Capítulo 44: Metástasis óseas

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INTRODUCCIÓN

La metástasis se define como la propagaciónde un foco canceroso en un órgano distinto deaquel en que se inició. Cualquier neoplasiasólida posee la capacidad de producir metásta-sis a distancia por vía hematógena.

Se calcula que en nuestro país, el númerode nuevos casos de cáncer es de 162.000 poraño. Unos 52.000 corresponden a localizacio-nes primarias con una gran predisposición ametastatizar en hueso, por orden de frecuen-cia: pulmón, mama, próstata, riñón y tiroides.Hasta un 75% de estos presentará algunametástasis ósea a lo largo de su evolución(1).

FISIOPATOLOGÍA

El esqueleto es una de las localizaciones másfrecuentes de metástasis de un tumor. Losmecanismos biológicos que predisponen a laaparición de metástasis óseas son múltiples.Incluyen desde la liberación de células cance-rosas al torrente sanguíneo, a una serie demecanismos que ayudan a la nidación de estascélulas en el tejido óseo(2).

Canales de propagación del tumor alhuesoExtensión directaLas neoplasias malignas localizadas en los teji-dos adyacentes al hueso pueden penetrar enéste por extensión directa. Algunos ejemplosincluyen el carcinoma de vértice de pulmón(tumor de Pancoast), que invade las costillas olas vértebras cervicales, o el carcinoma de veji-ga que involucra a los huesos de la pelvis.

Propagación linfáticaGeneralmente los tumores carecen de red linfá-tica, de modo que la extensión de células neo-plásicas en los canales linfáticos se producesólo en el margen del tumor. Los depósitosmetastásicos en los ganglios linfáticos regiona-les de drenaje pueden invadir de forma secun-daria a las estructuras óseas adyacentes. Un

ejemplo de este fenómeno es el compromisovertebral en los casos de carcinoma pélvicoprocedente de tumores de próstata, vejiga yútero.

Diseminación hematógenaEl torrente sanguíneo es la principal vía dediseminación de las neoplasias malignas alesqueleto.

Propagación intraespinalEl líquido cefalorraquídeo representa una víaadicional para la diseminación del tumor, yaque permite que se desarrollen depósitossecundarios en el canal vertebral en pacientescon neoplasias intracraneales. La disemina-ción subaracnoidea se relaciona con diversosmecanismos específicos, incluyendo la frag-mentación del tumor que está en contacto conel líquido cefalorraquídeo, la ruptura ependi-maria de un tumor intracraneal primario o unafisura secundaria a hidrocefalia(3).

Tipos de metástasis óseasAtendiendo a su imagen radiológica, lasmetástasis óseas pueden dividirse en osteolíti-cas, osteoblásticas y mixtas. Las neoplasiasosteolíticas están relacionadas con la activa-ción de factores osteoclastogénicos por lascélulas tumorales en el microambiente óseo,parathyroid hormone-related peptide (PTHrp),transforming growth factor-β (TGF−β), inter-leucina 6, interleucina 18, interleucina 11 ytumor necrosis factor-α (TNF-α) entre otros(4,5).Mientras que las metástasis osteoblásticas sonel resultado de la activación de factores queestimulan la proliferación y la diferenciaciónde los osteoblastos y en consecuencia la for-mación ósea incontrolada por las célulasmetastásicas.

Las neoplasias de tiroides, riñón, melanomay área ORL son habitualmente osteolíticas. Lasneoplasias de mama, pulmón, bronquio, esófa-go, estómago, colon y páncreas habitualmenteson osteolíticas, y ocasionalmente de tipomixto. Las neoplasias de próstata y el tumorcarcinoide, por lo general, son osteoblásticas(6).

Metástasis óseas

A. Martínez Ferrer, E. Valls Pascual, C. Feced Olmos, M. Fernández Matilla, J.J. Alegre Sancho, D. Ybáñez García, M.

Robustillo Villarino, I. De la Morena Barrio.

Hospital Universitario Dr. Peset. Valencia.

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INCIDENCIA Y DISTRIBUCIÓN DE LASMETÁSTASIS ÓSEAS

Las metástasis óseas representan el tipo máscomún de tumor óseo maligno. La incidenciavaría dependiendo de los medios utilizadospara el diagnóstico. Así, cuando empleamosdatos clínicos y radiológicos el 15% de lospacientes con carcinoma presenta metástasisen el hueso, cifra que aumenta hasta el 30% silos datos provienen de autopsias.

