Metabolismo glucídico. Gluconeogénesis

5/14/2018 Metabolismo gluc dico. Gluconeog nesis - slidepdf.com

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APUNTES 2º BIOLOGÍA. Álvaro. www.biologiaiberica.com

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METABOLISMO GLUCÍDICO.

INTRODUCCIÓN.

Gluconeogénesis: Formación de glucosa nueva a partir de precursores no glucídicos.El cerebro requiere más de 120 g. de glucosa al día, que es más de la mitad de lo que se produce en el

hígado. También se produce en otros sitios, como eritrocitos, testículos, médula renal y tejidos.Entre comidas, o en un ayuno prolongado, el glucógeno se agota y los organismos necesitan utilizar glucosaa partir de recursos no glucídicos.La gluconeogénesis tiene lugar en animales, plantas, hongos y microorganismos. Las reacciones son lasmismas que las de la glucólisis, pero la regulación tiene ligeras diferencias.

LOCALIZACIÓN.

En mamíferos tiene lugar en el hígado, y en menor extensión, en la médula renal. Y además, en ayunoprolongado, tiene también lugar en células epiteliales que recubren el intestino delgado.La glucosa formada pasa a la sangre y después al resto de tejidos.

REACCIONES DE GLUCONEOGÉNESIS.

La mayoría (7) son la inversa de la glucólisis.Los tres pasos que eran irreversibles, se llevan a cabo por enzimas diferentes (1, 3 y 10)

Reacciones irreversibles de gluconeogénesis.

1) Conversión de piruvato en fosfoenolpiruvato (PEP)

Mediante reacciones que requeiren enzimas del citosol y de la mitocondria.

Hay dos posibles rutas:

A) Precursor: Piruvato o alanina.

A.1) Transporte de piruvato desde el citosol a la mitocondria (o se forma dentro)

A.2) Piruvato se convierte en Oxalacetato.




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Piruvato + HCO3- + ATP OAA + ADP + Pi

Reacción catalizada por la piruvato carboxilasa,que requiere Biotina como coenzima, que está unidade forma covalente al enzima, a través de un enlaceamida con el grupo épsilon amino de la Lys.Se transporta el CO2 de una parte del enzima al otrobrazo, que es el que se une al Oxalacetato.

A.3)

OAA + NADH + H+ L-malato + NAD+

El Oxalacetato debe ser reducido a Malato,porque no puede salir de la mitocondria.

Reacción catalizada por malato deshidrogenasa

mitocondrial. El malato sale de la mitocondriapor medio de un transportador.Fuera de la mitocondria, puede convertirse enOxalacetato otra vez, con la misma reacción,pero a la inversa, utilizando el mismo enzima,pero citosólica, en vez de mitocondrial.

Esta segunda ruta (de la derecha) va a tener lugarcuando se utiliza el lactato producido poreritrocitos o después de un ejercicio muy intenso.

Una vez el Oxalacetato esté fuera de la mitocondria, pasamos a la siguiente reacción.




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A.4) Reacción catalizada por PEPcarboxilasa.

OAA + GTP PEP + GDP

Se pierde un CO2 (el que provenía del HCO3)al formar PEP.

Si se consideran todas las reacciones de forma conjunta tenemos:

Que se requieren dos equivalentes fosfato (ATP y GDP) en vez de uno.

Que aunque la ∆G (energía libre estándar) para esta reacción global es pequeña (0,9 KJ/mol), sin embargo,la variacíon real es negativa (-2,5 KJ/mol), por lo tanto, la reacción global es irreversible.

Que esta ruta tiene sentido porque en la gluconeogénesis se requiere poder reductor para el paso de 1,3bisfosfoglicerato a gliceraldehido 3-fosfato.

Y que como la concentración de NADH en el citosol es baja, la salida de malato de la mitocondria llevapoder reductor para que continue la gluconeogénesis.

B) Precursor: Lactato.

El piruvato entra en la mitocondria y se convierte en OAA, por las mismas reacciones de antes. Peroen esta ruta, el OAA se convierte en PEP por una isoenzima mitocondrial. Por lo que ya nonecesitamos que el malato transporte poder reductor. (recuadro rojo de arriba)

2) Conversión de fructosa 1,6-bisfosfsto en fructosa 6-fosfato.

Es una hidrólisis irreversible, catabolizada por FBP-asa

3) Conversión de glucosa 6-fosfato en Glucosa.

Hidrólisis irreversible, catabolizada por Glucosa 6-fosfatasa, que se localiza en la cara interna de lamembrana del Retículo endoplasmático de hepatocitos, células renales y células del intestinodelgado, pero no en otros tejidos, por lo que no pueden transportar glucosa a la sangre.

Las reacciones reversibles, son las mismas que las de la glucolisis, pero al revés. La gluconeogénesis esenergéticamente cara.

BALANCE.

Por cada molécula de glucosa que se forma se requieren 6 fosfatos de alta energía (4 ATP y 2 ADP).Además, también, 2 NADH.

