manufactura de

Sustancias Farmacéuticas, puede ser una de las guías más esperadas en la in-dustria farmacéutica global en los años recientes (1). Desde 2004, la industria ha estado trabajando en remodelar su esquema para la manufactura de fárma-cos basada en la iniciativa de la FDA CGMPs Farmacéuticos para el Siglo 21, la cual fue consolidada entre 2005 y 2008 por el llamado trío de guías de Calidad del ICH (2). Estas guías glo-balmente armonizadas, que incluyen el ICH Q8 Desarrollo Farmacéutico, el Q9 Manejo del Riesgo de Calidad y el Q10 Sistema de Calidad Farma-céutica, detallaron los conceptos de la calidad por diseño (QbD) para la ma-nufactura farmacéutica y redefinieron el léxico de la industria con términos tales como perfil de calidad objetivo del producto, atributos críticos de calidad y

parámetros críticos del proceso (CQAs y CPPs), manejo del conocimiento, manejo del ciclo de vida del producto, y estrategia de control (3-5). La guía Q11, que fue publicada como proyecto en Mayo del 2011 y se espera que sea adoptada por el comité director del ICH este año, complementa y mejora estos conceptos ofreciéndole guía y claridad a la industria “con respecto a la descrip-ción y justificación de los procesos de desarrollo y manufactura para sustan-cias farmacéuticas y el tipo y alcance de la información a ser sometida en los dossiers regulatorios” (6).

El Q11 es una de las guías de cali-dad más largas del ICH con 26 páginas y aborda específicamente el proceso de manufactura de sustancias farmacéuticas para entidades químicas y para entidades biológicas / biotecnológicas.

Aunque el trío de guías de Calidad del ICH aplican a la sustancia farmacéu-tica así como al producto farmacéutico, la industria y los reguladores sienten que

había una necesidad de clarificar el QbD o los conceptos “mejorados” para la ma-nufactura de la sustancia farmacéutica. “Existen diferencias científicas funda-mentales en el proceso para la manufac-tura de sustancias farmacéuticas y el pro-ceso para la manufactura de productos farmacéuticos, incluyendo el control de impurezas y la remoción y las transfor-maciones químicas,” según los represen-tantes de la Asociación de Investigación Farmacéutica y Fabricantes (PhRMAQ) sobre el grupo de trabajo de expertos del ICH Q11. Estos representantes incluyen a: Betsy Fritschel, Johnson & Johnson y Líder del Tema del PhRMA para el ICH Q11; Timothy Watson, PhD, Pfizer; y Steven R. Mendivil, Amgen.

Las ideas detrás del Q11La calidad de un producto farmacéutico está vinculada a la calidad de su sus-tancia farmacéutica. El ICH Q11 por lo tanto busca tomar en consideración y proveer ejemplos, según apliquen para describir los principios y conceptos que están incluidos en el ICH Q8, Q9 y Q10. El ICH publicó un artículo de conceptos para el Q11 en Abril de 2008 para iden-tificar estos elementos y para detallar los objetivos de la guía propuesta. Aunque se definen las diferencias entre un esque-ma “tradicional” y uno “mejorado” para la manufactura de sustancias farmacéu-ticas, el Q11 establece claramente que, “Los esquemas tradicional y mejorado no son mutuamente excluyentes. Una compañía puede usar ya sea un esquema tradicional o un esquema mejorado para el desarrollo de la sustancia farmacéutica o una combinación de ambos” (1). En el esquema tradicional, “los puntos estable-cidos y los rangos de operación para los parámetros del proceso están definidos y la estrategia de control de la sustancia farmacéutica se basa típicamente en la demostración de la reproducibilidad del proceso y el análisis para cumplir los criterios de aceptación establecidos” (1).

El Q11 define un esquema mejorado para la manufactura de la sustancia far-macéutica usando el manejo de riesgos y el extenso conocimiento científico para seleccionar los parámetros del proceso y las operaciones unitarias que impactan los CQAs “para evaluación en estudios adicionales para establecer el espacio de

Ian

Sa

nd

er

So

n/P

ho

tog

ra

Ph

er

’S C

ho

ICe

rF/

ge

tt

y Im

ag

eS


diseño y las estrategias de control aplica-bles durante el ciclo de vida de la sustan-cia farmacéutica” (1). La guía proporcio-na ejemplos ilustrativos y técnicas para demostrar la comprensión del producto y del proceso que se obtiene durante el de-sarrollo del proceso de sustancias farma-céuticas. También detalla la información recomendada para describir el proceso de manufactura y la estrategia de con-trol así como las consideraciones para la selección de los materiales de inicio para las entidades sintéticas y semisinté-ticas y el origen de los materiales para las entidades biotecnológicas/biológicas y la justificación relacionada. Adicional-mente, el Q11 aborda los elementos y el desarrollo de una estrategia de control; la validación y evaluación del proceso; y el proceso de evaluación regulatoria de la manufactura de la sustancia farmacéu-tica, incluyendo la armonización de los sometimientos del documento técnico común (CTD) (ver el recuadro sobre el sometimiento del CTD).

De acuerdo a los miembros de la FDA del grupo de trabajo del ICH Q11, “la identificación de lo que es común y lo que es diferente entre el desarrollo y la manufactura de entidades químicas y sustancias farmacéuticas biotecnológi-cas/biológicas fue uno de los objetivos clave” en el desarrollo del Q11 también. Estos miembros del grupo de trabajo del ICH Q11 incluyeron a: John Smith, PhD, Líder del Tema del CDER (ONDQA) y la FDA; Patrick Swann, PhD, Líder del Tema Comisionado del CDER (OBP) y FDA; Steve Wolfgang, PhD, CDER (OC), y Experto del Grupo de Trabajo; Chris Joneckis, PhD, CBER y Experto del Grupo de Trabajo.

Los detalles del Q11El grupo de trabajo de expertos del Q11, el cual está formado de individuos de las seis partes del ICH (esto es, las autori-dades regulatorias y las asociaciones de comercio de EEUU, la Unión Europea y Japón, más numerosas partes intere-sadas y observadores), recibieron más de 1300 observaciones durante el Paso 3 (el cual es la fase de consulta regula-toria y discusión) del proceso del ICH y pasaron el otoño pasado trabajando con ellas. Algunas de las observaciones es-

Un objetivo clave de la guía Q11 de la Conferencia Internacional de Armonización, Desarrollo y Manufactura de Sustancias Farmacéuticas, esarmonizar los sometimientos del documento técnico común (CTD) globalmente. La Sección 8 del Q11 se concentra en como someter los resultados con base en una estrategia mejorada para el desarrollo del proceso de manufactura en el formato del CTD, específicamente con respecto a la descripción y justificación de la calidad y control de la sustancia farmacéutica.De acuerdo a la FDA, el formato del CTD se desarrollo antes del énfasis actual en la importancia de obtener un producto mejorado y un conocimiento del proceso. En consecuencia, carece de cualquier discusión sobre dónde colocar la información que se relaciona a los esquemas mejorados para el desarrollo y manufactura de sustancias farmacéuticas y no proporciona recomendaciones concernientes al tipo de información que podría ser apropiada. “El ICH Q11 pretende proporcionar más claridad con respecto a la información que debería proporcionarse sobre el desarrollo del fármaco, así como las recomendaciones que los solicitantes pueden considerar acerca de la organización de esa información. La guía también hace recomendaciones de como incluir la información relacionada con la QbD dentro del marco de trabajo del CTD existente,” dice la FDA. Más adelante hay unas pocas sugerencias clave acerca de dónde someter los resultados basados en la QbD en el CTD, tomados del proyecto de guía Q11 (1):

Información del manejo de riesgo de calidadLos solicitantes deberán documentar las evaluaciones para guiar y justificar las decisiones del desarrollo (p.ej., análisis de riesgos y relaciones funcionales que vinculan los atributos del material y los parámetros del proceso con los CQAs de la sustancia farmacéutica en la sección 3.2.S.2.6 del CTD.

Atributos críticos de calidadLos solicitantes del CTD deberán listar los CQAs de la sustancia farmacéutica y la explicación para la designación de estas propiedades como CQAs en la sección 3.2.S.2.6 del CTD. Sin embargo, la información detallada acerca de los estudios de caracterización

estructural que respaldan la designación de estas propiedades o características como CQAs deberán proporcionarse en otras secciones apropiadas del formato del CTD (p.ej., 3.2.S.3.1-Elucidación de la estructura y otras características, 3.2.S.7-estabilidad). La discusión de cómo se relacionan los CQAs de la sustancia farmacéutica con los CQAs del producto farmacéutico puede ser apropiada para incluirla en la sección 3.2.P.2.1 Componentes del producto farmacéutico, del CTD.

Espacio de diseñoLos solicitantes deben describir el o los espacios de diseño con la descripción del proceso de manufactura y los controles en proceso en la sección 3.2.S.2.2 del CTD. Si es apropiado, puede proveerse información adicional en la sección que aborda los controles de pasos críticos e intermedios, esto es, la sección 3.2.S.2.4. Resumir y describir los estudios de desarrollo del proceso que den las bases para el espacio de diseño en la sección 3.2.S.2.6. Discutir la relación del espacio de diseño con la estrategia de control general con la justificación de la especificación de la sustancia farmacéutica en la sección 3.2.S.4.5 del CTD.

Estrategia de controlLos solicitantes del CTD deben resumir la estrategia de control general de la sustancia farmacéutica en la sección 3.2.S.4.5 del CTD. Sin embargo, la información detallada acerca de los controles del material de ingreso, los controles en proceso y el control de la sustancia farmacéutica deberán proveerse en las secciones apropiadas del formato del CTD (p.ej., 3.2.S.2.2-descripción del proceso de manufactura y controles del proceso, 3.2.S.2.3-control de materiales, 3.2.S.2.4-control de pasos críticos e intermedios, 3.2.S.4.1-especificación de la sustancia farmacéutica). La evolución de la estrategia de control puede describirse en la sección del desarrollo del proceso de manufactura, sección 3.2.S.2.9 del CTD.Es de hacer notar que la Guía para Someter Documentación de Respaldo en Solicitudes de Fármaco para la Manufactura de Sustancias Farmacéuticas de la FDA 1987 probablemente sea retirada una vez que se publique el ICH Q11 como guía final en EEUU, de acuerdo a la agencia.

Cómo completar el documento técnico común cuando se usa un esquema mejorado

taban duplicadas o eran muy similares, según los miembros del grupo de trabajo de expertos del Q11 de la PhRMA, y el mayor porcentaje de las observaciones recibidas solicitaban clarificación y mo-

dificación de la sección de desarrollo de proceso de la guía.

El Q11 establece que el desarrollo del proceso de manufactura debe incluir, como mínimo, los siguientes elementos:


identificación de los potenciales CQAs asociados con la sustancia farmacéuti-ca de manera que las características que tengan un impacto sobre la calidad del producto puedan ser estudiadas y con-troladas; definición de un proceso de manufactura apropiado; y definición de una estrategia de control para asegurar el desempeño del proceso y la calidad de la sustancia farmacéutica (1).

Un esquema mejorado para el desa-rrollo del proceso de manufactura inclui-ría además:

• Un método sistemático para evaluar, comprender y afinar el proceso de manufactura. Este proceso incluye la identificación, a través del cono-cimiento previo, la experimentación y la evaluación del riesgo, los atri-butos del material y los parámetros del proceso que puedan tener un efecto sobre los CQAs de la sustan-cia farmacéutica. Además incluye la determinación de las relaciones funcionales que vinculan los atribu-tos del material y los parámetros del proceso a los CQAs de la sustancia farmacéutica.

• El uso del esquema mejorado en combinación con el manejo del ries-go de calidad para establecer una es-trategia de control apropiada (p.ej., espacio(s) de diseño propuesto(s) y/o análisis de liberación en tiempo real) (1).El Q11 afirma que el conocimiento

y la comprensión incrementadas, obteni-das de un esquema mejorado podrían fa-cilitar la mejora continua y la innovación a lo largo del ciclo de vida del producto.

Definiendo los CQAs. El CQA es una propiedad o característica física, química, biológica o microbiológica que debe estar dentro de un límite, rango o distribución apropiada para asegurar la calidad deseada del producto. Los CQAs de la sustancia farmacéutica típicamente incluyen aquellas propiedades o caracte-rísticas que afectan la identidad, pureza, actividad biológica y estabilidad, esta-blece el Q11 (1).

Las impurezas son una clase impor-tante de los CQAs potenciales de la sus-tancia farmacéutica debido a su impacto potencial sobre la seguridad del pro-


ducto farmacéutico. Para las entidades químicas, las impurezas pueden incluir impurezas orgánicas (incluyendo impu-rezas genotóxicas potenciales), impure-zas inorgánicas (p.ej., residuos metálicos y solventes residuales). Para los produc-tos biotecnológicos/biológicos, las im-purezas pueden ser relacionadas con el proceso o relacionadas con el producto. Las impurezas relacionadas con el pro-ceso incluyen: impurezas derivadas del sustrato celular, impurezas derivadas del cultivo celular, e impurezas derivadas corriente abajo (1).

La identificación de los CQAs para los productos biotecnológicos/biológi-cos puede ser particularmente desafiante porque típicamente poseen un gran nú-mero de atributos de calidad, haciendo difícil evaluar completamente el impacto sobre la seguridad y eficacia de cada una, establece el Q11. La guía por lo tanto re-comienda que en dichos casos se lleven a cabo evaluaciones de riesgo para clasi-ficar los atributos de calidad utilizando el conocimiento previo y actualizando ese conocimiento con los datos de desarro-llo (p.ej., el conocimiento con respecto al mecanismo de acción y la caracteriza-ción biológica.

Los CQAs para los productos bioló-gicos, por lo tanto, deben también incluir la consideración de los contaminantes, “incluyendo todos los materiales intro-ducidos casualmente no destinados a ser parte del proceso de manufactura (p.ej., contaminación adventicia viral, bacteria-na o micoplasma)”, recomienda el Q11 (1).

Selección y justificación de los ma-teriales de inicio y origen. El proyecto de guía Q11 define los materiales de ini-cio (sintéticos, semisintéticos) y los ma-teriales de origen (biotecnológico/bioló-gico) y proporciona seis principios basa-dos en la ciencia para considerar cuando se selecciona el material de inicio u ori-gen. Para las sustancias farmacéuticas sintéticas, estos principios incluyen el reconocimiento de que los cambios en los atributos del material o en las con-diciones de operación que ocurren al principio en el proceso de manufactura tienen menos potencial para impactar la calidad de la sustancia farmacéutica; se

le debe entregar a las autoridades regu-latorias una descripción adecuada para comprender cómo se forman las impu-rezas, cómo afecta el proceso la forma-ción, el destino y la purga de impurezas, y la aptitud de la estrategia de control; un material de inicio debe ser una sustancia de propiedades químicas y estructura definidas y un material de inicio se in-corpora como un “fragmento estructural significativo” (1, 7).

Cuando se justifica la selección de sustancias farmacéuticas sintéticas o semi-sintéticas, los solicitantes del CTD necesitan justificar cómo es apropiado cada material de inicio propuesto de acuerdo a los principios anteriores, su-giere el Q11. Las justificaciones pueden incluir la capacidad de los procedimien-tos analíticos para detectar impurezas en el material de inicio; el destino y la purga de esas impurezas y sus derivados en pa-sos de proceso subsiguientes; o cómo la especificación propuesta para cada ma-terial de inicio contribuirá a la estrategia de control (1). El Q11 recomienda el uso de un diagrama de flujo para describir la ruta de síntesis para la manufactura de la sustancia farmacéutica e indicar claramente los materiales de inicio pro-puestos.

El ICH Q11 señala además que un solicitante no necesita generalmente justificar el uso de un químico comer-cialmente disponible como material de inicio y continúa para definir un quí-mico comercialmente disponible como uno que se vende como mercancía en un mercado no farmacéutico pre-existente, además de su uso propuesto como ma-terial de inicio. Los químicos produci-dos mediante síntesis a la medida no se consideran comercialmente disponibles y por lo tanto deben justificarse cuando se usan como materiales de inicio (1). La selección y calificación de los materiales de origen biológico (p.ej., bancos de cé-lulas) no están descritas en la nueva guía, sino que la industria se refiere al ICH Q5 para dichos pasos (8).

Es importante señalar que la estrate-gia de sometimiento del CTD no cambia como resultado de la propuesta del ma-terial de inicio, dicen los miembros del grupo de trabajo de expertos del Q11 de

Pharmaceutical Technology en Español MAYO / JUNIO 2012 13Marque en la tarjeta de servicio al lector el No. 4



la PhRMA. “El conocimiento y control general (destino y purga) de las impure-zas, incluyendo los materiales de inicio, los intermedios, las materias primas, etc., son aún importantes utilizando ya sea un esquema de desarrollo tradicional o mejorado.”

Estrategia de control y validación del proceso. La estrategia de control y la validación del proceso son también com-ponentes grandes de la guía Q11. Una estrategia de control es una serie de con-troles planeados, derivados del producto actual y de la comprensión del proceso, que aseguran el desempeño del proceso y la calidad del producto (5). Cada pro-ceso de manufactura de la sustancia far-macéutica, ya sea desarrollado a través de un esquema tradicional o mejorado (o alguna combinación de éstos) tiene una estrategia de control asociada (1).

La sección de validación de procesos del Q11 incluye Principios Generales así como destacados principios específicos para productos biotecnológicos/bioló-gicos, incluyendo la consideración del escalamiento, la remoción de impurezas y el uso de tecnología de plataforma. Las recomendaciones de la guía en esta área, señalan los miembros del grupo de tra-bajo de expertos del Q11 de la industria, reflejan la práctica actual y las expectati-vas para productos biológicos.

Manejo del ciclo de vida. La guía ICH Q10 sobre el sistema de calidad far-macéutica incluye elementos del sistema de calidad y responsabilidades adminis-trativas destinadas a estimular el uso de técnicas basadas en la ciencia y basadas en el riesgo en cada etapa del ciclo de vida (5). El Q11 refuerza el esquema del manejo del ciclo de vida del Q10 propor-cionando al mismo tiempo más detalles para el control de proceso de la sustancia farmacéutica. “El desempeño del proce-so de manufactura, incluyendo la efecti-vidad de la estrategia de control y la apti-tud de cualquier espacio de diseño, debe ser evaluado periódicamente,” establece el proyecto de guía (1).

“El ICH Q11 promueve la concien-cia de las fuentes y el potencial de va-riación en los CQAs de la sustancia far-macéutica,” explican los miembros de la

FDA del grupo de trabajo del Q11. “Este conocimiento respalda la selección bien informada de proveedores capaces de controlar consistentemente el proceso de manufactura de la sustancia farmacéuti-ca.” El manejo del riesgo y los sistemas de calidad, los cuales están definidos en el ICH Q9 y Q10, aplican a lo largo del ciclo de vida de la sustancia farmacéu-tica cuando llegan a identificar, calificar y supervisar a los proveedores y en la gestión de los acuerdos contractuales, agrega la FDA.

Además, dicen los representantes de la agencia, es importante que la ad-ministración principal juegue un papel crítico en establecer un programa de calificación que evalúe la capacidad del proveedor para suministrar la sustancia farmacéutica utilizando una cadena de suministro definida. “Estas relaciones críticas deben ser manejadas a través del uso de fuertes procesos de comunica-ción, acuerdos de calidad escritos, revi-sión continua del desempeño del provee-dor y la identificación e implementación de cualquier mejora necesaria.”

Aplicando esquemas mejorados. El documento Q11 incluye varios ejem-plos ilustrativos para la aplicación de los principios del Q11 al proceso de manu-factura de la sustancia farmacéutica, in-cluyendo como vincular los atributos del material y los parámetros del proceso a los CQAs de la sustancia farmacéutica, seleccionar los materiales de inicio apro-piados, utilizar el manejo del riesgo de calidad para respaldar el manejo del ci-clo de vida de los parámetros del proce-so y presentar un espacio de diseño para una operación unitaria de un producto biotecnológico.

Los miembros del grupo de trabajo de expertos del Q11 de PhRMA señalan que los ejemplos contenidos en el Q11 no van a ser usados como plantillas o mejores esquemas. “El intento de los ejemplos es importante para la ilustra-ción de un concepto de alto nivel no aclarado en el texto... (y) son una sobre-simplificación de la ciencia para perfilar el documento.

Viendo a futuroEl ICH Q11 debe andar un largo trecho para ayudar a la industria a implemen-tar los conceptos de la QbD a través del proceso completo de manufactura de fármacos, incluyendo la aplicación de un esquema mejorado empezando con materiales de inicio de productos sintéti-cos y semisintéticos y materiales fuente para las entidades biológicas. Aún así, permanecen los retos. Entre éstos, dicen los representantes de PhRMA del grupo de trabajo de expertos del Q11, será “la capacidad para hacer mejoras continuas en un proceso de manufactura que está descrito en detalle en los sometimientos en muchos países diferentes. Los pro-blemas empiezan cuando un país aprue-ba el cambio mientras que otros países todavía están considerando si aprueban o no aprueban en cambio. Desafortu-nadamente, el Q11 no puede resolver o incluso abordar este problema porque los cambios post-aprobatorios regiona-les estuvieron específicamente fuera del alcance.”

Mientras tanto, dice la FDA, el “ICH Q11 deberá ayudar a continuar el diálo-go con respecto a la calidad y los esque-mas basados en el riesgo y a expandir el alcance de los participantes en ese diálo-go para incluir a aquéllos que están con-centrados en el desarrollo y manufactura de sustancias farmacéuticas.

Referencia1.ICH,Q11Development and Manufacture of

Drug Substances (chemical entities and bio-technological/biological entities),Step2DraftConsensusDocument(2011).

2.FDA,Pharmaceutical CGMPs for the 21st Cen-tury(2004).

3.ICH,Q8Pharmaceutical Development(2005).Note:TherevisedQ8(R2)versionwasfina-lizedin2009.

4.ICH,Q9Quality Risk Management(2005).5.ICH,Q10Pharmaceutical Quality System

(2008).6.ICH,Q11Development and Manufacture of

Drug Substances, ConceptPaper(April2008).

7.ICH,Q7Good Manufacturing Practice Guide for Active Pharmaceutical Ingredients (2000).

8.ICH,Q5A–EQuality of Biotechnological Pro-ducts.PT


• Pureza Absoluta del agua hasta 18.2 MΩ-cm

• Dispensador Ergonómico indica datos esenciales de calidad del agua

• Monitor de TOC Inteligente en tiempo real

• Opciones de dosicación automática

• Perfecto para aplicaciones Analíticas y de Ciencias de la Vida

Encuentra más información en: www.purelabflex.com [email protected]

Agua Ultrapura desde el grifo en un solo paso

...Innovando la pureza del agua

Full Page AD A4.indd 1 15/10/2010 14:13

Marque en la tarjeta de servicio al lector el No. 6


Para asegurar la calidad de los APIs y de los productos farmacéuticos terminados, deben monitorearse las impurezas cuidadosamente durante el desarrollo del proceso, la optimización y la transición. Esta serie de artículos en tres partes examina los tipos de impurezas, sus orígenes y las estrategias para el aislamiento, caracterización y control de las impurezas. En la Parte I de este artículo, los autores discuten lo que constituye una impureza y las fuentes potenciales de dichas impurezas, tales como la aportación del proveedor, los solventes y los reactivos para las materias primas clave de inicio.

Kashyap R. Wadekar, PhD,* es científico de investigación (II), MitaliBhalme, PhD, es científico de investigación asociado, S. Srinivasa Raoes asociado de investigación, K. Vigneshwar Reddy es asociado de investigación, L. Sampath Kumar es químico de investigación, yE. Balasubrahmanyam es químico de investigación, todos en Neuland Laboratories, 204 Meridian Plaza, 6-3-854/1, Ameerpet, Hyderabad, India, tel. 91 40 30211600, [email protected]

*A quien debe dirigirse toda la correspondencia.

Sometido: Sept. 19, 2011; Aceptado: Nov. 28, 2011

Para asegurar la calidad de los APIs y de los produc-tos farmacéuticos terminados, deben monitorearse las impurezas cuidadosamente durante el desarrollo del proceso, la optimización y la transición. El ais-

lamiento, caracterización y control de las impurezas en las sustancias farmacéuticas se revisa con mayor atención con base en los lineamientos regulatorios nacionales e interna-cionales. En la Parte I de este artículo, los autores examinan los diferentes tipos y orígenes de las impurezas con ejemplos específicos.

Definición y fuentes de impurezasUna sustancia impura puede definirse como una sustancia de interés mezclada o impregnada con una sustancia extraña o generalmente inferior. El mayor impacto financiero en el cos-to de una sustancia farmacéutica se encuentra con frecuencia en el proceso de preparación final. El rendimiento del produc-to, las características físicas y la pureza química son conside-raciones importantes en la manufactura del ingrediente acti-vo, la formulación de la forma farmacéutica, y la manufactu-ra del producto farmacéutico terminado. Los procesos para controlar la preparación de la sustancia farmacéutica y del producto farmacéutico deben revelarse a la FDA como parte de la solicitud de un nuevo fármaco. Si los lotes de produc-ción no cumplen las especificaciones de pureza e impurezas requeridas, el fabricante debe tratar de mejorar los materiales mediante procedimientos de retrabajo, los cuales son costosos porque consumen sustancia farmacéutica y recursos y evitan la preparación de otros lotes de la sustancia farmacéutica. Las fuentes y los tipos de impurezas pueden ilustrarse conside-rando un diagrama de flujo general para la manufactura de fármacos. La formación de impurezas está interconectada con cada etapa según se muestra en la Figura 1.

En resumen, cualquier material que pueda afectar la pu-reza de un API o producto farmacéutico terminado se consi-dera una impureza. Las impurezas surgen de varias fuentes, las cuales incluyen comúnmente materiales de inicio, inter-medios, penúltimos intermedios, subproductos, productos de transformación, productos de interacción, productos relacio-nados, productos de degradación y tautómeros.

Materiales de inicioEl control de impurezas en los materiales de inicio usados para la fabricación de APIs ha sido esperado largo tiempo por las agencias regulatorias (1). Un material de inicio del API es una materia prima, intermedio o API que se usa en la producción de un API y que se incorpora como un elemen-to estructural significativo dentro del API. Los materiales de

Impurezas

Evaluación de impurezas en fármacosParte I de Parte III

Kashyap R. Wadekar, Mitali Bhalme, S. Srinivasa Rao, K. Vigneshwar Reddy, L. Sampath Kumar y E. Balasubrahmanyam

ad

am

ga

ult

/ o

Jo Im

ag

eS

/ge

tt

y Im

ag

eS


inicio del API normalmente tienen propiedades químicas y estructura definidas (2). Un proyecto de guía de la FDA Sus-tancia Farmacéutica: Información de Controles Químicos y de Manufactura, refleja la preocupación de que los materiales de inicio deberían ser seleccionados y controlados de manera que cualquier cambio potencial futuro a la calidad del mate-rial de inicio tuviera un impacto insignificante sobre la segu-ridad, identidad, pureza o calidad de la sustancia farmacéutica (3). Con base en los principios señalados en este proyecto de guía de la FDA y en las guías del ICH para la comprensión del proceso y el control sobre los efectos adversos potenciales sobre la calidad de la sustancia farmacéutica producida, se ha

Figura 1: Representación esquemática de las vías de formación de impurezas para los APIs y productos farmacéuticos terminados. DMF es Expediente Maestro del Producto.

Metabolito - impurezas

Formulación – Impurezas

Genotóxico - impurezas

Polimórco - impureza

DMFMaterias primas de inicio

Fármacos/APIs(Fármacos genéricos)

Etapas no incluidasen el DMF

Materia prima clave de inicio

Materiales de inicio – ImpurezasPenúltimo intermedio – ImpurezasSubproducto – ImpurezasProductos de transformación – ImpurezasProductos de Interacción – ImpurezasProductos Relacionados – ImpurezasDegradación – ImpurezasTautómero - Impurezas

Figura 2: Esquema de reacción del salmeterol e impurezas. EP es Farmacopea Europea; NaH es hidruro de sodio; TBAB es bromuro de tetra-n-butilamonio; DMSO es dimetil sulfóxido; NABH4 es borohidruro de sodio; Pd/C es paladio sobre carbón.

Impureza B de Salmeterol (EP)

HO

HO

OH H

N O

HO

HO

OH HN O

Impureza de Metil Salmeterol(impureza no farmacéutica)

OH

HOHO

HO

Impureza C de Salmeterol (EP)

HO

HO

OH HN

O

Impureza E de Salmeterol (EP)

HO

HO

OH HN

O

OH

(A)4-Fenil Butanol

1,6-Dibromohexano, NaHTolueno, TBAB

(A)

(A)

Bencilamina

Bencil aminabase

Sin reacción

OO

Compuesto 1Intermedio 1

OBr

DMSO, BencilaminaTrietilamina

Intermedio 1

Intermedio 2

ONH

Como proceso conocido

Ninguna reacción

O

O

N

Compuesto 2

Intermediate 3

HO

HO

O

OH HN

NABH4, MetanolPd/C, Hidrógeno

Salmeterol

O O

H

HO

O

ON

OO

H

HO

BrN-N-diisoprolil etilamina

Metil etil cetona

O

OH H

Compuesto 3Impureza de ciclohexil salmeterol

N

HO

HO

Compuesto 4

OH HN

HO

HO

tod

aS

la

S F

Igu

ra

S S

on

Co

rt

eS

Ía d

e t

he

au

th

or

S

ofrecido el siguiente marco de trabajo para la selección de los materiales de inicio:• Uso de metodología apro-

piada, discriminatoria, para determinar la calidad del material de inicio.

• Las especificaciones son apropiadas para asegurar la calidad del API.

• El impacto de la calidad del material de inicio sobre la calidad del API está com-prendida y controlada.

• El material de inicio está comercialmente disponible y es incorporado en la nue-va sustancia farmacéutica como un elemento estruc-tural importante.

• El material de inicio está caracterizado y su estabili-dad está bien entendida.

• El material de inicio es un compuesto cuyo nombre, estructura química, carac-terísticas químicas y físi-cas y propiedades, y el per-fil de impurezas están bien definidos en la literatura química (4).

Debido al impacto po-tencial del material de inicio sobre la calidad de un API, se generan requerimientos más estrictos para un mate-rial de inicio con base en la proximidad en la síntesis del API del material de inicio hasta el API final. Por ejem-plo, el fluoronitrobenceno es un material de inicio clave para el API olanzepina. Si está presente la impureza 2,4-difluoronitrobenceno en el material de inicio clave, el mismo se convertirá bajo

condiciones reportadas a 8-fluoro-olanzepina, una impureza no farmacéutica (método de la Farmacopea de EEUU [USP], tiempo de retención relativo [trr] 1.07). El 2,4-difluoronitro-benceno es arrastrado junto con el fluoronitrobenceno, lo que resulta en compuestos análogos hasta la etapa final. En otro ejemplo, el N-[6-(4-fenilbutoxi)hexil)] bencenme-tanamina (ver Figura 2) es un material de inicio con expe-diente maestro de fármaco (DMF) para el agonista β-2-adrenoreceptor selectivo salmeterol. El fármaco es utilizado clínicamente en un broncodilatador inhalado para el trata-miento del asma y la bronquitis crónica (5, 6).En el caso del salmeterol, el 4-fenil butanol reacciona con el


1,6-dibromohexano para dar el Intermedio 1, el cual a su vez reacciona con la bencilamina en presencia de dimetilsulfóxi-do y trietilamina para dar la N-[6-(4-fenilbutoxi)hexil)] ben-cenmetanamina, un material de inicio con DMF para el salme-terol (ver la Figura 2). El compuesto 4-fenil butanol está co-mercialmente disponible y preparado a partir de benceno con anhídrido succínico (7-11). Si el benceno tiene una cantidad traza de tolueno, el tolueno se convierte a 4-(4-metilfenil)-1-butanol. El compuesto 4-(4-metilfenil)-1-butanol está presen-te en el 4-fenil butanol como impureza del material de inicio el cual pasa por una reacción posterior, similar al 4-fenil bu-tanol, para producir la impureza metil salmeterol (ver Figura 2). De manera similar, la presencia de 2-feniletanol, 3-fenil-1-hidroxipropano y 4-fenil-2-hidroxibutano en el 4-fenil bu-tanol darán las Impurezas B, C y E, conocidas del salmeterol, respectivamente.Similarmente, las impurezas 6-hidroxi y dicloro, si están pre-sentes en el material de inicio en el DMF de ciprofloxacina, se convertirán a la impureza F de la Farmacopea Europea y a la impureza no farmacopeica (cloro ciprofloxacina) en un TRR de 2.1.

IntermediosLos compuestos orgánicos formados durante la síntesis de los APIs se denominan intermedios. El compuesto en la cadena de síntesis antes de la producción del compuesto final deseado se llama penúltimo intermedio.

