Verano 2012

Vol.5 | N 138-139

Sara Cano BallesterosAlumna de la Licenciatura en Biologa de la Universidad de Mlaga

Beneficiaria de una ayuda del Programa de Prcticas de Laboratorio de la Asociacin Espaola Contra el Cncer

sara.cano.00@gmail.com

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La metstasis se dene como el proceso de diseminacin de las clulas cancerosas desde su lugar de origen hasta un rgano distante. Cada uno de los pasos necesarios para que se produzca metstasis, desde la aparicin de las clulas tumorales hasta su crecimiento y proliferacin en el rgano que las recibe, est dirigido por alteraciones gen?cas gen?cas y/o epigen?cas.

Por su naturaleza sistmica y su resistencia a ciertos agentes terapu?cos es diBcilmente tratable y se considera la causa de ms del 90% de las muertes debidas al cncer. Los pasos incluidos para el desarrollo de la metstasis son: (1) invasin local de la matriz extracelular (ECM) circundante, (2) intravasacin a la luz de los vasos sanguneos, (3) supervivencia en el transporte vas-cular, (4) llegada a un rgano distante, (5) extravasacin al parnquima del tejido, (6) supervivencia en este microambiente, y (7) reiniciar su programa prolifera?vo.

Las clulas estromales, aqullas que potencialmente se pueden transformar en broblastos, osteoblastos, adipocitos y clu-las musculares, juegan un papel importante en el desarrollo de esta cascada, por la secrecin de factores como CSF-1 (factor es?mulante de colonias), Angptl4 (angiopoye?na 4) o MMP-9 (metaloproteinasa de matriz extracelular 9).

(1) Invasin localComo primer paso para la colonizacin de otro rgano, las clulas tumorales necesitan invadir localmente su lugar de ori-

gen. Para ello, las clulas de carcinoma degradan la lmina basal, una matriz extracelular especializada que organiza los tejidos epiteliales separndolos del compar?mento estromal. La lmina basal juega un papel importante en eventos de biosealizacin y como almacn de factores de crecimiento liberados por las clulas cancerosas.

La estrategia de invasin puede variar segn las condiciones del microambiente, pudindose dis?nguir entre invasin colec--va, como unidades mul?celulares, e invasin individual. En caso de que lo hagan como unidades individuales ?enen dos alter-na?vas: invasin del mesnquima dependiente de proteasa, bras de estrs1 e integrina, o invasin ameboidal dependiente de Rho/ROCK e independiente de proteasa, bras de estrs e integrina.

Metstasis: una perspectiva molecular

NOTA: 1Las =ibras de estrs son haces contrctiles de =ilamentos de actina, entrelazados por -actinina, que anclan a la clula y ejercen tensin sobre el sustrato. Estn unidas a la membrana plasmtica en las adhesiones focales a travs de la integrina. Estas asociaciones, que son complejas y no bien entendidas, pueden estar mediadas por otras protenas, incluyendo la talina y la vinculina.

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La invasin individual ?ene el inconveniente de que las clulas estn adheridas a sus vecinas por interacciones mediadas por E-cadherina. Para superar este y otros obstculos de la invasin, pueden optar por un programa conocido como transicin epi-telio-mesnquima (TEM). TEM implica la disolucin de las uniones adherentes y la prdida de polaridad celular. Por l?mo, las metaloproteinasas de matriz extracelular (MMPs) liberadas al medio degradan la barrera de la lmina basal y permiten la en-trada de las clulas de carcinoma al estroma.(2) Intravasacin

La entrada de las clulas cancerosas a la luz de los vasos sanguneos o linf?cos es la siguiente etapa, denominada intrava-sacin. Puede ser facilitada por cambios moleculares que promueven la capacidad de las clulas tumorales para cruzar entre los pericitos y la barrera endotelial, o por caracters?cas estructurales de los vasos sanguneos que promueven la entrada de las clulas. Otra posibilidad es que las clulas tumorales es?mulen la formacin de nuevos vasos sanguneos en su microambiente, proceso conocido como neoangiognesis. La nueva vasculatura se caracteriza por ser tortuosa, ms permeable, y en con?nua reconguracin, por lo que facilita la entrada de las clulas tumorales. Una vez que las clulas han llegado al interior del vaso se conocen como clulas tumorales circulantes (CTCs) y representan las clulas que se dirigen desde el tumor primario hacia el lugar de diseminacin, es decir, los intermediarios metastsicos.(3) Supervivencia en la circulacin

