Mesa 2 Grupo b Fisiologia de La Hormona Prolactina Lab Fisiologia Animal

Fisiología de la hormona prolactina

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UNIVERSIDAD NACIONAL AGRARIALA MOLINA

Año de la Diversificación Productiva y del Fortalecimiento de la Educación

CURSO:Fisiología de los Animales de Granja

PROFESOR:Gamarra Carrillo , Segundo

INTEGRANTES:- Espinoza Villanueva, Lucia- Francia Dávila, Gabriela- Huamán Alayo, Anthony

2015 - I


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Resumen

La prolactina es una hormona proteica de la glándula pituitaria anterior que fueoriginalmente llamada así por su capacidad para promover la lactancia. Ahorasabemos que la prolactina no es tan simple como se describe en un principio.De hecho, químicamente, prolactina aparece en una multiplicidad de formasque van desde postraduccionales variantes de tamaño a modificacionesquímicas, tales como fosforilación o glicosilación. No sólo se sintetiza en laglándula pituitaria, como se describe originalmente, sino también dentro delsistema nervioso central, el sistema inmunológico, el útero y los tejidosasociados de la concepción, e incluso en la glándula mamaria. Por otra parte,sus acciones biológicas no se limitan únicamente a la reproducción, sinotambién para controlar una variedad de comportamientos e incluso jugar unpapel en la homeostasis. Los estímulos de liberación de prolactina no sóloincluye la succión, también la luz, la audición, el olfato y el estrés puede servirun papel estimulante. Finalmente, aunque es bien conocido que la dopaminade origen hipotalámico proporciona control inhibitorio sobre la secreción deprolactina, Se ha demostrado que otros factores dentro del cerebro, la glándulapituitaria, y los órganos periféricos también pueden inhibir o estimular lasecreción de prolactina. El propósito de esta monografía es proporcionar unestudio exhaustivo de nuestra actual comprensión de la función de laprolactina, síntesis y sitios de secreción, receptores de prolactina, regulación yprincipales acciones biológicas.


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ÍNDICE PÁG.

INTRODUCCION 4I. FORMACIÓN Y CLASIFICACIÓN 51.1 ESTRUCTURA DEL GEN DE LA PROLACTINA 51.2 FAMILIA DEL GEN DE LA PROLACTINA 61.3 ISOFORMAS DE LA HPRL 6II. SITIOS DE SÍNTESIS Y SECRECIÓN DE LA PROLACTINA 62.1 GLÁNDULA PITUITARIA ANTERIOR 62.1.1 MORFOLOGÍA DE LOS LACTOTROPOS 62.1.2 HETEROGENEIDAD FUNCIONAL DE LACTOTROPOS 72.2 CEREBRO 82.2.1 HIPOTÁLAMO 82.3 PLACENTA, AMNIOS, ENDOMETRIO Y ÚTERO 82.4 GLÁNDULA MAMARIA Y LECHE 92.5 EL SISTEMA INMUNE 9III. RECEPTORES DE PROLACTINA 9IV. MECANISMO DE ACCIÓN 10V. VÍAS INTRACELULARES ACTIVADAS POR EL COMPLEJO

PROLACTINA-RECEPTOR 12VI. REGULACIÓN DE LA PROLACTINA E INHIBIDORES 146.1 INHIBIDORES 146.1.1 DOPAMINA 146.1.2 GABA 176.1.3 TRH 176.1.4 PÉPTIDO INTESTINAL VASOACTIVO (VIP) 186.2 SECRETORES 186.2.1 OXITOCINA 186.2.2 ANGIOTENSINA II 19VII. MEDIACIÓN DE LA LIBERACIÓN DE PROLACTINA POR

NEUROTRANSMISORES 197.1 SEROTONINA 19VIII. PATRONES DE SECRECIÓN HIPOFISARIA DE PROLACTINA8.1 RITMO CIRCADIANO DE SECRECIÓN DE PROLACTINA 208.2 PATRÓN DE SECRECIÓN DE PROLACTINA ASOCIADO A LOS

CICLOS DE REPRODUCCIÓN 21IX FUNCIONES DE LA PROLACTINA. 21

9.1 EQUILIBRIO HÍDRICO Y ELECTROLÍTICO 229.2HOMEOSTASIS

9.3 CONDUCTA MATERNA 229.4 REPRODUCCION 239.4.1 GLÁNDULA MAMARIA Y LACTANCIA 23

CONCLUSIONES 24BIBLIOGRFIA 25


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INTRODUCCION

La prolactina (PRL) es una hormona producida en los lactótrofos de la hipófisisanterior como fuente predominante, siendo también elaborada en el aparatogenital, especialmente en el endometrio, miometrio y leiomiomas uterinos. Estahormona lactogénica ha sido y es indispensable para la preservación de laespecie, permitiendo a la madre continuar brindando nutrientes al niño despuésdel nacimiento. Su identificación en 1970 y posterior medición porradioinmunoensayo (RIA) en 1971, han permitido incrementar el conocimientosobre la fisiología y fisiopatología de la secreción de PRL en los humanos. LaPRL es un polipéptido que contiene 198 aminoácidos con tres puentes dedisulfuro, su peso molecular (PM) es de 22 kD, y su gen se encuentra en elcromosoma 6, existiendo gran similitud entre las moléculas de PRL, hormonade crecimiento y lactógeno placentario. Los niveles de PRL medidos por RIA nosiempre correlacionan con los hallazgos clínicos, probablemente existendiferencias en al bioactividad e inmunoactividad.

