MÉTODOS ESTADÍSTICOS DE USO EN ANÁLISI CLÍNICOS

REGLAS DE SHEWHART

Los gráficos para el control de productos industriales fueron desarrollados inicialmente por W. Shewhart en 1931, con el principal objetivo de investigar si un proceso se encuentra bajo control estadístico. El elemento clave en los gráficos de control es la muestra de control, que nos servirá para construir el gráfico y monitorizar el estado del procedimiento analítico. Esta muestra, que tiene que ser estable con el tiempo, puede ser:- una sustancia patrón- una muestra sintética adicionada- un material de referencia o un material de referencia certificado- una muestra real

En la mayoría de estos tipos de muestras el valor de la concentración o propiedad que deseamos monitorizar ya nos viene dado (en las sustancias patrón, materiales de referencia o materiales de referencia certificados), o bien lo conocemos de una forma muy exacta (en el caso de muestras sintéticas fortificadas). Pero en el tipo de muestras de control más utilizado (una muestra real), desconocemos este valor de la concentración o propiedad a controlar. En este tipo de muestras la estimación de la concentración o propiedad a monitorizar se debe llevar a cabo analizando la muestra de control con nuestro método analítico una vez hemos acabado de verificar la trazabilidad del mismo.

El fundamento de los gráficos de control se basa en la asunción de la normalidad de los resultados de medida: cuando se lleva a cabo algún proceso (por ejemplo, un método de análisis) de forma sistemática, es decir, bajo las mismas fuentes de influencia o variación, el proceso se verá afectado por errores aleatorios que conducirán a una distribución normal de los resultados.

Esta afirmación es una consecuencia del teorema del límite central. Se dirá que el método analítico está bajo control si los resultados obtenidos con este método siguen las características de una distribución normal. Por ejemplo, aproximadamente el 67% de los resultados han de encontrarse dentro del intervalo: valor de la muestra de control ± 1s (donde s es desviación estándar asociada a los análisis de la muestra de control con el procedimiento que se desea monitorizar), aproximadamente el 95% de los resultados han de encontrarse dentro del intervalo: valor de la muestra de control ± 2s y aproximadamente el 99% de los resultados han de encontrarse dentro del intervalo: valor de la muestra de control ± 3s . Cuando los resultados de los análisis de la muestra de control a lo largo del tiempo se encuentran dentro de los límites aceptados, se dice que el sistema se encuentra bajo control estadístico. Cuando se encuentran puntos fuera de los límites especificados, o se encuentran tendencias, se dice que el sistema se encuentra fuera de control.

En la construcción de un gráfico de control podemos distinguir las siguientes etapas:

- etapa de aprendizaje. En esta etapa se obtienen los resultados iniciales con la muestra de control. En el caso de utilizar una muestra real, se debería comprobar la normalidad y la presencia de resultados discrepantes y su eliminación. Con los resultados iniciales de la muestra de control se establece el valor de la línea central. Este valor debería obtenerse con un mínimo de 15- 30 análisis de la muestra de control. Los diferentes límites suelen establecerse a una distancia del valor central ± 2s (línea de aviso), y a una distancia del valor central ± 3s (línea de control).

Líneas de aviso y de control en un gráfico de control (parte derecha), y su relación con la distribución de la muestra de control.

Los límites de aviso y de control situados a unas distancias de ± 2s y ± 3s

respectivamente, pueden construirse utilizando los valores 2 y 3 cuando el valor promedio de la muestra de control ha sido encontrado con un número suficientemente grande de repeticiones (alrededor de 30). En este caso se asume que se conocen los valores reales de los parámetros (promedio y desviación estándar). Si se tienen menos repeticiones, se aconseja considerar que los valores reales de estos parámetros son desconocidos, y se deben efectuar correcciones sobre la asunción de distribución normal. Esto implica utilizar valores tabulados en lugar de los valores 2 y 3. Normalmente un laboratorio empieza considerando como desconocidos los valores de los parámetros, hasta que se han recogido suficientes datos como para poder considerar estos parámetros como conocidos.

- etapa de control. En esta etapa se representan frente al tiempo los diversos resultados de la muestra de control con el objetivo de detectar tendencias y situaciones fuera de control. El gráfico de valores individuales es quizá el más empleado, pero hay otras variaciones:

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- gráfico de promedios: cada vez que se analiza la muestra de control se efectúan n réplicas (siempre el mismo número n de réplicas), y se representa el valor medio de estas n réplicas. En este caso, los límites de aviso y de control se encuentran respectivamente a ±2s/√n y ±3s/√n, siempre que se consideren como conocidos los parámetros del valor promedio y de la desviación estándar. En estos gráficos se aplica el mismo comentario para la construcción de los límites de aviso y control que en el gráfico de valores individuales cuando se tienen pocos datos y no se pueden considerar los parámetros promedio y desviación estándar como verdaderos.

