Ministerio de Salud - Martes 8 de Marzo de 2005 · 2005-12-16 · Esquema de vacunación...
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Hepatitis Crónica por el Virus B
Andrés E Ruf
Unidad de Hepatología, CirugíaHepatobiliar y Trasplante Hepático.
Fundación Favaloro
Martes 8 de Marzo de 2005
Agente infeccioso: El Virus B
�Virus ADN pequeño de la familia de Hepadnaviridae
�El virus está compuesto de un centro nucleocápside(HBcAg) rodeado de una cubierta externa delipoproteínas que contiene el antígeno de superficie(HBsAg)
�El tercer antígeno es el antígeno e (HBeAg)
�Existen 8 genotipos (A-H), la distribución de losgenotipos varía geográficamente
Estructura del Virus B
El Genoma del Virus B (DNA)
Importancia de la Infección por el Virus B�Mas de 2000 millones de personas (1/3 poblaciónmundial) evidencia serología de infección pasada oactual por el virus B
�Se estiman que en el mundo hay 350 millones depersonas infectadas crónicamente por el virus
�Cada año mueren mas de 1 millón de personascomo consecuencia del virus B (hepatitis fulminante,cirrosis, cáncer)
�Constituye el segundo carcinógeno conocido enimportancia después del tabaco (80% de loscarcinomas hepatocelulares se asocian al virus B)
Morbilidad y Mortalidad Anual en elMundo Inducida por el Virus B
(400 000) (500 000)
(700 000)(700 000)
(100 000)
CDC Atlanta
PatrónPatrón geográficogeográfico de la prevalencia de hepatitis Bde la prevalencia de hepatitis B
Fuente: OMS, Ginebra
EndemicidadEndemicidad de HBsAgde HBsAg8% y más - elevada2%-8% - IntermediaMenos de 2% - Baja
Prevalencia de la Infección Crónica
3-6 %Convivientes / parejas deinfectados
8-11 %Infectados HIV
13 %Personas nacidas en áreasendémicas
3-10 %Hemodiálisis7 %Drogadictos EV6 %Homosexuales masculinos
HBsAg (+)Grupo Poblacional
Comparación entre Virus B y HIV (OMS)
2000 mill19.5 millNúmero de infectados entodo el mundo
350 mill6 millNúmero de casos deSIDA/portadores del VHB
SiNoPrevención con vacuna
7 – 30%0.5%Riesgo de infección luego deinyección
0.00004mL0.1 mL
Volumen mínimo de sangrenecesario para transmitir lainfección
VHBHIV
Reservorio y transmisiónReservorio: seres humanos (ningún reservorio animal
reconocido)
Transmisión: sanguínea (y líquidos derivados de suero),saliva, semen y líquidos vaginales�vía transfusión, productos sanguíneos, piquetes de
aguja, agujas compartidas, acupuntura, tatuaje,hemodiálisis, lesiones
�por relaciones sexuales; contactos en casa y eninstituciones cerradas con portadores de HBsAg
Periodo de incubación: 45-180 (promedio 60-90) días
QuickFact V
AlbCol
LDH
AST
BilFA
GGT5N
ALTCHE
NH3
HBsAg Anti-HBc-G
Anti-HBc-M
Anti-HBsAnti-HDV
HBeAg
Anti-HBe
HBV DNAHBV PCR
Genotipo HBV
La Complejidad del Laboratorio
RIBAAnti-HCV Genotipo HCV
HCV PCR
HCV RNAHCV Ag
Anti-HAV-GAnti-HAV-MCMV-GCMV-MCMV pp65EBV-GEBV-MMonotest
ANAASMA
LKM-1AMA
Anti-M2pANCA
Gama-globulinaIgG/A/M
A1ATFenotipo A1AT
Ceruloplasmina
Cu sCu u
Sideremia
Saturación FeFerritina
Gen Fe
CEA
CA 19-9
CA 125
AFP
Diagnóstico diferencial de las enfermedadeshepáticas agudas y crónicas
Diagnóstico�HBsAg: presente durante infección aguda, persiste
en infecciones crónicas > 6 meses; su detección indicainfectividad (la presencia de HBeAg está asociadacon una infectividad elevada)
�Anti-HBc (IgG -Total): indica infección por VHBactual o pasada
�IgM anti-HBc: está presente en títulos elevadosdurante la infeccióna aguda, y generalmentedesaprece dentro de los 6 meses
�Anti-HBs: infección resuelta o immunidad despuésde la vacunación
Diagnóstico�HBeAg: presente durante infección aguda,
persiste en infecciones crónicas (virus salvaje);Su presencia está asociada con elevadareplicación y una infectividad elevada
�Anti-HBe: indica junto con la pérdida delHBeAg (seroconversión) el paso u una fase dela infección no replicativa de bajainfectividad (aunque no nula)Puede estar presente en los mutantes pre-coreen fase replicativa
Como podemos determinar la Viremia:� HBV DNA PCR (cualitativa): Límite de detecciónde 10 a 100 copias/mL
Está presente tanto en los pacientes portadorescrónicos inactivos (fase no replicativa), luego de unainfección aguda resuelta, como durante las fasesreplicativas
� HBV DNA (cuantitativa o carga viral)
� Métodos por amplificación: PCR cuantitativaAmplicor (límite de detección 400 copias/mL)