2 Piruvato + 4 ATP + 2 GTP + 2 NADH + 2 H+ + 4 H20 Glucosa + 4 ADP + 2 GDP + 6 Pi + NAD+




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SUSTRATOS. Ciclo de Cori. Ciclo Glucosa-Alanina

El lactato se genera en cantidadesimportantes en eritrocitos, y en célulasque tengan poca cantidad de oxígeno.

Ciclo de Cori:El lactato generado, va por la sangrehasta el hígado, donde se convierte enpiruvato, por la lactato deshidrogenasa,y éste por gluconeogénesis seconvierte en glucosa, que es liberada ala sangre, y llega de nuevo al músculo.

El glicerol se forma en el metabolismo de las grasas, en el tejido adiposo. Se transporta por la sangre, alhígado, y allí se convierte, por la glicerol kinasa, en glicerol-3fosfato. Glicerol + ATP Glicerol-3fosfato

+ ADP.Después va a ser oxidado: Glicerol-3fosfato + NAD+ DHAP* + NADH + H+ *[Dihidroxiacetonafosfato]

Otro sustrato, es la alanina. De todos los aminoácidos que pueden convertirse en intermediariosglucolíticos, la alanina es el más importante.Cuando el músculo, en ejercicio, produce mucho piruvato, parte se convierte en alanina, por una reacciónde transaminación.

Ciclo Glucosa-Alanina.La alanina se transporta por la sangre, hasta el hígado, y allí, en el hepatocito, se vuelve a convertir enpiruvato, por la misma reacción, que es reversible. El piruvato, por gluconeogénesis, forma glucosa y va almúsculo, por la sangre.Además, este ciclo, permite que se transporte piruvato desde otros tejidos hasta el hígado. También permiteuna forma de transporte segura del N por la sangre, para eliminarlo por la urea en la orina.




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REGULACIÓN.

La velocidad está controlada por: A) la disponibilidad de sustratos, B) efectores alostéricos, y C)hormonas.

A) Disponibilidad de sustratos.

La gluconeogénesis es estimulada por las concentraciones elevadas de glicerol y aminoácidos.Cuando hay una alimentación rica en grasas, o ayuno prolongado, se formará mucho glicerol.

B) Efectores alostéricos.Las cuatro enzimas clave de la gluconeogénesis (que son; piruvato carboxilasa, PEPcarboxiquinasa,fructosa-1,6-bisfosfatasa (FBP1) y la glucosa-6-fosfatasa) están reguladas por estos efectoresalostéricos, que muchas veces son los mismos que regulan la enzima opuesta en la glucolisis.La regulación de dos enzimas que catalizan pasos opuestos, pero a través de los mismos factores,genera lo que se conoce como ciclo de sustrato.

La glucosa-6-fosfatasa va a ser activada por la glucasa-6-P. La fructosa-1,6-bisfosfatasa es activadapor citrato, e inhibida por fructosa-2,6-BP y AMP.

Es un efector metabólico muy importante, ya que la concentración va a determinar que hayagluconeogénesis o glucolisis. (Si hay, activa la glucolisis e inactiva la gluconeogénesis)

Están en la misma proteína, que es dimérica1) La proteinakinasaA (PKA) fosforila

(pega un fosfato) a la proteína y lainactiva.

2) La Fosfoproteinakinasa desfosforila(quita un fosfato) a la proteína, y laactiva.

*fructosabisfosfatasa-2 (actúa si el dímero está activado)




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Si la concentración de glucosa es baja, aumenta la secreción de glucagón, que hace queaumente la concentración de AMPc, activa la PKA, que fosforila el dímero, por lo que activala fructosa bisfosfatasa-2 (FBPasa-2) e inactiva la PFK2, por lo que disminuye la fructosa 2,6-bisfosfatasa y aumenta la gluconeogénesis.La fosfoenolpiruvato carboxiquinasa es inhibida por el ADP y la piruvato carboxilasa esactivada por el Acetil-CoA (porque cuando se degradan ácidos grasos se forma mucho Acetil-

CoA) esto nos asegura que haya oxalacetato. (ver en el esquema de antes, de regulación)

C) Hormonas.Las homonas modifican:

- Concentración de efectores alostéricos (ej: glucagón disminuye la síntesis de fructosa 2,6bisfosfato)

- Concentración de enzimas clave (ej: cortisol estimula la síntesis de enzimas gluconeogénicas)

Después de una ingestión rica en hidratos , el cociente insulina/glucagón aumenta, y predomina laglucolisis. Sin embargo, con ayuno prolongado o comida grasienta, el cociente baja, y predomina la

gluconeogénesis.Los recién nacidos tiene mayor hipoglucemia, por la capacidad limitada de sintetizar glucosahepática. Tienen pequeños almacenes de glucógeno en el hígado (y se agotn muy rápido), por lo queson más dependientes de gluconeogénesis.

Hipoglucemia e intoxicación por alcohol.

El consumo de alcohol, especialmente en personasdesnutridas, y el beber alcohol después de un ejerciciomuy intenso, provocan hipoglucemia.

(Bloquea el proceso de la gluconeogénesis)

En ambos casos se agota glucógeno, por lo que la gluconeogénesis es la fuente primaria para darglucosa a la sangre.

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