- gráfico de intervalos móviles: se mide el intervalo entre un par consecutivo de valores en un gráfico de valores individuales. De esta manera se pueden controlar ‘saltos’ en el procedimiento analítico.

- gráfico de intervalos: cuando se establece el control de los promedios, su distribución puede medirse por el intervalo (valor máximo – valor mínimo) de los valores utilizados para cada promedio, y controlar así esta dispersión. Aparte de estos tipos de gráficos, existen otros más complejos que no vamos a abordar en este artículo, como el gráfico de control de sumas acumuladas (CUSUM, el cual es más sensible y rápido para la detección de derivas) o el gráfico de control de medias móviles exponencialmente ponderadas (EWMA, el cual al dar más peso al punto más actual representa mejor el estado del procedimiento)

Utilizando los gráficos de control

Los gráficos de intervalos son especialmente efectivos para detectar dispersiones anómalas o ‘saltos’, por lo que se recomienda que se utilicen tanto los gráficos de valores individuales como los gráficos de promedios conjuntamente con los gráficos de intervalos, ya que este último tipo de gráficos son efectivos para controlar desviaciones a partir del valor promedio, tendencias y modelos anómalos. Como podemos observar, los dos tipos de gráficos (promedios/valores individuales y intervalos/intervalos móviles), son complementarios entre sí. Los coeficientes para la construcción de los límites de aviso y control en los gráficos de intervalos se encuentran ampliamente en la bibliografía.

La confirmación sobre si el sistema se encuentra bajo control estadístico se obtiene por lo tanto, mediante la observación visual del gráfico de control: si los puntos representados en el gráfico se encuentran distribuidos de una forma aproximadamente aleatoria, se dice que el sistema se encuentra bajo control estadístico. Por ejemplo, en los gráficos de promedios o valores individuales, la probabilidad de que un punto caiga fuera de los límites de aviso es aproximadamente del 5%, pero la probabilidad de que dos puntos consecutivos, o dos de tres puntos consecutivos caigan fuera de los límites de aviso es muy baja. Por lo tanto, cuando esto ocurre, tenemos una indicación de que el procedimiento debería ser inspeccionado. Los gráficos de control nos pueden ayudar a detectar los siguientes efectos:- aparición de un sesgo: cuando una serie consecutiva de valores se distribuye a un lado de la línea central, pero sin variar la precisión del procedimiento. Esto provoca un cambio en el valor promedio.- aparición de una progresiva tendencia a obtener valores crecientes o decrecientes: deriva.- cambios cíclicos o periódicos.

Cuando los gráficos de control se utilizan de esta manera, son muy adecuados para detectar sesgos muy significativos, o un incremento en las fluctuaciones aleatorias, pero no son muy efectivos para detectar pequeños sesgos o derivas lentas del procedimiento. Existen una serie de reglas muy conocidas para evaluar si un sistema se encuentra bajo control estadístico utilizando los gráficos de promedios o de valores individuales (los más utilizados). Estas reglas son las reglas de la Western Electric, y para utilizarlas es conveniente dividir el gráfico de control en tres zonas:- zona central: de -1s a +1s- zona de aviso: de -1s a -2s y de +1s a +2s- zona de control: de -2s a -3s y de +2s a +3s

Se considera que el procedimiento analítico se encuentra fuera de control, o que ha cambiado significativamente, cuando hay:- 1 punto más allá de la zona de control: se estima que la probabilidad de que pase esto es suficientemente baja (de hecho es inferior al 0.3%) como para sospechar que el sistema está fuera de control.- 2 de 3 puntos consecutivos en la zona de control: similar al caso anterior, ya que la probabilidad de que esto suceda es inferior al 0.0625%.- 6 puntos consecutivos en línea ascendente o descendente: se considera que el sistema sigue una tendencia no aleatoria.- 9 puntos consecutivos a un lado de la línea central (ya sea por encima de ella o por debajo): este caso suele constituir un desplazamiento del promedio o del valor central, generalmente debido a un cambio significativo en el sistema.- 14 puntos consecutivos alternando arriba o abajo: fenómeno cíclico o series temporales.