� Otros métodos menos sensibles: Branched DNA,hybrid capture, hybridization (límite de detección >105 copias/mL). Su positividad indica siempre elevadareplicación viral (fase viral replicativa)
Terminología Correcta (Consenso NIH)
Hepatitis crónica B� HBsAg (+) por mas de 6 meses - siempre el anti-
HBc total (+)
� Elevación de ALT/AST en forma persistente ointermitente
� HBV DNA >105 copias/mL (carga viral elevada)
� HBeAg (+) “forma salvaje”HBeAg (−) / anti-HBe (+) “mutante pre-core”
� Biopsia hepática con hepatitis crónica(necroinflamación moderada o severa)
Estado de Portador Crónico Inactivo:� HBsAg (+) por mas de 6 meses
� Normalidad persistente de ALT/AST
� HBV DNA <105 copias/mL (carga viral baja)
� HBeAg (−) / anti-HBe (+)
� Biopsia hepática normal o con mínimainflamación hepática
Terminología Correcta (Consenso NIH)
Hepatitis B Resuelta:
� HBsAg (−) con anti-HBc (total) y anti-HBs positivo
� Historia previa de hepatitis aguda o crónica B
� Normalidad persistente de ALT/AST
� HBV DNA indetectable (carga viral), las técnicasde amplificación viral (PCR) pueden ser positivas
Terminología Correcta (Consenso NIH)
Vacunación:HBsAg (−), anti-HBc (total) (−) y anti-HBs (+)
Respuesta Inmune Contra el Virus B
Infección Aguda Autolimitada
Riesgo del Desarrollo de Infección CrónicaSegun la edad al Momento de la Infección
Edad en el momento de la infección
Infe
cció
nC
róni
ca%
Infección Aguda con Evolución a la Cronicidad
Pérdida de la Replicación Viral
Infección VHBPerinatal:HBeAg (+)
ALT normalDNA > 105
Biopsia normal
Infección VHBAdquirida en la
Edad adulta:HBeAg / anti-
HBe (+)ALT elevada
DNA > 105
Inflamación
Biopsia Hepática en la Hepatitis B
Esta indicada siempre que contemplemos realizartratamiento: HBsAg (+) por mas de 6 meses conelevación de ALT/AST en forma persistente y HBVDNA >105 copias/mL (carga viral elevada). El HBeAg(+) “forma salvaje” y puede ser HBeAg (−)/anti-HBe(+) “mutante pre-core”
Para que sirve:Confirmar el diagnóstico (inmunohistoquímica)Determinar el daño hepático (grado �cuantifica lainflamación y el estadío �magnitud de la fibrosis)
El Hígado Normal
EP
EP
EP
VC
VC
Cordones de hepatocitos
El Lobulillo
EP
VC
Perivenular PeriportalMedioZonal
Espacios Porta: La Tríada PortalConductoConducto
BiliarBiliar InterlobarInterlobar
ArteriolaArteriola
VénulaVénula portalportalMatrizMatriz
ColágenaColágena
Localización de la Inflamación
Hepatocitos en Vidrio Esmerilado
InmunohistoquímicaHBsAg
CitoplasmaNúcleo y citoplasma
HBcAg
Hígado sano Fibrosis Hepática
Cirrosis Hepatocarcinoma
Diagnóstico de Infección Aguda por HDV
Coinfección
Sobreinfección
Resuelve el B �HBsAg (+)
�IgM anti-HBc (+)
�IgM anti-HDV (+)Resuelve el δ
�HBsAg (+)
�IgM anti-HBc (-)
�IgM anti-HDV (+)
Infección aguda δ enportador crónico B
Ingreso simultáneode ambos virus
Semanas
HBV
HDV
Hepatitis Aguda
Meses o AñosHBV
HDV
Hepatitis Crónica
Hepatitis Delta�Transmisión parenteral
�Mayormente drogadicción IV�La coinfección y sobreinfección B-δ se
asocian a hepatitis agudas de mayorseveridad que la infección por HBV
�La sobreinfección δ de portadorescrónicos del HBV resulta en una hepatitiscrónica rápidamente progresiva
�La infección δ es infrecuente en Argentina�La vacuna B previene la infección δ
Tratamiento de la Hepatitis Crónica B
A quienes debemos tratar:
HBsAg (+) por mas de 6 meses
Elevación de ALT/AST en forma persistente > x 2
HBV DNA >105 copias/mL (carga viral elevada)
HBeAg (+) “forma salvaje” (demorar el inicio deltto 3–6 meses esperando seroconversión espontánea)Puede ser HBeAg (−)/anti-HBe (+) “mutante pre-core”
La Biopsia hepática tiene que mostrar inflamaciónmoderada o severa (hepatitis crónica)
Tipos de Respuesta al TratamientoBioquímica: normalización de ALT o AST
Virológica: Negativización o � viremia
Histológica: reducción o desaparición de lainflamación / fibrosis
Completa: lo anterior mas la pérdida del HBsAg
Durante, al final o luego del tratamiento (6-12 meses)
El objetivo primario del tratamiento es suprimir lareplicación viral lo que detiene la lesión hepática:Reducción de la viremia y seroconversión deHBeAg a anti-HBe (+) en el “virus salvaje”
AntiviralAntiviralInmunomodulador