Se han descrito 4 isoformas de PRL, los cuales son: PRL “pequeña” (PM: 23kD), PRL glicosilada (PM: 25 kD), PRL “grande” o big PRL (PM: 50 kD), PRL“grande-grande” o big-big PRL (PM: 200 kD). La primera es la forma con mayorbioactividad y la segunda la predominante en el plasma. Las formas grandes dePRL son las de menor bioactividad y explicarían algunos casos dehiperprolactinemia severa en mujeres sin galactorrea y con ciclo menstrualesnormales.

La síntesis y liberación de PRL están reguladas por un complejo sistemahipotalámico inhibitorio y estimulatorio. La PRL se libera en pulsos de amplitudvariable, superimpuestos sobre una secreción basal continua. La secreción dePRL está dominada por un mecanismo hipotalámico inhibitorio tónico, dadofundamentalmente por dopamina que actúa sobre las células lactotrófas a nivelde receptores de alta afinidad tipo D2. Sin embargo, parece ser necesario unrol funcional de factores liberadores de PRL para actividades secretorasagudas. La PRL autorregula su secreción a nivel hipotalámico mediante unsistema de retroalimentación positiva sobre la secreción de dopamina.

El propósito de esta monografía es proporcionar un estudio exhaustivo denuestra actual comprensión de la función de la prolactina, síntesis y sitios desecreción, receptores de prolactina, regulación y principales accionesbiológicas


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I. FORMACION Y CLASIFICACION

1.1 ESTRUCTURA DEL GEN DE LA PROLACTINA

Los genes que codifican la prolactina, la hormona de crecimiento y la hormonalactógeno placentaria están íntimamente relacionados (fig. 1) ya que provienende un gen ancestral común que por duplicación y a lo largo de la evoluciónanimal dió lugar a los hoy presentes en nuestro organismo. El gen humano dela prolactina se localiza en el cromosoma 6, tiene un tamaño de unas 10 kb yestá compuesto por 5 exones y 4 intrones. (Martín, J., 2010) En el caso debovinos, este gen esta localizado en el cromosoma 23, conformado por 5exones y 4 intrones y compuesta por 199 aminoácidos con un peso molecularde 23 KDa. (Rincón, Lopez, Echeverri, 2011)Su transcripción está regulada por dos regiones promotoras, la proximal quecontrola específicamente su expresión hipofisaria y la más externa que regulasu expresión extra-hipofisaria. Su ARN mensajero (ARNm) da origen a unpolipéptido de 227 aminoácidos que contiene una péptido señal de 28aminoácidos, por lo que la proteína madura tiene un tamaño de 199aminoácidos.Su estructura secundaria contiene mayoritariamente regiones hélices α. Suestructura terciaria no está resuelta, pero por homología con la de la hormonade crecimiento se le asigna la de cuatro largas hélices α organizadas demanera anti-paralela. (Martín, J., 2010)

Fig. 1 Diagrama del alto grado de similitud entre las estructuras de la hormona delcrecimiento hipofisario (PGH) y la prolactina.


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1.2 FAMILIA DEL GEN DE LA PROLACTINA

El gen de la prolactina parece haber sido derivado de un precursorsomatomamotropico común (Hgh-Hprl-hpl), hace alrededor de 400 millones deaños, cuando los peces y los cuadrúpedos comenzaron a divergir. MedianteLos genes que codifican la prolactina, la hormona de crecimiento y la hormonalactógeno placentaria provienen de un gen ancestral común que porduplicación y a lo largo de la evolución animal dió lugar a los hoy presentes ennuestro organismo. (Martín, J., 2010)Mediante ratones transgenicos se estableció que existe una célula madreprecursora común tanto de las células productoras de hGH como de hPRL; elprogenitor es un somatótropo madre que expresa hormona de crecimiento, conla capacidad para diferenciarse en lactopropos mediante acontecimientosposmiototicos. (Yen, R., Jaffe, R., Barbieri L., 2001)

1.3 ISOMORFAS DE LA HPRL

Se ha descrito la heterogeneidad de las moléculas de hPRL tanto en el plasmahumanos como en la hipófisis. (Yen, R., Jaffe, R., Barbieri L., 2001) Se handescrito las siguientes formas de PRL circulante:

- PRL "pequeña" (PM ~ 23.000) que corresponde a la hormonamonomérica no glucosilada con alta fijación de receptores, bioactividad einmunoactividad completa.