Figura 3: Linezolid (p.ej., clase oxazolidinonas) e impureza tautomérica de pemetrexed disódico. EP es Farmacopea Europea. TRR es tiempo de retención relativo

Parte I

Parte II

Parte III

O

O

O

ONHN N

FLinezolid

N

HOF

NNOO

O

ONHR

F

N

O

O

N

HO

R

F

N

O

O

NH2

HN

N

O

H2NNH2

N

N

O

N NNHN

O OO

OH OH

Cl

ClCl

OH

H2N NH2

N

N

O

O O O O

OH OH

N N NHN

F F

Cl

H2N

H2,4-Diamino-6-hidroxi-pirimidina

N

N

OHH2N

NH

O

NH

COONa

COONa

N

N

H

HO HO

Cl

O O OO

OH OH

N N NHN

OH2N

NH

Estructura en laliteratura/patentes

pemetrexed disódico

Material de iniciode cipro oxacina

6-Hidroxi, impurezadel material de inicio

Dicloro, impureza del material de inicio Cloro impureza (TRR 2.1)(método de la EP)

Cipro oxacina Hidroxi Impureza F (EP, TRR 0.5)

O

NH

COOH

COOHN

N OH2N

HNH

O

NH

COOH

COOH

Estructura en el proyectode monografía de la EP

Impurezas

Impurezas debidas al rearreglo. El desarrollo de ru-tas de síntesis prácticas para dar productos de alto rendi-miento en etapas más cortas o en una reacción de una o dos marmitas generalmente involucra la formación de in-termedios rearreglados que finalmente dan el producto final requerido.

Como ejemplo, la cicli-zación de bromonitrostireno en el API ropinirole implica el rearreglo del ión cíclico intermedio para dar el anillo indol con la formación de éster hidroxámico y acetato de clorooxima como impu-rezas.

Impurezas debidas a re-acciones in situ. Los avances en la química sintética han permitido que un número de etapas en una reacción se lle-ven a cabo en sólo una o dos marmitas sin la necesidad de intermedios aislados. Lo

malo de dichas reacciones son las inesperadas y numerosas impurezas que se forman debido a que los intermedios y los reactivos no están aislados.

Como ejemplo, la alquilación del material de inicio clave (S)-2-amino butiramida para el API levetiracetam con cloro-butiril cloruro utilizando hidróxido de potasio en presencia de bromuro de tetra-n-butilamonio, da un intermedio que eventualmente se cicla en levetiracetam. Este intermedio, sin embargo, está presente en el producto final como Impureza A de la USP.

Intermedios no reactivos. Los intermedios no reactivos son impurezas formadas en alguna etapa intermedia por la reacción de reactivo usados en las siguientes etapas debido al acarreo. Dichas impurezas permanecen no activas en las etapas posteriores.Por ejemplo, el 4-fenil butanol es una materia prima clave para la síntesis de los Intermedios 1 y 2 del salmeterol (ver Figura 2). El Intermedio 1 reacciona con el 4-fenil butanol en presencia de hidruro de sodio y tolueno para dar el Compues-to 1, el cual es una impureza no reactiva en las etapas poste-riores. El Intermedio 2 reacciona con las cantidades traza del Intermedio 1 y en la misma condición reacciona para formar el Compuesto 2 (ver Figura 2).

Intermedios reactivos. Los intermedios reactivos, como lo indica su nombre, son subproductos o impurezas que resultan de las etapas intermedias de la reacción que tienen el poten-cial de reaccionar con los reactivos o catalizadores usados en


N

N

N N

N NN

N

NH

NH2

O

CAS No. ND

CAS No. 38091-73-5 Propionaldehído MalanonitriloCAS No. 55525-92-3

ea

N

NH

CN

CN

NH2

NC CNO

bc d

CAS No. 90323-61-8 CAS No. 52833-34-8

Figura 4: Reacciones de propionaldehído con malanonitrilo. CAS se refiere al Chemical Abstracts Service, No. es número y ND es no disponible. Condiciones: (a) con piperidina en piridina, calentando (Ref. 27); (b) con piperidina, piridina, calentando, ciclización (Ref. 28); (c) con piperidina, 1,4-dioxano (Ref. 29-30); (d) con [C4DABCO][BF4] en agua, Tiempo = 0.0166667 h, T = 20°C, condensación Knoevenagel o con óxido de aluminio en diclorometano, T = 20°C, condensación Knoevenagel condensación aldólica (Ref. 31-33); y con morfolina en etanol, T = 20°C, condensación knoevenagel (Ref. 34-37)condensation aldol-condensation (Ref. 31–33).; and with morpholine in ethanol, T = 20 °C, Knoevenagel condensation (Ref. 34–37).

etapas posteriores. Éstos son arrastrados en cada etapa hasta el API final como un intermedio reactivo.Durante el desarrollo del proceso de salmeterol, se detectó una impureza desconocida en el TRR de 2.08 en un nivel de 0.11% y después se identificó después de aislarla como el Compuesto 3 (ver Figura 2). La impureza se formó en el API final debido a la presencia de N-bencil-6-(4-ciclohexilbutoxi)hexan-1-amina en el Intermedio 2 conduce a la impureza sal-meterol ciclohexil (12).El intermedio reactivo, N-bencil-4-fenilbutan-1-amina está presente en el Intermedio 2 (ver Figura 2). Se forma por la reacción del 4-fenil butanol con bencil amina y compite en todas las etapas de la reacción con el Intermedio 2 para formar el Compuesto 4 (ver la Figura 2).Uno de los principales retos enfrentados en el desarrollo de la ruta de olefinación del API aprepitant fue una reacción pos-terior del intermedio vinil éter con el dimetiltitanoceno para formar una impureza etilo (13).

Impurezas bis-compuestos. La formación de impurezas nuevas o desconocidas puede ocurrir en el escalamiento de un proceso, incluso con corridas exitosas a escala menor. El examen del peso molecular de dichas impurezas revela con frecuencia que el compuesto es exactamente el doble de peso del que se está formando en ese paso de reacción. Dichos derivados diméricos se llaman impurezas bis-compuesto. Se formaron dos impurezas bis-compuesto en las etapas inter-media y final en la síntesis de linezolid, a ser discutidas en la Parte III de este artículo.

SubproductosEn la química orgánica sintética, obtener un solo producto

final, 100% puro, rara vez ocurre debido al cambio en los subproductos, los cuales pueden formarse a través de una variedad de reacciones colaterales, tales como reac-ciones incompletas, sobre-reacciones, isomerización, o reacciones indeseables entre los materiales de inicio, los intermedios, los reactivos químicos o los catalizadores. Por ejemplo, en la produc-ción a granel de paraceta-mol, puede formarse el pa-racetamol diacetilado como subproducto (14).

En el rearreglo de Clai-sen del éter aril propargil en la dietilanilina a temperatu-ras elevadas, la formación del producto cromano desea-do está acompañada por la generación de un subproduc-to furano en cantidades suce-sivamente mayores (15).

En la síntesis del ropinirole, se observó un caso similar en el paso final. La reacción entre el precursor del ropirinole, la 4-(2-bromoetil)-12-dihidro-2H-indolo-2-ona y di-n-propil amina en agua produce ropirinole en un rendimiento modes-to (57%), junto con estireno como el subproducto principal (38%) (16).

En otro ejemplo, los tiofenos son compuestos heterocícli-cos importantes que son ampliamente usados como bloques de construcción en muchos agroquímicos y farmacéuticos (17). La síntesis de 2-amino-5-metiltiopeno-3-carbonitrilo se logra haciendo reaccionar una mezcla de azufre, propional-dehído, malononitrilo y dimetilformamida utilizando trietila-mina (18-26).

La reacción del propionaldehido con el malononitrilo y el azufre resultó en la formación de dos impurezas desconoci-das hasta un 7%, las cuales fueron aisladas y confirmadas con 1H RMN (espectroscopía de resonancia magnética nuclear), espectroscopía de correlación, espectroscopía de efecto Over-hauser y cristalografía de rayos X simple como Impureza 1 (ver Figuras 4 y 5). Se encontró que estas impurezas reaccio-nan además con 2-fluoro nitrobenceno para dar las impurezas de la siguiente etapa y son controladas mediante purificación en las etapas respectivas.

La Impureza 1 (ver Figura 5) es un nuevo compuesto tri-carbonitrilo bicíclico, y al momento de escribir este artículo, se desconoce en la literatura. La predicción del cLogP es 0.65, la vinculación del fármaco es 4.04 y la calificación del fármaco es 0.45, determinado por el OSIRIS Property Explorer, un progra-ma usado para calcular diversas propiedades relevantes del fár-maco de estructuras químicas. La relación estructura-actividad, la relación estructura cuantitativa-actividad, y el diseño del fár-


maco con otras porciones heterocíclicas modificadas orgánicas/inorgánicas podría dar alguna actividad biológica. El diseño mo-lecular de la Impureza 1 para propósitos específicos e inespecífi-cos (p.ej., unión a ADN, inhibición de enzimas, eficacia anticán-cer) se basa en el conocimiento de las propiedades moleculares, tales como la actividad de los grupos funcionales, la geometría molecular, y la estructura electrónica, y en la información cata-logada sobre moléculas análogas. El compuesto 2,6-diamino-7-etil-8-metilbiciclo[2,2,2] octa-2,5-dieno-1,3,5-tricarbonitrilo po-dría ser acoplado con un péptido activo o inactivo para verificar la actividad biológica como pro-fármaco o fármaco. También podrían llevarse a cabo las actividades potenciales terapéuticas y profilácticas de los agentes anti-malaria, anti-mitóticos y anti-tu-mores. Este compuesto bicíclico puede usarse solo como agente simple o en combinación con alguna sal orgánica o inorgánica en quimioterapia o en combinación con otros agentes quimiotera-péuticos después de los estudios in vivo e in vitro.

Productos de transformaciónLos productos de transformación tienen que ver con los pro-ductos teóricos y no teóricos producidos en una reacción. Pueden ser derivados sintéticos de subproductos y están es-trechamente relacionados con los subproductos.

Una reacción donde se presentan productos de transfor-mación es la formación del derivado cloroacetilo del salici-

Impurezas

OH

NC CN

Propionaldehído Malanonitrilo

15-20°C, 1 hAzufre

DMF/TEA

(1)

DMF/TEA

adición 28 a 32°C

TA toda la noche

Ó

(2) DMF/TEA

adición -5 a 10°C

TA toda la noche

NN

NH2N NH 2

Impureza 1

Condición 1

compuesto formado

CAS No. ND

Ó

NH2

CN

CN

Impureza 2

Condición 2

compuesto formado

CAS No. 55525-92-3

CAS No. 138564-58-6

Olanzapina

H2N S

NC

H2N NO 2

N

N

N

NHNO 2

NO 2

N

N

N

NHNH

Impurezas no farmacopeicas

NO 2CN

CN

NH

H2N NH 2

NN

Impureza 1N1

C1C2

C3

C4C5

C6

C7 C8

C9

C10

C11

C12

C13

C14

N2

N3

N4N5

Figura 5: Esquema de reacción de impurezas de olanzapina. DMF es dimetilformamida; TEA es trietilamina; TA es temperatura ambiente; CAS es Chemical Abstracts Service, No. es número y ND es no disponible

laldehído durante la reacción de acilación del salicilal-dehído con el bromo acetil bromuro utilizando metilen-dicloruro (MDC) y cloruro de aluminio (AlCl3). Meca-nísticamente, la formación del derivado cloroacetilo utilizando bromoacetil bro-muro no podría esperarse, pero hipotéticamente podría ocurrir como una reacción de transformación debido al intercambio de halógenos. Durante la acilación Friedel-Craft con el ácido de Lewis AlCl3 en cloruro de metile-no, el ácido de Lewis forma un complejo ionizado [Cl-AlCl2-Br]-, el cual eventual-mente sufre intercambio de halógenos con el ión bromo acilium para dar el derivado cloro acetilo. La formación de esta impureza en la reac-ción es tan alta como 7-20%, la cual es una impureza no controlada en el proceso de manufactura. No obstante, esta impureza no afectaría la pureza de la sustancia far-macéutica final debido a que

la reacción de la impureza transformada con 2 (ver Figura 6, Parte I) forma el producto deseado, salmeterol. La presencia de la impureza de cloro también ha sido confirmada por expe-rimentación (ver Figura 6, Parte II).

Productos de interacciónEl término producto de interacción tiene que ver con la in-teracción de dos o más compuestos intermedios con varios químicos, intencional o accidentalmente. Un producto de in-teracción es ligeramente más amplio que los subproductos y los productos de transformación. Dos tipos de productos de interacción que son comúnmente encontrados son las interac-ciones sustancia farmacéutica-excipiente y las interacciones sustancia farmacéutica-contenedor/cierre.

Productos relacionadosEl término productos relacionados significa que la impure-za tiene estructura similar a la de la sustancia farmacéutica y puede exhibir actividad biológica similar. Esta similitud es-tructural por sí misma, sin embargo, no da ninguna garantía de actividad similar. Un ejemplo de un producto relacionado es la 8-fluoro olanzapina.

Productos de degradaciónLas impurezas que se forman por descomposición o degrada-


www.expopack.com.mxOrganizado por: Apoyado por:

Tecnología pensada para su producto

En un buen envase todo luce mejor

Regístrese sin costo antes del 31 de mayo www.expopack.com.mxEvento para profesionales mayores de 18 años • Entrada $100.00

Más de 900 expositores de soluciones de envasado y procesamiento, y 25 mil profesionales que asisten cada año, hacen de EXPO PACK México el evento de negocios líder en Latinoamérica

• Envasado • Procesamiento de Alimentos • Conversión e Impresión de Envase • Proveeduría para la Industria Farmacéutica • Servicios

Mar

que

en la

tarje

ta d

e se

rvici

o al

lect

or e

l No.

17


ción del producto final durante la manufactura del fármaco a granel se llaman productos de degradación. El término tam-bién incluye productos de degradación que resultan del alma-cenamiento, la formulación o el envejecimiento. Las Partes II y III de este artículo discutirán los tipos y orígenes de los productos de degradación en más detalle.

Impurezas tautoméricasLos tautómeros son isómeros constitucionales fácilmente in-terconvertibles que coexisten en equilibrio. Para los APIs de moléculas de fármacos que exhiben tautoterismo, ha habido confusión en la identificación de las dos formas tautoméricas. Si un tautómero es termodinámicamente estable y es la forma principal, el otro tautómero sería considerado como una im-pureza o simplemente denominado como tautómero del API o de la molécula del fármaco. Hasta donde el autor sabe, no hay literatura que se relacione con el aislamiento, la síntesis o la caracterización de una impureza tautomérica del API final.

El linezolid es un tratamiento para infecciones hospitala-rias que involucran bacterias gram positivas. Las oxazolidi-nonas poseen un mecanismo único de inhibición de la síntesis de proteínas bacterianas (38-39). El linezolid tiene un grupo N-acetilo (-NH-CO-CH3) debido al tautomerismo lactama-lactima, el cual puede ocurrir durante la síntesis pero también puede ser estable. Necesita desarrollarse un método analítico efectivo para identificar ambos tautómeros.Una materia prima clave de inicio del pemetrexed, 2,4-diami-no-6-hidroxi-pirimidina disódica, muestra la forma ceto-enol presente en diferentes proporciones y la cual se convertirá al fármaco final utilizando una síntesis conocida (ver Figura 3).

Los tautómeros varían en su estabilidad cinética y termo-dinámica, haciendo de esta manera difícil determinar si po-

Derivado bromo acetilo

Pureza HPLC 90.43%

1

OH

OH

O

O

O

O

H

H

Br

BrBr

OH O

O

H

Cl

Derivado cloro acetilo

Pureza HPLC 9.53%

2 1 2

MDC / AlCl3 Reujo 24 h

MDC / AICI 3

MDC/Agua

OH

OH

O

O

O

H

H

Br

O

HO

HO

HOH

ON

Br

OH O

O

H

Cl

OH O

O

H

Cl

Derivado cloro acetilo

Pureza HPLC 12.73%


Pureza HPLC 87.27%


5-(Bromoacetil)-2-hidroxibenzaldehídoDerivado cloro acetilo

5-(Cloroacetil)-2-hidroxibenzaldehído2

Vía de síntesis de acuerdoa la Figura 2

Salmeterol

Salmeterol

Parte I

salicilaldehído

Parte-II

Figura 6: Esquema de formación de la impureza de cloro del salmeterol. HPLC es cromatografía de líquidos de alta resolución. MDC es metilendicloruro; AlCl3 es cloruro de aluminio.

drían ser separados, aislados o analizados. Con esto en mente, el uso del término im-pureza para los tautómeros en un API/molécula de fár-maco final presumiblemente será una discusión importan-te en un futuro cercano.

ConclusiónLa Parte I del artículo desta-ca el origen y clasificación de las impurezas y propor-ciona una perspectiva sobre las impurezas en sustancias farmacéuticas y productos farmacéuticos. El perfil de impurezas de una sustancia farmacéutica es de impor-tancia cada vez mayor para asegurar la calidad de los productos farmacéuticos. Sea cual sea la clase de im-pureza, su identificación

y adecuado control es un reto tremendo para los químicos de desarrollo de procesos. Como ninguno de dos fármacos son similares, tampoco hay dos caminos de desarrollo. Cada candidato a fármaco tiene un diferente reto en términos de impurezas, y el establecimiento de formas efectivas para el aislamiento y control de las mismas es una tarea clave en el desarrollo del proceso.

La Parte II de este artículo, discutirá las impurezas quira-les y polimórficas. La Parte III, a ser publicada en el siguiente número del Pharmaceutical Technology, discutirá las impure-zas genotóxicas y de estabilidad.

Referencia1.FDA,Guideline for Submitting Supportive Documentation in Drug

Applications for the Manufacture of Drug Substances(Rockville,MD,Feb.1987).

2.ICH,Q7Good Manufacturing Practice Guide for Active Pharmaceuti-cal Ingredients,Step5(Nov.2000).

3.FDA,Draft Guidance for Industry: Drug Substance: Chemistry Manu-facturing and Controls Information(Rockville,MD,Jan.2004).

4.T.Cuppsetal.,Pharm. Technol.27(2),34–52(2003).5.M.Johnson,Med. Res. Rev.15(3),225–257(1995).6.A.T.Nialsetal.,Am. Rev. Resp. Dis.149,A481(1995).7.YKawakamietal.,Eur. J. Med. Chem.31(9),683–692(1996).8.N.O.MahmoodiandM.Jazayri,Syn. Comm.31(10),1467–1476(2001).9.M.Islametal.,Acta Poloniae Pharm. Drug Res.,65(4)441–447(2008).10.K.T.Chapmanetal.,Bioorg. Med. Chem. Lett.6(7),803–806(1996).11.A.A.Siddiquietal.,Bioorg. Med. Chem. Lett.21(3),1023–1026(2011).12.B.Venkatasubbaiahetal.,Scientia Pharm.77,579–587(2009).13.J.J.Haleetal.,J. Med. Chem.41(1),4607–4614(1998).14.K.M.Alsante,Amer. Pharm. Rev.4(1)70–78(2001).

Impurezas

“Evaluación de impurezas en fármacosParte I de Parte III”continúa en la pág. 23


15.J.Zsindelyetal.,Helv. Chim. Acta51,1510(1968).16.J.D.Hayleretal.,Org. Process Res. Dev.2(1),3–9(1998).17.J.Swanston,“Thiophene”inUllmann’s Encyclopedia of Industrial

Chemistry,(Wiley-VCH,Weinheim,Germany,2006).18.Tel-AvivUniversity,“NovelPsychotropicAgentsHavingGlutamate

NMDAActivity,”WIPOPatentWO2008/50341,May2008.19.WatsonPharmaceuticals,“2-Methyl-thieno-benzodiazepineProcess,”

WIPOPatentWO2004/94390,Nov.2004.20.Shastrietal.,“ProcessforProducingPureFormof2-Methyl-4-(4-Methyl-1-Piperazinyl)-10H-Thieno[2,3-b][1,5]Benzodiazepine,”USPatent2009/5556,Jan.2009.21.EliLilly,“ProcessforPreparing2-Methyl-thieno-benzodiazepine”USPatent6008216,Dec.1999.22.LillyIndustries,“2-Methyl-thieno-benzodiazepine,”USPatent5229382,July1993.23.EliLilly,“2-Methyl-thieno-benzodiazepine,”USPatent5605897,Feb.1997.24.XHeetal.,J. Pharm. Sci.90(3)371–388(2001).

“Evaluación de impurezas en fármacosParte I de Parte III”continuación de la pág 22.

au

gu

St

St

eIn

/Ph

oto

dIS

C/g

et

ty

Ima

ge

S

CHARLA CON PHARMTECH

Penetración de los medios sociales de la FDAStephanie Sutton

Las recomendaciones en me-dios sociales dedicados de la FDA pueden no haberse ma-terializado todavía, pero la

agencia está empezando a abordar algu-nas de las cuestiones de la industria en esta área. A finales de 2011, La FDA pu-blicó un proyecto de guía titulado Res-pondiendo a Solicitudes no Solicitadas para Información Extraoficial acerca de los Fármacos de Prescripción y los

Guía sobre cómo lidiar con las solicitudes de información extraoficial.

Stephanie Sutton es editora asociada del Pharmaceutical Technology

Dispositivos Médicos, la cual incluye recomendaciones en la respuesta a tra-vés de canales en línea tales como foros y lugares de ‘chateo’.

De acuerdo a la guía, muchas em-presas encuentran solicitudes de infor-mación extraoficial acerca de sus pro-ductos a través de los sitios web, grupos de discusión y otros foros electrónicos, y la FDA reconoce que las empresas son capaces de responder a dichas soli-citudes de manera “fidedigna, no enga-ñosa y precisa”. Por cierto, la FDA re-conoce que puede ser del mejor interés de la salud pública que las compañías respondan a estas solicitudes porque otros participantes en la discusión pue-den ser no capaces de proporcionar una información precisa.

La guía discute respuestas para so-licitudes de información no pública, como el correo electrónico individual o la llamada telefónica, y solicitudes públicas, tales como una solicitud en un foro en línea. El último tipo es más complicado porque la empresa debe asegurarse que su respuesta no comuni-que información inapropiada a aquéllos que no la han preguntado.

Si una empresa responde a solici-tudes no solicitadas para información extraoficial en la manera descrita en el proyecto de guía, la FDA dijo que no usará dichas respuestas como evidencia del intento de una empresa de que el producto sea usado para fines no apro-bados o aclarados. PT

25.V.P.Shevchenko,Russian J. Bioorg. Chem.31(4),378–382(2005).26.V.P.Shevchenko,Bioorganicheskaya Khimiya31(4)420–424(2005).27.J.C.Dunhametal.,Synthesis,4,680–686(2006).28.A.H.Elgandouretal.,Indian J. Chem. Sec. B:36(1)79–82(1997).29.R.MariellaandA.Roth,J. Org. Chem.22(9),1130(1957).30.HartandFreeman,Chemistry and Industry,p.332(1963).31.Da-ZhenXuetal.,Green Chem.12(3)514–517(2010).32.H.C.BrownandM.V.Rangaishenvi,J. Heterocycl. Chem.27(1),1–12(1990).33.S.Fioravanati,Synlett.(6),1083–1085(2004).34.V.D.Dayachenko,J. Gen. Chem.74(7),1135–1136(2004).35.Zhurnal Obshchei Khimii74(7),1227–1228(2004).36.V.D.DayachenkoandA.N.Chernega,Russian J. Org. Chem.42(4),567–576(2006).37.Zhurnal Organicheskoi Khimii42(4),585–593(2006).38.D.L.K.Marottietal.,AntiMicrob. Agents Chemother.41(10),2132–2136(1997).39.E.Z.Grayetal.,Expert Opin. Investig. Drugs6(2),151–158(1997).PT


imPurezaS GenoTóxicaS

Impurezas Genotóxicas

Moderado por Angie Drakulich

Las impurezas genotóxicas y cómo identificarlas y controlarlas ha sido un problema durante varios años en la industria de manufactura farmacéutica. En años recientes, la FDA ha publicado un proyecto

de guía sobre el asunto, la EMA ha publicado la guía final, y la Conferencia Internacional de Armonización (ICH) está reuniendo una guía M7 relacionada para complementar sus guías Q3A y Q3B sobre impurezas (1-3). Aún así, los retos continúan. Pharmaceutical Technology hablo con Bo Shen, PhD, director científico en Amgen y presidente del Grupo de Enfoque de Impurezas Traza Farmacéuticas de la Asociación Estadounidense de Científicos Farmacéuticos (AAPS), para conocer acerca de estos retos clave.

Retos clave y requisitos regulatoriosPharmTech: ¿Cuáles diría que son los retos clave que en-frentan los fabricantes de fármacos hoy en día con respecto a las impurezas genotóxicas (GTIs)? ¿Hay todavía preocupa-ción sobre los límites de los requisitos/umbrales de la FDA y la EMA o las técnicas para controlar estas impurezas?

Shen: La identificación de las GTIs en los productos far-macéuticos, la evaluación de un nivel seguro de exposición a estas impurezas y el establecimiento de los límites corres-pondientes son los desafíos clave y las preocupaciones que todavía enfrentan los fabricantes farmacéuticos.Los fabricantes de fármacos tienen que identificar las GTIs al inicio del desarrollo del fármaco, desarrollar los métodos analíticos y demostrar una estrategia de control para garanti-zar la seguridad del paciente. La fase de evaluación/identifi-cación involucra un proceso mediante el cual la vía de síntesis es evaluada y a través de una combinación de razonamiento químico y estudios analíticos, pueden identificarse ya sea las impurezas genotóxicas conocidas o las potenciales (pGTIs).Para evaluar las GTIs, los fabricantes de fármacos utilizan una combinación de herramientas in silico (simulación por computadora), evaluación de la literatura científica y bases de datos públicos, y pueden realizar una prueba de Ames para determinar el potencial mutagénico de los compuestos quími-cos. El resultado de una prueba de Ames tome el precedente de las predicciones hechas por los programas in-silico. De las pruebas de genotoxicidad in vitro, la prueba de Ames es el pronosticador más confiable de carcinogenicidad. Por lo tanto, un compuesto que sea positivo a la prueba de Ames se clasifica como genotóxico a menos que exista un peso de evi-

Las impurezas genotóxicas y cómo identificarlas y controlarlas ha sido un problema durante muchos años en la industria de manufactura farmacéutica. Pharmaceutical Technology habló con Bo Shen, PhD, director científico en Amgen y presidente del Grupo de Enfoque de Impurezas Traza Farmacéuticas de AAPS, para conocer sobre estos retos clave.

Una sesión de preguntas y respuestas con Bo Shen, de Amgen


Laboratorio: Limpieza y Desinfección

Miele S.A. de C.V., Tel. (52 55) 85 03 98 70-73, www.miele-professional.com.mx

Mar

que

en la

tarje

ta d

e se

rvici

o al

lect

or e

l No.

19


imPurezaS GenoTóxicaS

dencia sustancial para concluir que el producto no representa un riesgo genotóxico para los pacientes.

Construir dicho peso de evidencia implica realizar prue-bas adicionales de genotoxicidad in vitro e in vivo que re-quieren recursos significativos y pueden llevar a retrasos en el programa si las GTIs no pueden ser controladas hasta el umbral del problema toxicológico (TTC) mientras se están realizando estudios adicionales.

Otro desafío es que la prueba de Ames no puede ser lo suficientemente sensible para detectar las GTIs cuando la im-pureza es evaluada mediante el análisis de la sustancia far-macéutica. El límite de detección para muchos mutágenos en la prueba de Ames es de 250 µg/placa, lo cual representa un nivel muy alto de lo que típicamente se encuentra para las im-purezas en las sustancias farmacéuticas. Por lo tanto, en mu-chas circunstancias, la impureza aislada necesita por supuesto ser analizada. La síntesis de una impureza en cantidades y pureza suficientes para el análisis por Ames puede representar un desafío para los fabricantes de fármacos.

Después de identificar las GTIs, para garantizar la segu-ridad del paciente, los fabricantes de fármacos tienen que es-tablecer una estrategia robusta de control para evitar o limitar las GTIs en el API final. Los métodos de la estrategia de con-trol variarán por compañía. Algunas compañías pueden elegir alterar las rutas de síntesis para evitar el uso o generación de GTIs del todo; mientras tanto, otras compañías pueden consi-derar esto impráctico, especialmente cuando deben manejarse múltiples GTIs y el hecho de hacer cambios puede sólo llevar a otras nuevas impurezas.

La necesidad de controlar varias GTIs en el nivel TTC durante el desarrollo analítico y del proceso complica más la estrategia de control. Las consideraciones estructurales pue-den ser complicadas y pueden existir numerosos retos.

Con la guía regulatoria en esta área en evolución y con la necesidad de asegurar la calidad del producto y la seguridad del paciente, los fabricantes de fármacos se enfrentan con el reto de establecer e implementar efectivamente prácticas in-ternas robustas que equilibren el tiempo, el costo y el riesgo.

Esquemas analíticosPharmTech: Desde una perspectiva analítica-química, para cumplir los requisitos actuales con respecto a las impurezas genotóxicas, ¿Cómo se cambia el nivel, alcance o tipo de es-tudio analítico que necesita realizarse para el análisis de un ingrediente activo particular o producto farmacéutico termi-nado? ¿Es suficiente el análisis típico de la impureza, o que análisis adicionales o técnicas pueden requerirse?

Shen: Considere los requerimientos de control de la GTI, tomando en cuenta el límite TTC (1.5 µg/persona/día) y los niveles correspondientes de la GTI en la sustancia, puede cal-cularse que para una dosis diaria de 1 g/persona, el límite para la GTI es de 1.5 ppm y para una dosis diaria de 100 mg/per-sona, el límite correspondiente es de 15 ppm. Esto se traduce en límites blanco para la detección y cuantificación de la GTI en niveles de alrededor de 1 ppm, que es casi 500 veces más

bajo que los del análisis clásico de impurezas (1 ppm contra 0.05%). El análisis típico de impurezas no es adecuado para la determinación de la GTI, ya que su límite de cuantifica-ción es generalmente de 500 ppm (0.05%). La evaluación de múltiples impurezas en el bajo rango de ppm puede ser un problema y desafío analítico significativo.

La cromatografía de líquidos (LC) con detección al ultra-violeta (UV) y la cromatografía de gases (CG) con detección con ionización de flama son frecuentemente adecuadas para las impurezas en el nivel de 100 ppm. En el rango de 1-10 ppm o menores, las técnicas de espectrometría de masas (MS) acopladas tales como la CL-MS y la CG-MS son, con mucho, las técnicas más apropiadas. Estas técnicas, debido a la sen-sibilidad y a la selectividad, han sido ampliamente usadas en el análisis de GTI.

Construir dicho peso de evidencia implica llevar a cabo pruebas adicionales de genotoxicidad in vitro e in vivo que requieren recursos significativos y pueden llevar a retrasos en el programa si los GTIs no pueden ser controlados.

Adicionalmente a la sensibilidad y especificidad, otros re-tos en el análisis de GTI pueden incluir:

• Interferencias con la matriz de la muestra: pueden usarse técnicas tales como derivatización pre- y post-trata-miento para superar estos desafíos.• Analitos que son químicamente reactivos o inestables: pueden requerirse técnicas de manejo especiales para superar el bajo recobro o la pobre sensibilidad.• Analitos que no son adecuados para los detectores analí-ticos comunes.

PharmTech: Una de las recomendaciones del proyecto de guía sobre las GTIs involucra el cambio de la ruta de síntesis o purificación para reducir o remover la impureza (1). ¿Esto se ha convertido o se convertirá en un desafío para los fa-bricantes de fármacos, particularmente si la síntesis del API involucra intermedios o materias primas no producidas inter-namente y si éstas son consideradas una fuente de la impureza resultante? Si así es, ¿Cómo se maneja?

Shen: El cambio en las rutas de síntesis o en el uso de la purificación podría efectivamente evitar la generación de GTIs durante la síntesis. Sin embargo, la selección de la ruta toma en cuenta las consideraciones tanto de rendimientos como de aptitud para la manufactura. Debido a su alta reacti-vidad intrínseca, los reactivos y los intermedios usados en los procesos de manufactura pueden ser sustancias genotóxicas y puede no ser adecuado evitar su uso.


Cuando no es factible el cambio en la ruta de síntesis, las pGTIs y las GTIs son identificadas mediante un cuidado-so análisis tanto de los productos de degradación como del proceso de manufactura, tomando en cuenta los reactivos, los intermedios y los subproductos. Cuando se establece la presencia de una GTI, debe darse una explicación de porqué no es posible ninguna alternativa para el uso/formación de esta impureza (que incluya las rutas de síntesis alternativas) como parte de la evaluación farmacéutica. El esfuerzo técni-co dirigido a la reducción del nivel de la GTI de acuerdo al ALARP, o tan bajo como sea razonablemente práctico, debe estar documentado. Esta última parte de la evaluación far-macéutica podría dar lugar a algunos problemas prácticos de aplicabilidad.

Para los intermedios o las materias primas que no se pro-ducen internamente, la mayoría de las compañías están reali-zando rigurosos análisis para controlar las impurezas o inclu-so establecer especificaciones.

El grupo de enfoque le aporta beneficios a los científicos, dándoles un foro simple, amplio, para discutir los tópicos técnicos y regulatorios asociados con las impurezas.

Perspectiva de la industriaPharmTech: ¿Cuál ha sido el papel del Grupo de Enfoque para Impurezas Traza Farmacéuticas del AAPS para las im-purezas genotóxicas en este tema?