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- 15 puntos consecutivos en la zona de control: esto implica una mejora de la precisión y una menor desviación estándar asociada. Se tendrían que volver a recalcular los límites de aviso y de control.- 4 de 5 puntos consecutivos en la zona de aviso o más allá.- 8 puntos consecutivos por encima y por debajo de la zona de control: 2 poblaciones diferentes.1

REGLAS DE WESTGARD

El procedimiento de las Reglas múltiples de Westgard esta diseñado para mejorar el poder de los métodos de control de calidad usando límites de ±3 para la detección de tendencias o cambios.

La formulación de las reglas de Westgard estan basadas en métodos estadísticos. Esas reglas son usadas para analizar los dp dentro de un grafico de control de Shewart o de Levey-Jennings.

Usadas para definir los límites de performance específicos para el ensayo y pueden ser usadas para detectar los errores randomicos y sistemáticos.

En general se utilizan 6 reglas de Westgard: 3 Reglas de Alerta y 3 Reglas Mandatorias

La violación de las Reglas de Alerta deben activar una revisión de los procedimientos del teste, performance de los reactivos y calibración de los equipos.

La violación de las Reglas Mandatorias debe resultar en el rechazo de los resultados obtenidos con las muestras de suero de pacientes en el teste realizado. Deberán ser averiguadas las causas que llevaron el aparecimiento de ese resultado. 2

Reglas de Alerta

Regla 12s.  Regla de Alerta.  Se verifica cuando una medición del control cae sobre 2s o bajo -2s en la gráfica. Se acepta un punto sobre o bajo 2s dentro de los últimos  20 puntos analizados.     

Regla 22s.   Esta regla detecta el error sistemático Debe ser aplicada inter e intraensayo, es decir entre controles diarios, también entre controles del mismo día y entre los distintos niveles controlados (control nivel 1,2 y 3 según sea el caso ).

Regla 13s.  La técnica está fuera de control si un punto excede las 3s por sobre o bajo la media.Regla 10x.  Esta regla detecta error sistemático. Se verifica cuando 10 valores sucesivos del control caen al

mismo lado de la media.Regla R4s.  Esta regla detecta error sistemático ocurre cuando la diferencia entre dos valores control

consecutivos es mayor a 4s.3

Inspección de ambos puntos contra los límites de 2 DE.

Si ambos valores están entre los límites de ±2 DE, entonces el sistema de medición es considerado estable. Si cualquiera de los dos valores esta fuera de los límites de 2 DE, entonces considere reglas adicionales.

Inspección de los datos en el momento de realizar el CC. El sistema de medición es inestable si:(13s) Cualquiera de los dos valores esta fuera de los límites de 3 DE.(22s) Ambos valores están fuera de los límites de 2 DE en el mismo lado.(R4s) Cuando la diferencia entre los valores es mayor a 4 DE

Inspección de los datos de control a través del tiempo (22sy 41s). El sistema de medición es inestable si:(22s) Dos valores consecutivos del mismo nivel de control están fuera de los límites de 2 DE en el mismo lado.(41s) Cuatro valores (los datos de control del día que se esta analizando y los datos del día anterior) exceden el límite de 1 DE en el mismo lado.(41s) Cuatro valores del mismo nivel de control exceden el límite de 1 DE en el mismo lado.

1 E.L. Grant, R.S. Leavenworth, Statistical Quality Control, McGraw-Hill, Inc., New York (1988)D.L. Massart, B.G.M. Vandeginste, L.M.C. Buydens, S. De Jong, P.J. Lewi, J. Smeyers-Verbeke, Handbook of Qualimetrics and Chemometrics. Part A. Elsevier, Ámsterdam (1997)F. Xavier Rius, Alicia Maroto, Ricard Boqué, Jordi Riu, Técnicas de Laboratorio 252 (2000) pp. 382-385.W. Shewhart, The Economic Control of Quality of Manufactured Products, D. Van Nostrand, New York (1931)Western Electric Corp., Statistical Quality Control Handbook, AT&T Technologics, Indianapolis (1956)http://www.quimica.urv.es/quimio/general/grafics_de_control.pdf2 http://www.panel.com.br/spain/serv_pcqis_5-6.html3 http://ngator.googlepages.com/pag3

3

Inspección de los datos de control a través del tiempo (10x). El sistema de medición es inestable si:(10x) Diez valores (los datos de control del día que se esta analizando y los datos de los cuatro días anteriores) están abajo o arriba de la línea central.(10x) Diez valores del mismo nivel del control están arriba o abajo de la línea central.4

GRÁFICA DE LEVEY-JENNINGS

La desviación estándar es el parámetro para crear la gráfica en la cual se indican los valores diarios de los controles.