La enfermedad metastásica ósea puede apa-recer en pacientes jóvenes, pero es más habi-tual a partir de los 40 años.

El esqueleto es una localización frecuentede metástasis en muchos tipos de tumores pri-marios malignos (Tabla 1). Las causas típicasde metástasis óseas en niños son el neuroblas-toma, el sarcoma de Ewing, el osteosarcoma ylos tumores malignos de partes blandas. En losadultos los carcinomas de próstata, mama,

riñón y pulmón suponen el 75% de casos demetástasis ósea. El carcinoma de próstata es elresponsable, aproximadamente, del 60% deéstas metástasis en los hombres, y el carcino-ma de mama supone cerca del 70% de lasmetástasis óseas en mujeres.

Las metástasis óseas tienen especial predi-lección por el esqueleto axial debido a su ricavascularización. La columna vertebral, espe-cialmente la columna dorsolumbar y sacra, loshuesos de la pelvis, las costillas, el esternón,las diáfisis femorales y humerales y el cráneoson las localizaciones más habituales de lasmetástasis óseas. Otros lugares de asenta-miento de metástasis óseas menos frecuentesson la mandíbula, la rótula y los huesos dista-les de las extremidades. Es poco frecuente quelas metástasis óseas se desarrollen en localiza-ciones afectas por otra patología (osteomieli-tis, osteonecrosis, traumatismo o enfermedadósea de Paget).

Foco primario

Tipo de lesión Porcentaje de metástasis óseas

Mama Lítica; también mixta; frecuentemente blástica 57-73%

Próstata Generalmente blástica; en ocasiones lítica 57-84%

Pulmón Lítica; también mixta; en ocasiones blástica 19-32%

Riñón Invariablemente lítica 23-45%

Tiroides Invariablemente lítica 19-50%

Cérvix uterino

Lítica o mixta; en ocasiones blástica 9-15%

Vejiga urinaria

Lítica; raramente blástica 13-26%

Recto Lítica o mixta; raramente blástica 13%

Páncreas Lítica o mixta; en ocasiones blástica 13%

Gástrico Lítica o mixta; en ocasiones blástica 11%

Colon Lítica o mixta; raramente blástica 9-11%

Ovario Lítica; raramente blástica 9%

Tabla 1: Localización de las metástasis óseas

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MANIFESTACIONES CLÍNICAS GENERALES

Aunque los hallazgos clínicos que acompañana las metástasis óseas están influenciados porla edad del paciente, el tipo de tumor y la loca-lización, merece la pena destacar algunascaracterísticas generales. El dolor óseo es lamanifestación clínica más frecuente, puedeestar localizado en el lugar del compromisoóseo o ser referido a un lugar distante. Lascaracterísticas típicas son dolor insidioso,progresivo y constante, que no cede con elreposo, se exacerba con el descanso nocturnoy no responde al tratamiento analgésico con-vencional. Otras posibles manifestaciones clí-nicas incluyen la sensibilidad ósea, la presen-cia de una masa de partes blandas y la defor-midad.

Las principales complicaciones de lasmetástasis óseas se deben a las fracturas pato-lógicas(5). Dado que la columna vertebral es elsegmento óseo que se afecta con más frecuen-cia, la compresión medular y/o radicular es lacomplicación más frecuente y temible de lasfracturas vertebrales patológicas. Otra compli-cación frecuente es la hipercalcemia; según losniveles de calcio pueden aparecer manifesta-ciones renales, digestivas, neuromusculares yalteraciones del electrocardiograma. General-mente los niveles de hipercalcemia no se rela-cionan con la extensión de tejido óseo afecta-do, sino con la existencia síndromes paraneo-plásicos asociados, normalmente relacionadoscon la presencia de PTHrp.

DIAGNÓSTICO

Radiografía simple La radiología simple es la técnica más utiliza-da en la detección y evaluación de las metásta-sis óseas junto con la gammagrafía ósea. Porsu aspecto, las metástasis pueden ser líticas,blásticas o mixtas(3). En el cáncer de mama lalesión casi siempre es lítica, sin embargo, enel 10-20% de los casos puede aparecer comouna imagen mixta de osteolisis y osteoesclero-sis. Algo similar ocurre con el cáncer de pul-món. El carcinoma prostático produce lesionestípicamente blásticas, mientras que las deriñón y tiroides suelen ser líticas.