Shen: El grupo de enfoque le aporta beneficios a los cien-tíficos farmacéuticos dándoles un foro simple y amplio para discutir los tópicos técnicos y regulatorios asociados con las impurezas, y para comprender mejor a nivel de la base las prácticas, los métodos y las tendencias usadas a través de la industria. Desde su comienzo en 2010, el grupo ha jugado un papel influyente en la promoción de la discusión científica para el control y la estrategia de análisis de las impurezas ge-notóxicas. En los próximos años, el grupo continuará concen-trándose en el desarrollo de metodología analítica altamente sensible, en el desarrollo del proceso, y en las pruebas de ge-notoxicidad para impurezas/impurezas genotóxicas que sean capaces de controlar estas impurezas.

El grupo se comunicará efectivamente para establecer diálogos entre la industria, la academia y los grupos regula-torios para discutir los avances técnicos, y para comprender y aplicar cambios en el punto de vista regulatorio sobre las impurezas/impurezas genotóxicas. El grupo se enfocará a fa-cilitar la discusión alrededor de las regulaciones basadas en la ciencia/riesgo y en las prácticas de revisión regulatoria, y trabajará para catalizar las oportunidades para expandir el so-porte académico y las colaboraciones sobre los tópicos que

involucran a las impurezas/impurezas genotóxicas. En gene-ral, el grupo de enfoque ofrece un foro para la discusión entre investigadores enganchados en el trabajo científico básico en la química analítica y de proceso así como en toxicología, y sirve como una salida para conectarse con miembros de otras secciones y grupos de enfoque con intereses relacionados en este campo.

El grupo de enfoque rutinariamente desarrolla propuestas de programación en colaboración con otros grupos de enfo-que, tal como el Grupo de Enfoque API del AAPS y otros accionistas de la industria, incluyendo al grupo de trabajo de expertos del M/ del ICH. Por ejemplo, el grupo de enfoque publicó los primeros resultados de la encuesta industrial acer-ca de las GTIs y está en preparación y realización de una se-gunda encuesta a la industria sobre la metodología de control de los GTIs. El grupo de enfoque del AAPS también organiza seminarios virtuales educacionales y eventos.

Estas actividades reflejan los objetivos del grupo de enfo-que del AAPS, los cuales incluyen:

• Establecer un grupo central de científicos interesados para explorar diversas áreas de impurezas genotóxicas y discutir temas técnicos y regulatorios que tienen que ver con las impurezas genotóxicas• Definir temas técnicos y regulatorios de impurezas ge-notóxicas relacionados con el desarrollo de farmacéuticos• Proporcionar un foro para discutir temas científicos de im-purezas genotóxicas e intercambiar ideas/mejores prácticas• Organizar programas de calidad para la reunión anual y realizar talleres sobre los requerimientos internacionales actuales del ICH y la FDA• Proveer un camino para la capacitación en la nueva guía o en temas de impurezas/ impurezas genotóxicas• Actuar como un vínculo entre los miembros de la indus-tria, academia y reguladores• Facilitar los talleres/simposios y de esta manera compartir experiencias y comunicar lecciones clave aprendidas con la industria y los reguladores

Le damos la bienvenida a los científicos y los reguladores a participar en las actividades organizadas por el Grupo de Enfoque de Impurezas Traza Farmacéuticas de la AAPS.

ReconocimientosA Bo Shen le gustaría agradecer especialmente al Dr. Kurt Black, Dra. Ruth Lightfoot-Dunn, Dr. Jerry Murry, Dr. David Semin y a la Dra. Sophie Wang por su revisión y aportación a esta sesión de preguntas y respuestas.

Referencia1.FDA,Draft Guidance for Industry: Genotoxic and Carcinogenic Impurities in Drug Substances and Products: Recommended Approaches(Rockville,MD2008).2.EMA,Guideline on the Limits of Genotoxic Impurities(2006).3.ICH,M7Assessment and Control of DNA Reactive (Mutagenic) Impurities in Pharmaceuticals to Limit Potential Carcinogenic Risk,ConceptPaper(2009).PT


Ima

ge

: S

toC

KB

yt

e/g

et

ty

Ima

ge

S

BIO FORO

Cromatografía en membrana de alta capacidad de un solo usoCarl Lawton

Con títulos de anticuerpos siem-pre en aumento, la cromato-grafía en columna se ha con-vertido en un cuello de botella

en el proceso corriente abajo de anti-cuerpos monoclonales (mAbs) y una ba-rrera mayor en el desarrollo de una ins-talación para la manufactura de mAb de un solo uso realmente desechable. Los desarrollos recientes en cromatografía en membrana de alta capacidad han de-mostrado el potencial para proveer so-luciones cromatográficas desechables. Existen diversas razones para conside-rar la purificación de un solo uso. Las tendencias que surgen en la industria biofarmacéutica son para instalaciones multiproducto más pequeñas, y flexibles que conduzcan a costos de manufactura más bajos. Estas tendencias han surgido debido a los títulos incrementados en los biorreactores, un tamaño de mercado más pequeño para los nuevos biofarma-céuticos, y el elevado costo de una insta-lación dedicada. La purificación de un solo uso permite una organización que capitalice estas tendencias emergentes.

Proteína A como paso de capturaLa proteína A ha sido tradicionalmente el paso de captura más ampliamente usado en la purificación de mAbs. Ésta rinde un material de alta pureza >99.5%) que sólo necesita los pasos de pulido para remover los agregados, la proteína de la célula huésped (HCP), el ADN, virus y proteína A lixiviada. Sus desventajas son que no son de un solo uso ($ 9,000 - $ 12,000 dls por litro), necesita un ensayo de liberación con el ensayo de inmu-noabsorción ligada a enzimas (es decir, proteína A), y requiere una instalación a prueba de fuego. En un esfuerzo para superar las desventajas de la proteína A, varias compañías han introducido la cromatografía de intercambio catiónico (es decir, lechos cromatográficos) como

Desatorando la purificación de mAb corriente abajo.

Carl Lawton, PhD, es director del Centro de Biomanufactura de Massachusetts en la Universidad de Massachusetts, Lowell. [email protected].

paso sustituto de captura con buenos re-sultados.

Captura con intercambio catiónicoLos investigadores en la compañía bio-farmacéutica Percivia han demostrado la captura eficiente (>90 mg de mAb/mL de resina), el rendimiento (> 95%) y la pureza (95% de reducción en HCP) con el uso de una resina de intercambio ca-tiónico, GigaCap S 650-M (Tosoh Bios-cience) (1). Abbott Laboratories ha utili-zado una resina de intercambio catiónico para un paso de captura para su fármaco Humira (adalimumab), y la compañía biofarmacéutica Medarex también ha usado una resina de intercambio catióni-co para la captura de un mAb (1-2). En un estudio de optimización, Genentech (ahora parte de Roche) utilizó captura con intercambio catiónico (SP-Sepharo-se FF, Pharmacia) seguido por cromato-grafía de interacción hidrofóbica (HIC) y cromatografía fuerte de intercambio aniónico para reducir el HCP a los nive-les tradicionales alcanzados con la pro-teína A (3).

Los resultados recientes establecen la etapa para la purificación de un solo uso de anticuerpos monoclonales.

Cromatografía en membrana de alta capacidad de un solo usoDos estudios recientes han usado mem-branas de intercambio cationico (C dé-bil) de alta capacidad de un solo uso como paso de captura para mAbs. Las ventajas de estas membranas son las altas capacidades dinámicas de unión, tiempos de proceso cortos, bajo costo por volumen de membrana, y un solo

uso. Lawton ha optimizado el paso de captura para una membrana de intercam-bio catiónico de alta capacidad (Advec-tive Flow Chromatography “C”, Natrix Separations) y obtenido más de 75 mg de mAb/mL de membrana (10% de ca-pacidad dinámica) con >95% de pureza y remoción de agregados (4). Kuczewski et al. han descrito un proceso completo de purificación de un solo uso utilizan-do la misma membrana de intercambio catiónico de alta capacidad que Lawton (Advective Flow Chromatography “C”, Natrix Separations) (4,5). En su proce-so, Percivia obtuvo uniones de 55 mg/mL de membrana, rendimientos > 95%, reducciones del HCP de > 96%, y alguna remoción de los agregados. Los pasos posteriores de pulido de la membrana, que consistieron en flujo a través de in-tercambio aniónico (Chromasorb, Milli-pore) y flujo a través de HIC (Sartobind Phenyl, Sartorius Stedim Biotech) redu-jo el HCP a menos de 50 ppm y los agre-gados a menos de 0.5%, lo que estuvo en un rango aceptable.

ConclusiónLos recientes resultados usando la cro-matografía en membrana de alta capa-cidad establecen la etapa para la purifi-cación de mAbs de un solo uso. Combi-nados con biorreactores de un solo uso, pueden construirse instalaciones multi-producto flexibles para la manufactura de bajo costo de la siguiente generación de mAbs.

Referencia1.BLain,M.Cacciuttolo,andG.Zarbis-

Papastoitsis,Bioprocess Int.7(5),26–34(2009).

2.G.Ferreiraetal.,BioPharm. Int.20(5)32–43(2007).

3. D.FollmanandR.Fahrner, J. Chro-matogr. A,1024(1–2),79–85(2004).

4.C.Lawton,presentationattheBioPro-cessInternationalConference(LongBeach,CA,Nov.2011).

5.M.Kuczewskietal., Biotechnol. J.6(1),56–65(2011).PT


Las estrategias para mejorar la solubilidad de los fármacos son de importancia crucial para la industria farmacéuti-

ca. El avance de las técnicas de selec-ción de alto rendimiento para la identi-ficación de líderes en el descubrimiento de fármacos ha tenido el beneficio de generar más potenciales candidatos a fármaco, aunque con este incremento en la diversidad y en el número de molécu-las farmacéuticas vienen los retos (1). De manera más notable, se están identi-ficando más líderes con peso molecular y lipofilicidad altos y por lo tanto tienen escasa solubilidad en el agua (1). Los estimados de la industria son que tanto como 60% de los fármacos actualmen-te en desarrollo pueden ser clasificados como escasamente solubles en agua (2).

Afrontando los retos de la solubilidad

Patricia Van Arna

Las nanosuspensiones están entre los caminos para la formulación que buscan los científicos para abordar el problema de solubilidad.

Primera Plana: eSTraTeGiaS De SolubiliDaD

La pobre solubilidad es problemática debido a la reducción resultante o varia-bilidad en la biodisponibilidad, lo cual afecta la eficacia y seguridad clínicas, de tal manera que se necesitan regíme-nes de dosificación más elevados para alcanzar los efectos terapéuticos (1). El mejoramiento de la biodisponibilidad de fármacos escasamente solubles en agua, por lo tanto, tiene una fuerte sig-nificancia clínica y comercial.

Clasificación de fármacos esca-samente solublesEl Sistema de Clasificación de Biofar-macéuticos (BCS) es un marco científi-co para clasificar sustancias farmacéuti-cas, basado en su solubilidad acuosa y permeabilidad intestinal (2). Cuando se

combina con la disolución del producto farmacéutico, el BCS toma en cuenta tres factores principales que gobiernan la velocidad y alcance de la absorción del fármaco: disolución, solubilidad y permeabilidad intestinal. De acuerdo al BCS, las sustancias farmacéuticas se clasifican como sigue:

• Clase I: alta solubilidad y alta permeabilidad• Clase II: baja solubilidad y alta permeabilidad• Clase III: alta solubilidad y baja permeabilidad• Clase IV: baja solubilidad y baja permeabilidad (3).

Pueden usarse diversas técnicas para abordar problemas de solubilidad, tales como ingeniería de partículas, selección de la sal, amorfización del compuesto, uso de agentes tensoactivos o cosolven-tes, estabilizadores poliméricos para alcanzar la supersaturación, y disper-siones sólidas y soluciones (2). Pueden presentarse modificaciones físicas a tra-vés de técnicas tales como microniza-ción, nanonización y sonocristalización (4). Aunque la micronización de los polvos puede ser útil para mejorar la so-lubilidad, el tamaño de partícula resul-tante de los polvos de fármaco de entre 1 y 10 µm para incrementar el área de superficie y la velocidad de disolución puede ser insuficiente para superar los problemas de biodisponibilidad de mu-chos fármacos Clase II del BCS esca-samente solubles (4). La nanonización se mueve más allá de la micronización para reducir más el tamaño de partícu-la como un medio para incrementar las velocidades de disolución y la biodis-ponibilidad de fármacos escasamente solubles en agua (4). Las estrategias de nanonización incluyen el incremento de las relaciones área de superficie a volu-men de los polvos farmacéuticos, cam-biando las formas cristalinas y desarro-llando nanomateriales para la entrega de fármacos (5).

Estrategias en nanonizaciónVarias compañías de entrega de fár-macos y compañías de especialidades

da

taC

ra

Ft

Co

lt

d/g

et

ty

Ima

ge

S;

Ilu

St

ra

CIÓ

n d

e C

ÁP

Su

la

: d

an

Wa

rd


farmacéuticas han desarrollado plata-formas de tecnología que involucran la nanonización. Quizás la tecnología más bien conocida y establecida es la tecnología NanoCrystal del inicialmen-te Elan Drug Delivery Technology, que fue adquirido por Alkmeres en 2011 (4). La tecnología ha sido fabricada a escala comercial desde el 2001, de acuerdo a la información de la compañía. La tec-nología NanoCrystal implica la reduc-ción del tamaño de las partículas del fármaco, típicamente a menos de 2000 nm. Mediante la reducción del tamaño de partícula, se incrementa el área de superficie expuesta del fármaco. Las nanopartículas son entonces estabiliza-das para mantener su reducido tamaño de partícula. El resultado es una estable formulación del fármaco que muestra una velocidad de disolución incremen-tada. Se han lanzado cinco productos utilizando la tecnología NanoCrystal de la compañía, de acuerdo a ésta (6).

La compañía de especialidades far-macéuticas SkyePharma tiene varias tecnologías en su caja de herramientas de solubilización: la plataforma IDD (entrega de fármaco insoluble), la cual recubre las partículas con fosfolípidos; DissoCubes, el cual reduce el tamaño de partícula del fármaco para facilitar la rápida absorción y el SLN (nanopar-tículas de lípido sólido), el cual toma ventajas de la digestión de lípidos para promover la absorción del fármaco por el tracto gastrointestinal (4, 7).

DissoCubes son nanopartículas cristalinas de la sustancia activa, ob-tenidas mediante un proceso de alta energía en estado líquido utilizando un homogenizador con abertura de pistón de alta presión para reducir el tamaño de la partícula del fármaco en presen-cia de modificadores de superficie que se asocian en la interface del fármaco recientemente generada (4, 8). Se logra una reducción del tamaño de partícula desde aproximadamente 50 µm hasta alrededor de 0.5 µm, dando como re-sultado una formulación homogénea y estable. Las nanosuspensiones pueden

ser formuladas en varias formas farma-céuticas (8).

La plataforma IDD consiste en tres tecnologías principales enfocadas en formas farmacéuticas dispersables con distribución estrecha del tamaño de par-tícula derivadas de partículas dimensio-nadas a micrómetros o sub-micróme-tros con superficie modificada o gotas estabilizadas por modificadores de su-perficie, especialmente fosfolípidos. La IDD-P (MicroParticle) es una variación microparticulada del sistema de entrega de fármacos IDD, la cual consiste en un fármaco sólido puro en el núcleo de la partícula. Las formulaciones IDD-D (MicroDroplet) involucran sustancias farmacéuticas líquidas (8).

Las formulaciones IDD-P e IDD-D se producen mediante la aplicación de alto cizallamiento, cavitación o impac-tación (p.ej., desgaste, homogeniza-ción, microfuidización, molido, ultra-sonicación) para reducir el tamaño de partícula en la presencia de fosfolípidos (y/u otro modificador de superficie) que se asocian a la superficie recientemente generada del fármaco. Se logra una re-ducción del tamaño de partícula desde aproximadamente 100-200 µm hasta al-rededor de 1 µm , lo que resulta en una formulación homogénea y estable (8).

La tecnología IDD-D e IDD-P de la compañía aplica procesos físicos o mecánicos para lograr el tamaño de partícula deseado. La tercera tecnología en la plataforma IDD de SkyePharma, la IDD-SE (Self-Emulsifying), involu-cra la propia generación de partículas dimensionadas de micrómetros a sub-micrómetros con superficie estabilizada o gotas cuando la forma farmacéutica está expuesta a un medio acuoso como el de los compartimientos gastrointesti-nal o vascular (8).

Un ejemplo de un fármaco comer-cial que usa la plataforma de tecnolo-gía IDD de SkyePharma es el Triglide (fenofibrato), un tratamiento oral para los trastornos de lípidos elevados en sangre, lanzado en 2005 y comerciali-zado en Estados Unidos por Shionogi

Pharma. Algunos productos basados en fenofibrato son insolubles en agua, lo cual puede resultar en una captación variable del estómago y requiere que el paciente tome las tabletas con alimento. El Triglide, la formulación de fenofibra-to de SkyePharma, utiliza la tecnología de plataforma IDD de la compañía, la cual tiene una absorción comparable bajo condiciones tanto de alimento como en ayunas. El Triglide es fabrica-do en la planta de manufactura en Lyon, Francia, de la compañía, rentada por SkyePharma a Aenova (8).

Aptalis Pharma, una compañía de especialidades farmacéuticas de la fu-sión de Axcan y Eurand en 2011, pro-porciona tecnología de mejoramiento de biodisponibilidad a través de Ap-talis Pharmaceutical Technologies, la cual incluye su tecnología Biorise. La tecnología Biorise reduce el fármaco cristalino en nanocristales y/o un fár-maco amorfo (no cristalino) que es es-tabilizado en un sistema de acarreo para mantener el fármaco en su forma acti-vada por el tiempo de duración de su vida de anaquel (9). Este esquema crea una mayor relación de área superficial a volumen que incrementa la solubili-dad intrínseca y la velocidad de disolu-ción de fármacos escasamente solubles en agua, mejorando así su velocidad y alcance de absorción. El analgésico acetato de megestrol y el fármaco anti- inflamatorio no esteroidal nimesulide son dos ejemplos de fármacos que utili-zan la tecnología Biorise (9).

Los investigadores en el Centro Novartis-MIT para la Manufactura Continua, Departamento de Ingeniería Química, del Instituto de Tecnología de Massachusetts (MIT), reportaron recientemente sobre el desarrollo de nanocristales en un entorno de manu-factura continua. Específicamente, ellos utilizaron una tecnología de electroato-mización seguida por templado a altas temperaturas para producir nanocrista-les de carbamazepina, un fármaco esca-samente soluble en agua, en un proceso continuo de manufactura. Los investi-



gadores reportaron que la solubilidad y las velocidades de disolución de los cristales de carbamazepina se incre-mentaron significativamente en com-paración con las partículas a granel de carbamazepina (10).

Aglomeración controladaLa dispersión de un compuesto escasa-mente soluble en una matriz polimérica para mejorar la solubilidad y, por lo tan-to, la biodisponibilidad, es otra estrate-gia. Para producir las soluciones sólidas o las dispersiones sólidas, pueden usar-se varios métodos, tales como la extru-sión con fundido caliente, el secado con atomización, la congelación fundida y la tecnología de nanocristales (11, 12). Veloxis Pharmaceuticals (inicialmente llamado LifeCycle Pharma), un deriva-je de la compañía farmacéutica Danesa H. Lundbeck, utiliza un proceso pa-tentado, MeltDose, basado en la aglo-meración controlada, para abordar el problema de los fármacos escasamente solubles (12-13).

La aglomeración controlada puede ser usada para abordar la solubilidad.

Inspection ahead!Optrel inspection technology: • automatic and semi-automatic

machinery• for vials, ampoules, cartridges

and syringes•

(liquid, powder and lyo)• leak detection available• stand-alone, in line and combo

solutions

High precision in control

Leak detection available

SPAMI Via Molinella, 17 35017 Piombino Dese (PD) Italywww.optrelinspection.com | www.stevanatogroup.com - [email protected]

Macchine automatiche e semi-automatiche

Per contenitori vuoti e riempiti (liquidi,

Soluzioni combinate, stand-alone o in linea

Bajo el esquema de MeltDose, una sustancia farmacéutica poco soluble en agua se disuelve en un sistema de vehí-culo que es optimizado para cada sus-tancia farmacéutica. La sustancia far-macéutica es secada por aspersión en un acarreador de partículas inerte que usa equipo de lecho fluido y se solidifica cuando se sitúa en el acarreador. El aca-rreador captura el fármaco activo en un estado nanocristalino o microcristalino o como una dispersión sólida amorfa. Este paso es seguido por aglomeración que se controla optimizando la tem-peratura y la velocidad de suministro para producir los gránulos, los cuales se comprimen directamente en tabletas. Una vez en forma de tableta, el perfil de disolución y el tamaño de partícula permanecen estables (12-13).

La selección del vehículo para em-parejar las propiedades fisicoquímicas del API es una consideración impor-tante en el proceso. En algunas formu-laciones, el API estará presente como una dispersión sólida amorfa, como en la extrusión con fundido caliente y el secado por aspersión, pero en otras formulaciones, el API estará presente como cristales de tamaño nanométrico o micrométrico, pareciéndose más a los nanoproductos (12-13)

MeltDose, el proceso patentado que Veloxis Pharmaceuticals ha de-sarrollado, se centra en el proceso de

aglomeración controlado. El proceso de aglomeración controlado tiene algunas similitudes con la granulación de lecho fluido. La aglomeración controlada im-plica colocar partículas acarreadoras sólidas en un lecho fluido convencional, sobre el cual es atomizado un vehículo licuado que contiene el API. Cuando el vehículo líquido se enfría sobre el aca-rreador, se aglomera y forma gránulos. El proceso de aglomeración controlada está libre de agua, y en contraste con la granulación convencional en lecho flui-do, utiliza polímeros licuados (es decir, fundidos) como vehículo polimérico. El vehículo polimérico se funde en una unidad de fundido caliente especial-mente diseñada que controla la tempe-ratura y la presión del vehículo fundido, el cual pasa desde la unidad de fundido a una boquilla de aspersión especial-mente diseñada en el lecho fluido. Los gránulos producidos se comprimen en tabletas utilizando tableteadoras con-vencionales (12-13).

Los vehículos de polímero utili-zados en el proceso MeltDose pueden incluir un rango de materiales hidrofí-licos y lipofílicos y se seleccionan por sus propiedades de mejora de la solu-bilidad y su compatibilidad con los pa-sos del proceso posteriores. Ejemplos de sistemas de vehículo son polímeros sólidos o semisólidos con un punto de fusión entre 40 y 80°C, como el polieti-


lenglicol 6000, poloxámeros y diversos tipos de gelucires . El tamaño del grá-nulo resultante varía con la elección de los excipientes y típicamente cae en el rango de 200 a 500 µm. La temperatura del vehículo, la velocidad de aspersión, el volumen del aire de atomización y la temperatura del producto son todos pa-rámetros importantes del proceso a con-siderar durante el paso de aglomeración controlada. También, la adición de di-ferentes surfactantes puede resultar en diferentes tamaños de los cristales del API en el gránulo (12-13).

El fenofibrato, un agente regulador de lípidos para controlar el colesterol y comercializado como Fenoglide en los Estados Unidos, fue el primer producto aprobado en EEUU que usa la tecnolo-gía MeltDose. Veloxis Pharmaceuticals está trabajando en otras formulaciones que usan el proceso MeltDose. La com-pañía ha desarrollado una formulación de liberación modificada para una vez al día de tacrolimus, un compuesto esca-samente soluble con una solubilidad en agua de 4-12 µg/m, y el mismo API que el Prograf de Astella, un fármaco inmu-nosupresor usado en los trasplantes de riñón e hígado. Veloxis Pharmaceuticals ha desarrollado una formulación de dis-persión sólida amorfa de tacrolimus. El

API se disolvió en un vehículo fundido a temperatura elevada. La solución se atomizó sombre un acarreador inerte en un lecho fluido. El granulado resultan-te se mezcló con un desintegrante y un lubricante y se comprimió en tabletas. La formulación de tableta de liberación modificada que usa la tecnología Melt-Dose fue desarrollada y probada en hu-manos y actualmente está en el último estudio Fase III para la prevención del rechazo de órganos con los trasplantes de riñón. Veloxis Pharmaceuticals espe-ra someter a la aprobación regulatoria para el producto LCP-Tacro en EEUU y la Unión Europea en la primera mitad del 2013 (12).

Referencia 1. R.O.Williams,A.B.Watts,andD.A.

Miller,“Preface”inFormulating Poorly Water-Soluble Drugs,R.O.Williams,A.B. Watts, and D.A. Mil ler, Eds.(Springer,2012),p.v–viii.

2. K.P. O’Donnell and R.O. Williams,“OptimizingtheFormulationofPoorlyWater-SolubleDrugs,”inFormulating Poorly Water-Soluble Drugs,R.O.Wil-liams,A.B.Watts,andD.A.Miller,Eds.(Springer,2012),pp.27–28.

3. FDA,Guidance for Industry: Waiver of In Vivo Bioavailability and Bioequiva-lence Studies for Immediate-Release


Solid Oral Dosage Forms Based on a Bio-pharmaceutics Classification(Rockville,MD,Aug.2000).

4. A.H.Jens-UweandR.H.Mueller,Int. J. Nanomedicine3(3),295–310(2008).

5. H.Chenetal.,Drug. Discov. Today16(7–8),354–360(2011).

6. Alkermes,“NanoCrystalTechnology”companyinformation,www.alkermes.com/Contract-Services/Technologies/Bioavailability-Enhancement,accessedFeb.13,2012.

7. SkyePharma,“2011Half-YearResults”(London,Aug.18,2011).

8. SkyePharma, “InsolubleDrugDeli-veryPlatform”companyinformation,www.skyepharma.com/Technology/Oral_Technology/Particle_Enginee-ring_Technologies/Insoluble_Drug_Delivery_Platform/Default.aspx?id=80,accessedFeb.13,2012.

9. AptalisPharmaceuticalTechnologies,“Biorise Technology” company in-formation,www.aptalispharmaceuti-caltechnologies.com/tech_biorise.html,accessedFeb.13,2012.

10. B.Troutetal.,J. Pharm. Sci.101(3),1178–1188(2012).

11. P.VanArnum,Pharm. Technol.32(7),96–98(2007).

12. P.VanArnum,Pharm. Technol.35(7),46(2011).

13. J.Q. Thomassen and P. Holm, pre-sentation at the Nanomedicine andDrugDeliverySymposium(Toronto,Nov.2008).PT

CALENDARIO DE EVENTOS

Cuando usted contacte a alguno de los organizadores de éstos eventos, por favor mencione que vio su evento en

MAYO15 – 18 Hispack Barcelona 2012. Salón Internacional del Embalaje. Lugar: Recinto de Gran Via de Fira de Barcelona, España. Página Web: www.hispack.com

15 – 16 Effective Internal and External Quality Assurance Auditing for FDA Regulated Industries. Lugar: USA. Página Web: www.cfpie.com/showitem.aspx?productid=028&source=pharmiweb#register

15 – 17 PDA FDA Virus and TSE Safety Conference. Lugar: Bethesda, MD USA. Página Web: www.pda.org/GlobalEventCalendarandRegistration/The-6th-PDA-Virus-and-TSE-Safety-Conference.aspx

21 – 232012 AAPS National Biotechnology Conference. Lugar: San Diego, USA. - Sheraton San Diego Hotel and Marina. Página Web: www.aaps.org/Meetings_and_Professional_Development/Calendar/2012/2012_AAPS_National_Biotechnology_Conference/

22-25 KOREA PACK 2012. Lugar: Kintex Korea. Página Web: www.koreapack.org

29 – 30Patient Summit Europe 2012. Lugar: London, UK, Regents Park Marriott Hotel. Página Web: www.eyeforpharma.com/patient

promueva su evento aquí CONTRATACIONES (55) 5659-8880

18 – 21 2012 BIO International Convention. Lugar: Boston, MA USA - Boston Convention & Exhibition Center. Página Web: www.convention.bio.org

18 – 22 ACHEMA 2012. Lugar: Frankfurt am Main, Germany. Página Web: www.achema.de

26 – 28 CPhI CHINA. Lugar: Shanghai, China. Página Web: www.cphi-china.com

26 – 29 EXPO PACK MÉXICO - Tecnología de Envasado y Procesamiento para Latinoamérica. Lugar: México D.F. - Centro de Convenciones Banamex. Info / Contacto: [email protected]. Página Web: www.expopack.com.mx/

JULIO9 – 10 2nd Infectious Diseases World Summit. Lugar: San Francisco, USA. Página Web: www.gtcbio.com/component/conference/?file=home&cn=2nd+Infectious+Diseases+World+Summit&cid=89

29-31 FCE PHARMA 2012 - Feria de tecnología para la industria farmacéutica. Lugar: São Paulo, Brasil. Página Web: www.fcepharma.com.br

JUNIO4 – 5 PDA FDA Glass Quality Conference. Lugar: Bethesda, MD USA. Página Web: www.pda.org/GlobalEventCalendarandRegistration/PDA-FDA-Glass-Quality-Conference.aspx

6 – 8 Latin America — Understanding Regulatory Compliance Requirements. Lugar: Los Angeles, USA - The Hilton Los Angeles Airport. Página Web: www.cfpie.com/showitem.aspx?productid=055

6 – 8 Bio-IT World Asia 2012. Lugar: Marina Bay Sands, Singapore. Página Web: www.bio-itworldasia.com

8-10 EXPO FARMACIA 2012 BUENOS AIRES. Lugar: Buenos Aires, Argentina - Centro Costa Salguero. Página Web: www.expofarmacia.com.ar

13 – 14 Chemspec Europe. Lugar: Barcelona, España. Página Web: www.chemspecevents.com/europe/visiting/why-visit

1Los gelucires son glicéridos de polietilen glicol, compuestos de mono-, di- y triglicéridos y mono y diésteres de polietilenglicol (N. de la T.)


Mar

que

en la

tarje

ta d

e se

rvici

o al

lect

or e

l No.

16

a los filtros que proporcionen el nivel más alto de asegura-miento de la esterilidad para la posterior formulación u opti-mización del proceso, incluyendo quizás desafíos microbio-lógicos limitados para confirmar la aptitud inicial. Los estu-dios de filtración adicionales pueden entonces concentrarse en optimizar el tiempo del proceso y la economía bajo los parámetros de operación conocidos para incrementar más la probabilidad de retención bacteriana con estos filtros de mayor aseguramiento. Esto maximizará tanto la retención como el rendimiento para proveer una filtración esterilizan-te, validación y proceso exitosos.

Koklitis (3M): Según se mencionó, el cuidadoso ma-nejo y control de las condiciones de operación durante el proceso de filtración es generalmente ventajoso para lograr consistencia y robustez. Adicionalmente, la selección del tipo de filtro de membrana puede contribuir al manteni-miento de un flujo consistente. Una estructura de membrana asimétrica, con una zona corriente arriba más abierta, puede proveer un flujo inicial relativamente más alto, por ejemplo, lo cual resulta en mayor capacidad del filtro para algunas corrientes de proceso.

Puede obtenerse una mayor área de superficie del fil-tro por cilindros de cartucho, seleccionando productos que utilizan tecnologías de plisado avanzadas, permitiendo así mayor rendimiento sin incrementar el tamaño del sistema

“Optimización en la Filtración de Adyuvantes”continuación de la pág. 8.

filtrante. Este esquema puede ayudar con la filtración en co-rrientes de procesos altamente viscosos, como las emulsiones.

Powell (Asahi): Las áreas grandes de membrana es la so-lución menos inteligente, pero trabajando con los proveedo-res de filtros y haciendo una selección de filtros basada en el diseño de experimentos para lo que se desea, las condiciones de “alta estabilidad” del API es la mejor elección.

Igual que en las carreras de caballos, donde algunos ca-ballos se desempeñan mejor que otros en diferentes pistas, la elección del tipo de filtro correcto o quizás una cascada de fil-tros puede resolver el problema y proporcionar una solución balanceada para el problema de filtración. Si el contaminante es principalmente una molécula de alguna clase que precipita lentamente, un filtro grueso relativamente pequeño como de 1 µm o 5 µm podría atraparla y permitir un filtro grado estéril de tamaño medio que manejara la velocidad de flujo mayor y volúmenes grandes del proceso.

Los filtros de profundidad con frecuencia proporcionan una capacidad significativamente mayor que los filtros de membrana, de manera que colocarlos corriente arriba de un filtro grado estéril es frecuentemente una buena idea cuando es posible. Al igual que con cualquier filtro, pero especial-mente los filtros de profundidad, debe considerarse un estudio de reducción no deseada (por enlace) en los componentes de la solución. Encontrar un esquema equilibrado para esta cas-cada de filtros, con cada filtro dimensionado apropiadamente para vérselas y controlar el contaminante específico que causa el bloqueo del proceso es el objetivo. PT


SolubiliDaD

seccIón especIal: Formas FarmacéutIcas y excIpIentes

Encontrándose con los desafíos de la solubilidadPatricia Van Arnum

Conforme el descubrimiento de fármacos y

los métodos de selección de alto rendimiento

incrementan la diversidad y número de candidatos

potenciales de fármacos líderes, los profesionales

de formulación están atareados con los retos de

abordar el problema de los fármacos escasamente

solubles en agua. Las compañías farmacéuticas,

los proveedores de equipo, los proveedores

de servicios por contrato y los fabricantes de

excipientes aplican diversas estrategias para

mejorar la solubilidad. El artículo examina algunos

desarrollos recientes.

me

dIo

Ima

ge

S/P

ho

tod

ISC

/ge

tt

y Im

ag

eS La solubilidad de un API juega un papel crucial en

la disposición del fármaco debido a que la vía prin-cipal para la absorción del fármaco es una función de la permeabilidad y la solubilidad. Una pobre

solubilidad acuosa está causada por dos factores principales: alta hidrofobicidad y estructuras sumamente cristalinas. La solubilidad acusa de un compuesto juega un papel en el éxito o fracaso como candidato de fármaco. La mejor solubilidad resulta en mejor absorción en el tracto gastrointestinal, reque-rimientos reducidos en el nivel de dosis y mejor biodisponi-bilidad. En la fase de desarrollo, la escasa solubilidad puede llevar a una inadecuada exposición en los estudios de eficacia y toxicidad. Las mayores dosis que se requieren para compen-sar la escasa solubilidad pueden ocasionar efectos colaterales, efectos alimenticios y variabilidad inter-sujetos. Se pueden elevar los costos globales para el desarrollo y la producción del fármaco y ocasionar un pobre cumplimiento del paciente debido a las dosis más altas que se requieren para alcanzar un efecto terapéutico (1). Mientras las compañías farmacéu-ticas intentan resolver estos problemas, los proveedores de servicios por contrato y los proveedores de excipientes están buscando la manera de cumplir estos retos a través de ofertas dirigidas.