Esta gráfica se crea para cada prueba y para cada nivel de control Los límites de la gráfica son ±1SD, ±2SD, ±3SD, respecto al promedio aritmético. Los resultados de control son expresados en el eje de ordenadas con respecto al tiempo o a las

determinaciones sucesivas en el eje de abcisas.Se introduce la muestra control una vez al día o una vez por turno de trabajo y se van anotando los

resultados del análisis. Cuando tengamos como mínimo 20 determinaciones se hace la interpretación del gráfico.

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En la gráfica se apunta el valor medio esperado que es el valor que resulta de la media de todos los valores de las muestras de referencia analizadas. El valor medio esperado se utiliza para valorar la precisión del método.

En el caso de la exactitud será el valor medio de referencia que tiene la muestra control cuando es suministrada por el Laboratorio de referencia.

El valor medio se representa como una gruesa línea en el centro de la gráfica. Se señalan los límites de control aceptados, que se representan por una línea de puntos en el gráfico de control

Ventajas DesventajasRepresentan una representación visual de la exactitud y la precisión

Tiempo que se requiere para graficar los datos

Son fáciles de interpretar Se requieren diagramas distintos para cada determinación y nivel de control.

Cartas de control

Los límites de las zonas de control dentro de las Cartas se definen como sigue:

Límites de precaución: Están dados por la relación ( ± 2 DS ).Límites de alarma: Están dados por la relación ( ± 3 DS ).

En términos generales, cuando un valor medido cae por fuera de la franja de alarma es decir fuera del intervalo (LAS, LAI), significa que el sistema está fuera de control. Entonces, debe ser detenido y hasta que no se corrija el problema no se puede seguir con la rutina diaria. En cambio, cuando el valor del suero control medido ese día, cae dentro de la zona comprendida entre los límites de precaución y alarma; entonces se toma un primer aviso de que algo puede llegar a ocurrir y sacar al sistema de control. Finalmente, si el valor cae dentro de (LPS, LPI) se interpreta como que el sistema está controlado y se puede seguir.

Cartas de control de Levey Jennings

Se considera al sistema bajo control cuando, el valor medido ese día, de las muestras patrones (suero control en viales medidos con la rutina diaria) caen en la zona de aceptación delimitada por ambos límites de precaución.Cuando los valores de control de dos días consecutivos, se encuentran entre el límite de precaución y de alarma, y del mismo lado, el sistema se considera fuera de control. Por lo tanto hay que detenerse y revisar el sistema para corregir el defecto,La otra situación de fuera de control, ocurre cuando un solo valor cae fuera de los límites de alarma. Para los niveles de precaución, la probabilidad de un falso rechazo, aumenta con el número de determinaciones N.5

VARIACIÓN EN CONDICIONES ÓPTIMAS.

Criterios de aplicación:

Reactivos, Calibradores y Controles nuevosEquipo con reciente mantenimiento y calibraciónMaterial limpio y en óptimo estadoProcedimientos estandarizadosMediciones simultanea en la misma muestra (20)El CV debe ser menor a 3 %Si se utiliza pipeta semiautomática evaluar primero su correcto uso y funcionamiento.

VARIACIÓN EN CONDICIONES DE RUTINA.

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Criterios de aplicación:

Reactivos, Calibradores y Controles en usoEquipo con mantenimiento de usuarioMateriales de uso diarioProcedimientos estandarizadosMediciones en diferentes días de alícuotas de la misma muestra (20)La variación de resultados debe ser menor a 6 %

MÉTODO DE SUMAS ACUMULATIVAS

El gráfico de sumas acumuladas (CUSUM) se presenta como una alternativa al grafico de Shewhart. Incorpora directamente toda la información representando las sumas acumuladas de las desviaciones de los valores muestrales respecto de un valor objetivo. Por ejemplo, supongamos que se toman muestras de tamaño igual o mayor que 1, siendo la media muestral de la muestra i.Si suponemos que o es el objetivo para la media del proceso, el gráfico de sumas acumuladas se formará

representando la cantidad respecto al número de orden (m) de la muestra.