Cirrosis, enfermedad descompensadatransplante, inmunosuprimidosContraindicado
-Profilaxisportadores (QMT)-
Mutante Lam--
> 1 año> 1 año(no aconsejable)
HBeAg (-)12 meses
Mínimo 1añoMínimo 1añoHBeAg (+)16 semanas
10 mg/día100 mg/día5 MU/día o 10MU/3 veces semana
Vía oralVía oralVía subcutánea
AdefovirLamivudineInterferon α 2a/2b
21%24%12%
51%
44%17-32%16-18%
60-70%
37%33%18%
60-70%
HBeAg (+):Pérdida DNAPérdida HBeAgAnti-HBeHBeAg (-):Pérdida DNA
Bajo
20% al año70% a 5 años
Ninguno
Lamivudine(3TC)
ToxicidadrenalNumerososEfectos
indeseables
IntermedioAltoCostos
0% al año 3%a 2 años-Resistencia
(Mutantes)
AdefovirDipivoxil
Interferonα 2a / 2b
El Problema de los Mutantes
Mutante GGHB(HBsAg)
MutanteLamivudine
(YMDD)
Mutante pre-coreHBeAg (-)
Tiempo (meses)
AL
T(U
I/m
L) D
NA
VH
BLamivudine 100 mg/día
Emergencia demutante DNApolimerasa
Vacunación Frente al Virus B� Desde 1982 están comercialmente disponibles
vacunas contra la hepatitis B
� La primera vacuna se preparó del plasma deportadores HBsAg-positivos
� Actualmente está hecha por tecnología ADNrecombinante (la primera vacuna diseñada poringeniería genética) HBsAg
� En un futuro se comercializaran vacunas de 3ra
generación: HBsAg glicosilado, pre-S1 (mayorinmunogenicidad, especialmente para individuosno respondedores o inmunosuprimidos)
Vacuna contra HB: Política de vacunación universal
programa nacionalen planeaciónFuente: OMS, Ginebra
Quienes deben vacunarse?Vacunación universal desde el año 2000 (recién nacidos)Trabajadores de la salud (ley 24151 del año 1992)Adolescentes, homosexuales, adictos endovenososHeterosexuales promiscuos o con antecedentes de ETSConvivientes y contactos sexuales de pacientes coninfección aguda o crónica BHemodializados y pacientes con IRC antes de ingresar ahemodiálisisPersonal y pacientes de instituciones cerradas (cárcel,instituto de menores, psiquiátricos o de recuperación)Pacientes HIV positivosEnfermedades crónicas hepáticas (HCV, otras)En lista de espera para trasplante de órganos o tejidosViajeros a países de alta endemicidad
Esquema de vacunación recomendado enArgentina (Consenso Hepatitis B)
3ra dosis doble: 6meses
3ra dosis: 2 meses(refuerzo al año)
3ra dosis: 6meses
2da dosis doble: 1mes2da dosis: 1 mes2da dosis: 1 mes
1° dosis doble: 01° dosis: 01° dosis: 0
Esquemainmunosuprimidos
EsquemaaceleradoEsquema usual
Vía IM en el hombro. Dosis adulto (20ug) y niño (10 ug)
Algunas Pautas a Tener en Cuenta:
� Estudios serológicos previo a la vacunación(HBsAg / anti-HBs): no son necesarios excepto paragrupos de alto riesgo o zonas de alta endemicidad
� Respuesta a la vacuna (anti-HBs cuantitativo >10mUI/mL obtenidos 1 – 3 meses luego de la 3ra dosis):no es necesaria excepto para grupos de alto riesgo
� No es necesario administrar refuerzo en poblaciónsana
� No es necesario reiniciar el esquema si entre lasdiferentes dosis ha pasado mas tiempo que el indicado
Quiero saber si aprendieron con dos casos ...
DL 55 años varón sano, que luego de donar sangrepara un amigo recibe una carta informándole quepresenta “marcadores” para el virus de la hepatitis B
Alguien sabe que serologías se realizan a un donantede sangre ?
HBsAg Anti-HBc (total) Anti-HCVAnti-HIV HTLVChagas RPR (sifilis) Brucelosis
El paciente presenta:HBsAg (+)Anti-HBc (IgG) (+)
Que determinaciones harían ?Hepatograma
HBeAg / anti-HBe
HBV DNA (carga viral)
Ecografía abdominal
Indicarían realizar una biopsia hepática ?
ALT / AST normales
HBeAg (−)/anti-HBe (+)
No se realizó
PCR-cualitativa: Positiva
Sin alteraciones
Cual es el diagnóstico ? Harían otra prueba ?
No. Esta indicado realizar un hepatograma cada 6–12meses y una ecografía hepática mas AFP
Portador crónico inactivo HBV DNA cuantitativo (−)anti-HDV (−)
GH de 44 años presenta historia de adicciónendovenosa hasta hace 10 años, por presentarastenia se realiza laboratorio:
AST 176 (45), ALT 190 (45), FAL, GGT,bilirrubina normalesHBsAg (+), HBeAg (−), anti-HBe (+)Hay algo extraño en el laboratorio, que mas lesgustaría saber?HBV DNA cuantitativa: 800 000 copias/mL
Que mas exámenes de laboratorio pedirían ?HIV, HCV, Virus Delta negativos
Indicarían una biopsia hepática?Confirma el diagnóstico, determina la actividadinflamatoria (grado) y la cuantía de fibrosis(estadío)
Tratarían este caso ?Si, con Interferon.