Las clulas en circulacin pueden tener dicultades para sobrevivir. Por ejemplo, las clulas epiteliales pueden sufrir anoikis, una forma de apoptosis que ?ene lugar cuando las clulas pierden contacto con el sustrato de anclaje. Adems de esto, las CTCs deben superar el dao que pueden generarle las clulas del sistema inmune, especialmente las clulas natural killers. Parece que las clulas de carcinoma evaden este problema generando embolias cuando interaccionan con plaquetas. La formacin de agregados plaquetarios con incorporacin de clulas cancerosas facilita su detencin y adhesin a la pared de los pequeos vasos, creando un ambiente protector contra los mecanismos defensivos biolgicos que favorece el desarrollo de las metsta-sis. (4) Llegada a un rgano diana distante

La circulacin termina cuando las clulas se de?enen en un rgano distante al origen. Se ha demostrado que las clulas tumorales ?enen preferencias por los rganos de des?no, pero an no se conoce si son debidas a un proceso pasivo por el ta-mao del capilar o a un proceso ac?vo debido a interacciones con marcadores moleculares.(5) Extravasacin

La extravasacin ?ene lugar cuando las CTCs cruzan el vaso hacia el parnquima del tejido de des?no. El lugar en el que se produce puede verse inuenciado por caracters?cas Bsicas que facilitan (vg.: los capilares sinusoides), o dicultan (vg.: la ba-rrera hematoenceflica) la extravasacin. Por otra parte, el tumor primario es capaz de secretar factores que perturban el mi-croambiente distante e inducen la hiperpermeabilidad vascular, por ejemplo, la protena angiopoie?na-4 (Angptl4).(6) Supervicencia en este microambiente. Y (7) Proliferacin y formacin de metstasis detectables clnicamente

La supervivencia en el rgano de llegada para formar micrometstasis no est asegurada porque pueden exis?r diferencias entre el microambiente del tumor primario y el lugar al que llegan las clulas cancerosas. Se propone como solucin el modelo de nicho premetastsico, segn el cual las clulas tumorales despliegan complejos mecanismos para modicar el microambien-te ajeno y facilitar la supervivencia inicial en esta localizacin ectpica. La mayor parte de estas clulas diseminadas pueden permancer en un estado de aparente dormancia, sin ganancia o prdida neta en el nmero total de clulas. La capacidad de las clulas para escapar de este estado latente y volver a ser prolifera?vas puede depender del entorno (poreejmplo, cuando ste resulta ms favorable). Alterna?vamente las clulas pueden proliferar con?nuamente sin que se produzca un incremento neto en el nmero de clulas por el contrabalance que ejerce la alta tasa apopt?ca.

La idea de que las clulas diseminadas encuentran obstculos signica?vos cuando intentan reac?var su maquinaria de crecimiento no es un concepto reciente. Hace ms de 120 aos, Stephen Paget postul su hiptesis de suelo y semilla para el crecimiento metastsico. Segn esta hiptesis, la metstasis es slo detectable en ciertos rganos distantes (suelo), en fun-cin del lugar de origen de las clulas diseminadas (semillas). Por ejemplo, las clulas de melanoma metasta?zan a injertos subcutneos de tejido de pulmn, pero no lo hacen en un injerto de las mismas condiciones que provenga de tejido renal.

Se han descrito algunos genes que favorecen la metstasis porque compensan incompa?bilidades entre la clula y el rgano que las recibe. Para conseguir una colonizacin exitosa, las clulas deben poseer una alta capacidad autorrenovadora. Esta cua-lidad se reserva para las clulas iniciadoras de tumores, por lo que deben incluirse entre las clulas diseminadas para que pueda concluir la cascada metastsica. La formacin de metstasis macroscpica por el crecimiento de las clulas diseminadas repre-senta el punto nal del proceso.Consideraciones =inales

Como se puede deducir con la lectura previa, la metstasis es un proceso complejo y por tanto altamente ineciente. Se ha es?mado que menos del 0'01% de las clulas que entran al sistema circulatorio desarrollan nalmente metstasis macroscpi-ca. La supervivencia celular en el parnquima del tejido de des?no es el paso limitante del proceso, puesto que menos del 3% de las clulas extravasadas sobreviven para formar micrometstasis.

La aparicin de los precursores de metstasis se puede abordar con la perspec?va darwiniana de seleccin natural. Una mutacin gen?ca o epigen?ca se selecciona porque conere ventajas prolifera?vas o de supervivencia, y se expande al resto de la poblacin celular. Sin embargo, esta visin no resuelve el problema de que la seleccin en el lugar del tumor primario no ?ene por qu beneciar a la clula en el lugar de formacin de la metstasis. La respuesta a esta objecin puede resultar obvia: ciertos cambios moleculares coneren habilidades que mejoran la proliferacin y supervivencia celular tanto en el lugar de

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Lecturas recomendadas para saber ms: Bergers G, javaherian K, Lo KM, et al. (1999). Eects of angiogenesis inhibitors on multistage carcinoge-

nesis in mice. Science 284: 808-812. Hanahan D, Weinberg RA (2011) Hallmarks of acancer: the enext generation. Cell 144: 646-674. Minn AJ, Gupta GP, Siegel PM et al (2005) Genes that mediate breast cancer metastasis to lung. Nature