Por combinar la información de varias muestras, los gráficos de sumas acumuladas son más efectivos que los gráficos de Shewhart para detectar pequeños cambios. Son particularmente eficaces cuando el tamaño de muestra es n = 1 y, por consiguiente, adecuados para su utilización cuando la tecnología permite inspeccionar y medir cada unidad producida usando a la vez un microordenador en el puesto de trabajo.

Si el proceso se mantiene bajo control en el objetivo o , la suma acumulable variará aleatoriamente respecto del valor cero. Sin embargo, si la media asciende a 1 > o se apreciará una tendencia ascendente en la suma acumulada Sm. Por el contrario, si la media se desplaza a 2 < o se apreciara una tendencia decreciente en Sm. Por consiguiente, una tendencia determinada (positiva o negativa) se considerará como una evidencia de que la media del proceso se ha desplazado debido a la presencia de alguna causa asignable que hay que investigar y eliminar.Existen dos criterios para establecer formalmente que el proceso está fuera de control. Uno de ellos es un procedimiento gráfico: La máscara V propuesta por Barnhard en 1959 y otro es un procedimiento numérico muy adecuado para establecer en conjunción con un microordenador. Aquí veremos este segundo procedimiento.

En cada toma de muestra hay que calcular los 2 valores siguientes:

Donde:

es la media muestral en la toma i-ésima.o es el valor objetivo (media centrada)F es un parámetro de la carta de control que normalmente vale o/2 siendo o el cambio que queremos detectar con prontitud.

, siendo normalmente f = 0,5 ya que queremos detectar normalmente cambios del orden

de (n es el tamaño muestral).Como veremos más adelante, F se puede seleccionar también en algún juego de cartas ARL.

Cuando algún valor Si ó Ti cumple que Si > H ó Ti < -H (H elegido de acuerdo a la curva ARL que nos interese

siendo h normalmente 5) el proceso se considera fuera de control. Si S i se hace negativo o se pone a 0, de igual forma si Ti se hace positivo o se pone a 0.

Una vez corregido el proceso los contadores Si y Ti se pondrían a 0.

Las curvas ARL de los gráficos CUSUM, se calculan a partir de los parámetros del grafico, h y f (y del tamaño de la muestra, que está implícito en el desplazamiento) utilizando cadenas de Markov.

A los estadísticos C+ y C- se les llama cusums unilaterales superior e inferior

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Donde los valores iniciales son

En estas ecuaciones a K se le llama valor de referencia y se escoge como la mitad del corrimiento. Un valor razonable de H es cinco veces la desviación estándar.Es útil construir una representación gráfica de la cusum tabular. Estas cartas en ocasiones se llaman cartas

cusum del status. Se construyen graficando contra el número de muestra. La acción que se emprende

después de una señal fuera de control en un esquema de control cusum es idéntica a la de cualquier carta de control: deberá buscarse la causa asignable, emprender cualquier acción correctiva necesaria y después reinicializar la cusum en cero.

Para controlar la variabilidad dentro de las muestras se pueden utilizar los gráficos de Shewart del recorrido o de la desviación típica, en conjunción con el CUSUM de medias. No obstante también es posible diseñar una carta de control CUSUM específicamente por los gráficos de recorridos o de desviaciones típicas6

Valores de h y f recomendados para detectar un

desplazamiento de la media de magnitud (*)

DEFINICIONES:

Precisión: Medida de la concordancia interna en un conjunto de observaciones repetidas. Exactitud: Diferencia numérica entre un resultado analítico y su valor verdadero aceptado para la cantidad

medida; esta concordancia se mide en términos de error. Probabilidad: La probabilidad de un suceso es un número que cuantifica en términos relativos las opciones

de verificación de ese suceso. Media: Se utiliza para informar lo que se considera el valor más representativo de un conjunto de

mediciones. Desviación estándar: Estimado de la precisión que se basa en las desviaciones de los datos individuales

con respecto a la media de una muestra finita. Coeficiente de variación: Desviación estándar relativa expresada como porcentaje.7

4 http://www.institutolicon.com.mx/cursos/d8/introduccion_al_seg_de_la_cal_en_b_de_s.pdf5 http://cidta.usal.es/calidad/documentos/lab/9Control%20de%20calidad%20estadistico.pdf6 http://www.matematicasypoesia.com.es/Estadist/ManualCPE07p7.htm7 Skoog, D.A.; West, D.M.; Holler, F.J y Crouch, S.R.: Química Analítica 7° ED. Mc Graw Hill, México 2004. pp.G4, G10, G13 y G15

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