Actividad portal moderada, periportal ylobulillar leve, estadío 3
Contacto con el virus(Infección Pasada)
Anti-HBs cuantitativo (+)HBsAg (-)
Anti-HBc (+)
Infección Crónica enEstado Replicativo(Mutante Pre-core)
ALT elevadaHBeAg (-) / anti-HBe (+)HBVDNA cuant (+) > 105
HBsAg (+)Anti- HBc (+)
Infección PasadaFalso (+) HBcAc
Anti-HBs cuantitativo (-)HBsAg (-)
Anti-HBc (+)
Infección Crónica enEstado Replicativo
(Virus Salvaje)
ALT elevadaHBeAg (+) / anti-HBe (-)HBVDNA cuant (+) > 105
HBsAg (+)Anti-HBc (+)
Portador CrónicoInactivo
CondiciónLaboratorio a SolicitarHallazgos enBanco de Sangre
Hepatograma normalHBeAg (-) / anti-HBe (+)
HBV DNA cuant. (-) o < 105
Anti-HDV (-)
HBsAg (+)Anti-HBc (+)
MUCHAS GRACIAS
Detección de HBsAg en mujeres embarazadas ymedidas de prevención resultantes
• En países en donde la transmisión perinatal es baja y lavacunación universal comienza de 6 a 8 semanas de edad, ladetección en todas las mujeres embarazadas es un componentemuy útil de la estrategia para el control de HB para prevenirinfección crónica
• Los recién nacidos de madres HBsAg-positivo reciben (12horas después de nacer) HBIG (inmunoglobulina contrahepatitis B), y la primera dosis de la vacuna contra HB en sitiosdiferentes
• La serie de vacunación deberá completarse al cumplir 1 a 2meses y 6 meses de edad
Prueba serológica después de la vacunación�Debido a que un 95% de personas sanas desarrollará
títulos protectores anti-HBsAg, no se recomienda laprueba después de la vacunación en caso devacunación de rutina de lactantes, niños, adolescenteso la mayoría de adultos
�La prueba después de la vacunación se recomiendapara�lactantes nacidos de madres HBsAg+�pacientes en alto riesgo (ejemplo, diálisis,
pacientes inmunodeficientes)�ciertos trabajadores de cuidados de la salud
Inmunogenicidad, eficacia, reactogenicidadde la vacuna contra HB
� En personas sanas, la duración de la inmunidad después de lavacunación primaria es por lo menos de 15 a 20 años (elperiodo desde la implemetación de la vacuna contra HB)
� Hoy en día no existen recomendaciones para la vacunaciónde refuerzo de rutina
� La vacuna es sumamente eficaz para prevenir enfermedd HBaguda y crónica, la vacuna está considerada como la primeravacuna contra el cáncer (prevención de cáncer hepáticoprimario)
� Efectos colaterales:�3-20% reacciones locales menores, particularmente dolor
en el sitio de la ineycción�reacciones sistémicas leves (-20%)�son muy raras las complicaciones verdaderas
Riesgo de cronicidadluego de hepatitisaguda
Reciien nacidos (madres HBeAgpos) 90 %
Menores 5 años 25-30%
Adultos <10%
Mas inmunosuprimidos (tx-HIV-
Patrones serológicos deinfeccion
Graficos depapers
Historia Natural
Diagrama de flujo
Factores pronosticos para el desarrollo de
cronicidad
cirrosis
descompensacion
HCC
Efectos de la coinfeccion en la historianatural
HCV
HIV
Delta (coinfección-sobreinfección)
Hepatitis B – La enfermedad
• Cuando se manifiesta la enfermedad clínica, el inicio generalmente esinsidioso: anorexia, malestar abdominal, náusea, vómito, fiebre leve oausente; con frecuencia progresa a ictericia
• La severidad varía de casos inaparentes detectables sólo por pruebas defunción hepática (por lo menos 50% de infecciones) a hepatitisfulminante (Relación caso fatalidad casi del 1%, más elevada enpacientes >40 años de edad)
• <10% de niños y 30-50% de adultos desarrollan enfermedad ictérica
• Infección crónica se desarrolla en 0.5% de adultos (América del Norte yEuropa Occidental), 0.1-20% (otras partes del mundo)
• HB crónica puede producir cirrosis y carcinoma hepatocelular
Ocurrencia
• Mundial
• Mas de 2 mil millones de personas hoy en día se haninfectado en algún momento de su vida con el VHB
• Aproximadamente 350 millones están crónicamenteinfectados
• Anualmente casi 1 millón de muertes por hepatitis B
• El cáncer hepático primario causado por HB es una de lascausas principales de muerte por cáncer en muchas partesde África, Asia y la Región del Pacífico
Transmisión perinatal• La transmisión perinatal es común en áreas VHB
hiperendémicas (Sureste de Asia, Región del PacíficoOccidental)
• Estado de HBsAg+ y HBeAg+ de madres tiene como resultadoun– 70-90% de recién nacidos infectados, y– 90% de lactantes infectados que se convierten en portadores crónicos
• Estado HBsAg+ y HBeAg- de madres tiene resultado un– 20% de recién nacidos infectados, y– 90% de lactantes infectados que se convierten en portadores crónicos
Tratamiento
• No existe ningún tratamiento específico para la infección agudapor VHB
• Interferón alfa induce remisión a largo plazo en un25-40% de pacientes; menos eficaz para el tratamiento deinfecciones crónicas adquiridas en los primeros años de laniñez
• Lamivudina también se utiliza para el tratamiento de infeccióncrónica por VHB en adultos
Hepatitis B - Resumen
• VHB tiene una gran importancia en términos de salud yeconómicos en todos los países del mundo
• Alrededor de 1 millón de muertes por hepatitis B al año
• El cáncer hepático primario causado por HB es una de las causasprincipales de muerte por cáncer en muchos países de África,Asia y región del Pacífico
• La vacuna contra HB forma parte de las vacunas más eficaces ymás seguras jamas desarrolladas, y ha mostrado su capacidadpara controlar de forma impresionante la infección por HB aguday crónica incluyendo cáncer hepático primario (la primera vacunacontra el cáncer)
Referencias: 14, 32, 57, 66
Evaluación inicial en la infección crónica B:HBsAg (+)
Historia clínica: Factores de riesgo para coinfección(HCV-HIV-HDV), consumo de alcohol, historia fliar deinfección B y de HCC
Exámen físico: Estigmas de enfermedad crónica hepáticay tamaño hep´´atico / esplénico
Laboratorio: Hemograma con recuento de plaquetas,hepatograma (Bilirrubina total y directa, ALT-AST,FAL-GGT, Proteínas totales albúmina, tpo deprotrombina
Test virológicod para determinar el estado de replicación
Los Componentes del Hepatograma
Bilirrubina total y directa
Las enzimas
� Las pruebas defunción hepatocelular
� Quick� Factor V� Albúmina� Colinesterasa� Colesterol
� Hepatocelulares� AST, ALT, LDH
� Canaliculares� FA, GGT, 5N
Los Sindromes BioquímicosAlteraciones del Hepatograma
“Hepatitis” “Colestasis”Pensar!!