Existe un período de latencia entre elcomienzo de la destrucción ósea y la apariciónde los primeros signos radiológicos. La radio-

logía es por tanto un método de detección tar-dío, que precisa de una destrucción de almenos el 40-50% del tejido para que la lesiónsea visible. Por otra parte, la radiología simpleproporciona escasos datos de la extensión dela lesión tanto en el hueso o como en partesblandas. Por todo ello para llegar a un diagnós-tico precoz y preciso, se requiere el empleo deotras exploraciones complementarias.

Patrones de respuesta óseaComo ya hemos comentado, según su aparien-cia radiológica, las metástasis óseas puede cla-sificarse de forma muy amplia en: puramenteosteolíticas, puramente osteoscleróticas yosteolítica-osteosclerótica; aunque, histológi-camente, en la gran mayoría de lesiones existeuna combinación de resorción y formaciónósea.

Las lesiones osteolíticas pueden estar biendelimitadas (destrucción ósea geográfica) omal definidas (lesión apolillada). Estos patro-nes reflejan grados variables de agresividadde los depósitos metastásicos. Las lesiones nosuelen presentar márgenes escleróticos, salvoen los casos en los que la terapia ya se ha ins-taurado.

Reacción periósticaComo regla general, en las lesiones metastási-cas, la formación de hueso nuevo en periostiono existe o es de extensión limitada, en con-traste con la gran periostitis que, generalmen-te, acompaña a los tumores malignos prima-rios del esqueleto. Sin embargo, en algunoscasos de metástasis óseas, especialmente enlas producidas por un carcinoma de próstata,malignidades gastrointestinales, retinoblasto-ma o neuroblastoma, existe una gran reacciónperióstica que lleva a la formación de espícu-las óseas.

Insuflación ósea Los carcinomas de riñón o de tiroides seencuentran entre los tumores malignos prima-rios que producen un remodelado expansible yun aumento del contorno óseo. En algunas deestas lesiones, como las secundarias al carci-noma renal, la expansión ósea va acompañadade un aspecto tabicado característico. Lasgrandes lesiones osteoblásticas expansiblesson evidentes en algunos pacientes con carci-noma metastásico de próstata. En la explora-ción radiológica estas lesiones pueden simular

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la enfermedad ósea de Paget o, cuando se pre-sentan de forma solitaria, un osteosarcoma.

Masas de partes blandas Como regla general, las masas prominentes delas partes blandas, asociadas con metástasisóseas se observan con poca frecuencia, por loque su detección apoya el diagnóstico de unalesión primaria maligna de hueso, más que elde un depósito secundario.

Osificación de partes blandasEs posible encontrar zonas de osificación enmetástasis de partes blandas, que se producencon o sin compromiso óseo adyacente, espe-cialmente en el carcinoma de colon, gástrico,carcinoma de células transicionales de vejiga,neoplasia de mama y carcinoma broncogénico.

Fracturas patológicasLas lesiones metastásicas provocan una dismi-nución de la resistencia ósea y, con frecuencia,fracturas patológicas. Esta complicación esbien conocida en la columna vertebral, dondese produce la compresión o el colapso delcuerpo vertebral. En los huesos largos, la loca-lización más frecuente es el fémur proximal.

Gammagrafía óseaEs un método muy sensible para la detecciónde metástasis esqueléticas, además de ser muyútil para la evaluación de la extensión metas-tásica. El isótopo más utilizado es el fosfato deTecnecio 99. La mayor parte de las metástasisesqueléticas, aunque sean de tipo osteolítico,se asocian en mayor o menor grado con neo-formación ósea y aumento de la vasculariza-ción local. El radioisótopo se fija en el huesonuevo reactivo, que presenta una mayor activi-dad osteoblástica y es metabólicamente másactivo. Esta técnica tiene una alta sensibilidadya que permite descubrir lesiones precoces,silentes desde un punto de vista clínico yradiológico. Sin embargo, tiene escasa especi-ficidad, ya que existen numerosas situacionesque cursan con un aumento de la formaciónósea y de la captación isotópica. Además, hayque tener en cuenta que una insuficiente res-puesta neoformativa ósea puede cursar confalsos negativos como es el caso de lesionesmuy pequeñas, o bien de lesiones muy agresi-vas que cursan con una rápida destrucciónósea y una escasa formación reactiva. A pesarde ello, la gammagrafía ósea se considera una

técnica muy eficaz en la detección precoz y enla determinación del grado de extensión de laenfermedad metastásica ósea(3).