- PRL “grande” (PM - 50.000). que consiste en una mezcla de formasdiméricas y triméricas de PRL glicosilada (G-PRL)

- PRL “grande-grande” (PM – 100.000) que posiblemente sea la GPRLacoplada en forma covalente con inmunoglobulina.

II. SITIOS DE SÍNTESIS Y SECRECIÓN DE PROLACTINA

2.1GLÁNDULA PITUITARIA ANTERIOR

2.1.1 MORFOLOGÍA DE LACTOTROPOS

Las células de la glándula pituitaria anterior que sintetizan y secretan prolactinason las células lactotropas, estas fueron descritas inicialmente por microscopíaóptica utilizando técnicas de tinción convencionales. Estas células, comprenden20-50% de la población celular de la glándula pituitaria anterior, su porcentajevaría en función del sexo y el estado fisiológico del animal (Mendoza, 2008).


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Las hormonas periféricas entre las que se incluyen estrógenos, hormonastiroideas, vitamina D y glucocorticoides, son moduladores potentes de lasíntesis y liberación de PRL, así como la expresión del gen PRL (fig. 2) Por lotanto los lactótropos poseen muchos receptores de membrana y nucleares,cada uno de los cuales traduce una señal funcional particular. La regulación desecreción de PRL minuto a minuto por el lactótropo parece estar controlada engran parte por el equilibrio de las aferencias inhibidoras (PIF) y estimulantes(PRF) transmitida hasta la hipófisis desde el hipotálamo y modulada porhormonas periféricas. (Yen, R., Jaffe, R., Barbieri L., 2001)

Fig. 2 Diagrama de la regulación neuroendocrina de la función del lactotropo y lasecreción de prolactina.

2.1.2 HETEROGENEIDAD FUNCIONAL DE LACTOTROPOS

Aparte de heterogeneidad morfológica, los lactotropos muestranheterogeneidad funcional. Aunque la prolactina se encuentra en gran parte ysecretada a partir de este tipo de célula. Tanto la prolactina y la hormona delcrecimiento también pueden ser secretadas a partir de la población de célulasintermedio llamadas mamosomatotropas. Estas células bifuncionales, quepredominan en la pituitaria de ratas neonatales se diferencian de loslactotropos por la presencia de estrógeno.También parece haber una heterogeneidad funcional entre lactotropos conrespecto a su distribución dentro del lóbulo anterior, así como a la naturalezade su capacidad de respuesta a secretarse; es decir, los lactotropos de la zona


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exterior del lóbulo anterior tienen una respuesta mayor a la hormona liberadorade tirotropina (TRH) que los de la zona interior, adyacente a la inter-mediarlóbulo de la glándula pituitaria (Williams, 2009).

2.2 CEREBRO

La primera observación de que la prolactina se produce en el cerebro era porFuxe que encontró prolactina immunoreactiva en terminales de los axones delhipotálamo. La prolactina immunoreactiva se encontró posteriormente en eltelencéfalo, en la corteza cerebral, hipocampo, amígdala, tabique, el troncoencefálico, cerebelo, médula espinal, plexos coroideos, y los órganoscircunventriculares (Freeman 2000).

2.2.1 HIPOTÁLAMOLa prolactina inmunorreactiva se encuentra dentro de numerosas áreashipotalámicas. Varios enfoques han llevado a demostrar que la prolactina seencuentra en el hipotálamo es sintetizada localmente, independiente de lasíntesis de prolactina en la glándula pituitaria; se ha establecido que laestructura primaria de la prolactina del hipotálamo y pituitaria es idéntico. Nosabemos si prolactina de origen neural ejerce su efecto central comoneurotransmisor, neuromodulador, o una citoquina en el centro de laregulación del crecimiento vascular (Freeman 2000).

2.3 PLACENTA, AMNIOS, ENDOMETRIO Y ÚTERO

La placenta, además de sus múltiples funciones de transporte metabólicosinternos, tiene una amplia gama de funciones endocrinas también. Por ejemploLa placenta de rata produce una desconcertante variedad de moléculas deprolactina como que llevan similitud estructural con la prolactina pituitaria. Estoslactógenos placentarios (PL) o proteínas de prolactina como (PLP) se hanidentificado diversamente. Además, cada uno de estos prolactina comomoléculas pueden unirse a la prolactina-R y su secreción está regulada por elendometrio local. La progesterona también ha sido identificada como unpotente estimulador de la prolactina producida por el endometrio. Ampliaevidencia indica que la prolactina endometrial se difunde en el líquidoamniótico. Aunque la función de la prolactina amniótico es incierto, se hasugerido que puede servir como un osmoregulador,a la vez jugando un papelde maduración en el embrión / feto. Finalmente, el útero no gestante hademostrado ser una fuente de prolactina también. Curiosamente, aunque la


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progesterona estimulación tazas de producción de prolactina endometrial, queparece ser un potente inhibidor de la producción de prolactina miometrial . Elpapel fisiológico para la prolactina miometrial aún no se ha identificado(Freeman 2000).