� Con o sin hiperbilirrubinemia
� Con o sin insuficiencia hepatocelular
PatenteHepatocelular
PatenteCanalicular
Los Componentes del Hepatograma
υ Bilirrubina total y directa
ϖ Las enzimas
ω Las pruebas defunción hepatocelular
� Quick� Factor V� Albúmina� Colinesterasa� Colesterol
� Hepatocelulares� AST, ALT, LDH
� Canaliculares� FA, GGT, 5N
El Poder de la PalabraHallazgo incidental de anti-HCV positivo
en un paciente asintomático
� Rápida progresión de sano a enfermo� Angustia y deterioro de la calidad de vida
ConsultaMédica
Enfermedadmuy seria!
Reposo y dieta
Cuidado con loshijos!Ojo con el sexo!
Internet Trasplantehepático
CirrosisCáncer
Los Errores Diagnósticos Están másCerca de la “A” que de la “Z”
Interrogatorio + Examen Físico + Laboratorio
Hipótesis Diagnóstica
ProcedimientosInvasivos
LaboratorioEspecializado
Estudios porImágenes
Interrogatorio Edad
Sexo
Residencia
Ocupación
Historia familiar
Viajes
Contactos
Ingesta alcohólica
Exposición a tóxicos
Medicamentos
Conducta sexual
Antecedentesparenterales
Enfermedadesextrahepáticas
Examen Físico� Ictericia� Hiperpigmentación� Lesiones de rascado� Xantomas� Xantelasmas� Arañas vasculares� Eritema palmar� Circulación colateral� Dupuytren� Hipertrofia parotídea� Ginecomastia
� Atrofia testicular� Hipocratismo digital� Uñas “blancas”� Adenopatías� Hepatomegalia
�Dolor, soplo, frote� Masas palpables� Esplenomegalia� Edemas� Ascitis� Asterixis
Exprimiendo la Ecografía�Contorno del hígado
�Liso o nodular�Tamaño del hígado�Aspecto del parénquima
�Homogéneo o heterogéneo�Aumento disminución de la ecogenicidad
�Presencia de nódulos sólidos o quistes�Aspecto de las venas porta y suprahepáticas
�Permeabilidad y diámetro�Vesícula biliar
�Litiasis y grosor de la pared�Vías biliares intra y extrahepática�Ascitis? Adenopatías?
La Necesidad de Otros Estudios
�Número y características�Patrón de vascularización
ObstrucciónBiliar
TrombosisVascular
NódulosHepáticos
HepatopatíaCrónica
Hallazgos de la Ecografía
NoNecesarios
Doppler ¿ColangioRNM?
TAC-HelicoidalRNM-Gadolinio
Hepatitis Viral Aguda�Definiciones
�Diagnóstico etiológico
�Formas clínicas
�Evolución
�Características clínicas de cadatipo de hepatitis aguda
�Tratamiento
Hepatitis Aguda
Inflamación delHígado
RápidoRepentino
El SindromeSindrome de Hepatitis AgudaPaciente Previamente “Sano”
υ Enfermedad agudaϖ Reactivación de hepatopatía
crónica
Marcada Elevación deAminotransferasas
SíntomasIctericia
¿Porqué un Sindrome?HBVHAIWilson
ω Enfermedad aguda sobreuna hepatopatía crónica
Hepatitis Agudaen Cirrosis
El Lobulillo Hepático
EP
VC
El Hígado Normal
EP
EP
EP
VC
VC
Cordones de hepatocitos
El Lobulillo
EP
EP
EP
VC
VC
El Lobulillo
EP
VC
Perivenular PeriportalMedioZonal
El Acino
EP
EP
EP
VC
VC
El Acino
EP
VC Zona 3Zona 3 Zona 1Zona 1Zona 2Zona 2
Espacios Porta: La Tríada PortalConductoConducto
BiliarBiliar InterlobarInterlobar
ArteriolaArteriola
VénulaVénula portalportalMatrizMatriz
ColágenaColágena
Espacios Porta: La Tríada PortalConductoConducto
BiliarBiliar InterlobarInterlobar
ArteriolaArteriola
VénulaVénula portalportalMatrizMatriz
ColágenaColágena
Una Enfermedad del Lobulillo
Hepatitis Crónica
Inflamación Hepática Localización:
� Portal, periportal y lobulillar Tipo:
� Linfocitos�Pequeños y grandes
� Plasmocitos� Neutrófilos� Eosinófilos� Macrófagos
“La mayoría de los infiltrados son mixtos”“La mayoría de los infiltrados son mixtos”
Localización de la Inflamación
¿Qué es la Placa Limitante?
Es una línea única de hepatocitosadheridos firmemente al espacio porta
Ruptura de la Placa Limitante
�Hepatitis periportal�Hepatitis de interfase�Piecemeal necrosis
Sinónimos
La Placa Limitante
Espacio PortaEspacio Porta
Espacio PortaEspacio Porta
La Placa Limitante
SeptoSeptoSeptoSepto
¿Qué les parece esta placa limitante?