Estrategias para mejorar la solubilidadPueden usarse métodos tanto físicos como químicos para me-jorar la solubilidad del fármaco. Los métodos químicos para mejorar la solubilidad incluyen el desarrollo de pro-fármacos más solubles o la mejora de la solubilidad a través de la for-mación de sales. Los métodos físicos incluyen la microniza-ción o la nanonización, produciendo un polimorfo, cambian-do el hábito cristalino, la formación de complejos, la solubi-lización a través de sistemas auto-microemulsificantes, y las dispersiones sólidas (1).

Los términos solución sólida y dispersión sólida definen composiciones relacionadas en las cuales al menos un ingre-diente activo se dispersa en una matriz inerte. En las disper-siones sólidas, existen regiones separadas de fármaco y polí-mero a lo largo de la matriz, y el fármaco puede ser cristalino o convertirse en su estado amorfo. Una subserie especial de las dispersiones sólidas, las soluciones sólidas, se refiere al caso en el cual se logra la miscibilidad fármaco-polímero al nivel molecular, y el fármaco existe en su forma amorfa. Los polímeros farmacéuticos se utilizan para crear esta matriz. La selección del polímero se basa en muchos factores, incluyen-do las restricciones fisicoquímicas (p.ej., la miscibilidad y estabilidad del fármaco-polímero) y farmacocinéticas (p.ej., velocidad de absorción) (1, 2).



Las dispersiones sólidas pueden hacerse a través de ac-tivación mecánica (es decir co-triturado), co-precipitación, liofilización, secado por aspersión, extrusión fundida y tec-nología KinetiSol (DisperSol Technologies), una tecnología de procesado con fusión. Los componentes de la dispersión sólida consisten en el API, el polímero, plastificantes, esta-bilizadores y otros agentes. Pueden usarse varios polímeros en las dispersiones sólidas. Estos incluyen polímeros de me-tacrilato, acetato de polivinilo, polivinilpirrolidona, copovi-dona, poli-(etilen-vinilacetato-vinilcaprolatam) y derivados de la celulosa (p.ej., acetato succinato de hipromelosa, hi-droxipropil metil celulosa, hidroxipropil celulosa, etil celu-losa y metil celulosa) (1).

Extrusión con fundido en calienteLa extrusión con fundido en caliente se utiliza para disper-sar los APIs en una matriz a nivel molecular para formar soluciones sólidas y es usada como un método para me-jorar la solubilidad de los fármacos escasamente solubles en agua (3). Evonik ha desarrollado un sistema, Modelado con Extrusión Fundida y Sistema de Información de la For-mulación (MEMFIS), como una herramienta de modelado predictivo en el desarrollo de formulaciones por extrusión con fundido en caliente. MEMFIS ayuda en la selección de las formulaciones iniciales sin consumo del API, que utili-za modelos matemáticos y algoritmos basados en teorías de parámetros de solubilidad (es decir, enlaces de hidrógeno y fuerzas polares y dispersivas). MEMFIS utiliza estructuras químicas, parámetros de solubilidad, propiedades fisicoquí-micas y una miríada de condiciones de proceso para suge-rir los componentes de una formulación inicial y ajustes de proceso para una formulación con extrusión con fundido en caliente (1).

En términos de la estimación de miscibilidad, por ejem-plo, MEMFIS evalúa cuáles excipientes tienen el mayor potencial para formar una solución sólida evaluando la miscibilidad del fármaco de un excipiente dado en com-paración con otros excipientes. El método cualitativo, (es decir, que excluye la capacidad de uniones de hidrógeno en la evaluación) considera la miscibilidad del fármaco con un excipiente en comparación con otros excipientes para ha-cer la determinación de si un excipiente es más o menos miscible. Sólo se consideran las interacciones dispersivas. Los métodos sólo cualitativos pueden llevar a la exclusión de excipientes valiosos de los estudios de selección, que po-drían formar potencialmente fuertes enlaces de hidrógeno con los APIs (1).

En la evaluación cuantitativa en el MEMFIS, la cual es un análisis más profundo, además de las interacciones po-lares y dispersivas, se investigan las posibles interacciones de enlaces de hidrógeno específicas a nivel molecular para derivar una expectativa cuantitativa en términos de misci-bilidad fármaco-excipiente en un sistema binario. En esta evaluación cuantitativa, se considera la capacidad adicional de enlaces de hidrógeno específicos. Esto implica la consi-deración de polímeros desde una perspectiva de monómero (es decir, denotando la composición del polímero) y espe-cificando el tipo de enlace de hidrógeno que podría estar

TODO LO QUE USTED NECESITA EN UN FTIR:

LA SIGUIENTE GENERACIÓN EN ESPECTROFOTOMETROS FTIRALPHA LA SIGUIENTE GENERACIÓN EN

Sobre un cuaderno del laboratorio, el ALPHA es un pequeño es-pectrómetro de FT-IR que jugará una gran parte en su rutina diaria. Set-up Plug & play , software fácil de usar, combinado con los módulos accesorios Quick-Snap aseguran el funcionamiento y confi abilidad del FTIR BRUKER de gran alcance para usted.

Contáctenos para más detalles: www.brukeroptics.com

Bruker Mexicana S.A. de C.V.

Concepción Beistegui No. 1402Col. Narvarte PonienteC.P. 03020, D.F., MéxicoTel: +52 (55) 2455 3143Fax: +52 (55) 5601 1189E-mail: [email protected]

Innovation with IntegrityF T- IR

Mar

que

en la

tarje

ta d

e se

rvici

o al

lect

or e

l No.

3


involucrado y su impacto en los parámetros de solubilidad. La estimación del parámetro de solubilidad y las consideraciones de la interacción molecular son herramientas importantes en la estimación de las primeras formulaciones en el producto de dispersión sólida. La selección de alto rendimiento se logra con base en la estructura molecular, las uniones intra e inter-moleculares, y su impacto sobre los parámetros de solubilidad (1). Además del MEMFIS, Evonik está posicionado en dis-persiones sólidas a través de sus polímeros de metilacrilato (Eudragit). Varios productos en última etapa han sido desarro-llados con estos excipientes en las formulaciones de solución sólida. Evonik cuenta con ambas capacidades, la de extrusión con fundido caliente y la de secado por aspersión.

Otras compañías están adelantando en sus capacidades para la extrusión con fundido en caliente. En Octubre de 2011, Ashland Specialty Ingredients, que adquirieron International Specialty Products (ISP) en 2011, anunciaron que se estaba agregando un extrusor con fundido en caliente GMP en su centro de IyD en Columbia, Maryland para servir mejor a las compañías farmacéuticas que trabajan con compuestos esca-samente solubles. El extrusor Leistritz de 180 mm le permite a las compañías que buscan comercializar fármacos, que se hacen más solubles con las dispersiones de Ashland, escalar a las cantidades GMP clínicas y comerciales producidas por extrusión con fundido en caliente. Ashland planeó terminar la instalación y las pruebas del equipo en el cuarto trimestre de 2011 y empezar a ofrecer el servicio completo a principios del 2012. La compañía tiene un extrusor existente en su Centro de Investigación en Wilmington, Delaware. Con la adición del extrusor, Ashland es capaz de realizar pruebas de solubilidad cinética y selección de polímeros utilizando técnicas tanto de secado por aspersión como de extrusión con fundido en ca-liente para determinar la mejor solución de solubilidad en los estudios clínicos. En Octubre de 2009, ISP lanzó una iniciati-va de solubilidad de fármacos que se concentró en tecnologías de solubilización que involucraron excipientes, formulación y servicios de proceso relacionados, las cuales incluyeron tec-nología de dispersión sólida, tanto extrusión con fundido en caliente y secado por aspersión. En 2009, ISP se asoció con el fabricante de equipo Coperion para avanzar en la tecnología de extrusión con fundido en caliente.

En Febrero de 2012, el CDMO Bend Research formó un convenio de licencia con Eli Lilly, bajo el cual Lilly gana ac-ceso a la tecnología de dispersión patentada de secado por as-persión de Bend, la cual está diseñada para mejorar la biodis-ponibilidad de compuestos con baja solubilidad acuosa. Adi-cionalmente, como parte de un acuerdo ya existente con Lilly, Bend Research continuará proveyendo servicios de formula-ción, desarrollo, analíticos, de ingeniería y de manufactura a Lilly para respaldar sus programas de desarrollo preclínico y clínico. En Agosto de 2011, Bend Research también formó una colaboración con el CDMO Xcelience para soluciones de formulaciones de solubilización de sólidos orales y manufac-tura de suministro clínico.


En Julio de 2011, el CDMO Pharmaceutics Internatio-nal (Pii) agregó la extrusión con fundido en caliente a sus formulaciones y capacidades de soluciones en desarrollo de procesos. La compañía adquirió extrusores de doble tornillo Leistritz de 16 mm y 18 mm. Esta inversión le permite a Pii llevar a cabo estudios de viabilidad para la producción cGMP a escala piloto para materiales de estudios clínicos Fase I y II que utilizan extrusión con fundido en caliente.

En 2009, BASF lanzó su solubilizador polimérico Solu-plus, el cual se utiliza en aplicaciones de extrusión con fun-dido en caliente. En 2010, la compañía se asoció con GEA Niro para permitirle a BASF hacer pruebas cGMP de secado por aspersión y producciones piloto de APIs en la estación de pruebas de GEA en Copenhague. Dow Wolf Cellulosics ofrece diversos excipientes para aplicaciones en extrusión con fundido en caliente, incluyendo resinas de óxido de poli (etileno) (p.ej., Polyox) y derivados celulósicos [p.ej., Ethocel (éteres de etilcelulosa)] y Methocel (éteres de celulosa).

En Abril de 2011, el CDMO Pharmatek Laboratories agre-gó el secado por aspersión a sus formulaciones de fármacos y capacidades de manufactura. La compañía compró un Mini Secador por Aspersión Buchi B-290 para estudios de factibili-dad de formulaciones y manufactura clínica a pequeña escala.

Investigación académicaLos investigadores en la Universidad de Purdue reportaron recientemente una técnica basada en la extrusión en la que la velocidad de disolución de fármacos escasamente solubles (griseofulvina, fenitoína y espironolactona) se mejoró a tra-vés de suspensiones de cristal sólido. El fármaco y manitol fueron coprocesados en una operación con extrusión con fun-dido en caliente. El producto resultante fue una mezcla del fármaco cristalino y el excipiente cristalino, con hasta 50% (p/p) de carga de fármaco. La liberación del fármaco in vitro de las suspensiones cristalinas sólidas obtenidas fue de más de 2 órdenes de magnitud más rápida que la del fármaco puro. Los investigadores reportaron que debido a que el producto resultante era cristalino, la velocidad de disolución acelerada tuvo problemas de estabilidad física como sucede con las for-mulaciones amorfas. Los investigadores reportaron que esta técnica es útil en situaciones en las que el fármaco no es un buen formador de vidrio o en casos en los que es difícil esta-bilizar el fármaco amorfo (4).

Referencia 1. P.VanArnum,Pharm. Technol.35(10),50–56(2010). 2. J.DoneyandJ.Yang,Pharm. Technol.32(7),96–98(2008). 3. M.Karl,D.Djuric,andJ.Kolter,Pharm. Technol.35(5),74–82

(2011). 4. M.Thommersetal.,Mol.Pharmaceutics8(3),727–735(2011).PT


seccIón especIal: Formas FarmacéutIcas y excIpIentes seccIón especIal: Formas FarmacéutIcas y excIpIentes

Formulación

Avances en el enmascaramiento del saborPatricia Van Arnum

El enmascaramiento del sabor de las formas farma-céuticas sólidas y líquidas es un reto para los fabri-cantes farmacéuticos. La mayoría de los APIs tie-nen un sabor desagradable o áspero que ocasiona el no cumplimiento del pa-ciente. Este reto afecta a todos los grupos de edad, pero es específicamente

problemático para los pacientes pediátricos. El mercado global para los fármacos pediátricos y las vacunas está pronosticado que alcance $85,000 mdd para el 2017, de acuerdo a los datos de Analistas de la Industria Global. Los EEUU son el mercado más grande para los fárma-cos pediátricos, seguido por Europa Occidental. La im-plementación de programas de enmascaramiento de sabor en el proceso de manufactura de fármacos es crucial para evitar pérdidas debidas al no cumplimiento. Los fabrican-tes farmacéuticos se enfrentan con desafíos en la gestión del ciclo de vida, control de costos, regulaciones globales y protección del paciente.

En un webcast editorial reciente, Pharmaceutical Tech-nology examinó estrategias de desarrollo de formulacio-nes en la gestión del ciclo de vida del producto, que in-cluye formulaciones especializadas tales como las formu-laciones pediátricas, y los problemas técnicos específicos que pueden evolucionar en la selección y funcionalidad del excipiente, incluyendo enmascaramiento del sabor y protección de la humedad, para desarrollar un producto oralmente agradable.

En el webcast participaron: Avinash Thombre, PhD, asociado de investigación, en ciencias farmacéuticas con Investigación y Desarrollo Global Pfizer, quien discutió la gestión del ciclo de vida y las nuevas opciones para las formas farmacéuticas; Karen C. Thompson, PhD, in-vestigadora senior distinguida, ciencias farmacéuticas en Merck & Co., quien discutió la perspectiva de las formu-laciones pediátricas y las formas farmacéuticas relaciona-das; y Nigel Langley, PhD, MBA, jefe de ventas técnicas de Norteamérica, Ingredientes y Servicios Farmacéuticos, BASF, quien discutió las nuevas soluciones de excipientes que enmascaran el sabor. El webcast puede encontrarse en

www.PharmTech.com/Webcasts, ver Enmascaramiento del Sabor en el Desarrollo de Formulaciones.

En 2011, BASF lanzó Kollicoat Smartseal 30 D, una dispersión acuosa de un polímero formador de película con aplicaciones de enmascaramiento de sabor y barrera de humedad. El excipiente es altamente impermeable al vapor de agua, lo cual ayuda a conservar la potencia de ingredientes activos sensibles, de acuerdo a la compañía. El polímero es estable en saliva y específicamente so-luble en el jugo gástrico. Estas propiedades permiten la protección efectiva del sabor desagradable en la boca del paciente y la rápida liberación e inicio de la acción del ingrediente activo en el estómago.

En Octubre de 2011, BASF y Colorcon anunciaron una colaboración para el desarrollo de futuros siste-mas de recubrimiento pelicular utilizando el Kollicoat Smartseal 30 D de BASF y un nuevo aditivo preformula-do de Colorcon. Colorcon desarrolló el sistema de aditi-vo preformulado para usarse con el Kollicoat Smartseal 30 D y permitir la preparación eficiente y la aplicación de este polímero en las aplicaciones de enmascaramiento del sabor. El aditivo preformulado baja el número de ma-teriales a ser dispensados en 50% y reduce el tiempo de preparación en casi 40%, de acuerdo a un comunicado de prensa de BASF el 21 de Octubre de 2011.

El enmascaramiento de sabor es una consideración importante para asegurar el cumplimiento del paciente.

“Hemos elegido el Kollicoat Smartseal 30 D porque es el polímero entérico inverso mejor en su clase para el enmascaramiento del sabor”, dijo Kamlesh Oza, gerente general, recubrimiento pelicular en Colorcon, en el co-municado de prensa de BASF. “Kollicoat Smartseal 30 D es la primera dispersión con base de agua que tiene ambas propiedades, enmascaramiento del sabor y barre-ra de humedad. Se desarrolló para simplificar y acelerar las operaciones de recubrimiento pelicular acuoso y abre

“Avances en el enmascaramiento del sabor”continúa en la pág. 42

de

SIg

n P

ICS

/ro

n n

ICK

el

/ge

tt

y Im

ag

eS



En las tabletas, el ingrediente activo farmacéutico (API) es con frecuencia sólo una pequeña proporción del producto terminado. Los pasos que preceden a la compresión de la tableta se diseñan para incorporar

el API dentro de una mezcla que procesa eficientemente para producir tabletas de la calidad requerida. Los excipientes inclu-yen materiales de relleno, así como componentes que juegan un papel más activo en el procesado, tales como los deslizantes para mejorar el flujo del polvo y los lubricantes que reducen la fuerza de eyección y evitan la adhesión a la tableteadora.

Estos ingredientes crudos pueden ser tamizados, granu-lados, secados, molidos, clasificados y mezclados, con fre-cuencia en un número de pasos, para producir el suministro de la tableteadora. Es común el procesado del lote, en el cual se procesa una cantidad definida del lote y después se analiza para confirmar su aptitud para el siguiente paso.

Cada ingrediente y operación unitaria es una fuente po-tencial de variabilidad que surge de cualquier número de fac-tores, incluyendo:

• Materias primas• Intervención humana (especialmente si la planta se

controla manualmente)• Variabilidad en el muestreo y en el método de prueba

analítico• Influencias ambientales• Capacidades del equipo de proceso y límites de

calibración (1).Los materiales se analizan después de cada paso del pro-

ceso con el objetivo de cuantificar la variabilidad, la cual genera la cuestión de cómo caracterizar los materiales “en proceso” para asegurar el éxito. Como la tableteadora está al final de la línea, cualquier fuente de variabilidad a lo largo del camino tenderá a actuar acumulativamente en la tableteadora.

El manejo efectivo de la variabilidad se apoya primero en la capacidad para detectar un problema. Esto significa que una especificación para definir la aceptabilidad –en el suministro o después del paso del proceso- debe identificar confiablemente un material que fracasará para procesarse como se requiere en un paso posterior o que continuará para producir un producto por debajo del estándar. Dichas especificaciones deben basarse en propiedades que se correlacionan estrechamente con los as-pectos del desempeño que son críticos para el éxito. Esta técni-ca se apoya en la identificación y medición de las propiedades del polvo que tienen una influencia definitiva en la eficiencia de la operación u en la calidad del producto final.

Analizando el proceso de tableteadoLa conducta del polvo está influida por un arreglo de di-

Técnicas de análisis de polvos para la manufactura de tabletasTim Freeman y Jamie Clayton

Los fármacos en la forma farmacéutica sólida

continúan siendo universalmente populares, con

la mayoría de los activos farmacéuticos todavía

entregados en forma de tabletas. La manufactura

exitosa de tabletas se apoya en el llenado de

una matriz con una mezcla uniforme, poco

apretada y después comprimiendo ese polvo

para formar un producto consistente, estable.

Una mayor comprensión de las propiedades del

polvo que se relacionan con el desempeño en

la tableteadora y cuyo proceso corriente arriba

influye las propiedades del polvo, permite que

se hagan mejoras en las etapas apropiadas del

proceso, llevan a un rendimiento mejorado y

aumentan la calidad del producto terminado.

Este artículo considera las diferentes condiciones

a las cuales se somete el polvo en el proceso de

tableteado, y discute qué propiedades del polvo

deben ser medidas para reflejar con precisión el

comportamiento probable del polvo en el proceso.

Tim Freeman* es director administrativo y Jamie Clayton es gerente de operaciones en Freeman Technology, 1 Miller Court, Severn Drive, Tewkesbury, Gloucestershire, GL20 8DN, Reino Unido, tel. +44(0)1684.851.551, fax +44(0)1684.851.552, [email protected], www.freemantech.co.uk.

*A quien debe dirigirse la correspondencia.

TecnoloGía De PolvoS


Lubrizol de México Comercial, S. de R.L. de C.V.Montes Urales 215, Lomas de Chapultepec,México D.F., C.P. 11000 Teléfono: ++52.55.30.67.08.60Fax: ++52.55-30.67.08.84 www.pharma.lubrizol.com

® M

arca

regi

stra

da d

e Th

e Lu

brizo

l Cor

pora

tion

© 2

011

The

Lubr

izol C

orpo

ratio

n

High Performance Pharmaceutical Ingredients

Carbopol® Polymers

Los productos Carbopol® son polímeros altamente eficientes para la formación de matrices hidrofílicas que controlan la liberación de fármaco en formas sólidas. Ofrecen versatilidad y flexibilidad… una combinación ganadora.

Versatilidad en procesosn Es posible su uso en diversas tecnologías de

fabricaciónn Disponible en presentación polvo y granular

(Carbopol® 71G NF polymer)

Flexibilidadn Al modular la liberación del fármacon En la formulación – activos con propiedades

diferentes pueden ser formulados para alcanzar varios perfiles de liberación

Eficiencia (bajo nivel de polímero total)n Permite obtener tabletas de dimensiones

pequeñasn Ahorro potencial en costos de formulación

Sinergia con otros excipientes comúnmente utilizados para control de la liberación

Mar

que

en la

tarje

ta d

e se

rvici

o al

lect

or e

l No.

9



ferentes variables, que incluyen parámetros primarios tales como tamaño y forma de partícula, así como factores del sis-tema tales como el alcance de la consolidación y aireación. Esta complejidad hace difícil pronosticar el comportamiento. Para desarrollar una base segura para la optimización del pro-ceso, es necesario seleccionar las técnicas de caracterización de la propiedad del polvo que simulen el entorno del proceso, ya que es difícil inferir confiablemente el desempeño a partir de los datos de la prueba adquiridos bajo condiciones que no son representativas de las aplicadas durante el proceso.

La manufactura de tabletas de una mezcla tiende a ser un proceso simple integrado. Sin embargo, el análisis más cerca-no revela cuatro distintas etapas, particularmente en términos de las condiciones aplicadas al polvo. Éstas son:

• Descarga de la tolva de alimentación• Flujo dentro y a través del marco de suministro• Llenado de la matriz• Compresión, seguida por la eyección.Descarga de la tolva. La manufactura de la tableta em-

pieza con la descarga de la mezcla de la tolva, idealmente con una velocidad de flujo consistente y controlada. El material fluye por gravedad, a velocidades de flujo relativamente ba-jas, dentro del marco de suministro. En la propia tolva, se im-pone estrés moderado por el peso del polvo almacenado. La consolidación resultante puede inhibir el flujo, ya sea debido a interacciones entre el recipiente y el polvo o como resulta-dos de interacciones polvo-polvo. La fuerza de cizallamiento y la fricción de las paredes son por lo tanto propiedades alta-mente relevantes del polvo.

Flujo del marco de alimentación. La descarga de la tolva se dirige al marco de alimentación a través de un tubo cerrado que proporciona contención. La facilidad con la que la mezcla fluye por gravedad es importante aquí, pero así también es la permeabilidad del polvo (2). Una mezcla con baja permeabi-lidad que resiste el retroceso del aire necesario para un flujo homogéneo tenderá a pulsar o a ‘rebotar’ dentro del marco de alimentación (ver la Figura 1). Esto puede resultar en una pre-


sión errática que varía a una frecuencia relativamente alta. El sistema de control de peso de la tableteadora no puede com-pensar adecuadamente, lo que resulta en un peso variable de la tableta. En contraste, las mezclas más permeables tienden a mostrar un flujo más consistente, entregando finalmente una densidad más uniforme al marco de alimentación y un pro-ducto final más consistente.

Llenado de la matriz. Del marco de alimentación, el pol-vo es barrido dentro de las matrices para asegurar el llenado completo. Aquí la mezcla está empacada moderadamente o suelta, pero es cizallada a velocidades relativamente altas conforme las paletas del marco rotan. La aglomeración y el desgaste son ambos problemas potenciales, exacerbados por la necesidad de reciclar el polvo alrededor de esta parte del proceso. Ambos pueden llevar a la segregación de la mezcla, provocando falta de uniformidad en la tableta terminada. El desgaste además da lugar a la formación de polvos, creando finos que pueden comprometer la eficiencia de proceso y las propiedades de la tableta terminada.

En el marco de alimentación, el polvo fluye por gravedad pero, dependiendo del diseño de las paletas puede haber tam-bién un elemento significativo de “flujo forzado”. El ángulo de las paletas de barrido puede ayudar a forzar el polvo a que entre en las matrices para mejorar la eficiencia de llenado. Mientras se optimiza el régimen de flujo en el marco de ali-mentación se mejora la consistencia y la velocidad de llenado de la matriz, y hacer esto se basa en la comprensión de cómo fluye el polvo bajo diferentes condiciones y, en particular, la respuesta del material a las condiciones forzadas.

Adicionalmente, la respuesta del polvo al aire es crítica para un llenado consistente de la matriz. Una mezcla permea-ble que rápidamente libera el aire insuflado se asentará rápi-damente y llenará eficientemente la matriz. Simultáneamente, el aire puede proveer lubricación y promover el flujo en el marco de alimentación. Por lo tanto, un material que libera aire demasiado fácilmente puede no fluir consistentemente. Comprendiendo exactamente cómo responde el polvo al aire puede ser crítico en la optimización del llenado de la matriz.

Las especificaciones deben estar basadas en las propiedades que se correlacionan con los aspectos críticos de desempeño.

Compresión. Durante el paso de compresión final, el tapón de polvo está sujeto a alta presión. Aquí, la com-presibilidad del polvo es relevante ya que cuantifica cómo impactará el movimiento de los punzones al polvo. Adi-cionalmente, la adhesión indica qué tan probable es que el material se pegue al herramental de la tableteadora.

Seleccionando las mejores técnicas de caracterización del polvoEl proceso exitoso requiere un polvo que sea compatible con todas las etapas del proceso. Como es importante comprender cómo se comportará el polvo bajo muy diferentes condicio-

Figura 1: Los polvos más permeables tienden a fluir consistentemente desde la tolva, mientras que aquellos que son menos permeables pueden dar lugar a un flujo de baja velocidad, ‘pulsante’, que es perjudicial para la eficiencia del proceso y la calidad del producto.



nes, la aplicación de una sola técnica de análisis del polvo puede no dar la información adecuada. Históricamente, la in-dustria farmacéutica se ha apoyado en parámetros tales como el cociente de Hausner y el Índice de Carr, los cuales se deri-van de técnicas de densidad real. Más recientemente, la indus-tria ha empezado a usar el análisis de cizalla.

Estas técnicas sí tienen alguna relevancia cuando se trata de tener acceso a información para respaldar la optimización de la tableteadora. El análisis de cizalla, por ejemplo, fue de-sarrollado, y permanece ampliamente usado, para el diseño y

Figura 2: Los datos de cizallamiento clasifican estos dos excipientes como muy similares, mientras que las mediciones de la energía de flujo muestran que en ciertas circunstancias se pueden comportar muy diferente.

resolución de problemas de las tolvas. Esta prueba proporciona datos valiosos de fuerza de cizallamiento que son relevantes para el diseño y operación de la tolva de alimentación y para la etapa de compre-sión, en la cual las tensiones aplicadas son incluso mayores. Sin embargo, el análisis de cizallamiento puede no ser la mejor técnica para generar datos que soporten otras partes del proceso de manufactura de tabletas, en los cuales las tensiones aplica-das son mucho más bajas.

Por ejemplo, los datos de cizallamien-to que se presentan en la Figura 2a para la vanillina y la etilvanillina los clasifican como muy similares. Sin embargo, como se muestra en la Figura 2b, las medicio-nes de energía del flujo dinámico dicen una historia diferente, sugiriendo que los materiales pueden comportarse de mane-ra diferente en ciertas circunstancias. Las energías de flujo se generan midiendo las fuerzas axial y rotacional que actúan so-bre una paleta conforme ésta rota a través de una muestra de polvo (3). La rotación hacia abajo impone una acción de fuerza, arrolladora, mientras que un cruzamiento hacia arriba mide una energía de flujo más estrechamente asociada con el flujo indu-cido por la gravedad. Los datos sugieren que mientras estos dos materiales pueden comportarse similarmente en la tolva, y en términos de cómo se cohesionan en la tableta terminada, se comportarán de manera muy diferente en el marco de ali-mentación. La facilidad con la cual los materiales fluyen dentro del marco de ali-mentación y posteriormente dentro de la matriz, así como su respuesta a un rango de diseños de la hoja, probablemente sean todos diferentes.

Similarmente, las mediciones de la densidad real pueden diferir de las me-diciones de la energía de flujo. Aunque las mediciones de la densidad real sí de-tectan cambios que indican diferencias en las propiedades del polvo, son con mucho menos sensibles que las técnicas dinámicas en medir específicamente las

propiedades del flujo (ver Figura 3). La variabilidad en un material, que podría impactar la conducta del flujo en la com-presión de la tableta, podría no ser detectada con las medicio-nes de la densidad real.

Viendo a través del proceso de fabricación de tabletas en su totalidad se destacan las propiedades que podrían ser medidas para optimizar el desempeño en cada paso. Estas incluyen:

• Propiedades de cizallamiento – para el diseño, operación, y resolución de problemas de las tolvas

(a)

(b)


• Propiedades del granel tales como permeabilidad y compresibilidad – para evaluar la respuesta del polvo al aire, la facilidad con la que el aire desplazado se dispersará, y cómo será impactada la mezcla por la compresión

• Propiedades dinámicas que directamente cuantifican la fluidez bajo diferentes condiciones – para optimizar el flujo a través del marco de alimentación, evaluar el impacto de diferentes diseños de paleta, investigación del efecto del aire sobre la fluidez del polvo, y la cuantificación de la conducta de de-aireación.

El análisis dinámico también puede ser usado para eva-luar la estabilidad del polvo y es por lo tanto una herramienta útil para investigar la probabilidad de desgaste, segregación y/o aglomeración.

Juntas, estas mediciones forman una base de datos de pro-piedades que pueden ser usadas para definir estrechamente una especificación óptima de la mezcla. Además, dichos datos respaldarían la investigación en la cual los parámetros en los procesos corriente arriba dictan finalmente el desempeño en la tableteadora y la calidad del producto final. Tales estrate-gias son altamente benéficas en empujar hacia una manufac-tura más eficiente sobre la base del conocimiento seguro.


Figura 3: Para este sistema, los datos de densidad real son menos sensibles que las mediciones de la energía de flujo en la detección de cambios en la fluidez del polvo.

Aunque las mediciones de densidad real detectan cambios que indican diferencias en las propiedades del polvo, son con mucho menos sensibles que las técnicas dinámicas.

ConclusiónDentro de la industria farmacéutica hay un énfasis cada vez mayor sobre la eficiencia del procesado y la manufactura más efectivamente controlada. En producción, es imposible elimi-nar todas las fuentes de variación posibles, pero es factible compensarlas y controlar su impacto. Esto se apoya en la identificación, medición y control de aquéllos parámetros que definen la eficiencia del procesado y la calidad del producto terminado.

En la manufactura de formas farmacéuticas sólidas, el lo-gro de este objetivo requiere unas herramientas de análisis del polvo relevantes y sensibles, capaces de generar confia-blemente parámetros que puedan ser directamente correlacio-nados con el desempeño del proceso. La clave para esto es la capacidad de una técnica para simular efectivamente el entor-no del proceso específico, el cual, como lo revela un análisis del tableteado, puede variar considerablemente. Los instru-mentos que combinan las técnicas establecidas, tales como el cizallamiento y el análisis de la propiedad a granel, con nuevas metodologías, tales como el análisis dinámico, pue-den ser valiosos. El usuario puede entonces adaptar el análisis a la aplicación específica y tener acceso a información más completa para el diseño, optimización y control del proceso.

Referencia 1. M.Glodeketal.,“ProcessRobustness:PQRIWhitePaper,”online,

www.pqri.org,Oct.,2005.2.G.CarlsonandB.Hancock,AAPSAnnualMeetingandExposition

(Atlanta,GA,2008).3.R.Freeman,Powder Technol.174(1–2)25-33(2007).PT

nuevas puertas para la formulación de tabletas, pellets y recu-brimientos de partículas. Nuestra colaboración para desarro-llar el aditivo llevará a la consistencia de color, desempeño, velocidad y simplicidad de lote a lote, permitiendo la fácil reconstitución del formador de película en las operaciones de recubrimiento farmacéutico manteniendo mientras tanto la funcionalidad,” dijo.