2.4 GLÁNDULA MAMARIA Y LECHE

La prolactina puede ser detectada en las células epiteliales de la glándulamamaria lactante, así como en la leche. No hay duda de que una parte de laprolactina encontrado en la leche se origina en la glándula pituitaria y llega a laglándula mamaria a través de la circulación. En efecto, una cantidadsignificativa de prolactina introducido en la circulación aparece en la leche.Aparentemente, la prolactina alcanza la leche por primera vez al cruzar elepitelio mamario, se une a una proteína de unión específica dentro de la célulaepitelial mamaria, y es en última instancia, transportado por exocitosis a travésde la membrana apical en el lumen alveolar (Freeman 2000).

2.5 EL SISTEMA INMUNE

Una gran cantidad de evidencia sugiere que los linfocitos puede ser una fuentede prolactina también, de hecho a partir de timo y el bazo así como loslinfocitos periféricos contienen prolactina mRNA y liberar una prolactinabioactiva que es similar a la prolactina pituitaria. Existe abundante evidencia deque los linfocitos contienen receptores de dopamina que pueden estarinvolucrados en la regulación de prolactina linfocítica; muchos datos sugierenque la prolactina pituitaria puede modular la elaboración de prolactina(Freeman 2000).

III. RECEPTORES DE PROLACTINA

La prolactina humana no se une al receptor de la hormona del crecimiento(hGH), pero hGH se une tanto al receptor de hGH como al receptor de hPRL.(Yen, R., Jaffe, R., Barbieri L., 2001).

El gen que codifica el receptor de prolactina se localiza en el cromosoma 5 ycontiene 10 exones, con una longitud aproximada de 100 Kb. Existen tresisoformas mayoritarias del receptor de prolactina, que contienen tres regiones


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definidas: extracelular, transmembrana e intracelular.

El receptor funcional de la prolactina se encuentra en la membrana celular,aunque existe una gran porción de receptores en el aparato de Golgi; Enmamíferos, el receptor de prolactina además de en la glándula mamaria y enovario, se distribuye por otros muchos órganos: cerebro, hipófisis, corazón,pulmón, timo, bazo, hígado, páncreas, riñón, glándula adrenal, útero, músculoesquelético y piel; el hígado es el órgano donde más se expresa el receptor deprolactina. (fig. 3) (Martín, J., 2010)

Fig. 3 Receptor de prolactina y su activación.

IV. MECANISMO DE ACCIÓN

El mecanismo por el cual la PRL realiza sus efectos es mediante la unión a unreceptor de membrana específico, el receptor a prolactina (RPRL), el cualpertenece a la familia de receptores a citoquinas clase I, y comparte homologíacon el receptor a hormona del crecimiento (GHR) y al receptor a HormonaLiberadora de Tirotropinas (TRHR). Existen diferentes isoformas del RPRL enlas diferentes especies, las cuales son resultado del empalme alternativo yestán formadas por un dominio extracelular, uno transmembranal y unocitoplasmático. En el humano se han reportado tres isoformas del RPRL, unalarga y dos cortas (S1a y S1b); en la rata se han reportado tres isoformas, unalarga, una intermedia y una corta, mientras que en el ratón se han reportado 4isoformas, una larga y tres cortas (S1, S2 y S3) (Fig. 4), las cuales son igualesen sus dominios extracelular y transmembranal, difiriendo entre si únicamenteen la longitud de su dominio intracelular (Mathey, 2009)


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Fig4. Isoformas del RPRL en diferentes especies (modificado de BenJonathan, 2008)

Se ha demostrado que PRL es capaz de unirse con similar afinidad a susRPRL, y que en los diferentes tejidos existen cantidades variables de éstos, yaque por ejemplo, en tejido como la glándula mamaria y el ovario la formapredominante es la larga, mientras que en el hígado, la forma corta es la quemás se expresa. Así mismo, se ha reportado que en el riñón hay cantidadessimilares de ambas isoformas; estos datos sugieren que la expresión dediferentes isoformas del RPRL varía con respecto al tejido en el que seexprese, y que esta variación está relacionada con funciones específicas en losdiferentes tejidos (Mathey, 2009).

Así mismo, se ha demostrado que la expresión de los RPRL puede variardependiendo del estado hormonal del animal (embarazo, lactancia, ciclo delestro, etc.); por ejemplo, en el ratón se ha demostrado que ambas isoformaslarga y corta (S3) incrementan significativamente a la mitad del embarazo en elovario; sin embargo, la forma corta disminuye incrementándose nuevamentehasta el inicio de la lactancia, mientras que la isoforma larga permanececonstante hasta el final del embarazo y durante la lactancia. Por otro lado, en elcuerpo lúteo ambas isoformas están expresadas durante todo el embarazo y enlos folículos su expresión incrementa al final del embarazo y durante lalactancia. Estos datos dan una idea clara de que las variaciones en laexpresión de los RPRL se deben a la participación de esta hormona en eventosclave durante cada una de estas etapas y que la regulación de la expresión delos RPRL depende tanto del tejido como del estado fisiológico y hormonal delsujeto (Mathey, 2009).