Tomografía computarizada y resonanciamagnéticaEstas técnicas son de más ayuda en la valora-ción de las características de la lesión (tama-ño, extensión, afectación de partes blandas ytejidos adyacentes) que en su detección, pro-bablemente ya establecida por la radiologíay/o la gammagrafía. La tomografía computari-zada (TC) puede mostrar detalles óseos sutilessobre la extensión de la destrucción ósea, lainvasión cortical y la calcificación intralesio-nal. Es la mejor prueba para valorar el gradode alteración de la estructura ósea.

La resonancia magnética (RM) ha demostra-do su utilidad en varios aspectos: es el méto-do más fiable para evaluar la extensión de lasmetástasis en hueso medular y es la mejor téc-nica para delimitar su extensión a partes blan-das y su relación con las estructuras neurovas-culares y los tejidos adyacentes (Figura 1). Laextensión intramedular se visualiza en lassecuencias T1 debido a la baja intensidad deseñal del tumor, en contraste con la alta inten-sidad de la médula ósea grasa. La lesiónextraósea se evalúa en las secuencias T2 en lasque, en condiciones normales, la masa muscu-lar que rodea al hueso es de baja intensidad adiferencia del tumor, que es de alta intensi-dad. Estas técnicas son especialmente impor-tantes cuando el tumor afecta a la columnavertebral porque permiten valorar la extensiónhacia el canal espinal y la posible compresiónmedular y/o radicular.

Tomografía por emisión de positrones(PET)Es una técnica en desarrollo por lo que no sesabe con certeza el papel que puede desempe-ñar en el diagnóstico de la enfermedad metas-tásica ósea. El trazador más empleado es lafluorodesoxiglucosa, análogo de la glucosa. Suacumulación se debe al aumento de la activi-dad metabólica en los procesos malignos. Sibien la resolución de las imágenes obtenidascon PET es inferior a las obtenidas por gamma-grafía, su sensibilidad es superior. Esta pruebapuede resultar útil en la identificación detumores primarios desconocidos con metásta-sis óseas como primera manifestación de laenfermedad.

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PRUEBAS DE LABORATORIO

HipercalcemiaLa hipercalcemia se produce en el 10-20% de lospacientes con cáncer. Aunque generalmente seasocia a la presencia de metástasis óseas, puedeaparecer en pacientes con tumores malignos sinevidencia de metástasis, en este caso, el cuadrose denomina pseudohiperparatiroidismo.

HipocalcemiaLa hipocalcemia también es una manifestaciónconocida en pacientes con cáncer que presen-tan metástasis osteoblásticas.

Osteomalacia oncogénicaEn algunos pacientes con metástasis osteoblásti-cas extensas, especialmente secundarias a carci-noma de próstata, además de hipocalcemia, se haobservado hipofosfatemia y elevación de losniveles séricos de fosfatasa alcalina. El diagnósti-co de osteomalacia se ha establecido en base alos resultados histológicos, así como por la pre-sencia de niveles bajos de 1,25-hidroxivitamina Dy por la normalización de las alteraciones clínicasy analíticas tras la administración de vitamina D.

UTILIDAD DE LOS MARCADORESBIOQUÍMICOS DEL REMODELADO ÓSEO ENLAS METÁSTASIS ÓSEAS

Actualmente los marcadores bioquímicos delremodelado óseo no son útiles para el diagnós-tico de metástasis óseas y no sustituyen a laspruebas de imagen, pero como pruebas comple-mentarias, pueden contribuir a identificar a lospacientes de mayor riesgo. Los marcadoresóseos de formación como la fosfatasa alcalinatotal, la fosfatasa alcalina ósea, los propéptidosaminoterminales y carboxiterminales del proco-lágeno tipo I (PINP y PICP) se encuentran aumen-tados en las metástasis óseas osteoblásticas.Entre los marcadores de resorción ósea, la fosfa-tasa ácida resistente al tartrato 5b (TRAP) y lostelopéptidos carboxiterminales y aminotermina-les del colágeno tipo I (CTx y NTx) pueden serútiles, ya que reflejan una resorción ósea acele-rada(7). Se ha estudiado su utilidad para valorarla respuesta al tratamiento y para el diagnósticode metástasis óseas, pero los resultados soncontradictorios(8-10).