Kollicoat Smartseal 30 D es parte del portafolio de recubri-mientos de tabletas existentes de BASF. Bajo la marca Kolli-

“Avances en el enmascaramiento del sabor”continuación de la pág. 37.

coat, BASF comercializa un rango de polímeros y copolímero para recubrimiento que se utilizan para recubrir tabletas, cáp-sulas y pellets y para controlar la liberación de fármacos de las formas farmacéuticas sólidas. La familia Kollicoat incluye: recubrimientos de liberación instantánea Kollicoat IR y Kolli-coat Protect, Sistemas de Recubrimiento de Color Kollicoat IR, recubrimientos entéricos Kollicoat MAE, recubrimientos de liberación sostenida Kollicoat SR 30 D, y los nuevos recu-brimientos protectores Kollicoat Smartseal 30 D. PT



La industria farmacéutica, las compañías de equipo y maquinaria y los investigadores de la academia están invirtiendo para desarrollar aplicaciones en el proceso continuo para la producción de fárma-

cos. Soportado por los principios de la calidad por diseño, un ambiente regulatorio que está estimulando el cambio de la industria a la manufactura continua y atraída por la promesa de economía de producción mejorada y mayor eficiencia de operación, la industria está avanzando con proyectos selectos en la manufactura continua de formas farmacéuticas sólidas.

Granulación continuaAunque la producción farmacéutica es una operación para el procesado de lotes, las operaciones unitarias específicas en la manufactura de formas farmacéuticas sólidas, tales como el molido o el tableteado, pueden correrse en pasos de proceso se-micontinuos o continuos (1). La viabilidad de desarrollar pro-cesos continuos para operaciones unitarias específicas requiere de avances en el diseño y operación del equipo farmacéutico. Por ejemplo, para hacer posible un mezclado, granulación y secado continuos para operaciones en pequeña escala, como lo es en la industria farmacéutica, los sistemas necesitan ser desarrollados con desperdicio limitado o sin preparación y pa-ros para permitir alcanzar el estado estable en un tiempo ex-tremadamente corto (2). Un ejemplo comercial es el sistema de granulación y secado continuo ConsiGma de GEA Pharma Systems. Diseñado de manera modular, el sistema consiste de un granulador de doble tornillo patentado, un secador de lecho fluido segmentado continuo, y una unidad de acondicionado de los gránulos para prepararlos para la tableteadora (2).

Una ventaja de las operaciones continuas es la elimina-ción del escalamiento, el cual puede ser difícil en general y en operaciones específicas, tales como la granulación (1). Como la extrusión con fundido en caliente está ganando popularidad para la solubilización de fármacos insolubles, la extrusión de doble tornillo también está llamando la atención como alter-nativa continua al alto cizallamiento tradicional. Este proce-so continuo permite una producción más rápida y un esca-lamiento más fácil. Ashland Specialty Ingredients presentó recientemente resultados de cómo se comportaban la hidroxi-propil celulosa (Krucel), la Povidona (Plasdone) y la hipro-melosa (Benecel) en la granulación con extrusión continua a baja temperatura en comparación con la granulación húmeda tradicional. Los resultados mostraron a la extrusión con doble tornillo como un método promisorio para las formulaciones de dosis altas y destacó cómo las tabletas hechas por medio de la extrusión mostraban una fuerza mejorada y baja friabi-lidad en comparación con la granulación húmeda tradicional, de acuerdo a un comunicado de prensa de la compañía el 13 de Octubre de 2011.

La manufactura continua está avanzando

gradualmente a través de proyectos selectos de

las compañías farmacéuticas y los investigadores

en la academia. La granulación es un paso de

proceso que está cambiando a un modo continuo.

El artículo examina algunos desarrollos recientes

para este paso de proceso y para la manufactura

continua en general.

Avances de las operaciones unitarias para el proceso continuo Patricia Van Arnum


Foto

gr

aF

IaB

aS

ICa

/Ve

tta

/ge

tt

y Im

ag

eS

ProceSo conTinuo



Los investigadores de la Universidad Ghent en Bélgica y de la Universidad Complutense en Madrid evaluaron recien-temente las fortalezas y debilidades de diversas herramientas complementarias de tecnología analítica del proceso (PAT), implementadas en un proceso continuo de granulación húme-da, el cual era parte de una línea de producción continua desde polvo hasta tableta (3). El uso de espectroscopía Raman y de infrarrojo cercano y un analizador de distribución del tamaño de partícula fue evaluado para el monitoreo en tiempo real de los parámetros críticos durante la aglomeración húmeda continua de una mezcla de teofilina anhidra-lactosa. Las ca-racterísticas del estado sólido y el tamaño de partícula de los gránulos fueron analizados en tiempo real y los parámetros críticos del proceso que influyeron en estas características del gránulo fueron identificados. La temperatura del barril del granulador, la cantidad de líquido de granulación agregado y, en menor medida, la velocidad de alimentación del polvo fueron los parámetros que influyeron el estado sólido del API. Los investigadores reportaron que una temperatura del barril más elevada y una mayor velocidad de alimentación del polvo daban como resultado gránulos más grandes (3).

Los investigadores de Pfizer y de la Universidad de Cin-cinnati recientemente reportaron el trabajo con respecto a la optimización para un proceso continuo de granulación húme-da con extrusión (4). Se evaluaron tres aglutinantes de granu-lación en mezclas de acetaminofén con alta carga del fármaco utilizando la granulación de alto cizallamiento u la granu-lación por extrusión. Los investigadores reportaron que un aglutinante de polimetacrilato mejoraba el límite elástico con rápida desintegración en fluido gástrico simulado, y los aglu-tinantes de polivinilpirrolidona y de hidroxipropil celulosa producían tabletas menos deseables. Utilizando el aglutinante polimetacrilato, el proceso de granulación por extrusión se evaluó con respecto a los efectos del líquido de granulación, la velocidad de inyección y la velocidad del tornillo sobre las propiedades del gránulo. Las variables de respuesta conside-radas en el estudio incluyeron el consumo de polvo del extru-sor (carga del tornillo), la densidad aparente/real del gránulo, la distribución del tamaño de partícula, la dureza de la tableta, la friabilidad, el tiempo de desintegración y la disolución (4).

Asociaciones academia-industriaLa manufactura continua también está avanzando por las so-ciedades industriales, públicas y académicas. Por ejemplo, el Octubre del 2011, la FDA otorgó una subvención por cinco años de $35 mdd al Instituto Nacional para la Tecnología y Educación Farmacéutica (NIPTE), un centro de investigación sin fines de lucro enfocado al desarrollo y manufactura de pro-ductos farmacéuticos, para mejorar los estándares de manu-factura de fármacos. El objetivo del NIPTE es incrementar la comprensión con base en la ciencia y la ingeniería, de manera que puedan desarrollarse tecnologías y puedan implementarse regulaciones basadas en la ciencia. La subvención de la FDA será usada en parte para promover la manufactura continua así como otros temas, tales como la mejora en la producción de lotes pequeños, la reducción del impacto ambiental de la ma-

nufactura de productos farmacéuticos y la rectificación de otros problemas en el desarrollo y manufactura de fármacos.

El NIPTE está asociado con 10 universidades de EEUU involucradas en las ciencias farmacéuticas y la ingeniería. Las universidades miembro son la Universidad de Duquesne, el Instituto de Tecnología de Illinois, la Universidad de Purdue, la Universidad Rutgers, la Universidad de Puerto Rico, la Universidad de Connecticut, la Universidad de Iowa, la Uni-versidad de Kentucky, la Universidad de Maryland-Baltimore y la Universidad de Minnesota.

En Abril del 2011, el Consejo de Investigación de Inge-niería y Ciencias Físicas (EPSRC) del Reino Unido estableció el Centro EPSRC para la Manufactura Innovadora en Manu-factura Continua y Cristalización. El EPSRC es la agencia principal del gobierno del RU para financiar la investigación y capacitación en ingeniería y las ciencias físicas. La Uni-versidad de Strathclyde está encabezando el Centro EPSRC para la Manufactura Innovadora en Manufactura Continua y Cristalización, el cual también incluye a las Universidades de Bath, Cambridge, Edimburgo, Glasgow, Heriot-Watt y Loughborough. Los socios industriales incluyen a GlaxoSmith Kline, Pfizer, AstraZeneca, Fujifilm, Croda, Genzyme (ahora parte de Sanofi), NiTech Solutions, Phoenix Chemicals, Solid Form Solutions y British Salt.

El Centro EPSRC para la Manufactura Innovadora en Manufactura Continua y Cristalización ha identificado varios retos de investigación claves:

• Lograr un control preciso sobre la manufactura de partí- culas sólidas utilizando tecnologías de manufactura continua

• Comprender el control de la nucleación y crecimiento de partículas por medio de la cristalización bajo flujo continuo

• Desarrollar plataformas de cristalización continua, herramientas de análisis de proceso y estrategias para fabricar partículas para diferentes aplicaciones

• Entrega de herramientas para controlar la estructura del cristal, la forma de la partícula y la distribución del tamaño de partícula

• Facilitar la manufactura continua de medicamentos y nanomateriales con cinética, co-cristalización y control

de impurezas (5).En 2007, Novartis formó una colaboración de investiga-

ción de $65 mdd y 10 años con el Instituto de Tecnología de Massachusetts (MIT) para lanzar y financiar el Centro de Manufactura Continua de Novartis-MIT para desarrollar nue-vas tecnologías que reemplacen los sistemas convencionales basados en lotes de la industria farmacéutica con los procesos de manufactura continua.

El Centro de Investigación en Ingeniería para la Estructu-ra de Sistemas de Partículas Orgánicas, un consorcio multi-universidades que consiste en la Universidad Rutgers, la Uni-

“Avances de las operaciones unitarias para el proceso continuo”continúa en la pág. 51


TableTeaDo


Tabletas Multicapa: Retos y Tendencias ClaveMesa redonda de la Industria

Los expertos en formas farmacéuticas sólidas

discuten la formulación y manufactura de las

tabletas multicapa. También se discuten las

combinaciones de dosis fija, las cuales han

generado mucha controversia en la industria,

ya que los expertos consideran el potencial de

efectos adversos.

Las formas farmacéuticas sólidas con el método más popular de entrega de fármacos y aunque las table-tas están ampliamente establecidas a lo largo de la industria farmacéutica, esto no significa que sea un

área inamovible. De acuerdo a una reciente encuesta de Phar-maceutical Technology, los fabricantes están buscando refor-mular o reinventar sus productos sólidos actualmente comer-cializados tanto para renovar las patentes como para mejorar la eficacia (ver Figura 1).

Una posible manera de lograr estos objetivos es reformu-lar las tabletas en formas más exóticas tales como las tabletas multicapa, las combinaciones de dosis fija y otras dosificacio-nes innovadoras.

Pharmaceutical Technology reunió a expertos en formas farmacéuticas sólidas para una mesa redonda especial sobre la formulación y manufactura de tabletas multicapa. También hablamos con los investigadores acerca de las combinacio-nes de dosis fija, un área que ha generado controversia, con respecto a los efectos adversos. Los participantes de la mesa redonda incluyeron a: Marcus Behrens, director de ventas de IMA Kilian; James Calvin, Elizabeth Companies; Doug Kirsch, Gerente de Servicio Técnico en Natoli Engineering Company; y LakshmiDevi Ethirajan, Gerente, Desarrollo de Formulaciones en Tedor Pharma.

Demanda de la IndustriaPharmTech: ¿Cómo se ha alterado la demanda de tabletas multicapa en los años recientes? ¿Qué factores han influido esta tendencia?

Behrens (IMA Kilian): Los fármacos combinados de do-sis fijas se están volviendo cada vez más populares, particular-mente conforme las estrategias de manejo del ciclo de vida bus-can extender la propiedad intelectual y minimizar la exposición de los genéricos creando una forma farmacéutica innovadora. La tableta multicapa es una manera viable de combinar diferen-tes activos para un efecto terapéutico sinérgico, o de diferentes formulaciones del mismo activo con el fin de lograr un perfil de liberación específico. Adicionalmente, las tabletas multicapa pueden ayudar a evitar las interacciones entre diferentes fárma-cos y optimizar cada formulación en términos de la farmacoci-nética y la capacidad para la manufactura.

Calvin (Elizabeth Companies): El crecimiento de produc-tos farmacéuticos de alta potencia y combinados durante la últi-ma década ha hecho que la multicapa y la tableta en tableta (ta-bleta central) se vuelvan temas candentes en la industria farma-céutica. Estos nuevos sistemas de entrega han sido esenciales,

n.

eV

ele

Igh

/Ph

oto

dIS

C/g

et

ty


Necesidad de renovar las patentes

Disponibilidad de nuevos excipientes

Oportunidad para mejorar la eficacia y el cumplimiento del

paciente

40%

11%

49%

¿Qué lleva a los fabricantes a reformular o reinventar los productos farmacéuticos en forma sólida actualmente comercializados?

no sólo en la formulación de nuevos productos, sino también en ayudar a las compañías farmacéuticas a extender sus patentes.

Ethirajan (Tedor Pharma): Entre otras ventajas, la tera-pia de triple combinación en una sola forma farmacéutica se está usando para promover una mejor adhesión al tratamiento proporcionando una conveniente tableta única. Así como se in-crementa el cumplimiento del paciente, las tabletas multicapa pueden reducir el costo de la medicación.

Éxito futuroPharmTech: Considerando los controladores separados de

cumplimiento y extensión de la patente ¿piensan que las table-tas multicapa continuarán teniendo éxito en el futuro?

Behrens (IMA Kilian): Si pensamos en los fármacos com-binados de dosis fija como una manera de tratar dos enferme-dades estrechamente relacionadas, o para mejorar el cumpli-miento y de esta manera la eficacia de los medicamentos pres-critos, creemos que esta tendencia continuará. Sin embargo, las tabletas multicapa podrían ser una opción menos frecuente si, en el futuro, los fármacos estén diseñados para mezclarse en un polvo único que pueda procesarse en una tableteadora estándar.

Actualmente, los activos más combinados son fármacos que ya existen. En el futuro, se logrará un mayor número de combinaciones con nuevas formulaciones que estén específi-camente diseñadas para combinarse desde la etapa de desarro-llo. En este caso, las propiedades de los diferentes compuestos pueden ser optimizadas para combinarse, minimizando las po-sibles interacciones.

Calvin (Elizabeth Companies): Creo que la demanda para la tecnología multicapa y la de tableta en tableta continua-rá durante muchos años, particularmente conforme los nuevos fármacos de alta potencia, que con frecuencia se combinan con otros fármacos en una sola tableta multicapa, generen una de-manda por la tecnología de capas. Muchas matrices son incom-patibles entre sí, pero con las tabletas multicapa, los formulado-res pueden insertar una barrera inerte entre las matrices incom-patibles para evitar una interacción. También, los desarrollos en la tecnología han hecho que las tabletas multicapa sean más fáciles de producir. Por ejemplo, para las tabletas centrales, los


Figura 1: Demanda para la reformulación (encuesta de PharmTech).

De izquierda a derecha: Marcus Behrens (IMA Kilian); James Calvin (Elizabeth Companies); Doug Kirsch (Natoli); LakshmiDevi Ethirajan (Tedor Pharma) no se muestra.

desarrollos permiten ahora que el núcleo sea posicionado más precisamente dentro de la tableta.

Kirsch (Natoli): Las tabletas multicapa han sido fabrica-das durante mucho tiempo; más de 50 años hasta donde sé. No se van a ir.

Una posible nueva necesidad para las tabletas en capas es el reciente proyecto de guía de la FDA para la industria sobre el ranurado de las tabletas. La dosis uniforme y la seguridad de que el paciente es capaz de dividir la tableta apropiadamente son dos de sus preocupaciones. AccuBreak Pharmaceuticals desarrolló y patentó un método único utilizando tabletas en ca-pas para abordar estos problemas. La primera capa (abajo) es un placebo del fármaco. La segunda capa (arriba) que contiene el(los) API(s) está ranurada lo suficientemente profundo para llegar a la segunda capa. La primera capa inactiva es solamente un soporte para la segunda capa con el activo y cuando se rom-pe, resulta en una dosis uniforme. También se ha desarrollado una tableta tricapa con una capa central inactiva para combina-ciones con dosis dividida. Simple, por lo tanto, brillante.

Ethirajan (Tedor Pharma): La tecnología multicapa continuará siendo una opción en el futuro por diversas razones:

• Las compañías farmacéuticas someterán nuevas patentes o extenderán las patentes existentes a nombre de su compañía con productos combinados para ganar la exclu- sividad en el mercado.

• Los fabricantes de genéricos pueden usar la nueva tecno- logía como una opción para trabajar alrededor de las patentes existentes para mercados del producto.

• Los avances en la tecnología por los fabricantes de equipo, quienes reconocieron la importancia de cumplir los requerimientos regulatorios para comercializar sus máquinas de alta velocidad para la producción.

Lo más importante, una sola tableta que contiene múltiples medicamentos puede ser más barata y más conveniente que las tabletas separadas.

FormulaciónPharmTech: Cuando se formulan tabletas multicapa ¿Qué con-sideraciones especiales se requieren para factores tales como


ELIZABETH se complace en presentar: Una nueva serie de tableteadoras semiautomáticas diseñadas para proporcionar un gran desempeño con una excelente relación precio/calidad.

Diseñadas en EEUU• GMP y • Capaz de operar consistentemente con mayores

presiones que las demás tableteadoras de su clase

• Mesa de matrices con placa reemplazable de acero endurecido

• De 8 estaciones tipo “D”, de 10 estaciones tipo “B” o combo de 7 x 7

• Celdas de carga para precompresión y para presión principal incluidas

• Interfaz sencilla de pantalla táctil

Eliza-Press es una Tableteadora de Calidad a un Precio Económico Ventas y Servicio Elizabeth USA

Por más información, póngase en contacto con [email protected] o en México [email protected]

1.412.829.7700 (en México 55 646 14 24 ó 25)www.eliz.com

Calidad y desempeño a un precio razonable

Tableteadora paraInvestigación y Desarrollo¡NUEVA!



niveles de finos, densidades aparentes y propiedades de la granulación?

Behrens (IMA Kilian): Para un tableteado eficiente, el flujo del gránulo es crucial y se necesita una cierta cantidad de finos para garantizar el llenado y la aglutinación apropiada de la tableta. También es importante que la tableteadora esté diseñada de manera que el rango de llenado pueda vérselas con la densidad aparente. Además, el sistema debe evitar el acarreo de partículas o finos.

“La tableta multicapa es una manera viable de combinar diferentes activos para un efecto terapéutico sinérgico...,” – Marcus Behrens, IMA Kilian

Calvin (Elizabeth Companies): Cuando se utiliza una ta-bleteadora con el sistema apropiado para la alimentación del polvo, habitualmente no hay necesidad de alguna considera-ción o factor especial tal como determinar los niveles de finos o las propiedades del granulado.

La única consideración sería la densidad aparente del granulado. Dependiendo de cuál capa sea la granulación con la densidad más ligera, ésta sería usada normalmente en la pri-mera capa si la tableteadora tuviera una limitación en la pe-netración del punzón superior de las estaciones que apisonan la capa y que regulan la profundidad del llenado de las capas consecutivas.

Kirsch (Natoli): El nivel de finos siempre debe conside-rarse, incluso para tabletas que no están en capas. Los finos excesivos darán como resultado una pobre calidad de la table-ta, así como adhesión al herramental y sobrecalentamiento de la tableteadora, lo cual exacerba los problemas de pegostea-do y laminado. Aunque los finos son un mal necesario para la apropiada compresibilidad de la tableta, es crítico que éstos se mantengan en el mínimo cuando se comprimen tabletas en ca-pas, de otra manera se incrementará la contaminación cruzada de una capa a la siguiente conforme los finos pasen bajo los alimentadores y las hojas de raspado. Las densidades aparentes son también una consideración porque los granulados ligeros o aireados requieren una mayor profundidad de llenado y pre-compresión. La precompresión de la primera capa se requiere para que haya líneas de demarcación claras entre las capas. Si la tableteadora no tiene suficiente penetración del punzón su-perior para comprimir/apisonar la primera capa, entonces no puede alcanzarse el peso deseado y habrá insuficiente volumen en el hueco de la matriz para la siguiente capa. Algunas table-teadoras modernas son sólo capaces de una penetración de 4 mm del punzón superior, mientras que muchas de las antiguas tableteadoras eran capaces de casi 10 mm de penetración, lo cual, en muchos casos, las hace mejor adaptadas para las table-tas en capa. Las propiedades del granulado serían con mucho lo mismo que con las tabletas que no están en capas con excep-ción de los finos reducidos; un buen flujo y compresibilidad son siempre deseables.


Ethirajan (Tedor Pharma): Es beneficioso si ambas capas tienen propiedades físicas relativamente iguales, tales como la cantidad de finos, la densidad aparente y las propiedades del granulado. También es ideal mantener el tamaño del gránulo a menos de la mitad del espesor de la capa para lograr un raspado libre. Específicamente, los finos por debajo de 200 mallas pue-den embarrar o cubrir la superficie del plato giratorio y puede no ser posible lograr un raspado limpio, lo que puede llevar a contaminación cruzada de las capas.

“Sería aconsejable invertir en una tableteadora construida a propósito para tabletas en capas,” – Doug Kirsch,

Natoli.

Contaminación cruzadaPharmTech: ¿Cómo pueden superarse los problemas comu-nes de formulación, tales como la combinación de productos incompatibles?

Calvin (Elizabeth Companies): La incompatibilidad de múltiples matrices de fármaco es con frecuencia primordial en la decisión de un proceso de diseño de un nuevo producto. Según se mencionó, sin embargo, este problema puede ser su-perado manteniendo las matrices separadas mediante una capa de ‘barrera’ inerte para evitar la interacción de los fármacos.

Kirsch (Natoli): Los APIs incompatibles son el principal controlador para las tabletas en capa. Las capas permiten que los ingredientes incompatibles sean administrados en la misma tableta sin degradar los activos. Igual que para la elección de excipientes, esta es la razón por la que tenemos IyD; se usa lo que funciona.

Ethirajan (Tedor Pharma): La incompatibilidad entre los componentes de la tableta puede superarse teniendo los ingre-dientes incompatibles en diferentes capas. Es crítico compren-der las propiedades fisicoquímicas de la sustancia farmacéutica y los estudios de compatibilidad de la preformulación ayudarán a identificar dichas incompatibilidades de manera que puedan evitarse o separarse ciertos excipientes en diferentes capas para una mejor estabilidad del producto farmacéutico. La tecnología multicapas se usa en muchos casos para superar las incompa-tibilidades entre las sustancias farmacéuticas que necesitan ser administradas en una sola dosis. Ocasionalmente, en el caso de tabletas de tres capas, puede usarse una delgada capa de placebo entre las capas externas activas para evitar incompatibilidades.

Otra parte vital en el desarrollo de tabletas multicapas es la selección de excipientes. Es preferible utilizar excipientes que sean compatibles con las sustancias farmacéuticas en ambas capas para maximizar la estabilidad del producto farmacéutico. Generalmente, los raspadores presentes en los equipos multica-pa son no metálicos por naturaleza; por lo tanto, es imperativo que se evite el uso de excipientes abrasivos que puedan arruinar estos raspadores. También debe evitarse el uso de cantidades excesivas de lubricantes ya que éstos pueden interferir con la


adhesión entre las capas. Las elecciones de excipientes también deben basarse en la funcionalidad de una capa particular (libe-ración inmediata contra liberación controlada).

PharmTech: ¿Cómo puede evitarse la contaminación cruzada de la capa?

Behrens (IMA Kilian): Las pérdidas de producto pueden ser muy elevadas cuando se hacen tabletas en capas. General-mente se utiliza aspiración fuerte con vacío para limpiar el pro-ducto residual en el plato de matrices después de la dosificación de cada capa, evitando así la contaminación cruzada. Con los años, los vendedores han desarrollado diversas soluciones téc-nicas que minimicen la cantidad de polvo remanente en el plato de matrices que necesita ser removido por succión.

Calvin (Elizabeth Companies): La contaminación cruza-da de las capas puede evitarse en unas cuantas formas diferen-tes. Por ejemplo, asegurándose que el marco de alimentación esté correctamente ajustado y que no se fugue el polvo, ajus-tando apropiadamente el vacío que se está aplicando al frente del marco de alimentación para mantener limpio el plato de matrices, e instalando matrices que sean fabricadas hasta el límite alto de la altura general de la matriz. Siempre que las características del granulado y el tamaño de la tableta lo consi-deren necesario, puede utilizarse una “Cola sobre el Raspador de la Matriz” (una cubierta de Delrin que se mantiene en su sitio contra la mesa de la matriz con un resorte de acero para evitar que cualquier granulado salga despedido de la matriz por la fuerza centrífuga) si se incurre en alguna pérdida de polvo debida a la fuerza centrífuga.

Kirsch (Natoli): La preparación apropiada de la tabletea-dora es esencial. La torreta de la mesa de la matriz tiene una cierta cantidad de recorrido vertical. Se pasa por alto con fre-cuencia la simple tarea de indicar que la mesa de la matriz se ubique en el punto alto. El despeje del alimentador debe ajus-tarse en este punto para lograr una cantidad mínima de despe-je entre el alimentador y la mesa de la matriz para reducir la pérdida de granulado. Las hojas del raspador deben estar en buenas condiciones y flotar libremente sobre la mesa de la ma-triz para reducir la contaminación cruzada. Las mesas de las matrices también deben estar en excelentes condiciones ya que cualquier desgaste o daño contribuirá a la mezcla del granula-do. La extracción apropiada del polvo también es necesaria ya que las tableteadoras adaptadas para tabletas en capas general-mente tienen más boquillas y/o boquillas con vacío diseñadas específicamente. Nuevamente, los finos reducidos son impor-tantes. Otro punto crucial es que los técnicos y los operadores capacitados en la preparación de la tableteadora sean los más posibles.

Ethirajan (Tedor Pharma): El raspador y las condiciones de sellado de los marcos de alimentación son muy importantes. También es esencial que el exceso de granulado que se pasa del raspado sea limpiado con vacío, de manera que los finos de una capa no se crucen con la otra, contaminándola. Pueden usarse levas de llenado reducido para reducir la cantidad de granulado que necesita ser raspado del exceso de llenado de la matriz.

ControlPharmTech: ¿Cómo puede monitorearse y controlarse ade-cuadamente el peso de las capas individuales?

Behrens (IMA Kilian): Cuando se producen tabletas bi-capa, el control de producción en línea, que combina la me-dición de la fuerza de compresión y la verificación estadística del peso son desafiantes por diversas razones. Si la fuerza de compactación para la capa uno es extremadamente baja, podría ser muy difícil obtener una señal clara de los calibradores de tensión. Están disponibles rodillos de compresión de baja com-presión para ayudar a lidiar con esto. La masa reducida asegura mediciones más exactas y confiables. Otro punto crítico es el muestreo estadístico de las capas para la verificación del peso. Para el muestreo, la primera capa tiene que comprimirse a una fuerza mayor para lograr suficiente dureza para hacer posible el muestreo y el pesado. Algunos sistemas pueden lograr esto utilizando sistemas especializados. Por ejemplo, para evitar la producción de tabletas sólo con la segunda capa durante el muestreo de la capa uno, los punzones inferiores pueden per-manecer en la posición arriba mientras el casco de llenado para la capa dos se detiene.

“La incompatibilidad de múltiples matrices del fármaco es con frecuencia primordial en la decisión de un proceso de diseño de un nuevo producto,” – James Calvin, Elizabeth

Companies

Calvin (Elizabeth Companies): Generalmente, se utili-zan dos diferentes métodos de control del proceso para lograr esto. El primero, el método estándar es utilizar el control de fuerza, el cual monitorea la presión de apisonado de la capa por medio de un transductor del calibrador de tensión que, a su vez, le da retroalimentación al controlador de la tableteado-ra. Esta información se utiliza para ajustar automáticamente la leva medidora para mantener constante la presión establecida y para mantener el peso correcto y la presión de apisonado. El calibrador de tensión debe estar dimensionado de manera que sea lo suficientemente sensible para ‘sentir’ las presiones de apisonado más ligeras requeridas para producir una capa de la tableta, en comparación con el calibrador de tensión que se requeriría para la compresión final de la tableta.

El método secundario es seleccionar una tableteadora mul-ticapa que automáticamente colecta las muestras de tabletas de cada capa a intervalos regulares y después las envía a una unidad de análisis de peso, la cual estaría incluida en el loop de retroalimentación del control de la tableteadora, para proveer verificaciones en proceso junto con el control de peso.

Kirsch (Natoli): Los fabricantes de tableteadoras serán res-ponsables de esto a través de la tecnología mejorada y la inge-


niería. Utilizando la calidad por diseño, la ciencia de la formula-ción es comprendida y el espacio de diseño puede ser explotado para entregar un proceso controlable. Los procesos controlables entregan un producto con los atributos de calidad críticos reque-ridos que definen lo que se le va a entregar al paciente.

EstéticaPharmTech: Estéticamente, ¿Qué consideración se le daría al color?

Kirsch (Natoli): La estética es siempre importante para el consumidor. Sin embargo, como fabricante, la primera preocu-pación sería ¿Cuál es el costo y qué tan bien se comprime? Los colores, así como los sabores pueden afectar la compresión de la tableta. Algunos pueden ser más sensibles al calor que otros, resultando en problemas de laminación o pegosteo. Otros pue-den tener exceso de finos que resultan en unión al punzón y a la matriz, lo cual incrementa el desgaste del herramental y de la tableteadora.

“Las elecciones de los excipientes también deberían basarse en la funcionalidad de una capa en particular,” – LakshmiDevi Ethirajan, Tedor

Pharma

Un error común es desarrollar un nuevo producto en IyD en una tableteadora lenta, parcialmente equipada y después some-ter una Solicitud de Nuevo Fármaco antes de probarla en una máquina de producción. La tableteadora de IyD puede no siem-pre tener el mismo tipo de herramental. Si el producto se desa-rrolló en una tableteadora con herramental ‘D’ y la tableteadora de producción era una ‘B’, se reduciría el tiempo de residencia, resultando en una pobre cohesión de las capas o en tabletas sua-ves. Las series parciales de herramental darán como resultado más tiempo bajo presión, incrementando por lo tanto la dureza de la tableta. Nuevamente, una pobre cohesión de la capa y las tabletas suaves podrían ser un problema en tableteadoras de alta velocidad. Las tableteadoras de producción funcionan a mayores velocidades y temperaturas, incrementando el posible pegosteo, picado, laminado y problemas de ‘capping’.

Los criterios para la elección del color o del sabor deben ser lo que sea menos costoso y funcione mejor en una tableteadora de producción y no sólo lo ‘que se vea bonito’. Existe un terreno medio para la comercialización y la producción. La comerciali-zación no tendrá que lidiar con los dolores de cabeza de produc-ción. Puede costar miles o cientos de miles hacer un ensayo en una tableteadora de producción, pero sería más redituable que gastar millones peleando con la producción a escala completa.

Ethirajan (Tedor Pharma): Los colores juegan un pa-pel importante en las tabletas multicapa. Primeramente, es un método de control visual del proceso durante la compresión. El alcance de la contaminación cruzada, si la hay, puede verse


fácilmente cuando se mezclan granulados de diferentes colo-res durante la compresión. Cuando no hay presente un recu-brimiento de color, las tabletas de color también dan una des-cripción visual para el producto farmacéutico. En el caso de productos de libre venta, el color y la estética juegan un papel principal en la elección del consumidor.

Controles en proceso y PATPharmTech: La industria farmacéutica le está poniendo cada vez más atención a los controles en proceso y a la tecnología analítica de proceso (PAT) ¿Cuáles son los retos de aplicar estas metodologías a las tabletas multicapa sobre las tabletas están-dar de una sola capa?

Behrens (IMA Kilian): Los sistemas PAT basado en la transmisión o reflexión son usados con frecuencia en las ta-bletas monocapa. La cantidad de validación es alta, e incluso más compleja para las bicapas o multicapas. También es difícil repetir los resultados de la medición en cada capa. La industria tiene que poner más esfuerzo en este asunto.

Calvin (Elizabeth Companies): El único reto adicional cuando se comprime una tableta multicapa contra una tableta estándar se relaciona con el control del proceso para asegurar que la capa anterior esté en el peso correcto antes de permitir que ocurra cualquier cambio de peso automático. La primera capa debe estar en el rango de peso correcto antes de que le suceda cualquier cambio a la segunda capa. En el caso de una tableta de tres capas, la primera y segunda capa deben estar en el rango de peso correcto antes de permitir que la tercera capa haga cualquier ajuste del peso.

Kirsch (Natoli): El PAT es mejor usado durante el desa-rrollo para comprender las variables involucradas en lograr el diseño de la formulación para una tableta de calidad. La trans-ferencia de los métodos PAT a la manufactura sólo es necesaria cuando la información generada por las mediciones se requie-re para lograr el control necesario del proceso para entregar el producto deseado. Sin embargo, las mediciones PAT pueden proveer información para el control de la retroalimentación, la cual puede ofrecerle al fabricante una oportunidad para avanzar hacia la liberación en tiempo real de un producto. Si las varia-bles tradicionales de la tableteadora son controladas apropiada-mente y se entrega un granulado de calidad a la tableteadora, entonces el tiempo pasado en el desarrollo del proceso recom-pensa con un proceso de manufactura robusto que no requiere instrumentación analítica del proceso.