La existencia de múltiples isoformas del RPRL en las diferentes especies y lasvariaciones en la expresión de los mismos en los tejidos han sugerido que cada


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isoforma está involucrada en funciones específicas. Al respecto, se hareportado que la isoforma larga está relacionada con procesos de proliferación,supervivencia y expresión de genes asociados con fenotipos diferenciadoscomo la β-caseina. Así mismo, la isoforma mediana ha sido relacionada conprocesos proliferativos, pero sólo en concentraciones farmacológicas de PRL,ya que a condiciones fisiológicas no induce proliferación. Por otro lado, aunquela isoforma corta ha reportado tener poca afinidad por el ligando, se harelacionado con procesos de proliferación celular en varios modelos celulares.

Con respecto a las funciones específicas de cada isoforma, se ha demostradoque en glándula mamaria PRL realiza sus efectos mediante la unión a la formalarga de su receptor, a través de la cual interviene en los procesos de síntesisde leche, diferenciación y crecimiento alveolar. Por otro lado, en loshepatocitos, donde la forma predominante es la corta, PRL participa en laregulación de la función del hígado y en la proliferación de los ductos biliares. Apesar de que se conocen algunas funciones del complejo PRL-receptor, a lafecha las funciones específicas de cada isoforma en los diferentes tejidosdonde se expresa el RPRL aún no ha sido bien establecidas. Sin embargo, ala fecha numerosos estudios se están llevando a cabo con el fi n de analizar lasdiferentes vías de señalización intracelular que éstos son capaces de activarpara tratar de entender el mecanismo por el cual actúan en los diferentestejidos. (Mathey, 2009)

V. VÍAS INTRACELULARES ACTIVADAS POR EL COMPLEJOPROLACTINA-RECEPTOR

Una vez que PRL se une a su receptor y, mediante un proceso defosforilación, se produce la activación del receptor y, posteriormente, se activauna gran variedad de proteínas intracelulares, que son las que finalmentetraslocan al núcleo y realizan los efectos de PRL. Entre las vías de señalizaciónintracelular que se sabe son activadas por PRL, hay tres que sonpreferentemente usadas por esta hormona, y que están relacionadas conprocesos de diferenciación, proliferación y supervivencia en los diferentestejidos (Fig. 2). Una de estas vías es la STAT (Señales Transductoras yActivadoras de Transcripción), la cual es la principal vía de señalizaciónutilizada por PRL para mediar la mayoría de sus efectos en los diferentestejidos. Se han reportado 6 miembros para esta vía que se conocen comoSTAT 1, 3, 5 con dos isoformas (a y b) y la 6. De todas ellas, la STAT 1, 3 y 5(isoformas a y b) son las más usadas por PRL para realizar las funciones deesta hormona en diferentes tejidos. Exclusivamente en glándula mamaria, se


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ha demostrado que las STAT5 controlan la proliferación y la diferenciación delepitelio alveolar mamario (Mathey, 2009).

Otra vía de señalización que es activada por PRL es la vía de las MAP kinasas(Proteínas Kinasas Activadas por Mitógenos); existen tres grupos principalesde MAP Kinasas en mamíferos, las ERK 1/2, SAPK y p38, de las cuales, lasERK1/2 responden a los mecanismos de proliferación celular en diversostejidos. En el hígado, por ejemplo, se sabe que PRL mediante la activación delas ERK1/2, lleva a cabo el proceso de proliferación de los ductos biliares. Porotro lado, la activación de la vía de las AKT (Proteínas serina/treonina kinasas)por PRL se ha demostrado en células Nb2, donde PRL tiene un efectoantiapoptótico, promoviendo la supervivencia celular (Mathey, 2009).

Fig. 5. Vías de señalización intracelular activadas por el complejo PRL-RPRL

Diversos estudios han sugerido que cada isoforma del RPRL es capaz deactivar una vía de señalización diferente. Así, mientras que el RPRL largo ymediano activan las vías de las JAK/STAT y AKT, interviniendo en procesos dediferenciación, supervivencia y metabolismo celular, el RPRL corto solo escapaz de activar la vía de las MAP kinasas y participar en procesos deproliferación celular. Otros estudios han propuesto que la isoforma cortafunciona como dominante negativo del RPRL largo, ya que cuando ambasisoformas se co-expresan, se produce una inhibición de la síntesis de lechedebido a la formación de heterodímeros que estereoquímicamente soninactivos. Sin embargo, actualmente se ha demostrado que ambas isoformas


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(larga y corta), pueden producir la activación de las ERK1/2 interviniendo enprocesos de proliferación celular, y que el RPRL corto no sólo está involucradoen procesos de proliferación celular, sino que también es capaz de actuar enprocesos de diferenciación celular (Mathey, 2009).En conclusión, dependiendodel tejido y del estado fisiológico y/o patológico del sujeto, los RPRL tienen lacapacidad de activar vías de señalización específicas para llevar a cabo sufunción (Yen 2001).