Hepatocitos en Vidrio Esmerilado
InmunohistoquímicaHBsAg
CitoplasmaNúcleo y citoplasma
HBcAg
Hepatitis Viral Aguda�Definiciones
�Diagnóstico etiológico
�Formas clínicas
�Evolución
�Características clínicas de cadatipo de hepatitis aguda
�Tratamiento
Hepatitis Viral Aguda
Virus Hepatotropos
Virus Sistémicos
HDV
HAV HBV HCV HEV HGV TTV SEN
EBV CMV HSV Otros
DNA
RNA
Genoma Viral
HDVHAV HCV HEV HGV
HBV TTV SEN
Diagnóstico de Infección Aguda
� Anticuerpos de tipo IgG:⌡ Seroconversión⌡ Incremento de títulos
� Anticuerpos de tipo IgM:⌡ Método ideal
� Detección del genoma viral:⌡ Cuando no se dispone de
anticuerpos de tipo IgM
Diagnóstico de Infección Aguda por HBVHBsAg
Anti-HBs
HBeAg
Anti-HBe
�ALTSíntomas
IgM Anti-HBc
IgG Anti-HBc
4 8 12 16 20 24 28 32 AñosSemanasHBV
Infección Aguda por HBV
IgM Anti-HBc
¿Porqué el IgM Anti-HBc y no el HBsAg?
¿Porqué el IgM Anti-HBc y no el HBsAg?
υ Infección aguda B con HBsAg (-)
ϖ Hepatitis “aguda” en portadorescrónicos B
� Hepatitis severa o fulminante� Determinación tardía
HBsAg (-) en Hepatitis Aguda B Severa
LTC
HBV
HLA IHBcAg
Reacción inmune exagerada
Necrosis Hepática Masiva
No hepatocitos viables
HBsAg (-)
HBsAg
Anti-HBs
HBeAg
Anti-HBe
� ALT
Síntomas
IgM HBc
IgG Anti-HBc
4 8 12 16 20 24 28 32 AñosSemanasHBV
HBsAg (-) en Hepatitis Aguda BVentana
¿Porqué el IgM Anti-HBc y no el HBsAg?
υ Infección aguda B con HBsAg (-)
ϖ Hepatitis “aguda” en portadorescrónicos B
� Hepatitis severa o fulminante� Determinación tardía
� Reactivación� Inmunoeliminación� Injerto de enfermedad aguda
Hepatitis Aguda HBsAg (+) enPortadores Crónicos B
Portador Crónico B sinDiagnóstico Previo
TransaminasasNormales o Elevadas
HBsAg (+)
υ Reactivación:� HBV DNA (-) a (+)
ϖ Inmunoeliminación:� HBeAg a Anti-HBe
ω Enfermedad Aguda:� Viral:
HAV, HCV, HDV� Tóxica� Otra
Hepatitis AgudaHBsAg (+)/IgM Anti-HBc (-)
Cirrosis + Hepatitis Aguda
Nódulos
Necrosis Necrosis masivaInflamación
Nódulo
Colapso
NóduloNecroinflamación
Diagnóstico de Infección Aguda por HDV
Coinfección
Sobreinfección
Resuelve el B � HBsAg (+)
� IgM anti-HBc (+)
� IgM anti-HDV (+)Resuelve el�
� HBsAg (+)
� IgM anti-HBc (-)
� IgM anti-HDV (+)
Infección aguda �en portador crónicoB
Ingreso simultáneode ambos virus
Semanas
HBV
HDV
Hepatitis Aguda
Meses o AñosHBV Hepatitis Crónica
HDV
Hepatitis Viral Aguda�Definiciones
�Diagnóstico etiológico
�Formas clínicas
�Evolución
�Características clínicas de cadatipo de hepatitis aguda
�Tratamiento
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 130
100
200
300
400
500
Hepatitis ProlongadaALT
Meses de Evolución
Curaciónal Año
Hepatitis Aguda Muerte
Curación
Hepatitis Crónica
HCV
85%
HBV
10% X
HAVHEV
0%
Hepatitis B� Transmisión parenteral, sexual y vertical� En las formas prolongadas, la pérdida de
la replicación viral (HBeAg) anuncia laresolución de la enfermedad
� El riesgo de cronicidad depende de laedad de infección
Neonatos Lactantes Niños Adultos0
20
40
60
80
100
90%
50%
20% 5%
Hepatitis Delta� Transmisión parenteral
� Mayormente drogadicción IV� La coinfección y sobreinfección B-� se
asocian a hepatitis agudas de mayorseveridad que la infección por HBV
� La sobreinfección � de portadorescrónicos del HBV resulta en una hepatitiscrónica rápidamente progresiva
� La infección � es infrecuente enArgentina
� La vacuna B previene la infección �
Hallazgo Serológico en Banco de Sangre
Es una población de bajo riesgo
Alta frecuencia de falsos positivos y de infecciónpasada
� Anti-HCV, HBsAg, HBcAc
Interrogatorio, examen físico
Laboratorio: hepatograma, hemograma,proteinograma y tiempo de protrombina
Ecografía abdominal
Contacto con el virus(Infección Pasada)
HBsAc cuantitativo (+)HBsAg (-)HBcAc (+)
Infección PasadaFalso (+) HBcAc
HBsAc cuantitativo (-)HBsAg (-)HBcAc (+)
Infección Crónica enEstado Replicativo
(Virus Salvaje)
ALT elevadaHBeAg (+) / HBeAc (-)
HBVDNA cuant (+) > 105
HBsAg (+)HBcAc (+)
Portador CrónicoInactivo
Infección Crónica enEstado Replicativo(Mutante Pre-core)
ALT elevadaHBeAg (-) / HBeAc (+)
HBVDNA cuant (+) > 105
HBsAg (+)HBcAc (+)
CondiciónLaboratorio a SolicitarHallazgos enBanco de Sangre
Hepatograma normalHBeAg (-) / HBeAc (+)
HBV DNA cuant. (-) o < 105
Anti-HDV (-)
HBsAg (+)HBcAc (+)
Falso (+) Anti-HCVALT /AST NormalesHCV RNA PCR (-)
RIBA-LIA (-)Anti-HCV (+)
Infección Crónica por elVirus de la Hepatitis C
ALT /AST Normales(forma repetida)
HCV RNA PCR (+)Anti-HCV (+)
Infección Pasada-HCVViremia Intermitente enuna infección crónica
ALT /AST NormalesHCV RNA PCR (-)
RIBA-LIA (+)Anti-HCV (+)
Infección Crónica por elVirus de la Hepatitis C
ALT /AST ElevadaHCV RNA PCR (+)Anti-HCV (+)
CondiciónEstudios a SolicitarHallazgos en
Banco de Sangre
Hepatocitos en Vidrio Esmerilado
Inflamación Hepática Localización:
� Portal, periportal y lobulillar Tipo:
� Linfocitos�Pequeños y grandes
� Plasmocitos� Neutrófilos� Eosinófilos� Macrófagos
“La mayoría de los infiltrados son mixtos”“La mayoría de los infiltrados son mixtos”
El Poder de la PalabraHallazgo incidental de anti-HCV positivo
en un paciente asintomático
� Rápida progresión de sano a enfermo� Angustia y deterioro de la calidad de vida
ConsultaMédica
Enfermedadmuy seria!