Ethirajan (Tedor Pharma): Todos los controles que se aplican a una tableta de una sola capa deben realizarse para cada capa diferente en una tableta multicapa. Por ejemplo, en una ta-bleta bicapa, la granulación para cada una de las capas se fabrica por separado. Ambas capas tienen un fármaco, y después ambas capas deben ser monitoreadas y controladas para la uniformidad del fármaco en la mezcla/granulado. Durante la compresión, los controles en proceso para el peso deben usarse para ambas ca-pas. La dureza para la primera capa y la dureza para la tableta final también deben ser monitoreadas. Si el control de la especi-ficación para una de las capas es más desafiante, también afecta la formulación y el escalamiento del proceso completo.


PharmTech: Los rendimientos del lote para las tabletas multi-capa con frecuencia pueden ser más bajos. ¿Qué mejoras futu-ras ayudarían a incrementar los rendimientos?

Behrens (IMA Kilian): Los vendedores han desarrollado muchos nuevos sistemas y máquinas que pueden ayudar en esta área. Yo creo que una característica importante de dichos siste-mas es el software amigable para el usuario. Adicionalmente, las características simples que permiten tiempos de preparación más cortos pueden ser benéficas.

Calvin (Elizabeth Companies): No estoy de acuerdo; el rendimiento del lote no se afecta por la velocidad reducida del tableteado, pero se reduce por varios otros factores. La ope-ración de una tableteadora es lo mismo que operar varias ta-bleteadoras al mismo tiempo; por ejemplo, en el caso de una tableteadora de tres capas, tienes tres diferentes alimentadores de polvo que posiblemente contienen tres diferentes granulados que pueden contribuir a un rendimiento reducido. Las alimen-tadoras pueden contribuir a la pérdida si no se tiene cuidado durante la preparación o si no están apropiadamente ajustadas a la mesa de matrices y se deja que pierdan polvo. El segundo factor de contribución importante para el rendimiento del lote es el vacío. Si el vacío aplicado a la mesa de matrices para eliminar la contaminación cruzada no está correctamente ba-lanceado, entonces la granulación puede ser realmente aspirada por el vacío del marco de alimentación durante la operación.

En particular, el muestreo de la capa de tableta puede ser uno de los contribuyentes más destacados a la pérdida de rendi-miento del lote. Durante el muestreo de tabletas, no puede evi-tarse la pérdida de polvo debido a las compresiones que deben ser retiradas y descartadas debido a la capa ‘muestreada’ que se pierde durante el proceso de colecta. Los rendimientos del lote pueden incrementarse tomándose simplemente el tiempo para ajustar apropiadamente los alimentadores de polvo a la mesa

versidad de Purdue, el Instituto de Tecnología de New Jersey, y la Universidad de Puerto Rico en Mayagüez, es otra asocia-ción académica involucrada en el proceso continuo. El centro, el cual es financiado por la Fundación Nacional de Ciencias y socios industriales, incluye a 35 fabricantes farmacéuticos y productores de equipo involucrados en la IyD para el proceso continuo (2).

Los investigadores de la Universidad de Rutgers, recien-temente reportaron sobre un control basado en un modelo mejorado de un proceso farmacéutico continuo de compre-sión directa. El desempeño del loop de control fue evaluado in silico (simulado en computadora), y los resultados obteni-dos serán incorporados en las instalaciones de la planta piloto del proceso continuo de compactación directa en el Centro de Investigación en Ingeniería de la Fundación Nacional de Ciencias en la Universidad de Rutgers. Los modelos usados en el estudio se obtuvieron por medio de una identificación del sistema a partir de una combinación de modelos dinámi-cos basados en los principios, datos experimentales y/o da-

tos de la literatura. El propósito del estudio fue formular una estrategia de control efectiva a nivel básico/regulatorio para la operación continua integrada del proceso de compactación directa y para mantener el proceso en los puntos deseados, to-mando en cuenta las interacciones multivariables del proceso y las alteraciones (6).

Referencia 1. B.L.Troutetal.,Ind. Eng. Chem. Res.50(17),10083–10092(2011). 2. P.VanArnumandR.Whitworth,Pharm. Technol.35(9),44–47

(2011). 3. M.Fonteyneetal.,“Real-timeAssessmentofCriticalQualityAt-

tributesofaContinuousGranulationProcess,”Pharm. Develop. & Technol.,online,DOI10.3109/10837450.2011.627869,Oct.24.2011.

4. L.Tanetal.,Pharm. Develop. & Technol.16(4),302–305(2011). 5. EPSRC,“EPSRCCenterforInnovativeManufacturinginCon-

tinuousManufacturingandCrystallization,”www.epsrc.ac.uk/funding/centres/innovativemanufacturing/Pages/imrccontinu-ousmanufacturing.aspx,accessedFeb.13,2012.

6. R.Ramachandranetal.,J. Pharm. Innov.6(4),249–263(2011).PT

“Avances de las operaciones unitarias para el proceso continuo”continuación de la pág. 44.

de matrices, balanceando correctamente el vacío y colectando la cantidad mínima de muestras de capas, necesarias para el requerimiento de inspección en proceso.

Kirsch (Natoli): Las velocidades del tableteado en bicapa se reducen en al menos 50% ya que las tableteadoras con doble lado funcionan como tableteadoras de un solo lado debido a la segunda capa. Los problemas de cohesión de la capa, la dureza de la tableta, la contaminación cruzada u otros problemas de compresión pueden resultar en una desaceleración adicional de la tableteadora. Los fabricantes de tableteadoras están siempre investigando maneras de mejorar la eficiencia de las tabletea-doras multicapa. El muestreo de la capa típicamente hace más lenta la producción. Fette ha introducido varios métodos para reducir los retrasos por muestreo y una opción de ‘punzones arriba’ para eliminar las tabletas sólo con la segunda capa. Las tableteadoras más antiguas descartaban el exceso de producto, mientras que ahora es posible la recirculación del producto de capas individuales, lo cual incrementa grandemente los rendi-mientos. La resolución mejorada de la celda de carga contro-lará con más exactitud el peso para las capas individuales que permitan mayores velocidades. Las tableteadoras están dispo-nibles con 100 o más estaciones de herramental lo que cierta-mente incrementará la producción. Sería aconsejable invertir en una tableteadora construida a propósito para tabletas en ca-pas. Las tableteadoras adaptadas o convertidas no funcionan tan eficientemente.

Ethirajan (Tedor Pharma): Los rendimientos de produc-ción son generalmente más bajos. Esto es porque una máqui-na con dos o tres lados sólo hace una simple tableta con cada revolución de la cabeza. También, la necesidad de quitar con vacío la granulación que es raspada después de cada estación de llenado causa mayor pérdida de granulado que se relaciona al bajo rendimiento del lote. PT


El próximo Estándar Nacional Americano para GMPs para excipientes farmacéuticos, NSF 363, utiliza los principios del manejo de riesgos de calidad para asegurar que la implementación de su estándar pro-

porcione los controles apropiados en manufactura para pro-ducir excipientes que sean seguros, de la calidad apropiada y de composición consistente (1). La necesidad de aplicar los principios del manejo de riesgos para la manufactura y uso de excipientes nació del desafío de definir un estándar claro y auditable que pudiera aplicarse a través de la vasta diversi-dad de procesos de manufactura de excipientes, sus fuentes de materias primas, sus propiedades físicas y químicas y sus muchos usuarios finales en diferentes tipos de productos far-macéuticos. Los intentos para definir los requerimientos en áreas tales como higiene personal, infraestructura, o ambiente de trabajo, inevitablemente llevan a cláusulas que pueden ser apropiadas para un excipiente pero no para otros (p.ej., ope-raciones en el interior contra instalaciones de gran extensión en el exterior, instalaciones multi-usos contra líneas de pro-ducción dedicadas).

La Guía de GMPs para Excipientes Farmacéuticos de la Unión del Consejo Internacional de Excipientes Farmacéu-ticos y el Grupo de Calidad Farmacéutica (IPEC-PQG) se utilizó para desarrollar el NSF 363 (2). El estándar aborda las diferencias de la industria antes mencionadas, discutiendo varios puntos a ser considerados durante la fabricación de ex-cipientes así como demandando una evaluación de riesgo. Se espera que el Instituto Estadounidense de Estándares Nacio-nales (ANSI) revise y aprueba el NSF 363 este año. Este ar-tículo proporciona una guía para la industria acerca de cómo cumplir con el NSF 363 cuando se apruebe, con un enfoque en la evaluación de riesgo como parte de las GMP para exci-pientes.

La necesidad de la evaluación del riesgoEl NSF 363 requiere evaluaciones de riesgo para respaldar las decisiones e implementar los controles (ver Tablas I-IV). Por ejemplo, la Sección 4.2.1 sobre Documentación requiere la incorporación de los principios del manejo de riesgos de calidad en los cambios al sistema de gestión de la calidad (1). La guía Q9 Manejo de Riesgos de Calidad de la Conferencia Internacional de Armonización (ICH), un documento de re-ferencia para el NSF 363, da dos principios primarios: “La evaluación del riesgo para la calidad debe basarse en el co-nocimiento científico y finalmente vincularlo a la protección

Este artículo provee una guía para la industria

sobre cómo cumplir con el Estándar Nacional

Americano pendiente sobre GMPs de los

excipientes, con un enfoque en la evaluación de

riesgo.

Dale Carter es director del Consejo Internacional de Excipientes Farmacéuticos de América (IPEC-América)

GMPs de Excipientes estandarizados Realizando una evaluación de riesgoDale Carter

evaluación De rieSGo, exciPienTeSseccIón especIal: Formas FarmacéutIcas y excIpIentes

th

om

aS

no

rt

hC

ut/

ge

tt

y Im

ag

eS



del paciente” y “el nivel de esfuerzo, formalidad y documen-tación del proceso de manejo de riesgo de calidad debe ser correspondiente con el nivel de riesgo” (3).

Estos principios pueden ayudar a enmarcar un proce-so de ideas de la compañía cuando se realiza y documenta la evaluación del riesgo concentrando la actividad sobre el objetivo general de protección del paciente. Los principios orientan a la industria a usar la ciencia cuando se determina la significancia “de la probabilidad de ocurrencia de daño y la

Tabla I: Secciones del NSF 363 que requieren evaluación de riesgo (Ref. 1).Sección

No.Titulo Requerimiento

4.2.1 drequerimientos de la documentación, general

...una evaluación de riesgo documentada que defina cuando las cláusulas (sean/si lo son/o según sean) aplicables en este estándar no son implementadas

6.2.3 Prácticas higiénicas

Para proteger a los excipientes de la contaminación, la organización deberá realizar una evaluación de riesgo para identificar las áreas en donde el excipiente esté en riesgo de contaminación proveniente del personal y/o de sus actividades.

6.3.1 edificios e Instalaciones

la organización deberá realizar una evaluación de riesgo con base en el uso pretendido, expresado de la organización del excipiente (ver 7.2.3) para identificar las áreas en las cuales el excipiente está en riesgo de contaminación o mezclas debido a las deficiencias en edificios y/u otras instalaciones.

6.3.3 Instalaciones

la organización deberá realizar una evaluación de riesgo que considere el riesgo para la calidad del excipiente proveniente de los servicios (nitrógeno, aire comprimido, vapor, etc.) usados en la producción, almacenamiento o transferencia de materiales.

6.4 ambiente de trabajo

la organización deberá realizar una evaluación de riesgo para identificar las áreas en las cuales el excipiente está en riesgo de contaminación proveniente de la exposición al ambiente de trabajo.

7.4.1 Proceso de compra

Si no puede obtenerse un arreglo, debe realizarse una evaluación de riesgo y debe disponerse de una justificación por escrito para continuar usando al proveedor.

7.5.5.2Sistemas de empacado de excipientes

Cuando se devuelvan los contenedores de excipientes reutilizables, la organización deberá emprender una evaluación de riesgo y establecer los controles apropiados para su uso posterior.

8.3.2 retrabajos

el retrabajo de los excipientes es un cambio bajo las provisiones del control de cambios en este estándar (ver 4.3) y sólo deberá realizarse siguiendo una revisión documentada del riesgo para la calidad del excipiente que sea aprobado por la unidad de calidad

severidad de ese daño” (1). También señala que no todos los riesgos son iguales y, por lo tanto, cada evaluación de riesgo documentada puede o no puede proveer el mismo nivel de detalle o datos de soporte.

El NSF 363 adopta la misma definición para la evaluación de riesgo que la encontrada en el ICH Q9, es decir: “un proceso sistemáti-co de organizar la informa-ción para respaldar la toma de una decisión riesgosa den-tro de un proceso de manejo del riesgo. Éste consiste en la identificación de peligros y el análisis y evaluación de los riesgos asociados con la exposición a estos peligros” (3). En el Q9, un peligro es una fuente potencial de daño y el daño es “daño a la sa-lud, incluyendo el daño que puede ocurrir por la pérdida de calidad o disponibilidad del producto” (3). Esta defi-nición destaca la diferencia entre evaluación de riesgo para excipientes y análisis de peligro para ingredientes ali-menticios. En los planes de Análisis de Peligro y Puntos de Control Críticos (HAC-CP) usado a lo largo de la industria alimenticia, el enfo-que se dirige a la prevención de la contaminación micro-biológica, química o física que es razonablemente pro-bable que cause enfermedad o daño. No se le da ninguna consideración a la consisten-cia de la composición o a la funcionalidad del ingredien-

te. Los fabricantes de excipientes deben evaluar el impacto de un cambio a la composición del excipiente sobre su funcio-nalidad y desempeño en el producto farmacéutico, pero sólo el usuario del excipiente puede hacer esta evaluación adecua-damente. El fabricante del excipiente comprende el rango de variabilidad, en la composición química y en las propiedades físicas de su producto y puede comunicarle esto al usuario du-rante la calificación. Se espera que el fabricante del excipiente utilice la evaluación de riesgo para evitar desviaciones en rango


Tabla II: Secciones del NSF 363 que requieren justificación (Ref. 1).Sección

No.Título Requerimiento

4.2.2 d manual de Calidad...justificación del paso del proceso a partir del cual deberá aplicarse este estándar

5.5.1responsabilidad y autoridad

la unidad de Calidad puede delegar algunos aspectos de estas actividades si se justifica según aplique; sin embargo, conservarán la última responsabilidad para la supervisión y aprobación de todas las actividades delegadas, los controles aplicables y las decisiones finales.

7.4.3Verificación del Producto Comprado

la organización deberá justificar cualquier material no muestreado previo a la aprobación y liberación, como cuando el material es demasiado peligroso o tóxico para muestrear y analizar.

7.5.1 bControl de Producción y Provisión del Servicio

...los procedimientos de limpieza y sanitización del equipo y utensilios que justifiquen el método y la frecuencia de la limpieza, estableciendo criterios para determinar la efectividad y requiriendo registros cronológicos de las actividades de limpieza según se indicaron antes; el estado de limpieza del equipo deberá ser conocido.

7.5.5Conservación del Producto

la organización deberá definir y justificar las condiciones para el manejo y almacenamiento de los materiales de calidad crítica (ver 7.5.3) de manera que su identidad, calidad y conformidad a las especificaciones no esté afectada dentro de su vida de anaquel o período de re-evaluación.

Tabla III: Secciones del NSF 363 que requieren decisiones basadas en la evaluación de riesgo (Ref. 1).

Sección No.

Título Requerimiento

4.3 Control de cambiosla unidad de Calidad deberá aprobar cualquier cambio que, basado en la evaluación del riesgo, pueda impactar la calidad del excipiente.

5.5.3 Comunicación Interna

Con base en la evaluación del riesgo, deberá notificarse a la gerencia superior de manera oportuna de los eventos que afecten la calidad del excipiente y deberá respaldar las acciones apropiadas correctivas y preventivas, de acuerdo con un procedimiento documentado.


de variabilidad establecido. Por esta razón, la documentación del fabricante del excipiente de la composición y variabilidad de su producto proporciona información crucial para realizar una adecuada evaluación del riesgo. Esta información también es un requerimiento del NSF 363 Sección 8.2.4.6 sobre Com-posición del Excipiente (1).

Documentación de una evaluación de riesgoLa evaluación de riesgo con-siste en la identificación del riesgo, el análisis del riesgo y la evaluación del riesgo con los resultados formando la base para determinar el control de riesgo apropiado. Las secciones del NSF 363 que requieren evaluación de riesgo precargan el proceso definiendo el alcance o el riesgo en cuestión, propor-cionando la naturaleza de los peligros a ser considerados, y señalando los controles de riesgo que deben ser im-plementados. La documen-tación necesaria para de-mostrar la conformidad con el estándar debe facilitar la evaluación de los resultados en términos de los riesgos a ser controlados, el razo-namiento y los hechos que llevan a las conclusiones, la comprensión de los riesgos que fueron considerados, y proporciona la evidencia de que gente competente con la información adecuada si-guió un proceso que aseguró una evaluación completa. El proceso real para reali-zar una evaluación de riesgo puede variar dependiendo del alcance del ejercicio, pero la documentación, ex-cepto donde el riesgo es ya sea obvio o que no puede posiblemente existir, debe incluir (4):

• Objetivo y alcance de la evaluación

• Miembros del equipo y sus calificaciones de respaldo (p.ej., experiencia técnica y/o capacitación

en la realización de evaluaciones de riesgo)• Descripción, esquema o diagrama de flujo de lo que fue

incluido• Referencias de soporte e información relacionada con la

evaluación, incluyendo políticas y procedimientos


• Metodología de la evaluación• Resultados de la identificación de riesgos• Datos, supuestos y sus fuentes y validación• Resultados y evaluación del análisis de riesgos• Criterios del riesgo aplicados y justificación• Limitaciones, supuestos y justificación de hipótesis• Supuestos críticos y otros factores que necesitan ser moni-

toreados• Discusión de los resultados• Conclusiones y recomendaciones o referencia a los contro-

les resultantes.Al igual que con todos los registros, esta documentación

debe ser mantenida y estar disponible para auditoría así como para usarla en la revisión periódica de la evaluación para

Tabla IV: Secciones del NSF 363 que requieren controles de riesgo como resultado de la evaluación de riesgo (Ref. 1).

Sección No.

Título Requerimiento

6.4.1 manejo de aire

Cuando la evaluación de riesgos haya identificado que un sistema de manejo de aire posee un riesgo potencial para la calidad del excipiente, el sistema de manejo de aire deberá estar diseñado y mantenido para asegurar la protección adecuada del excipiente.

6.4.2 ambiente controlado

Cuando la evaluación de riesgos haya identificado la necesidad de un ambiente controlado, éste deberá ser monitoreado para asegurar la calidad del excipiente.

6.4.3limpieza y condiciones sanitarias

Cuando la evaluación del riesgo (ver 6.3.1) haya identificado que son necesarias condiciones de limpieza y/o sanitarias para proteger la calidad del excipiente, la organización deberá documentar los procedimientos que asignen la responsabilidad para la limpieza y/o sanitización.

6.4.4 Control de plagaslos elementos del programa de control de plagas deberán ser determinados mediante la evaluación del riesgo.

6.4.7Instalaciones de lavado y sanitarios

Con base en los resultados de la evaluación del riesgo en 6.2.3, deberán proveerse las instalaciones para duchas y/o vestidores.

7.5.5.1Sistemas de empaque de materias primas

Cuando una evaluación de riesgos haya demostrado que el almacenamiento y manejo de materias primas puede impactar la calidad del excipiente, la organización deberá:a) proporcionar protección adecuada contra

el deterioro, contaminación con sustancias extrañas, contaminación química y/o microbiológica, y

b) asegurar que las etiquetas de identificación permanezcan legibles

asegurar su validez y apti-tud continua en presencia de nueva información. Incluir un resumen y referencias a los reportes de evaluación de riesgos en el manual de cali-dad ayuda a describir el sis-tema de gestión de calidad y auxilia en la comprensión de las bases para los controles incluidos como parte de las GMPs. Para evitar la pérdida de una base de conocimiento de la compañía, debe incluir-se la capacitación y familia-rización con el contenido de los documentos de la evalua-ción de riesgo como parte de la planeación de la sucesión, del desarrollo del personal o de las descripciones de tra-bajo para los puestos clave cuando aplique.

Realización de una evaluación de riesgoLlevar a cabo y documen-tar una evaluación de riesgo del proceso de manufactura según se indica en el NSF 363 Sección 6.6.2.3 sobre Prácticas Higiénicas, 6.3.1 sobre Edificios e Instalacio-nes, 6.3.3 sobre Servicios y 6.4 sobre Ambiente de Tra-bajo puede combinarse den-tro de un ejercicio común y el reporte de evaluación de riesgo. El reporte puede em-pezar con un resumen de los resultados de la evaluación

de riesgo y los argumentos de soporte. La documentación de soporte común se incluiría en el cuerpo o en un Apéndice. La documentación de soporte incluye temas tales como la des-cripción del producto con información de respaldo como:

• Soporte para la estabilidad del excipiente• Susceptibilidad para el crecimiento de microorganismos y

otras características• Uso destinado del producto• Descripción del proceso y un diagrama de flujo que mues-

tre todas las operaciones unitarias, entradas, y corrientes de reciclado

• Lista de los miembros del equipo que participan en la eva- luación de riesgos con una descripción de sus calificaciones para realizar dicha tarea.


Un enunciado claro que soporte las características químicas y físicas únicas y cualquier condición de proceso o equipo úni-cos ayudará a justificar la exclusión o inclusión de los peligros potenciales. Por ejemplo, un bajo pH puede usarse para justifi-car la ausencia de controles específicos para evitar la contami-nación microbiana.

La documentación debe demostrar que las evaluaciones de riesgo requeridas en el NSF 363 Sección 6 fueron realiza-das para todas las operaciones unitarias. Puede incluirse una tabla matricial que documente el flujo del proceso, las opera-ciones unitarias y las áreas de producción y almacenamiento en filas con las columnas listando los riesgos potenciales y la justificación para los controles adecuados (o los controles innecesarios) para proteger contra riesgos tales como: conta-minación del personal y/o de sus actividades; contaminación o mezclas debido a deficiencias en los edificios o instalacio-


nes; deterioro de la calidad del excipiente por el contacto con los servicios; y contaminación por la exposición al ambiente laboral. Las referencias a la documentación de soporte (in-cluyendo una declaración de cómo se verificó la exactitud e inclusión en el proceso de todas las operaciones) deben acom-pañar a la tabla.

El proceso de evaluación de riesgo para determinar los cambios significativos como parte del control de cambios se discute en la Guía de Cambios Significativos del IPEC-Amé-ricas (5). Un punto clave de esta guía es que “Cualquier cam-bio hecho por el fabricante de un excipiente que altere o pue-da alterar la propiedad física o química del excipiente fuera de los límites de la variabilidad normal, o que probablemente altere el desempeño del excipiente en la forma farmacéutica se considera significativo”. El nivel de significancia depende del tipo de cambio y es evaluada de acuerdo a siete criterios:

1. ¿Habrá un cambio en las propiedades químicas del excipiente como resultado del cambio?2. ¿Habrá un cambio en las propiedades físicas del excipiente como resultado del cambio?3. ¿Habrá un cambio en el perfil de impurezas (composi- ción) para el excipiente como resultado del cambio?4. ¿Habrá un cambio en la funcionalidad del excipiente como resultado del cambio?5. Cuando aplique, ¿cambiará el nivel de humedad?6. Cuando aplique, ¿cambiará la biocarga?7. ¿Habrá un cambio en el origen de cualquier materia prima o material de empaque primario?

Estos criterios pueden usarse en un programa de control de cambios y deberá hacerse referencia a ellos en la documen-tación para cumplir con el NSF 363 Sección 4.3 sobre Control de Cambios.

Los requisitos para realizar las evaluaciones de riesgo do-cumentadas en apoyo de los controles GMP no son comple-tamente nuevos. La Sección 8.3.2 de la guía de GMP IPEC-PQG establece (2): “Una actividad que no es parte normal del proceso de manufactura (retrabajo) sólo debe realizarse siguiendo una revisión documentada del riesgo para la cali-dad del excipiente y la aprobación de la unidad de calidad. Según convenga, cuando se realice la evaluación de riesgo, debe considerarse....”

Los procedimientos y controles asociados con las GMPs del IPEC-PQG han sido siempre el resultado de los ejerci-cios de evaluación de riesgo. El NSF 363 toma este concepto además para justificar el proceso de pensamiento usado para respaldar y documentar los controles. Dicha documentación facilita una mejor comprensión de los controles de GMP a través de la manufactura de excipientes.

Referencia 1. NSFJointCommittee,Draft Good Manufacturing Practices (GMP)

for Pharmaceutical Excipients(2012). 2. IPEC–PQG,Joint IPEC–QG Good Manufacturing Practices Guide

for Pharmaceutical Excipients(2006). 3. ICH,Q9Quality Risk Management(2006). 4. IEC/ISO31010,Section5.5,RiskManagement–RiskAssessment

Techniques,1.0(2009-2011).5.IPEC–Americas, Significant Change Guide for Bulk Pharmaceutical

Excipients(2009).PT

Ahora con más soluciones y plataformas de comunicación!

Nuestros lectores -SUS CLIENTES- leen Pharmaceutical Technology

para aprender lo qué está sucediendo en su mundo.

Ellos nos escuchan a nosotros y del mismo modo

también lo escucharán a usted cuando haga publicidad en

Pharmaceutical Technology en españolMAYORES INFORMES, Y CONTRATACIONES:

Consúltenos sobre nuestros planes multimedia

y muestre su mensaje de manera integral

lo cubre todo…

Tels: 52 (55) 5659-8880, 5536-2100, 5543-1486Fax: 52 (55) 5659-8879

[email protected]


Reduciendo la causa común de la variaciónLynn Torbeck

¿De dónde viene la variabilidad y qué hemos hecho para minimizarla?

SOLUCIONES ESTADÍSTICAS

Los libros de texto y los artí-culos de las revistas tratan la causa común de la variación como si fuera un hecho ine-

vitable de la naturaleza y más allá de nuestro control: “En cualquier proceso de producción, sin importar qué tan bien diseñado o cuidadosamente mantenido está, siempre existirá una cierta cantidad de variabilidad inherente o natural. Esta variabilidad natural o ‘ruido de fondo’ es el efecto acumulativo de muchas causas pequeñas, esencialmente inevitables” (1). Esta actitud corta las intenciones de tratar de reducir la variación. Pero, con alguna reflexión, existen varias ideas y técnicas que pueden empezar a ayudar a reducir la causa común de la variación.

Trabajar para dar en el blancoApuntando y dándole al blanco, ya sea que éste sea x, y ó z, parece una idea simple, pero podría argumentarse que es responsabilidad de cada quien saber qué es el blanco y hacer todo lo posible para atinarle a ese blanco cada vez. Una persona que le da al blanco con poca frecuencia no ayuda. Pero 400 personas que le atinan a los blancos una docena de veces por día pueden tener un efecto

Ph

oto

dIS

C/g

et

ty

Ima

ge

S

Lynn D. Torbekes estadístico en PharmStat Consulting, 2000 dempster, evanston, Il 60202, tel. 847.424.1314, [email protected], www.PharmStat.com.

dramático en la reducción de la varia-bilidad. El blanco podría ser algo tan simple como ajustar la temperatura en un secador o tan complejo como un ob-jetivo de administración. Tenga presen-te que un rango de especificación no es un patio de recreo para la manufactura.

Esta mentalidad también puede in-fluir la manera en que se escriben los cri-terios de las especificaciones. Es común escribir el criterio como “(Bajo, Alto).” Yo sugiero que los criterios están mejor escritos como “Objetivo (valor bajo, va-lor alto).” La primera cosa que ve el ope-rador es el valor objetivo; la gente gene-ralmente trata de lograr la primera cosa que ve. Segundo, los límites del criterio bajo y alto están dados, lo que elimina la necesidad de calcular mentalmente estos límites (p.ej., si se usara en lugar de lo anterior, Objetivo ± Δ). Los límites necesitan ser simétricos con respecto al valor objetivo.

Consistencia flexibleLos términos suenan contradictorios pero tienen lógica. Muchas actividades están a la libertad del operador o del analista y, como tales, están sujetas a considerable libertad para realizarlas. En estas situaciones, particularmente en el laboratorio analítico, uno se esfuerza para tener a todos en el equipo de traba-jo haciendo exactamente la misma cosa, de la misma manera, cada vez. Si fuera así, entonces en algún punto del futuro alguien propondría una manera nueva o mejor de realizar la tarea, y el grupo

completo cambia para seguir el nue-vo proceso. Esta consistencia de grupo puede tener un impacto sustancial sobre la variación dentro de un departamento. Notablemente, la creatividad del indivi-duo no está censurada, sino más bien ca-nalizada para encontrar mejores maneras de realizar una tarea.

Definiciones operacionales“Una definición operacional describe lo que es algo y cómo se mide” (2). Por ejemplo, “muestrear el lote”, podría sig-nificar: “Utilizando el ladrón de 12 pul-gadas, abrir la puerta del lado derecho marcada con P8, y muestrear a dos pul-gadas desde la superficie, una muestra de la mitad, y una muestra a dos pulgadas del fondo. Combinar las tres muestras en un frasco de vidrio limpio con tapa y etiquetar con la fecha, la hora, el nom-bre del producto, el lote y el número del cuñete.” Las definiciones operacionales reducen la variación promoviendo la consistencia. Los procedimientos están-dar de operación son una forma de defi-niciones operacionales.

A prueba de errores o poka-yokeSe hizo famoso por los fabricantes de au-tomóviles de Japón, el poka-yoke es sim-ple pero poderoso en la reducción de va-riación, desviaciones y discrepancias. El objetivo es hacer actividades tan a prueba de errores como sea posible por medios

“Reduciendo la causa común de la variación”continúa en la pág. 59.


Salvando la siguiente generación de científicos regulatoriosFrances J. Richmond

Los nuevos programas de educación son clave para el futuro de la industria y para fármacos seguros y disponibles

PUNTO DE VISTA

Recientemente asistí a la Cumbre Internacional China de Innovación y Desarrollo de la Industria de OTCs1

en Boao, China. En esta reunión, se reportó que las ventas anuales de los productos OTC habían crecido en 17% en 2011, una decepción para algunos de los participantes que calculaban un cre-cimiento en las ventas con prescripción que excedía el 20%. En comparación, el crecimiento en ventas de productos de prescripción en los Estados Unidos se ha desacelerado a sólo un pequeño porcentaje anualmente. Yo utilizo estos números simplemente para subrayar algo que ya sabemos –la estructura de la industria farmacéutica se está globa-lizando, y rápido. Este cambio agrega nuevas tensiones a un sistema ya de por sí estresado, en el cual la estructura re-gulatoria de incluso un país puede crear impedimentos a la comercialización de nuevos fármacos

La evolución del Documento Téc-nico Común y otros estándares y guías internacionales han intentado mejorar el camino armonizando algunos aspec-tos de los requerimientos de desarrollo internacionalmente. Sin embargo, estos esfuerzos no son suficientes. Primero,

do

rlI

ng

KIn

de

rS

ley

/ge

tt

y Im

ag

eS

Frances J. Richmond, PhD, es profesora y directora del Programa de Ciencias regulatorias en la escuela de Farmacia, universidad de California del Sur (uSC), y directora del Centro Internacional para las Ciencias regulatorias de la uSC.

los requerimientos legales para el de-sarrollo de fármacos en muchos países están atados a monografías y estándares en sus respectivas farmacopeas, y para hacer más grande el problema, las re-gulaciones pueden hacer referencia a versiones más antiguas de esas farma-copeas. Por lo tanto, cada país puede re-querir que una compañía satisfaga una serie de pruebas regionalmente especí-ficas, complicando en gran medida el programa global de comercialización.

Segundo, la industria depende del conocimiento experto de un pozo de talento relativamente restringido. Los departamentos de calidad y regulato-rios están en muchos casos dotados de personal en los niveles más altos que se están aproximando al retiro, e incluso estos camaradas pueden tener limitada experiencia internacional. Cuando se retiren, las compañías tendrán grandes dificultades para reemplazarlos.

Se ha vuelto recientemente aparente que necesitamos desesperadamente una nueva generación de científicos regulatorios.

Desde la 2a. Guerra Mundial, el go-bierno de EEUU ha invertido enormes cantidades de financiamiento en inves-tigación. El presupuesto de los Institu-tos Nacionales de Salud solo en el año

fiscal 2011 fue de alrededor de $30,000 mdd. Casi cada universidad con una es-cuela médica tiene un gran programa de educación para graduados, con becas, apoyos para anatomistas, biólogos mo-leculares, farmacólogos y neurocientífi-cos, todos compitiendo para descubrir el siguiente avance. En comparación como reconoció el Comisionado dele-gado principal de la FDA en una con-ferencia de PDA, Joshua Sharfstein, “La inversión de miles de millones en la primera (ciencia básica) mientras se muere de hambre la segunda (ciencia regulatoria) está desequilibrada, como un remero con un brazo derecho masi-vo y un brazo izquierdo enclenque. No es de sorprender que el resultado no es el movimiento hacia adelante que todos estamos esperando.”

Sin embargo, la FDA no está a car-go de la educación en EEUU. Otras agencias gubernamentales y grupos nunca han sido capaces de afrontar la necesidad de formalizar la educación para aquéllos individuos que llevarán nuevos descubrimientos al mercado. Quizás es porque sólo recientemente se ha vuelto aparente que necesitamos de-sesperadamente una nueva generación de científicos regulatorios, ingenieros de formulación, expertos en GMPs, e ingenieros de diseño de manufactura industrial. Sin estos expertos, dañamos la competitividad de nuestra industria.