VI. REGULACIÓN DE LA PROLACTINA E INHIBIDORES

La regulación de la síntesis y secreción de prolactina depende tanto de señalesde origen central (eurotransmisores como dopamina y serotonina),neuropéptidos (TRH, VIP); de un control paracrino ejercido por diversashormonas producidas en la propia hipófisis, y de hormonas producidas en otrasglándulas endocrinas (estrógenos, etc).

6.1INHIBIDORES

Entre los principales inhibidores están:

6.1.1 DOPAMINA

La secreción de prolactina es inhibida por una hormona inhibidora de la prolactina(PIH) que en la actualidad se sabe que es la dopamina. Esta hormona tiene lugar enlas células neuroendocrinas del hipotálamo, y la hormona llega a la hipófisis anteriormediante el sistema porta-hipotalamo-hipofisiario. Durante la fase avanzada delembarazo y la lactancia, la secreción de dopamina disminuye, lo que permite unaumento de la secreción de prolactina. La prolactina secretada pasa a la circulación yllega hasta el tejido mamario, donde estimula las células alveolares para queproduzcan leche y la secreten en la luz alveolar. La succión por parte del neonato esun estímulo potente para la secreción de prolactina y oxitocina. Los pezones poseeninervaciones abundantes y son muy sensibles a la estimulación mecánica. La succiónaporta información mecano-sensitiva que se transmite al sistema nervioso central,donde se integra la tasa de secreción de prolactina y oxitocina. Estas señalesnerviosas afectan la liberación de dopamina (y a la vez de PRH) desde el hipotálamocon la finalidad de aumentar la secreción de prolactina y estimulan las célulasneuroendocrinas hipotalámicas para que secreten oxitocina. (Fig. 6). (Richard, W.,Gordon A., 2006)


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Fig. 6 Control hormonala de la lactancia

Control Dopaminergico de la secreción de prolactina

El efecto inhibidor de la dopamina (DA) sobre la liberación de PRL puededemostrarse mediante la administración de L-dopa, metabolito precursor de laDA; la L-dopa atraviesa con facilidad la barrera hematoencefálica y aumenta laformación de DA. En consecuencia, las concentraciones de PRL caen duranteun tiempo aproximado de 2.5 horas después de administración de L-dopa (0.5g) y la recuperación incluye un rebote por encima del nivel basal. (fig. 7)

Fig. 7 Efecto de la L-dopa que muestra una inhibición aguda de la secreción de prolactina (PRL) por lahipófisis.


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La infusión de DA produce una supresión relacionada con la dosis de lasconcentraciones de PRL en hombres y mujeres normales y en pacientes conhiperprolactinemia. Es posible lograr una supresión importante de lasconcentraciones de PRL con tan solo 0.02 µg/Kg/min. Esta inhibición esseguida por un rebote pronunciado en la secreción de prolactina al cesar lainfusión de DA, lo que sugiere que la síntesis de PRL no es interrumpida por lainhibición de la liberación de PRL por la DA.Los receptores de DA localizados en la membrana plasmática sobre ellactótropo son clasificados como subtipos D2. Los receptores D2 del lactótropoestán acoplados a mecanismos de transducción de señales. Después de lafijación de DA, el complejo DA-receptor activa una proteína G inhibidora de lamembrana, la cual esta acoplada negativamente a los sistemas de adenilatociclasa y fosfolipasa C, lo que reduce así la liberación de PRL y la transcripcióndel mRNA. (Fig. 8)La señal transmembrana evocada por la supresión de la DA conduce a laliberación rápida de prolactina. Este acontecimiento comprende vías efectorasde la adenilato ciclasa con la formación del segundo mensajero AMPc y laenzima fosfolipasa C, lo que conduce a la hidrolisis del bifosfato defostafidilinositol intramembrana para general trifosfato de inositol y diacilglicerol.El trifosfato de inositol funciona como segundo mensajero para movilizar Ca2+desde el depósito intracelular de este catión en el retículo endoplasmático, elcual inicia la liberación de PRL. (Yen, R., Jaffe, R., Barbieri L., 2001)

Fig. 8 Esquema de los mecanismos de acción inhibidora de la dopamina (DA) y de acción estimulante de lahormona liberadora de tirotropina (TRH) sobre la liberación de prolactina (PRL) por el lactótropo.


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6.1.2 GABA

EL Ácido gammaaminobutirico es secretado en la sangre portal sobre ellactotropo hipofisario se presentan receptores GABAergicos específicos. Lasconcentraciones de GABA en sangre portal están inversamente relacionadascon la secreción de PRLSu papel fisiológico como inhibidor de la prolactina es de escasa importancia.Esto se sugirió gracias a estudios llevados a cabo en humanos conadministración de activadores del sistema gabaérgico, como el valproatosódico, o con metabolitos bioactivos (Pombo, 1997).