436: 518-524. Valastyan S, Weinberg RA (2011). Tumor metastasis: moleuclar insights and evolving paradigms. Cell

147: 275-292.

origen como en el de des?no. Se han postulado dis?ntos modelos que pueden explicar el origen de las clulas metastsicas: (1) Mutaciones en los genes que mejoran la proliferacin (genes iniciadores de metstasis) y la supervivencia (genes de progresin de metstasis). Ms desconcertante es la expresin de genes de virulencia de metstasis, que afectan a la colonizacin metas-tsica pero no a la evolucin del tumor primario. (2) En el tumor primario las clulas son objeto de cambios moleculares que les permiten diseminarse por rganos distantes, pero an necesitan cambios adicionales que les permitan colonizar estos rganos. (3) Mutaciones aleatorias acumuladas de manera estocs?ca desde que comienza a formarse el tumor primario. (4) Las clulas metastsicas pueden crecer en el tumor primario si se reinltran, un proceso conocido como autoregeneracin tumoral. (5) Las clulas epiteliales con escasas mutaciones inician la diseminacin y adquieren mutaciones en los genes de virulencia metastsi-cos cuando llegan al lugar de metstasis. En este caso la acumulacin de mutaciones es un proceso paralelo a la diseminacin celular, caracters?ca que lo dis?ngue del modelo nmero tres.

Debido a la alta implicacin de la metstasis en la mortalidad asociada al cncer, se considera necesario el hallazgo de bio-marcadores prons?cos y nuevas dianas terapu?cas. Se han iden?cado algunos biomarcadores cuyos niveles en tumores primarios de mama se asocian con una alta reincidencia de metstasis.

Es conveniente diagnos?car la posibilidad de desarrollar metstasis para poder aplicar el tratamiento adecuado. En el caso de los tumores de mama la mayora de las mujeres diagnos?cadas ?enen una baja probabilidad de desarrollar metstasis; sin embargo, estas mujeres son tratadas tan agresivamente como aquellas que ?enen un prons?co verdaderamente grave. Por lo tanto, la deteccin de marcadores metastsicos podra para determinar los casos en los que fuera necesario un tratamiento an?cancergeno ms agresivo; y evitar as este tratamiento en aquellos pacientes que no tuvieran riesgo de sufrir metstasis.

Con este obje?vo se han estudiado dis?ntas molculas que se han sealado como posibles marcadores metastsicos. Por ejemplo,los niveles de algunos miRNAs se han relacionado con la metstasis en pacientes de carcinoma, por lo que pueden considerarse biomarcadores prons?cos. Como alterna?va se han desarrollado instrumentos que detectan la can?dad de CTCs, usada como parmetro prons?co.

En cuanto al tratamiento del cncer, hay dis?ntas estrategias que se pueden abordar desde el punto de vista mdico en funcin de la etapa que modiquen los frmacos. Los agentes terapu?cos deben ser capaces de dicultar la proliferacin y supervivencia de las clulas diseminadas en lugar de intentar simplemente que estas clulas no se escapen desde el tumor pri-mario. Desafortunadamente el evento inicial de diseminacin se considera la diana de la mayor parte de los agentes terapu?-cos conocidos. Por lo tanto, se han desarrollado terapias que destruyen el tumor primario pero ?enen slo ac?vidad limitada frente a la metstasis.

Uno de los compuestos que consiguen dicultar la supervivencia de las clulas extravasadas desde el tumor de mama es el dasa-nib, un inhibidor del gen Src. Un estrategia diferente para comba?r la metstasis es focalizar los efectos de la terapia en el rgano de des?no. Por ejemplo, algunos compuestos previenen la degradacin del hueso mediada por osteoclastos, un even-to que contribuye a la colonizacin del hueso por parte de las clulas tumorales.

Como alterna?va, se han considerado posibles dianas terapu?cas las clulas endoteliales que vascularizan el ndulo me-tastsico en crecimiento. Los compuestos que cumplen esta funcin se denominan an?-angiognicos.

La enfermedad de cncer aumenta su prevalencia en personas de edad avanzada porque est relacionada con el envejeci-miento celular y los daos acumulados en el mecanismo regulador de la proliferacin. Sin embargo, puede aparecer en perso-nas jvenes por mutaciones heredadas, mutaciones de novo o factores ambientales que favorecen su desarrollo. Se estn pro-duciendo avances considerables en la lucha contra el cncer gracias a los estudios de numerosos grupos de inves?gacin. A pesar de ello, la metstasis es un paso crucial en la progresin tumoral que diculta el tratamiento por su carcter sistmico. Por esta razn, una gran parte de los esfuerzos inves?gadores se centran en la bsqueda de compuestos an?-metastsicos que puedan ser agentes terapu?cos en el futuro.

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