Reposo y dieta
Cuidado con loshijos!Ojo con el sexo!
Internet Trasplantehepático
CirrosisCáncer
Los Sindromes BioquímicosAlteraciones del Hepatograma
“Hepatitis” “Colestasis”Pensar!!
� Con o sin hiperbilirrubinemia
� Con o sin insuficiencia hepatocelular
PatenteHepatocelular
PatenteCanalicular
Enfermedades Agudas
Enfermedades Crónicas
Anormalidades bioquímicas por más de6 meses, generalmente sin síntomas
Reactivación de Enfermedades Crónicas
� Paciente “sano”� Consulta porque “se siente mal”
La Hepatitis C Como Ejemplo deEnfermedad Crónica
�Asintomática por décadas
�Hallazgo incidental en la mayoría
�Frecuentemente se diagnostica unaenfermedad avanzada en la consultainicial:�Cirrosis compensada�Cirrosis descompensada�Hepatocarcinoma
Enfermedades Hepatocelulares
Enfermedades Colestásicas
� Noxas que afectan a los hepatocitos� Incremento de ALT� Biopsia con conductos biliares normales� Progresión: hígado “chico”
� Noxas que afectan al epitelio biliar� Incremento de FA, GGT y 5N� Biopsia con evolución a ductopenia� Progresión: hígado normal o “grande”
El Sindrome de Hepatitis Aguda HBsAg (+)
Biopsia Transyugular: hepatitis crónica + cirrosis
�Mujer de 47 años sin antecedentes patológicos�Junio 1995: ictericia
HBeAg (+) Anti-HBe (+)
Jun Jun Jul Ago Ago Oct Nov Feb Jun Oct0
500
1000
1500
2000
0123456789
1995 1996
ALT Bilirrubina
coagulopatía y ascitis
El Problema de los Mutantes Dobles
� Enfermedad hepática severa� Incremento de la replicación con lamivudine
Mutante GGHB(HBsAg)
MutanteLamivudine
(YMDD)
Natural History of Hepatitis BFollowing Liver TransplantationOLT without immunoprophylaxis
Recurrent HBVInfection
HBV DNA (+)(90%-100%)
HBV DNA (-)(50%-75%)
(SE Davies et al, 1991)
Hallazgo Serológico en Banco de Sangre
Es una población de bajo riesgo
Alta frecuencia de falsos positivos y de infecciónpasada
� Anti-HCV, HBsAg, Anti HBc
Interrogatorio, examen físico
Laboratorio: hepatograma, hemograma,proteinograma y tiempo de protrombina
Ecografía abdominal
Contacto con el virus(Infección Pasada)
HBsAc cuantitativo (+)HBsAg (-)HBcAc (+)
Infección Crónica enEstado Replicativo(Mutante Pre-core)
ALT elevadaHBeAg (-) / HBeAc (+)
HBVDNA cuant (+) > 105
HBsAg (+)HBcAc (+)
Infección PasadaFalso (+) HBcAc
HBsAc cuantitativo (-)HBsAg (-)HBcAc (+)
Infección Crónica enEstado Replicativo
(Virus Salvaje)
ALT elevadaHBeAg (+) / HBeAc (-)
HBVDNA cuant (+) > 105
HBsAg (+)HBcAc (+)
Portador CrónicoInactivo
CondiciónLaboratorio a SolicitarHallazgos enBanco de Sangre
Hepatograma normalHBeAg (-) / HBeAc (+)
HBV DNA cuant. (-) o < 105
Anti-HDV (-)
HBsAg (+)HBcAc (+)
Falso (+) Anti-HCVALT /AST NormalesHCV RNA PCR (-)
RIBA-LIA (-)Anti-HCV (+)
Infección Crónica por elVirus de la Hepatitis C
ALT /AST Normales(forma repetida)Anti-HCV (+)
Infección Pasada-HCVViremia Intermitente enuna infección crónica
ALT /AST NormalesHCV RNA PCR (-)
RIBA-LIA (+)Anti-HCV (+)
Infección Crónica por elVirus de la Hepatitis C
ALT /AST ElevadaHCV RNA PCR (+)Anti-HCV (+)
CondiciónEstudios a SolicitarHallazgos en
Banco de Sangre
Hepatitis crónica por HBV
� 300.000.000 de personas en el mundocon infección crónica HBV
• predomina en Asia-Africa(10-15% de la población con infección crónica)
• En Occidente 1-5% de prevalencia engrupos de alto riesgo (no en población gral.)