6.1.3 TRH

La hormona liberadora de tirotrofina hipotalámica es un estimulador potente dela liberación de la PRL hipofisaria, tanto in vivo como in vitro. La concentraciónde TRH necesaria para producir una liberación de PRL in vitro se encuentradentro del intervalo hallado en plasma total (200 a 500 pg/ml). Hay receptoresespecíficos para TRH sobre el lactotropo y esta estimula la transcripción delgen de la PRL en minutos. El resultado es un aumento en la acumulacion delARNm en el citoplasma así como la liberación aguda de PRL. Se considera queel efecto de la TRH comprende la hidrólisis de fosfolípidos de inositol mediadapor fosfolipasa C, lo que conduce a la liberación de Ca+2 desde una piscinaintracelular y a la activación de la liberación de PRL mediada por laproteincinasa C calciolipido dependiente (Yen, Robert B., 2001).

6.1.4 PÉPTIDO INTESTINAL VASOACTIVO (VIP)

Además de ser producido en la propia hipófisis anterior, neuronas productorasde VIP han sido localizadas en el núcleo paraventricular del hipotálamo, dedonde envían proyecciones a la eminencia media, liberando el VIP a los vasosporta. En la célula lactótropa, el VIP se une a receptores específicos y produceun marcado incremento en la transcripción del gen, síntesis y secreción deprolactina. Asimismo la administración de VIP provoca un claro incremento enlos niveles plasmáticos de esta hormona, y aditivos con el inducido por TRH, ensujetos normales. Además la inmunización pasiva de ratas con anticuerposanti-VIP ha mostrado que inhibe parcialmente la secreción de prolactinainducida por estímulos fisiológicos (succión del pezón, proestro) yfarmacológicos (administración de estrógenos), (Pombo, 1997).


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6.2SECRETORES

Entre los principales secretores están:

6.2.1 OXITOCINA

Estimula la secreción de prolactina tanto in vivo como in vitro. Su acciónposiblemente se ejerza directamente a nivel hipofisario en donde existenreceptores específico. Existe una buena correlación entre los picos de oxitocinay de prolactina en diversas situaciones como la lactancia. Además se hapostulado que la acción estimuladora del VIP y la serotonina sobre la prolactinapodría estar mediada por esta hormona (Pombo, 1997).

6.2.2 ANGIOTENSINA II

Es un secretagogo potente para la liberación de PRL. Actúa sobre un receptorespecífico sobre el lactotropo y su acción liberadora de PRL puede serbloqueada por un antagonista de la angiotensina II. Como liberadora de PRL, laangiotensina II es más potente que la TRH y su acción es rápida (pico a los 10minutos) pero breve (Yen, Robert B., 2001).

VII. MEDIACIÓN DE LA LIBERACIÓN DE PROLACTINA PORNEUROTRANSMISORES

Varios neurotransmisores y neuromoduladores parecen participar en el controlde la liberación de PRL por el hipotálamo. Las interacciones entre estosneurotransmisores, PIF y PRF, pueden proporcionar un control integrado de lasecreción de PRL bajo distintas condiciones fisiológicas y de estrés (Yen,Robert B., 2001).

7.1SEROTONINA

La administración de serotonina y sus precursores incrementa los nivelesplasmáticos de prolactina tanto en roedores como en primates, lo que indica un


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papel estimulador de las vías serotoninérgicas en el control de la secreción deesta hormona. ESte control es probable que sea mediado tanto a nivelhipotalámico, como directamente a nivel hipofisario donde han sido localizadasterminales nerviosas conteniendo este neurotransmisor y donde asimismo hayreceptores específicos. A nivel hipotalámico es posible que actúe a través deuna inhibición en la liberación de dopamina y aumentando la liberación de VIPy/o oxitocina (Pombo, 1997).

VIII. PATRONES DE SECRECIÓN HIPOFISARIA DE PROLACTINA

Los niveles de prolactina circulante varían a lo largo del ciclo vital. En lainfancia son elevados, disminuyendo paulatinamente hasta que alcanzan losvalores del individuo adulto. Durante la vejez, se produce un nuevo incremento,que está relacionado con un debilitamiento del control inhibidor hipotalámico,que se produce durante esta etapa de la vida.