Además, algunos estudios han observadoque, en concordancia con los cambios produ-

Figura 1. Metástasis vertebrales D10 y D11: RM estándar. A: imagen de RM sagital potenciada en T2 que mues-

tra un depósito metastático relacionado con un carcinoma de tiroides. B: imagen de RM sagital potenciada en

STIR. C: imagen de RM sagital potenciada en T1

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cidos en los marcadores de resorción y forma-ción, las metástasis óseas osteolíticas activanel sistema RANKL/OPG, mientras que lasmetástasis osteoblásticas, parece que elevanlos niveles de OPG.

BIOPSIA

La biopsia ósea de lesiones en las que eltumor primario es desconocido tiene granimportancia y a menudo es la única pista, si elresto de estudios son negativos. Existendiversos abordajes para la obtención de lamuestra: punción aspiración con aguja fina(PAAF), punción con aguja guiada por TC, pun-ción percutánea clásica bajo control radiológi-co con trócar y biopsia abierta.

TRATAMIENTO

El planteamiento terapéutico de las metásta-sis óseas, como el del resto de la patologíaneoplásica, es multidisciplinar. La coordina-ción de esfuerzos entre oncólogos, anatomo-patólogos, radiólogos intervencionistas, espe-cialistas en tratamiento del dolor y cirujanosortopédicos es esencial. Las posibilidades detratamiento de los tumores con metástasisóseas incluyen: quimioterapia, radioterapia,inmunoterapia, hormonoterapia, tratamientomédico del dolor y la destrucción ósea, técni-cas de supresión vascular tumoral (emboliza-ción) y cirugía. En cuanto al tratamiento localde las lesiones metastásicas óseas, depende-rá, sobre todo de las complicaciones presen-tes o potenciales que conlleva dicha lesión.Una lesión vertebral con una fractura patoló-gica y compresión medular secundaria, puedeprecisar una pauta de glucocorticoides intra-venosos y radioterapia local con el fin de dis-minuir la compresión o un tratamiento quirúr-gico descompresivo. La misma lesión topográ-fica, antes de presentar una fractura patológi-ca, puede requerir radioterapia profilácticacon el objetivo de disminuir el riesgo de frac-tura. La afectación de huesos largos con lesio-nes líticas, puede requerir la estabilizacióndel segmento óseo con la colocación de próte-sis o enclavados endomedulares, para evitarposibles fracturas patológicas. Aunque el tra-tamiento de la hipercalcemia tumoral mereceun capítulo a parte, señalar que la hidratación

abundante y los diuréticos de asa, así comolos calciomiméticos, son la base de su trata-miento.

En los últimos años, se ha establecido eluso de los bisfosfonatos en los pacientes conneoplasia(11,12). Su elevado poder antirresorti-vo los hace un fármaco excelente en el trata-miento de la hipercalcemia tumoral. Su usoestá ampliamente reconocido en neoplasiascomo el mieloma múltiple, la neoplasia demama o la de próstata, tanto como tratamien-to analgésico como adyuvante para frenar laaparición o el crecimiento de las metástasisóseas(13,14).

El mejor conocimiento del microambienteóseo tumoral se ha trasladado al desarrollo deestrategias terapéuticas nuevas, como eldenosumab. Este agente ha sido aprobado porla FDA para la prevención de fracturas y pro-blemas óseos en pacientes con metástasisóseas de tumores sólidos. El tratamiento condenosumab (a dosis más altas y más frecuen-tes que las utilizadas en pacientes con osteo-porosis) retrasa el tiempo de aparición delprimer evento esquelético incluso comparadocon el ácido zoledrónico en pacientes conmetástasis óseas de cáncer de mama o depróstata.

Otros agentes con acción antiosteoclásticase encuentran en fases tempranas de investi-gación para la prevención y el tratamiento demetástasis óseas. Odanacatib, un potenteinhibidor selectivo de la catepsina K reducelos niveles de NTx en orina con una magnitudsimilar al ácido zoledrónico en pacientes concáncer de mama metastásico. Además de losposibles efectos directos en el cáncer, estosagentes son potentes inhibidores de la activi-dad de los osteoclastos y pueden tener unpapel específico en el futuro para el trata-miento o la prevención de metástasisóseas(15).

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