Cuando las escuelas de medicina fueron formalizadas en respuesta al re-porte de Flexner de 1910 sobre el es-tado de la educación médica en EEUU y Canadá, los planeadores buscaron

1OTC (Over the Counter, por sus siglas en inglés) son fármacos que se venden sin prescripción


físicos o mediante procedimientos que son difíciles de hacer incorrectamente. El ejemplo físico clásico es poner un paro mecánico en un taladro manual para evi-tar que la broca haga un agujero que sea muy profundo. En un proceso de papeleo, se utilizan páginas de color para identifi-car claramente ciertos documentos.

Controlar lo que se puede controlarAunque controlar lo que puede ser con-

trolado puede parecer una idea obvia, muchos factores son comúnmente igno-rados durante las operaciones normales. Percibidos como parámetros de proceso no críticos, se dejan flotar dentro de algún rango específico. Sin embargo, las varia-bles deben ser controladas hasta su total alcance con la mayor exactitud posible sin incurrir en mayor gasto o requiriendo un gran esfuerzo. Nuevamente, controlar un solo factor tendrá un impacto trivial, pero una cultura de control de cientos re-ducirá la causa común de variación. Las

herramientas discutidas en este artículo requieren apoyo de la gerencia, pero es el respaldo el que hace la implementación tan poderosa.

Referencia 1. D.C.MontgomeryandG.C.Runger,Ap-

pliedStatisticsandProbabilityforEngi-neers(Wiley,NewYork,NY,1994),p.834.

2. P. R. Scholtes, The Team Handbook(JoinerAssociates,MadisonWI,1988),p.2–28.PT

“Reduciendo la causa común de la variación”continuación de la pág 57.

las habilidades y el conocimiento para proveer una educación adecuada de manera sistemática. Este esquema tiene sentido para los desarrolladores de pro-ducto. El proceso de educación es por sí mismo una iniciativa de desarrollo de producto, donde el conocimiento y la experiencia del estudiante son dise-ñados y desarrollados de manera que se asegure su aptitud para el papel que eventualmente jugarán en la sociedad. Sin embargo, esa clase de esquema sis-tematizado no ha estado en evidencia para la ciencia translacional (como se ha denominado a esa parte del desarro-llo de producto entre mesa de laborato-rio y cama de hospital).

Lo que sí vemos es una peque-ña colección de programas de ciencia para graduados que son llevados con frecuencia como ramales de extensión o programas de desarrollo profesional, sin algunas fuentes continuas de in-greso para respaldar a los estudiantes graduados, y con poco de los fondos para investigación para asegurar que la facultad puede ser reclutada y susten-tada en estas áreas clave de importan-cia nacional. No es de sorprender que nuestras universidades estén llenas con estudiantes de PhD cuyos grados no son adecuados para la transición a la indus-tria, ¿o fueron seducidos a entrar a ese camino con la promesa de un salario para los graduados? ¿Es de sorprender que la industria esté recelosa de contra-tar a estos individuos que podrían ne-

cesitar una inversión considerable para volverlos a preparar en la clase de pro-fesionales requeridos en el ambiente ac-tual altamente competitivo y de rápido avance? Llegamos a una desafortunada dicotomía donde la industria se queja de que no puede conseguir suficientes individuos capacitados para cumplir sus necesidades, no obstante que las tasas de desempleo de las universidades son penosamente altas.

En la Universidad del Sur de Cali-fornia, hemos tenido la oportunidad de crecer desde alrededor de una docena de estudiantes de Maestría en Ciencias (MenC) hace 10 años hasta un comple-to Centro Internacional para las Cien-cias Regulatorias, que alberga no sólo un gran programa de MenC en ciencias regulatorias sino también un programa doctoral profesional, una nueva MenC en la Gestión de Desarrollo de Fárma-cos y varios certificados profesionales. No hemos tenido casi ninguna eviden-cia de desempleo para nuestros gradua-dos. Mis colegas que dirigen programas regulatorios y clínicos en otras uni-versidades han visto resultados simi-lares, y nos estamos reuniendo ahora anualmente para asegurar el desarrollo ordenado de esta nueva profesión. Es-tos útiles, aunque caros programas de MenC en ciencias regulatorias, de ca-lidad y clínicas avanzan de a poquito en el desarrollo de nuevas profesiones que apenas eran reconocidas hasta hace una década. La mayoría de estos pro-

gramas educan a aquéllos que ya están en puestos en la industria, y sus com-pañías los ayudan con reembolso de la matrícula. Necesitamos hacer más para comprometer a nuestros actuales estu-diantes que están desilusionados por la perspectiva de empleo actual, para de-mostrarles que sí existen los buenos tra-bajos, y que los programas académicos están disponibles para prepararlos para trabajar en la industria. A su vez, esta gente joven con esta nueva experiencia revitalizará a nuestras empresas.

La innovación en la tecnología farmacéutica es crucial para reducir costos, incrementar la seguridad del producto y minimizar la escasez de fármacos. Para lograr dichos objetivos desafiantes, debemos tener un entorno en donde las técnicas y estándares estén armonizados por los individuos cuya capacitación y experiencia los prepara para las carreras en la tecnología farma-céutica global.

Sólo estos individuos podrán apo-yar la mejora en el análisis, el desarrollo de estándares y la construcción de mé-todos de gestión inteligentes. Nuestra capacidad para poner un mejor sistema de educación en marcha es clave para nuestra ventaja competitiva. Quizás el momento es el correcto para examinar nuestra estructura educacional para ase-gurar que está preparada para ayudar a los jóvenes a entrar al siguiente siglo global, no al último siglo concentrado nacionalmente. PT


Las implicaciones en la salud de las impurezas de los fármacos pueden ser significativas, debido al potencial de efectos teratogénicos, mutagénicos o carcinogénicos. Controlar y monitorear las impurezas en los APIs y en el producto farmacéuticos terminados es, por lo tanto, un asunto crucial en el desarrollo y la manufactura de fármacos. En la Parte II de este artículo, los autores examinan impurezas de las moléculas quirales, los contaminantes polimórficos y las impurezas genotóxicas.

Kashyap R. Wadekar, PhD,* es científico de investigación (II), Mitali Bhalme, PhD, es científico de investigación asociado, S. Srinivasa Rao es asociado de investigación, K. Vigneshwar Reddy es asociado de investigación, L. Sampath Kumar es químico de investigación, y Ponnaiah Ravi, PhD es vicepresidente senior de IyD, todos en Neuland Laboratories, 204 Meridian Plaza, 6-3-854/1, Ameerpet, Hyderabad, India, tel. 91 40 30211600, [email protected].

*A quien debe dirigirse la correspondencia.

Sometido: Sept. 19, 2011; Aceptado: Nov. 28, 2011

El público y la industria farmacéutica están poniendo más atención sobre las impurezas en los fármacos, como se puede ver por la atención que se le da a las impurezas farmacéuticas en las guías (1-10).

Las implicaciones de las impurezas en la salud pueden ser significativas debido a sus potenciales efectos teratogénicos, mutagénicos o carcinogénicos. El control y el monitoreo de las impurezas en los APIs y en los productos farmacéuticos terminados, por lo tanto, es un tema crucial en el desarrollo y la manufactura de fármacos.

La Parte I de este artículo discutió los diversos tipos y fuentes de las impurezas con estudios de caso específicos (11). Este artículo, la Parte II, discute las impurezas quirales, polimórficas y genotóxicas (12, 13). La Parte III, a ser publi-cada en el siguiente número del Pharmaceutical Technology, examinará las diversas rutas de degradación de los APIs, las impurezas que surgen de la interacción API-excipiente du-rante la formulación, las impurezas de metabolitos, las varias metodologías analíticas para medir los niveles de impurezas, y las medidas para controlar las impurezas.

Impurezas quiralesLas impurezas pueden estar presentes en los enantiómeros de los compuestos quirales. Las diferencias en los perfiles farmacológicos y toxicológicos han sido observadas con las impurezas quirales in vivo (14, 15). La significancia de la pureza estereoquímica puede ilustrarse con el formoterol, un agonista selectivo del adrenorreceptor β2 (16). Este compues-to contiene dos centros quirales. Las investigaciones iniciales indicaron que la actividad del agonista β2 reside en el estereo-isómero con la configuración absoluta (R, R) con un orden clasificatorio de potencia (R, R) > (R, S) > (S, S) > (S, R). La investigación subsiguiente reportó una diferencia mucho ma-yor con el cociente eudísmico R, R/S, SS que se incrementa desde 50 hasta 850 cuando la impureza del eutómero en el diastereómero se redujo desde aproximadamente 1.5% hasta < 0.1% (17). Pueden encontrarse ejemplos similares de isó-meros estereoquímicos en los fármacos estereoespecíficos del (S)-enantiómero del α-metildopa, picenadol, (R)-sopromidi-na, (+)-(S)-apomorfina, y sertraline (18-24).

Otro ejemplo es el maleato de asenapina, un antipsicótico que pertenece a la clase de pirroles dibenzo-oxepino. Con base en su farmacología de receptor, se piensa que la eficacia está

Impurezas

Evaluación de impurezas en fármacosParte II de Parte III

Kashyap R. Wadekar, Mitali Bhalme, S. Srinivasa Rao, K. Vigneshwar Reddy, L. Sampath Kumar, E. Balasubrahmanyam y Ponnaiah Ravi

ad

am

ga

ult

/ o

Jo Im

ag

eS

/ge

tt

y Im

ag

eS


mediada por su actividad antagonista sobre los receptores de la dopamina (D)-2 y la serotonina (5-HT)-2A (25). La asena-pina muestra isomerismo geométrico y es un racemato de (+) y (-) enantiómeros. Ésta muestra afinidades de enlace compa-rables, lo que significa que la trans-asenapina mostró mayor afinidad en los receptores D4 que la (+)/cis-asenapina (26).

Se han observado diferencias en los perfiles farmacoló-gicos y toxicológicos con impurezas quirales in vivo, sugi-riendo que las impurezas quirales deben ser cuidadosamen-te monitoreadas. Aunque el desarrollo de fármacos quirales como simples estereoisómeros es un esquema que se prefiere, debe dárseles consideración a los estereoisómeros que no se quieren, los cuales pueden estar presentes como impurezas o degradantes en la sustancia farmacéutica o producto far-macéutico o ser generados a través del metabolismo en los sistemas biológicos. Las impurezas quirales en las muestras farmacéuticas pueden presentarse como productos colaterales del proceso de síntesis como resultado de una inversión de los centros quirales debido a degradación química de la sustancia farmacéutica o ambos. De manera similar, la inversión del centro quiral puede ocurrir in vivo como resultado del meta-bolismo, de la degradación química o de ambos.

Las guías sobre el desarrollo de compuestos quirales son publicadas por las autoridades regulatorias alrededor del mundo, pero éstas pueden ser generales y dejar espacio a la interpretación. Los problemas involucrados en el desarrollo de fármacos quirales son complejos, y es necesario un esque-

Figura 1: Esquema de reacción para diferentes esquemas de proceso para las impurezas de pemetrexed sódico, marcadas respectivamente como 1, 2, 3 y 4 (Refs. 57-60). Farm.Eur. es Farmacopea Europea

Material de inicio clavepara pemetrexed

H2N N

N

NH

OH

H2N

H2N

H2N

NH2

NH

NH

NH

NH

1Impureza del proceso




NO2

H2N N

N

NH

NH

O

NH

NH

NH

O

NH

O

COONa

COONa

COONa

COONa

COONa

COONa

Estructura en laliteratura/patentes

Estructura en la monografía de la Farm.Eur

Pemetrexed disódicoImpureza Tautomérica

OH

H2N N

N

HO

H2N N

NH

O

COOCH3

COOCH3

COOAr

COOAr

COOR

COOH

COOH

COOR

N

NH

N

N

N

N N

N

N

N

N

N

N

H

H

H

H

O

O

OO

OH

O

OO

OH

O

ma coordinado entre los muchos grupos de IyD. Un esquema multidisciplinario sirve como guía para el desarrollo de com-puestos quirales coordinando los esfuerzos de investigación en las varias fases del desarrollo (22-36). Impurezas polimórficasEl polimorfismo, la capacidad de un compuesto de existir en más de una forma cristalina, afecta las propiedades físicas, químicas y biológicas de un compuesto en cuestión (37). Es-tas propiedades pueden influir varias cuestiones en los siste-mas farmacéuticos, tales como las características del proceso, la estabilidad del fármaco y la biodisponibilidad. La demos-tración de una comprensión de los polimorfos en un fármaco dado es un área de escrutinio regulatorio en las solicitudes de nuevos fármacos (38).

La guía Q6A de la Conferencia Internacional de Armoni-zación, Especificación: Procedimiento de Prueba y Criterios de Aceptación para Nuevas Sustancias Farmacéuticas y Nue-vos Productos Farmacéuticos: Sustancias Químicas, describe cuándo y cómo deben monitorearse y controlarse las formas polimórficas (39). Para los asuntos de estabilidad, se usa nor-malmente la forma más estable en la formulación. La forma polimórfica metaestable, sin embargo, puede generarse inad-vertidamente debido a la temperatura, el tratamiento mecáni-co y la humedad durante el procesado o el almacenamiento del producto farmacéutico (40).


H

NN

N

NS

H

NN

N

NS

Metabolito7-hidroxi glucurónido

Metabolito7-hidróxi N-óxido

MetabolitoN-óxido-2-ácido

Metabolito N-óxido2-hidroxi metil

MetabolitoN-desmetil-2-hidroxi-metil

MetabolitoN-desmetil-2-ácido

Metabolito4’-N-glucurónido

Metabolito10-N-glucurónido

Impureza de procesoabertura de anillo amida

Impureza cloro metilImpureza C Farm.Eur.Impureza de proceso

Cl-

Cl-

Cl-

Metabolito2-ácido

Metabolito2-hidroxi metil

Impureza de proceso N-óxidoImpureza D Farm.Eur. y

metabolito

Impureza de procesoN-Formal

Impureza deproceso y metabolito

N-Des metil

Metabolito7-hidroxi

O

O

Gluc-O-

HO

H

NN

N

NS

H

NN

N

NS

O

H

NN

N

NS

H

NN

N

NS

NN

N

S

HO

OH

OH

H

NN

N

NS

H

NN

NS

OHN

N

Gluc

Gluc

O

H

NN

N

NS

H

NN

NS

OH

OH

NH

H

NN

NS

OH

O O

NH

NH2

NH2

NH S

O

NH2

NH

NN

NN

N+ Cl

NHS S

N

N+

N+

NH S

O

Estructura posible

NH2

N

N

H S

Abertura oxidativade anillo

de piperazina

N

N

NHNH2

H S

Impureza dedegradación

adicional

NH

N

N

NH

H S

Impureza de procesoAmida Impureza B

USP; Farm.Eur.N

N

H

H

S

O

N

NN

N

H S

O

N

Olanzapina

NN

N

HS

HN

NN

N

(?)Olanzapina

Impureza tautomérica

S

HN

NN

NH

S

N

NN

N

S

H

N

N S

Impureza de procesoDímero de olanzapina

N

NN

N

O

H S

Impureza de procesoN-Acetil

N

N

HO

HOS

Impureza de degradación

NN

N

NH S

OH

Impureza de procesoN-hidroxi metilo

HN

N

S

HN

NN

N

S

Impureza de procesodímero de piperazina

Impurezas

La contaminación de impurezas polimórficas puede in-fluir adversamente en la estabilidad y el desempeño del pro-ducto farmacéutico final. Adicionalmente, la FDA requiere el desarrollo de métodos validados para el análisis de la propor-ción de formas cristalinas a lo largo del período de reanálisis del fármaco y la vida de anaquel (41).

Por ejemplo, la olanzapina cristaliza en más de 25 formas cristalinas, de las cuales la Forma II ha sido designada la for-ma más estable y se usa en la forma farmacéutica (42, 43). La olanzapina se decolora en presencia de aire (44). Las Formas polimórficas I y II muestra diferencias muy pequeñas en sus difractogramas. La evaluación de la Forma I de olanzapina en busca de la presencia de la Forma II, por lo tanto, se vuelve muy importante.

Se sabe que el salmeterol xinafoato existe en dos formas polimórficas cristalinas, siendo la Forma I estable y la Forma II es el polimorfo metaestable bajo condiciones ambientales (45). Estos polimorfos han sido caracterizados utilizando ca-lorimetría diferencial de barrido, difractometría de polvos con rayos X, análisis termogravimétrico, y cromatografía de gases inversa (46). El salmeterol xinafoato comercial es una forma micronizada con la misma estructura cristalina que la de la Forma I. Sin embargo, el fármaco comercial puede contener trazas del polimorfo Forma II que se forma durante el proceso de micronización.

Figura 2: Anillo de piperazina y metabolitos de la olanzapina. Farm.Eur. es Farmacopea Europea, USP es Farmacopeade EEUU.

Casos excepcionales de impurezasCuando se desarrolla un nuevo proceso, por ejemplo para su-perar los problemas de la patente, éste inicia con nuevos ma-teriales clave de inicio, intermedios, reactivos o solventes que pueden reaccionar de manera diferente para dar subproductos o impurezas del proceso. Por ejemplo, en la síntesis del linezolid y del pemetrexed disódico, pueden formarse diversas impure-zas del proceso debido a los diferentes esquemas de proceso.

Las compañías farmacéuticas pueden desarrollar nuevos procesos basados en las materias primas, los solventes, los reactivos, las condiciones del proceso (es decir, temperatura), y los nuevos polimorfos. Al usar nuevos materiales o proce-sos, pueden encontrarse varias impurezas que pueden no ha-ber estado presentes en la síntesis básica o inicial de un API. Después de la publicación de monografías en la Farmacopea de los Estados Unidos, la Farmacopea Europea, la Farma-copea Británica, la Farmacopea India y la Farmacopea Ja-ponesa, pueden no tener un control de estas impurezas que se forman debido a diferentes esquemas de proceso. Después de la publicación de la monografía, las compañías tienen que cambiar el método analítico o el control de estas impurezas como impurezas no farmacopeicas, incluyendo las impurezas genotóxicas, con métodos analíticos separados tales como la cromatografía de líquidos de alta resolución (HPLC) o la cro-matografía de gases (CG).


Por ejemplo, durante la síntesis del linezolid, se forman impurezas basadas en un compuesto bis-linezolid y un bis-bencilo debido al proceso de patente no infringido (47-49). Algunas patentes publicadas tienen diferentes impurezas de proceso potenciales, las cuales no pueden separarse en un solo método de HPLC, y que resulta de las diferentes rutas de síntesis a la ruta de síntesis en la patente básica (47-55).

El pemetrexed disódico heptahidratado, el API del Alimta de Eli Lilly, es un antifolato multidirigido usado para tratar el mesotelioma y es un tratamiento de segunda línea para cán-cer pulmonar de células no pequeñas. Alimta está también bajo investigación para otros múltiples cánceres (56). Cada proceso de patente no infringida tiene diferentes impurezas potenciales (ver Figura 1, Impurezas de Proceso 1, 2, 3 y 4) (57-60). Puede no ser posible analizar estas impurezas en un solo método de HPLC.

Impurezas debidas al anillo de piperazinaLa porción de piperazina está presente en la estructura quí-mica de más de 200 fármacos. La biotransformación del anillo de la piperazina involucra varias reacciones metabó-licas bien conocidas, incluyendo N-oxidación, hidroxilación, N-dealquilación, y rompimientos del anillo a etilendiaminas N-sustituidas así como N,N’-disustituidas. Adicionalmente, se han reportado varias vías metabólicas inesperadas para el anillo de la piperazina: N-glucuronidación, N-sulfonación, formación de carbamoil glucurónido, y aductos de glutatión (61). Algunos compuestos que contienen el anillo de la pipe-

Figura 3: Anillo de piperazina y metabolitos de levofloxacina y ciprofloxacina. Farm.Eur. es Farmacopea Europea, USP es Farmacopea de EEUU. CAS No. se refiere al número del Chemical Abstracts Service (CAS).

Impureza de degradaciónadicional

OH

OO

ON

F

H2NHN OH

OO

ON

F

HN

HONH

NO

HN

OH

OO

ON

F

H2N

OH

OO

O

F

NN

OHC

P4Impureza de

fotodegradación

P7Impureza de

fotodegradación

P9Impureza de

fotodegradación

P2Impureza de

fotodegradaciónP3

Impureza defotodegradación

P5Impureza de

fotodegradación

P10Impureza de

fotodegradación

OH

OO

ON

F

NNO

OOH

OO

ON

F

NHN

O

OH

OO

ON

F

NHNO

OH

OO

ON

F

HNN

Impureza A (USP)Impureza de proceso

desmetil P6impureza de

fotodegradación

Impureza no farmacopeicaClorometilo

Impureza dedegradación

adicional

Impureza de degradación

adicional

Impureza C (USP)N-óxido

P8 Fotodegradación

Impureza B (USP)Diamina

OH

OO

ON

F

NN+Cl-

Cl

OH

OO

ON

F

N+ N+Cl-

Cl-OH

OO

ON

F

NN

O

Levofloxacina

OH

OO

O

F

NN

OH

OO

ON

F

Reacción metabólica típica del anillo de piperazina con un pequeño N-sustituto

N NH

NHNH2R

RH

NR

N

NR

NRR

H, Me, Et H, Me, EtH, Me, Et

N+O-

N+ N+Cl-

Cl-

OH

OO

NN N

FO O

HO

N

F

OH

OO

NNHN

HOHO

OH

OOF

NHNH2N

Impureza C (Farm.Eur.)MetabolitoEstándar de Referencia

F OH

OO

NH2N

OH

OOF

NHO

O OS N

N

OH

OOF

NOH

OOF

NN

NN

OO

H

Sulfo-ciprofloxacinaCAS No. 105093-21-8

Metabolito 2

Oxo-ciprofloxacinaCAS No. 110322-52-1

Metabolito 3

Formil-ciprofloxacinaCAS No. 93594-39-9

Metabolito 4

MetabolitoN-óxido

CAS No: 105394-83-0

OH

HN

OOF

N

N

F

N

N

O

O

HN

OH

NNHN

Ciprofloxacina

OOF

Cl

OH

OO

NO O

HO

N N N

F

OH

OO

N

F

O NH N

OH

OO

NNHN

CAS No: 93107-11-0

razina indican que el anillo es normalmente estable metabó-licamente cuando ambos átomos de nitrógeno son sustituidos con grupos mayores que el etil.

La ausencia de degradación parcial del anillo de piperazina para formar la etilendiamina en la olanzapina (2-metil-4-(4-metil-1-piperazinil)10H-tienol[2,3-b][1,5]benzodiazepina) es levemente sorprendente. Se han reportado algunos metabolitos principales en plasma y orina de humanos, tales como el 4’-N-glucurónido (61, 62). Varios otros metabolitos también fueron reportados en orina de ratones, ratas, monos y orina (63). Sin embargo, la impureza etilendiamina no está reportada como metabolito e impureza del proceso (ver Figura 2).

Cuando uno de los átomos de nitrógeno es sustituido por hidrógeno en el anillo de la piperazina, ya sea metilo o etilo, se observa normalmente la formación de etilendiamina. Un ejemplo es la levofloxacina, ácido S-(-)-9-fluoro-2,3-dihidro-3-metil-10-(4-metil-1-piperazinil)-7-oxo-7H-pirido[1,2,3-de][1,4] benzoxazina-6-carboxílico, el cual es el (S)-isómero de la ofloxacina. En la levofloxacina, el átomo de nitrógeno de la piperazina es sustituido con metilo debido a varias impurezas de fotodegradación (ver P 2 a P 10, Figura 3) (64-67). También se observan algunas impurezas del proceso (ver Figura 3). Si el proceso de levofloxacina involucró metilendicloruro como solvente, puede formarse una impureza cloro metil, y después del aislamiento del producto final, la misma impureza puede convertirse a una impureza de piperazina cíclica di-cuartenaria.

Adicionalmente, cuando el átomo de nitrógeno de la ci-profloxacina (ácido 1-ciclopropil-6-fluoro-1,4-dihidro-4-oxo-


Figura 4: Impurezas de proceso, genotóxicas y metabolitos del linezolid.

F

F

F F F

NNH

Metabolito 3

Hidroxietil glicinaMetabolito 2

Ácido aminoetoxi acéticoMetabolito 1

Linezolid B





6+Cl -

Metabolito 4(Lactona)

O

OO

NNHNH

NH

O

O

F

N

O

O

N N N

O

F F

N

N N

N

N

O

O

O

F F F

N

N

O

O

O

O

O

N

N

N NNH

NH

NHNH

NH2

N

O

O

Bis-LinezolidImpureza del proceso

11

7Degradación forzada (H2O2)

9Degradación forzada (base)

8Degradación forzada (base)

impureza

US5688792Proceso en 4 etapas

Materia de inicio clave (A)

5(R)-glicidil butirato

Penúltima etapa4

321

Materia prima de inicioImpurezas genotóxicas

LinezolidImpurezas genotóxicas

Hidrólisisadicional

O

O

O

F

F

NO

ONO

O

OH

OH

O

O

O O N NO

O

OO

OO

O

O

NH

OHO

HO

HO

N N N NNHNH3

OSO2CH3

Cl

F

NH

NN

OO

O

O

OO

O

O N

NH N

N

N NHCbz

N

F

F

FFF

F

HOLinezolidImpureza tautomérica

F

O

O

O

O

O OO

O

N NH2NO2

NO2

ONO

OO

OH

O

OO

N N

F

O

OO N N

F

O

O

O OO

O

O

HO

Impurezas

7-(piperazina-1-il) quinolina-3-carboxílico) es sustituido por hidrógeno en el anillo de la piperazina, se forman varios meta-bolitos e impurezas del proceso (ver Figura 3) (68-74). Cuando se sustituye el nitrógeno con hidrógeno durante la reacción, también se observan dos impurezas de dímeros (dímero de cicprofloxacina F-F y dímero de ciprofloxacina F-Cl) (75).

Impurezas genotóxicasNo existía un documento específico sobre el control de im-purezas genotóxicas antes del 2000. Las guías del ICH hacen referencia a compuestos de toxicidad inusual. Las impurezas genotóxicas son compuestos químicos que pueden ser mutagé-nicos y podrían potencialmente dañar al ADN (76). Los agen-tes no mono-alquilados se clasifican como genotóxicos debido a la naturaleza de los grupos funcionales que poseen y también de los derivados de anilina relacionados. Adicionalmente, los pasos de formación de sales pueden introducir impurezas geno-tóxicas. Algunos ejemplos incluyen la formación de metil clo-ruro como reacción colateral del ácido clorhídrico en metanol o ésteres de ácido metansulfónico como subproductos del paso de formación de la sal del ácido metansulfónico en solventes con base alcohólica (77, 78).

La EMA publicó guías sobre el umbral de problema toxi-cológico (TTC) que recomendó límites para la exposición a impurezas genotóxicas potenciales de 1.5 mcg por día para los fármacos comercialmente aprobados (79). De acuerdo a las

guías, se requerirá el análisis para todas las impurezas poten-ciales de una ruta de síntesis del API que contiene elementos estructurales que son la causa de problema para el potencial genotóxico utilizando la bien establecida prueba de Ames en Salmonella. La prueba de Ames es una prueba selectiva que se utiliza para ayudar a identificar los químicos que afectan la estructura del ADN. La prueba expone a la bacteria Salmonella a los químicos y busca cambios en la manera en que se de-sarrolla la bacteria. Estos cambios resultan en mutaciones que se presentan cuando se altera la estructura del ADN en ciertos lugares y la prueba del micronúcleo para la mutagenicidad (80, 81). Los umbrales de calificación recomendados con base en la dosis diaria máxima para sustancias farmacéuticas y para pro-ductos farmacéuticos se dan en el ICH Q3A e ICH Q3b (7, 8). La serie de datos del TTC fue realizada desde la perspectiva de un químico orgánico que desarrolla tecnología de procesos para los APIs (82). Como parte de la guía del EMA, los diseñadores del proceso del API son instruidos para evitar todas las situacio-nes posibles que podrían llevar a la presencia de impurezas que poseen potencial genotóxico en cualquier nivel en los APIs.

Durante el establecimiento del mecanismo de control, de-ben considerarse otros factores, tales como la reactividad, so-lubilidad y volatilidad. La acción no debe basarse sólo en la presencia de estructuras de alerta. Es importante hacer evalua-ciones sobre una base de caso por caso, y deben considerarse los datos precedentes, tales como la etapa de formación de la


impureza, la reactividad y el acarreo hasta el API, la entrada de otras rutas, los resultados de la prueba de Ames, y los datos de estructuras estrechamente relacionadas.

Durante el desarrollo del proceso, puede introducirse una impureza genotóxica como material de inicio, reactivo, inter-medio, catalizador, sub-producto, isómero o producto de degra-dación (83). Los aluros de alquilo utilizados en la síntesis son genotoxinas (84). Lo mismo también puede generarse durante la síntesis química cuando un contra-ión salino (p.ej., haluro de hidrógeno) de una sustancia farmacéutica reacciona con alco-holes cuando se utilizan como medio solvente.

Las genotoxinas etil cloruro, metil cloruro e isopropil clo-ruro fueron generados durante la preparación de las sales de clorhidrato de etanol, metanol y alcohol isopropílico (solven-tes listados en el ICH), respectivamente, a menor temperatura (<5°C) como el parámetro clave de estas impurezas.En los sol-ventes de alcohol, cuando el HCL fue acuoso al 37% o como gas, se crea la oportunidad máxima para formar estas impurezas alquil haluros en niveles traza. Estas impurezas son detectables en CG a nivel de ppm. El ácido metan sulfónico (mesilato) el ácido bencen sulfónico (besilato) y el ácido p-toluensulfónico (tosilato) son usados comúnmente como contra-iones para for-mar sales del API (85-87). Las interacciones de estos ácidos con alcoholes residuales pueden llevar a impurezas genotóxi-cas. Los sulfonatos de alquil metano, sulfonatos de alquil ben-ceno, y sulfonatos de alquil p-tolueno pueden combinarse con el imatinib mesilato, la amlodipina besilato y la denagliptina tosilato, respectivamente (88, 89).

El énfasis en las impurezas genotóxicas está creciendo, lo que crea desafíos tanto para los químicos de síntesis como para los químicos analíticos para desarrollar métodos eficientes y sensibles para detectar impurezas a bajos niveles (es decir, por debajo del TTC < 1.5 µg/día), lo cual algunas veces no es fac-tible y la cual incrementa el tiempo y el costo de desarrollo del fármaco.

El linezolid (S)-N-[[3-[3-fluoro-4-(4-morfolinil)fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]metil]-acetamida, tiene alertas estructurales genotóxicas y representa una nueva clase de antibióticos, las oxazolidinonas. Los estudios de degradación forzada son una parte importante del proceso de desarrollo del fármaco y se usan cada vez más en el análisis de nuevas moléculas. Estos estudios pueden dar diferentes impurezas que pueden no ser formadas durante la optimización del proceso y la validación de la manufactura, pero estas impurezas deben ser controla-das de acuerdo a las guías del ICH. Los autores han observado dos impurezas durante un estudio de degradación forzada en condiciones de peróxido y alcalinas, los Compuestos 7, 8 y 9 (ver Figura 4), los cuales son alertas estructurales para la geno-toxicidad, y las cuales deben ser controladas de manera que la exposición a éstas sea menor de 1.5 µg/día con base en la dosis diaria máxima del linezolid.

El material de inicio clave del linezolid (A) muestra alera de genotoxicidad y contiene otros cinco intermedios, los Com-puestos 1, 2, 3, 4 y 5 (ver la Figura 4). El Compuesto A se

convierte al fármaco final y éste contiene la Impureza 6 Metilo, la Impureza 12 Amina, la Impureza 13 Des Fluoro, la Impureza 14 Cloro, y la Impureza 15 O-Acetilo; estas son las impurezas del proceso y tienen alerta de genotoxicidad (49). Durante los estudios en humanos, de la cantidad total de linezolid adminis-trado, sólo el 30% se eliminó a través de los riñones. Su parte principal se metabolizó por oxidación de su anillo morfolina, lo que resultó en la formación de dos metabolitos (ver Figura 4): metabolito ácido amino etoxi acético y metabolito hidroxi etil glicina (es decir, un metabolito urinario principal).

ConclusiónLa Parte II de este artículo examinó las impurezas que están

asociadas con las moléculas del fármaco que tienen uno o más centros quirales, APIs existentes en varias formas cristalinas, sustancias farmacéuticas con la porción de piperazina, y APIs desarrollados por nuevos procesos. La Parte II también revisó en la aplicación extendida del TTC a los farmacéuticos. Para garantizar la calidad y la seguridad de los farmacéuticos du-rante el desarrollo de fármacos, se ha propuesto un concepto de calidad que se adapta a las guías ICH y los cuales están concen-trados en los perfiles de impurezas calificados.

La Parte III, a ser publicada en el siguiente número de Phar-maceutical Technology, examinará varias rutas de degradación de APIs, impurezas que surgen de la interacción API-excipiente durante la formulación, impurezas de metabolitos, varios méto-dos analíticos para medir los niveles de impurezas y las medidas para controlar las impurezas. La Parte I, publicada en este nú-mero, examinó los tipos y orígenes de las impurezas (11).