Serología/Serodiagnóstico
• No se produce antiHBs
HBsAg• Persistencia
IgG anti HBcore
• Desaparece IgM antiHBcore
•HBe Ag (+)•HVB DNA (+)•ALT•necroinflamacionen biopsia hepática
Infección Crónica HBV
fase replicativa fase no replicativa
•HBe Ag (-) /antiHBe (+)•HVB DNA (-)•ALT normal• o desaparición de lanecroinflamación
--+++-ALT-+(PCR)+++++HBV DNA++--Anti-HBe Ag--++HBc Ag++++Anti-HBc+---Anti-HBs-+++HBs Ag
IntegradoReplicativoIVIIIIII
4 Estadios Clásicos de Infección Crónica HBV
• Falso (+)• Ventana entre la
desaparición delHBsAg y aparicióndel antiHBs
Patrones serológicos atípicos
antiHBcore (+)sólo
HBsAg (+) , HBeAg (-)HBV DNA (+)
Mutación de la regiónpre-core del genomaHBV, que permite la
replicación viral perono produce HBeAg
La mayoría de los casos son asintomáticosPuede existir fatiga, que coincide conexacerbaciones de la enfermedad y aumentode aminotransferasas
Hepatitis crónica por HBV
50% 5-10%transmisión en adultosvertical inmunocompetentes
SíntomasSíntomas
Infección por HBV
HepatitisFulminante
(<1%)
HepatitisAguda(35%)
Asintomática(65%)
Infección crónica(<5%)
Portadores sanos Hepatitis crónica
CirrosisHCC
Complicaciones de la infeccióncrónica por HBV
30% de los pacientes con HC van a lacirrosis, este % en determinadosgrupos de pacientes o en individuosinfectados desde la niñez
El riesgo es 200 veces mayor que enindividuos no infectados., y es aun > enlos que adquieren la infección en edadtemprana, sexo masculino, presencia decirrosis
Cirrosis
HCC
Mecanismo de hepatocarcinogénesis: el virus se integra al genomadel huésped, actúa como co carcinógeno. Puede haber cáncer enetapas pre -cirróticas.
Hígado normal
Hígado cirrótico
Manifestaciones extrahepáticas
Fenómenos vasculíticospor depósito de
inmunocomplejos enparedes arteriolares
• Rash
• Artralgias
• Síndrome nefrótico
• PAN
• no existe un cuadro histológico característico• “hepatocitos en vidrio esmerilado”= “ground
glass cells”= hepatocitos con citoplasmapálido homogéneo, con desplazamientonúclear
• técnicas de inmunoperoxidasa: células congrandes cantidades de HBsAg, núcleos conHbcoreAg.
Anatomía Patológica
Hígado sano Fibrosis Hepática
Cirrosis Hepatocarcinoma
Tratamiento de la HepatitisCrónica por HBV
1. Inhibir la replicación viralObjetivos
2. Detener la hepatopatía
� Interferon convencional� Interferon Pegilado� Lamivudine/Adefovir
� Mecanismo de acción:� Inmunomodulador� Aumenta la expresión de las proteínas
virales en la membrana celular� Estimula la respuesta de los LT citotóxicos
� Efecto: ataque inmune de los hepatocitosinfectados (suele haber incremento de ALT)
� Porcentaje de respuesta: 30-40%� Predictores de buena rta.: - ALT inicial
- HBV DNA
Interferon
� Mecanismo de acción:� Antiviral� inhibe la DNA polimerasa
� Efecto: Suprime la replicación viral� Porcentaje de rta.: 30-40%�Alta tasa de recaída luego de sususpensión, excepto que el paciente hayaperdido el HBeAg� Alta tasa de Resistencia 24%, 42% a 1 y2 años de tratamiento
Lamivudine
� Mecanismo de acción:� Antiviral� Inhibe la replicación del HBV tanto
in vivo como in vitro:Virus salvaje
Mutantes YMDD� Hasta el momento actuál no se han
demostrado resistencias al adefovir
Adefovir
Estrategias de vacunaciónuniversal contra HB
• En países donde la transmisión perinatal es importante:– la primera dosis de la vacuna debe aplicarse al nacer– en otros países, el esquema inicia a las 6 a 8 semanas de
edad
• En más de 130 países está implementada la vacunaciónuniversal contra HB
La implementación de programas de vacunación universal a nivelnacional contra HB es la estrategia de elección para un control exitosode HB
Existen 2 estrategias de cómo integrar la vacuna contra HB en losesquemas de vacunación infantil considerando la situaciónepidemiológica en los países:
Esquemas de vacunación recomendadoscontra HB para niños
* 2a. & 3a. dosis concomitantemente con DTP** 2a. – 4a. dosis como vacuna combinada, ejemplo, DTP-HB*** Principalmente aplicada como vacuna combinada, ejemplo,DTP-Hib o DTP- VIP-Hib o
DTP-VIP-HB-Hib
OMS OMS Muchos paísesvariante 1* variante 2** industrializados***
(1) al nacimiento (1) al nacimiento
(2) 6 semanas (2) 6 semanas (1) 6-8 semanas
(3) 10 semanas (2) 3-4 meses
(3) 14 semanas (4) 14 semanas (3) 5-6 meses
(4) 2o. año de vida
Leer consenso B arg: que sehace
�Además de la vacunación universal muchos paísesrecomiendan la vacunación de grupos en riesgo:– trabajadores de cuidados de la salud y seguridad pública– clientes y personal de instituciones para discapacitados– pacientes bajo hemodiálisis y aquellos que reciben
sangre/productos sanguíneos– contactos en casa y compañeros de relaciones sexuales
portadores del VHB– homosexuales y heterosexuales sexualmente activos
incluyendo prostitutas y personas que hayan adquiridorecientemente enfermedades de transmisión sexual
– usuarios de drogas inyectables– viajeros internacionales– receptores de trasplantes
Quienes Deben Vacunarse ?
Infección por HBV
HepatitisFulminante
(<1%)
HepatitisAguda(35%)
Asintomática(65%)
Infección crónica(<5%)
Portadores inac Hepatitis crónica
CirrosisHCC