Referencia 1.FDA,Guidance for Industry—ANDAs: Impurities in Drug Products

(Rockville,MD,Aug.2005). 2.FDA,Guidance for Industry—ANDAs: Impurities in Drug Substances

(Rockville,MD,Jan.2005). 3.S.Görög,Identification and Determination of Impurities in Drugs

(ElsevierScience,Amsterdam,2000). 4.S.Ahuja,Impurities Evaluation of Pharmaceuticals(MarcelDekker,

NewYork,1998). 5.S.HovorkaandC.Schöneich,J. Pharm.Sci.90(3),253–269(2001). 6. J.Roy,AAAPSPharmSciTech3(2),1–8(2002). 7. ICH,Q3A(R)Impurities in New Drug Substances(Feb.2003). 8. ICH,Q3B(R)Impurities in Drug Products(Nov.2003). 9. ICH,Q3C(R5)Impurities: Guideline for Residual Solvents(March

2011).10. ICH,Q1A(R2)Stability Testing of New Drug Substances and Pro-

ducts(Nov.2003).11. K.R.Wadekaretal.,Pharm. Technol.36(2),46–51(2012).12. B.C.Allen,K.SCrump,andA.M.Shipp,Risk Anal.8(4),531–544

(1988).13. S.W.BaertschiandD.W.Reynolds,“Introduction”inPharma-

ceutical Stress Testing: Predicting Drug Degradation,J.Swarbick,Ed.(Taylor&Francis,NewYork,2005),pp.4–8.

14. S.Ahuja,Chiral Separations by Chromatography(OxfordUniversityPress,NewYork,2000).

15. S.Ahuja,Chiral Separations by Liquid Chromatography,ACSSym-posiumSeries471(AmericanChemicalSociety,Washington,DC,1991).


Impurezas

16. J.Trofastetal.,Chirality3(6),443–450(1991).17. B.Waldeck,Chirality5(5)350–355(1993).18. L.Gillespieetal.,Circulation25,281–291(1962).19. H.Kubotaetal.,Chem. Pharm. Bull.40,1619–1622(1992).20. R.B.Carter,J.Pharmacol. Exp. Ther.234(2),299–306(1985).21. Chiral Agonists of Histamine in Fornitier in Histamine Research

(Oxford,1985),pp.39-46.22. M.E.Goldmanetal.,J. Mol. Pharmacol.25(1),18–23(1984).23. W.M.Welchetal.,J. Med. Chem.27(11),1508–1515(1984).24. B.K.Koeetal.,J. Pharmacol. Exp. Ther.226(3),686–700(1983).25. T.deBoeretal.,Chromatogr.26(2),156–165(2012).26. TGA,Australian Public Assessment Report for Asenapine(Woden,

Australia,April2011).27. S.G.Allenmark,Chromatographic Enantioseparation: Methods and

Applications(EllisHorwood,Chichester,1991).28. G.Gubitz,Chromatographia30,555–564(1990).29. D.E.Drayer,Clin. Pharmacol. Ther. 40(2),125–133(1986).30. F.J.Jamali,J. Pharm. Sci.78(9),695–715(1989).31. “FDA’sPolicyStatementfortheDevelopmentofNewStereoisomer

Drugs,”Chirality4(5),338–340(1992).32. H.Wilsonetal.,J. Pharm. Biomed. Anal.11(11–12),1167–1173

(1993).33. A.G.Rauws,Chirality6(2),72–75(1994).34. M.Grossetal.,Drug Inf. J.27(2),53–457(1993).35. W.L.Heydorn,Pharm. News2,19–21(1995).36. ICH,Q6ADocument, Specification for New Drug Substances and

Products: Chemical Substances,Step2version(1992).37. J.Haleblianetal.,J. Pharm. Sci.58(8)911–929(1969).38. G.A.Stephensonetal.,Adv. Drug. Deliv. Rev.48,67–90(2001).39. ICH,Q6ASpecification:Test Procedures and Acceptance Criteria for

New Drug Substances and New Drug Products: Chemical Substances (1999).

40. G.G.Z.Zhangetal.,Adv. Drug Deliv. Rev.56(3),371–390(2004).41. S.R.Vippaguntaetal.,Adv. Drug Deliv. Rev.48(1),3–26(2001).42. P.B.Molinoff,The Pharmacological Basis of Theraputics(McGraw

Hill,NewYork,1996),pp.399–430.43. S.M.Reutzel-Edens,Cryst. Growth Des.3(6)897–907(2003).44. EliLilly, “OlanzapinePolymorphCrystalForm,”USPatent

5,736,541(April1998).45.H.Y.Tongetal.,Pharm. Res.18(6),852–858(2001).46. H.H.Tongetal.,Pharm.Res.20(9),1423–1429(2003).47. D.Clemettetal.,Drugs59(4),815–827(2000).48.Teva Pharmaceutical Industries, “Isolated Bis-Linezolid,

Preparation Thereof and Its Use as a Reference Standard,WO2006/091848A2,Aug.2006.

49. NeulandLaboratories,“AProcessforthePreparationof(5S)-(N)-[[3-[3-fluoro-4-4(4-morpholinly)phenyl-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]acetamide,”WO2010084514A2,July2010.

50. SymedLabs,“NovelProcessforthePreparationofLinezolidandRelatedCompounds,”USPatent2007/0032472,Feb,2007.

51. B.A.Peralman,“ProcesstoProduceOxazolidiones,”USPatent2002/0095054,July2002.

52. Pfizer,“ProcessforPreparingLinezolid,”WO2007/116284,Oct.2007.

53. Pharmacia&Upjohn,“ProcesstoPrepareOxazolidinones,”USPatent5837870,Nov.1998.

54. JubilantLifeSciences,“ProcessforthePreparationofLinezolid,”WO2011/114241,Sept.2011.

55. PharmaciaandUpjohn,“SubstitutedOxazineandThiazineOxa-zolidinoneAntimicrobials,”USPatent5688792,Nov.1997.

56. D.C.MChanetal.,Curr. Med. Chem.13(4),377–398(2006).57. FortressMetroHainanTianyuanPharmaceuticalTechnology

Co.,Ltd.,“NitroCompoundsandthePreparationofPemetrexedCN1827604A,Sept.2006.

58. WuTorrent,“PemetrexedIntermediatesandPreparationMethods,CN101085775A,Dec.2007.

59. Dr.Reddy’sLaboratories,“ProcessforPreparingPemetrexed,WO2011/019986A2,Feb.2011.

60. D.P.Kjelletal.,Org. Proc. Res. Dev.9(6),738–742,2005.61. K.Kassahunetal.,Drug Metab. Dispos.25(1),81–93(1997).62. K.Kassahunetal.,Drug Metab. Dispos.26(9),848–855(1998).63. E.Mattiuzetal.,Drug Metab. Dispos.25(1),573–583(1997).64.M.LalithaDevietal.,J. Pharm. Biomed. Anal.50(5),710–717

(2009).65.Y.Yoshidaetal.,Arzneimittelforschung43(5),601–606(1993).66.J.Sunderlandaetal.,J. Antimicrob. Chemother.47(3),271–275

(2001).67. A.V.Polishchuketal.,High Energy Chemistry42(6),459–463

(2008).68. W.Gau,etal.,Arzneimittel Forschung36(10),1545–1549(1986).69. P.Mojaverianetal.,J. Pharm. Biomed. Anal.16(3),439–445(1997).70. A.Taichengetal.,Applied Catalysis B: Environmental94(3–4),

288–294,2010.71. M.Mellaetal.,Helvetica Chimica Acta84(8),2508–2519(2001).72. K.A.Thabajetal.,Polyhedron26(17),4877–4885(2007).73. T.G.Vasconcelosetal.,Chemosphere76(4),487–493(2009).74. K.Torniainenetal.,J. Pharm. Biomed. Anal.15(7),887–894(1997).75. K.TovarnaZdravil,“ProcessforPreparingPurifiedCiprofloxacin,”

WO2005/075430,Aug.2005.76. R.J.IslamMetal.,J. Pharm. Sci.90(5),541–544(2001).77. H.VHogerzeiletal.,British Medical Journal304,210–214(1992).78. R.J.BhuiyanKetal.,Indian Drugs34(11),634-636(1997).79. EMA,Guideline on the Limits of Genotoxic Impurities(London,

June,2006).80. B.N.AmesandL.S.Gold,Proc. Nat. Acad. Sci. USA87(19),7772–

7776(1990).81. B.N.AmesandL.S.Gold,Proc. Nat. Acad. Sci. USA87(19),7777-

7781(1990).82. M.A.Cheesemanetal.,Food Chain Toxicol.37,387–412(1999).83.D.A.Piersonetal.,Org. Proc. Res. Dev.13(2),285–291(2009).84. D.P.Elder.etal.,J. Pharm. Biomed. Anal.48(3),497–507(2008).85. D.P.Elder.etal.,J. Pharm. Biomed. Anal.46(1),1–8(2008).86.D.P.Elder.etal.,J.Pharm.Sci.99(7,)2948-2961(2010).87. G.E.Taylor.etal.,J. Chromatogr A1119(1–2),231–237(2006).88.K.Ramakrishna.etal.,J. Pharm. Biomed. Anal.46(4),780–783

(2008).89. N.V.V.S.S.Raman.etal.,J. Pharm. Biomed. Anal.48(1),227–230

(2008).90. J.G.Slatteretal.,Drug Metab. Dispos.29(8),1136–1145(2001).91. N.Plocketal.,Drug Metab. Dispos.l35(10),1816–1823(2007).92. Wynaldaetal.,Drug Metab. Dispos.28(9),1014–1017(2000).PT

Informes y Contrataciones:Tel: 52 (55) 5659-8880, 5536-2100, 5543-1486

Fax: 52 (55) 5659-8879E-mail: [email protected]


La tecnología de plataforma se está volviendo una estrategia popular en la industria para el bioproceso, pero ¿cómo están

usándola las compañías? Pharmaceuti-cal Technology platicó con expertos de la industria para conocer más del tema: Morrey Atkinson, PhD, CSO y vicepre-sidente de Investigación y Desarrollo y Manufactura de Sustancias Farmacéu-ticas en Cook Pharmica; Peter Moesta, PhD, vicepresidente senior de Manu-factura de Biológicos y Desarrollo de Procesos en Bristol-Myers Squibb; y Jim Powell, gerente de desarrollo de negocios en Ashai Kasei Bioprocess.

PharmTech: ¿Cómo podrían las tecnolo-gías de plataforma aplicarse a los pro-cesos corriente arriba y corriente abajo? ¿Es una más fácil que la otra?

Atkinson (Cook): No es fácil desa-rrollar plataformas para ya sea corriente arriba o corriente abajo, sólo es dife-rente. La principal diferencia en el de-sarrollo de procesos de plataforma para cualquiera es que, en la mayoría de los casos, uno desarrolla los procesos co-rriente arriba para la línea celular y el sistema de expresión, mientras que los procesos corriente abajo se adaptan a la propia molécula. Si las moléculas son de

Tecnologías de PlataformaModerado por Erik Greb y Angie Drakulich

La estandarización del bioproceso corriente arriba y corriente abajo está creciendo, aunque necesitan resolverse varios enredos.

rePorTe eSPecial: TecnoloGía De PlaTaForma

tipo similar, entonces el proceso corrien-te abajo se vuelve fácil para desarrollar.

En términos de dificultad, las líneas celulares y los sistemas de expresión son inherentemente variables, y la va-riabilidad de clon a clon se suma a la complejidad. Los factores de escala son también más difíciles de controlar en el cultivo celular y la fermentación. En general, la corriente arriba posee por lo tanto un reto ligeramente mayor, supo-niendo que las moléculas están en una clase o categoría dada.

Moesta (Bristol-Myers): Con el ni-vel actual de conocimiento en biología molecular y expresión, las tecnologías de expresión son más fáciles de desa-rrollar para los procesos corriente arriba. La identificación de una cepa preferida o línea celular para la expresión micro-biana o en mamíferos, combinada con un vector de expresión bien desarrollado, es el primer paso en el establecimiento de una plataforma de producción. Este paso permite el uso de condiciones estandari-zadas de fermentación o de cultivo ce-lular que requieren medios limitados y optimización del abastecimiento, El uso de sistemas de expresión de plataforma y condiciones corriente arriba permite la generación de experiencia significati-va en el proceso y forma la base para el

desarrollo de plataformas corriente abajo hasta el mayor alcance posible.

Es más fácil desarrollar un proceso estandarizado para los pasos iniciales corriente abajo (p.ej., centrifugación y filtración de profundidad para pro-ductos del cultivo celular). Para anti-cuerpos monoclonales (mAbs) donde la interacción dominio de proteína Fc - Proteína A puede ser explotada para capturar la proteína de caldos de culti-vo celular clarificados, son posible pa-sos adicionales de la plataforma (p.ej., cromatografía de afinidad basada en la Proteína A e inactivación viral y pasos de filtración). Los pasos finales de pu-rificación (es decir, pulido) necesitan ser adaptados al anticuerpo particular a mano y generalmente requieren optimi-zación individual. Para otras proteínas, el proceso corriente abajo se vuelve me-nos dócil para el esquema de platafor-ma. Los pasos individuales del proceso pueden ser estandarizados, pero necesi-tarán reunirse en piezas y optimizarse sobre una base de caso por caso.

BMS está desarrollando moléculas a las cuales les aplicamos técnicas ba-sadas en plataformas, incluyendo anti-cuerpos y adnectinas. Pero aún cuando se enfrentan con clases bien definidas de proteínas, los desafíos clave para establecer plataformas de producción son resultado de propiedades únicas de las proteínas individuales, tales como la heterogeneidad de la carga, las diferen-cias causadas por modificaciones post-traslacionales, y estabilidad. Estas pro-piedades únicas pueden impactar tanto la capacidad de la célula para expresar una proteína correctamente plegada y estable así como la purificación de una sustancia farmacéutica homogénea.

PharmTech: ¿Podría una plataforma para la purificación acomodar variacio-nes entre los mAbs? ¿Es posible desa-rrollar una plataforma de purificación para varias clases de productos (p.ej., mAbs y productos enzimáticos?

Atkinson (Cook): La plataforma de procesos de purificación debe tratar con impurezas tanto del proceso como las relacionadas con el producto. Con los procesos de anticuerpos, las impurezas relacionadas con el proceso tienden a dominar el desarrollo de la plataforma.


La remoción de proteínas de la célula huésped (HCP), en particular, es gene-ralmente un conductor primario.

Para las impurezas relacionadas con el producto, la mayoría de los procesos del anticuerpo son habitualmente do-minados por la remoción de agregados de mayor peso molecular, seguido por formas sujetas y otras variantes de car-ga. Esta es la razón por la que muchas plataformas usan un paso de afinidad,

seguido por alguna combinación de se-paración con intercambio iónico y/o en modo mixto.

Es importante señalar que un pro-ceso de plataforma para purificación de anticuerpos debe adecuar tanto la varia-ción de carga como de hidrofobicidad entre las propias moléculas. La región constante de la mayoría de las inmuno-globulinas es consistente en la conducta física y química, pero los cambios sim-ples de aminoácidos en regiones varia-bles pueden cambiar drásticamente el punto isoeléctrico (pI) de la proteína o la hidrofobicidad regional relativa. Por lo tanto el proceso debe ser capaz de re-mover un amplio rango de variantes de carga así como varias especies hidrofó-bicas (p.ej., agregados).

Moesta (Bristol-Myers): Los mAbs, las proteínas de fusión Fc y las adnectinas desarrolladas por Bristol-Myers Squibb tienen grandes regiones conservadas, que resultan en propiedades físicas que le permiten a uno lograr la vasta mayoría de purificación utilizando tecnología de pla-taforma. La heterogeneidad de la carga en la región variable y las modificaciones post-traslacionales requieren entonces pasos de pulido optimizados individual-mente. Para los anticuerpos, esto es ha-bitualmente una combinación de un paso de intercambio aniónico (ya sea en modo de paso de flujo o en modo de unión y elución) acoplado con un segundo paso cromatográfico. Uno debe evaluar el ob-jetivo de purificación del remanente, se-leccionar el mejor método y optimizarlo. La inactivación viral y los pasos de filtra-


“El aumento gradual, por el contrario, es el método preferido.” – Jim Powell, Asahi Kasei Bioprocess

ción, así como la diafiltración y los pasos de concentración pueden ser estandariza-dos y adaptarlos con una plataforma de formulación del producto farmacéutico si se dispone de ella.

PharmTech: ¿Es posible desarrollar una plataforma de purificación para varias clases de productos (p.ej., mAbs y pro-ductos enzimáticos)?

Atkinson (Cook): El desafío en el de-sarrollo de procesos de plataforma que cubren varias clases crece conforme crece la diversidad molecular. Los anti-cuerpos y las proteínas de fusión pare-cidas a anticuerpos pueden ser tratados como una clase amplia, pero las enzimas y otras proteínas recombinantes tendrán muy diferentes características molecula-res. De manera que fuera de las amplias generalidades de la plataforma, tales como no más de 3-4 columnas, todo el proceso acuoso con buffers estándar y sales, los sistemas de filtración viral es-tándar, y así sucesivamente, las platafor-mas serán de otra manera más probable que sean bastante divergentes para las diferentes clases de proteínas.

PharmTech: ¿Pueden las plataformas de purificación adecuarse a los títulos en aumento que los procesos corriente arriba están produciendo?

Atkinson (Cook): Los títulos en as-censo son tanto una bendición como una maldición para la productividad de la unidad corriente abajo. La capa-cidad de la mayoría de las resinas de cromatografía es básicamente suficien-te para los títulos incrementados, pero el consumo del buffer y el rendimiento se vuelven un retos con títulos muy al-tos. En este caso, limitando el número de operaciones unitarias, por ejemplo, cambiando de un proceso de anticuerpo con tres columnas a un proceso de dos columnas se vuelve mucho más atracti-vo. Las soluciones de ingeniería, tales como el mezclado del buffer e incluso posiblemente la cromatografía de lecho

movible simulado, también pueden ser consideradas para manejar la producti-vidad incrementada.

La mayoría de las operaciones uni-tarias corriente abajo, con excepción de la filtración viral, son inherentemente escalables a una escala industrial. Yo creo que la filtración viral se ha vuelto el cuello de botella más grande corrien-te abajo para los procesos de título alto. La mayoría de las operaciones unitarias con cromatografía pueden escalarse efectivamente, pero la necesidad de usar un filtro costoso, de bajo rendi-miento puede crear un cuello de botella ineficiente en el proceso global de pu-rificación para productos derivados de células de mamífero.

Los retos del escalamiento incluyen el alto costo anticipado para los consu-mibles (p.ej., resinas, bolsas, filtros), así como los desafíos con el manejo de líquidos. Los volúmenes de granel del líquido y las permanencias intermedias son inherentemente ineficientes. Las soluciones de ingeniería para la trans-ferencia de líquidos, el mezclado y la minimización de almacenamiento de líquidos deberían ser exploradas.

Moesta (Bristol-Myers): La tecnolo-gía disponible actualmente puede alcan-zar la manufactura de proteínas hasta la escala de toneladas métricas, Sin embar-go, a la fecha pocos productos requieren esta gran escala de manufactura.

La demanda cada vez mayor de pro-teínas, combinada con mayores títulos en la fermentación, puede facilitar la implementación de tecnologías alterna-tivas, tales como la precipitación y cris-talización de proteínas. Estas tecnolo-gías proveen un medio para mejorar el rendimiento en la purificación mientras reducen significativamente el costo. Al-gunos ejemplos incluyen los productos de fraccionamiento de sangre y la insu-lina recombinante.

En reto clave para el escalamiento es la cromatografía, porque hay límites físicos basados en las características de flujo de la resina (p.ej., retropresión y compresión). El siguiente paso para la industria es el uso de tecnología de lecho movible simulado, la cual puede incrementar el rendimiento.

Powell (Asahi): Los ingenieros de proceso pueden adaptar los títulos cada


vez mayores utilizando una combina-ción de sistemas de manejo de líquidos y modernos filtros para remoción de virus. Debido a que la capacidad para crear rápida y de manera reproducible

buffers precisos en un espacio mínimo es un cuello de botella común durante el proceso corriente abajo, Asahi Kasei Bioprocess ofrece los sistemas de dilu-ción de buffer en línea IBD para gene-rar buffers diluidos a demanda para la captura, pulido, y remoción de virus. Las plataformas a la medida se integran fácilmente con el equipo existente para mejorar la eficiencia de la purificación.

Adicionalmente, los filtros de re-moción de virus de la siguiente gene-ración facilitan un proceso confiable en

concentraciones de hasta 50 g/L. Antes de procesar títulos altos, debe conside-rarse la física básica de la producción. Dichos factores incluyen la viscosidad del material nutriente, el mecanismo de

transferencia de masas y la eficiencia del filtro. La purificación se hace más fácil ya que la proporción de contami-nantes con respecto al producto se re-duce, aunque debe tenerse precaución ya que los niveles altos de producto con frecuencia reducen la viabilidad de las células.

PharmTech: Con respecto al escala-miento, ¿Cómo se comportan las pla-taformas de proceso corriente abajo? ¿Existen limitaciones?

“Los métodos analíticos, por definición deberían ser, en teoría, más adaptables a la estandarización de la plataforma,.” – Morrey Atkinson, Cook Pharmica

Moesta (Bristol Myers): Las plan-tas grandes, como la planta Devens de Bristol-Myers en Massachusetts, puede tener largos recorridos de tubería entre las piezas de equipo con volúmenes en espera significativos. Si está apropiada-mente diseñada, la tubería del proceso drena ya sea por gravedad o puede ser sopleteada con aire comprimido, mi-nimizando las pérdidas. Las carcasas de los filtros frecuentemente requieren lavado con agua para una recuperación adecuada del producto. Si se optimiza apropiadamente, el comportamiento del proceso a gran escala puede cumplir o exceder el observado a escala menor.

Powell (Asahi): El aumento gradual, por el contrario, es el método preferi-do. Durante el escalamiento, una ins-talación cambia a columnas de mayor diámetro y carcasas de filtros antes de lanzarse a los trenes de las unidades de producción en paralelo. Además de la disposición de los reactivos, los retos adicionales incluyen espacio así como el uso de agua y buffer.

Pueden requerirse tanques de per-

El lugar para los amantes de sus mascotas

Recibe consejos e información para el cuidado de tu mascota y Consulta a Expertos que responderán a tus principales inquietudes sobre:

•

Comportamiento / Entrenamiento•

Alimenmtación•

Higiene•

Control de plagas•

Enfermedades / padecimientos comunes •

y másComparte experiencias con otros dueños de mascotasConoce a otras mascotas como la tuyaEncuentra pareja para tu mascotaCompra regalos para tu mascota

Síguenos en...

CHAT MASCOTAS


manencia para subproductos que no pueden liberarse directamente al medio ambiente. Sin embargo, los sistemas de cromatografía apropiadamente diseña-dos de Asahi Kasei Bioprocess pueden reducir la relación entre el volumen de permanencia y el filtro o la columna de cromatografía de líquidos (LC) para minimizar la carga de desecho y mejo-rar la eficiencia operacional.

PharmTech: ¿Estos problemas de escala-miento requieren soluciones a medida?

Powell (Asahi): Los obstáculos crea-dos por el escalamiento del proceso requieren soluciones a medida hasta un cierto grado, especialmente con respecto a la automatización. Cuando una compañía avanza a la producción comercial, los sistemas de control dis-tribuidos por toda la planta han sido históricamente el método preferido para controlar y reunir datos de cada paso en el proceso. Pero para la producción a escala más pequeña, como la de los fármacos huérfanos, son todavía prefe-ribles las “islas de automatización”.

Un monitoreo más fino y más pre-ciso de esta naturaleza agiliza las ope-raciones y permite que los tanques se abran a las rampas en el momento apro-piado. Los sistemas de control distribui-dos proporcionan mayor acceso a la in-formación en una planta de manufactu-ra, permitiendo así identificar y abordar los problemas relacionados con el equi-po antes de que impacten la producción.

PharmTech: Viendo a futuro, ¿Cómo pueden mejorarse las tecnologías de plataforma para los métodos analíticos? ¿Pueden los métodos estandarizarse para detectar proteína contaminantes, proteínas de células huésped y nivel de proteína? ¿Cómo podrían ayudar las nuevas tecnologías o métodos?

Atkinson (Cook): Los métodos analí-ticos, por definición deberían ser, en teo-ría, más adaptables a la estandarización de la plataforma. Como se mencionó, el propósito primario es detectar las impu-rezas relacionadas con el proceso y con el producto. El desafío para las impure-zas relacionadas con el proceso es que


cada plataforma corriente arriba pro-duce diferentes impurezas, tales como tipo y cantidad de HCPs (proteínas de células huésped). Desafortunadamen-te, los kits comerciales ‘genéricos’ con frecuencia son pobres sustitutos para los métodos de detección específicos del proceso, pero sí sirven a un propósito cuando se usan consistentemente en una plataforma.

Para las impurezas relacionadas con el producto, el reto es similar al del pro-ceso corriente abajo, y depende de las variantes moleculares específicas. Adi-cionalmente, las tecnologías analíticas empleadas todavía no están estandari-zadas. Las variantes de carga, por ejem-plo, pueden ser detectadas por al menos cuatro métodos, ninguno de los cuales discrimina efectivamente entre diversos tipos de variantes (p.ej., contenido de ácido siálico, deamidación).

Si los métodos de la plataforma se desarrollan en paralelo con el proceso, y son usados y controlados consisten-temente, pueden ser útiles dentro del portafolio en que se emplean. Las im-purezas relacionadas con el proceso son mejor entendidas y controladas y pueden hacerse modificaciones menores para tratar con las impurezas relaciona-das con el producto. Sin embargo, la uti-lidad relativa de la plataforma se dismi-nuye cuando se aplica más ampliamente a través del portafolio de productos.

Los métodos analíticos ideales sepa-rarían e identificarían especies molecu-lares únicas. Sería deseable un método funcional amigable de control de cali-dad y de alto rendimiento, equivalente a un método LC-MS.

Moesta (Bristol Myers): La mayoría de los métodos analíticos directos, tales como el A280, electroforesis capilar, electroforesis en gel de poliacrilamida, enfoque isoeléctrico, y cromatografía de líquidos de alta resolución con exclu-sión por tamaño, son flexibles y se pres-tan por sí mismos a los análisis corriente arriba y corriente abajo. Las metodo-logías más complejas, particularmente para modificaciones post-traslacionales únicas y potencia, no se estandarizan tan fácilmente, particularmente aquéllas

que requieren puntos finales analíticos en el extremo mayor, como la espec-trometría de masas (MS), la resonancia magnética nuclear (RMN), la resonan-cia de plasmón superficial para cinéticas de enlace, y los bioensayos basados en células.

Una vez que los proyectos avanzan a la etapa de estudios clínicos, es aconse-jable darle un vistazo más cercano a los métodos estandarizados y optimizarlos para la molécula en cuestión.

El primer requisito para poder facili-tar el uso de una plataforma analítica es que la línea de células maestras, el vec-tor de expresión y los pasos del proceso corriente arriba y corriente abajo sean estandarizados tanto como sea posible. Mientras mejor caracterizado y estan-darizado sea el proceso, puede crearse una combinación de reactivos anti-suero contra impurezas y HCPs a par-tir de bibliotecas de anticontaminantes pre-hechas para proporcionar suficiente cobertura y sensibilidad. Los métodos de detección de la proteína A son rela-tivamente fáciles de poner en platafor-ma mientras que los métodos para HCP tienden a ser los más desafiantes.

La más nueva instrumentación de resonancia de plasmón superficial está aportando una mejora significativa en el rendimiento y robustez requerida para los ensayos de unión a ligandos y cinéti-ca de enlace. Con clases particulares de moléculas (p.ej., mAbs), la estandariza-ción de reactivos comunes y técnicas de captura puede mejorar y simplificar el desarrollo del método para plataformas de método de actividad de enlace espe-cífica.

Para los bioensayos basados en cé-lulas (potencia), el uso de sistemas co-munes basados en células, y las lecturas de actividad para clases de actividades (p.ej., producción de citocina, migra-ción celular, etc.) pueden reducir signifi-cativamente la cantidad de desarrollo de métodos de novo. También, la estanda-rización de las lecturas tales como medi-ciones de quimioluminiscencia o colo-rimétricas generadas por enzimas en un formato de placa de microtítulos puede además mejorar el rendimiento. PT


Directorio Clasificado

CONSTRUCCIÓN Y SISTEMAS CRÍTICOS / SISTEMAS DE AIRE ACONDICIONADO

EQUIPO DE PROCESO / AISLADORES

MAQUINARIA DE ACONDICIONAMIENTO / BLISTERAS Y ENCARTONADORAS

MAQUINARIA DE ACONDICIONAMIENTO / LLENADORAS Y TAPONADORAS

REVISADORAS DE AMPOLLETAS Y VIALES - DETECTORES DE FISURAS

MAQUINARIA DE ACONDICIONAMIENTO / LLENADORAS Y TAPONADORAS


Cuando usted contacte a alguno de estos anunciantes, por favor m

encione que vió su anuncio en

ÍND

ICE

DE

AN

UN

CIA

NT

ES

PRO

DU

CTO

/SERVIC

IOEM

PRESA

No. PÁ

GIN

AN

O. PA

RA TA

RJETA D

E SER

VICIO

AL LEC

TOR

Accesorios para Producción y M

antenimiento / Punzones

Accesorios para Producción y Mantenim

iento / Sistemas de Pesado y Surtido

Cápsulas de Gelatina Blanda

Construcción y Sistemas Críticos / Sistem

as de Aire Acondicionado

Equipo de Proceso / Aisladores

Equipo de Proceso y Maquinaria de Acondicionam

iento y Embalaje

Excipientes y Vehículos

Exposiciones

Inst. y Equipo para Inspección Control y Monitoreo de Procesos

Instrumentos y Equipos Analíticos

Instrumentos y Equipos Analíticos - Biotecnología

Maquinaria de Acondicionam

iento / Blisteras y Encartonadoras


iento / Llenadoras y Taponadoras






iento / Soplado, Llenado, Sellado


iento y Embalaje

Materiales y Accesorios para Laboratorio / Lavadoras de M

aterial

Materiales y Accesorios para Laboratorio / Purificadores de Agua para Laboratorio

Revisadoras de ampolletas y viales - D

etectores de fisuras

Sistemas de Aire Acondicionado

Varios / Chat mascotas

ELIZABETH

CARBID

E DIE CO

, INC.

AERSA

División M

aquinaria

CATALEN

T

CEDIN

SA

COM

ECER - PACK & PRO

CESS

PACK & PRO

CESS

LUBRIZO

L DE M

ÉXICO CO

MERCIA

L, S.A D

E C.V.

EXPOPACK

STEVAN

ATO G

ROU

P

BRUKER M

EXICAN

A, S.A

. DE C.V.

SARTO

RIUS

HEIN

O ILSEM

AN

N - PACK &

PROCESS

MA

R - PACK & PRO

CESS

ROTA

- PACK & PRO

CESS

WATSO

N-M

ARLO

W, S. D

E R. L. DE C. V.

WEILER EN

GIN

EERING

, INC.

PACK FEEDER PACK &

PROCESS

MIELE

VEOLIA

WATER SYSTEM

S MEXICO

S.A. D

E C.V.

OPTREL - PACK &

PROCESS

EOLIS A

MERICA

LATINA

S.A. D

E C.V.

PETFACEBOO

K

477

4ta. Forros

7171

3ra. Forros

39213135971717133

2da. Forros

692515

71

13

69

207111102917835131514162118196

12

4

22

ww

w.eliz.com

/ Email: sales@

eliz.com, arm

ando.rey@farm

atab.com.m

x

ww

w.aersa.net / Em

ail: maquinaria@

aersa.net

ww

w.catalent.com

/ Email: consultas@

catalent.com

ww

w.cedinsa.com

. mx / Em

ail: info@cedinsam

ex.net

ww

w.pack-process.com

/ Email: info@

pack-process.com

ww

w.pack-process. com

/ Email: info@

pack-process.com

ww

w.lubrizol.com

ww

w.expopack.com

.mx

ww

w.optrelinspection.com

/ ww

w.stevanatogroup.com

-spami@

stevanatogroup.com

ww

w.brukeroptics.com

/ Email: info@

bruker.com.m

x

ww

w.sartorius.com

/ Email: sartorius-stedim

@sartom

ex.com.m

x

ww

w.pack-process.com

/ Email: info@

pack-process.com

ww

w.packprocess.com

/ Email: info@

packprocess.com

ww

w.packprocess.com

/ Email: info@

packprocess.com

ww

w.flexicon.com

/ ventas@w

mpg.m

x

ww

w.w

eilerengineering.com / e-m

ail: solutions@w

eilerengineering.com

ww

w.pack-process.com

/ Email: info@

pack-process.com

ww

w.m

iele-professional.com.m

x

ww

w.purelabflex.com

/ Email: elga.m

exico@veoliaw

ater.com

ww

w.packprocess.com

/ Email: info@

packprocess.com

ww

w.eolis.com

.mx y w

ww

comsaem

te com

ww

w.petfacebook.com

.mx / w

ww

.facebook.com/petfacebook

DIR

ECC

IÓN

WEB

/ CO

RR

EO ELEC

TRÓ

NIC

O

€¦ · modelo 628 Nosotros arriesgamos el cuello para que usted no tenga que hacerlo. En Weiler...

Documents

Transcript of €¦ · modelo 628 Nosotros arriesgamos el cuello para que usted no tenga que hacerlo. En Weiler...