8.1 RITMO CIRCADIANO DE SECRECIÓN DE PROLACTINALas concentraciones plasmáticas de prolactina varían a lo largo del día siendomayores durante el periodo de sueño que durante el de vigilia, indicando que elritmo de secreción de prolactina en humanos es circadiano. La alta tasa desecreción durante el sueño está asociada a los periodos de movimiento rápidode ojos (Radip-Eye-MovementSleep, REMS). Estas variaciones estánmoduladas por la función hipotalámica y en este sentido existen evidencias de

fig 9 regulación de la secreción de prolactina


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que el VIP puede estar implicado en su liberación durante los periodos REMS.La oxitocina hipotalámica, que también es un estimulador de la liberaciónhipofisaria de prolactina, juega un papel importante en la regulación de su ritmode secreción. Por otra parte, el tono dopaminérgico del hipotálamo ejerce unefecto inhibidor sobre secreción de prolactina. De hecho, se ha observado quela actividad dopaminérgica de las neuronas TIDA disminuye con anterioridad ala elevación de los niveles plasmáticos de prolactina, mostrando que laliberación de dopamina hipotalámica en el vaso portal que llega a la hipófisispresenta ritmos circadianos asociados a los periodos de disminución de lastasas secretoras de prolactina. (Martín Pérez, 2010)

8.2 PATRÓN DE SECRECIÓN DE PROLACTINA ASOCIADO A LOSCICLOS DE REPRODUCCIÓNLos niveles de prolactina se mantienen sin variaciones significativas durante elciclo menstrual, tanto en la fase luteal como en la folicular. Durante la gestaciónsu concentración se incrementan paulatinamente hasta el parto, donde seproduce una drástica disminución. La succión del pezón durante la lactancia esel estímulo secretor de prolactina mejor conocido y se superpone sobre elcontrol de su secreción endógena circadiana. La estimulación del pezónprovoca una respuesta somática que se transmite a través de la médula espinaly llega al hipotálamo donde se produce un incremento de serotonina y B-endorfina, lo que provoca una disminución de dopamina y un aumento de lasecreción de prolactina. El estímulo mamario también produce un incrementode liberación de oxitocina, que por el torrente sanguíneo llega a la mama dondeinduce la contracción de las células mioepiteliales reduciéndose así el lumen delos conductos galactóforos y la eyección de la leche. El aumento de lasecreción de prolactina hipofisaria durante la lactancia provoca la inhibición dela hormona liberadora de gonadotropinas (LH y FSH) interrumpiéndose el cicloreproductor (ciclo menstrual). Esta fase de infertilidad o amenorrea transitoriatermina con la bajada de la leche. La secreción láctea independiente delproceso de amamantamiento se denomina galactorrea, y está asociada aprocesos de hiperprolactinemia, frecuentemente como consecuencia detumores hipofisarios productores de prolactina (hiperprolactinomas). Estas altastasas de prolactina circulante son causa de infertilidad tanto en mujeres comoen hombres, aunque en los varones la galactorrea es muy infrecuente (MartínPérez, 2010)


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IX. FUNCIONES DE LA PROLACTINA.

La PRL es la hormona hipofisaria que más funciones tiene por sí sola.Originalmente la PRL fue caracterizada por su habilidad a estimular elcrecimiento y desarrollo de la glándula mamaria, así como la producción deleche. En esta monografía mencionaremos algunas de sus funcionesprincipales.

9.1EQUILIBRIO HÍDRICO Y ELECTROLÍTICO.

El balance hidrico y la regulación de la concentración de sales es un aspectoesencial en la homeostasis de todos los seres vivos y en especial de aquellosque viven en ambientes muy secos como también para los que viven dentro delagua. Está claramente demostrado que la PRL está involucrada en el procesodel balance electrolítico, aun en el caso de los mamíferos terrestres, en los queel receptor de PRL (PRLR), se encuentra en el riñón y otros tejidosinvolucrados en el balance hidrico, donde actúa reduciendo la excreción deNa+ y K+ .(Gonzales Álvarez , 2001)

9.2HOMEOSTASIS

Además de regular funciones reproductoras, la prolactina controla un conjuntode funciones de autorregulación, que conducen al mantenimiento en lacomposición y propiedades del medio interno del organismo. Entre ellas hayque destacar, las acciones inmunorreguladoras de la prolactina, que directa oindirectamente está implicada en el desarrollo y maduración de las células deltimo y de los órganos linfoides periféricos. En mamíferos la prolactina aumentala producción de anticuerpos; su deficiencia se asocia a la inmunodeficienciahumoral. De hecho, la prolactina actúa como un mitógeno tanto en linfocitos Bcomo T, e incrementa la capacidad fagocítica de los macrófagos. La prolactinaregula también la homeostasis controlando el transporte de iones sodio, calcioy cloruro a través de las membranas epiteliales del intestino, la captación deaminoácidos por las células epiteliales de la glándula mamaria, así como deotros iones y agua en el riñón. En las glándulas sudoríparas y en las lagrimalesla prolactina también modula su composición iónica. Por último indicar que laprolactina junto con la hormona lactógeno-placentaria y la hormona decrecimiento tienen actividad angiogénica.( Martín Pérez, 2010)


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9.3CONDUCTA MATERNA

La influencia de la prolactina en la conducta maternal ha sido bien estudiada enanimales, si bien debe destacarse que la prolactina no genera estecomportamiento, si lo favorece. La comparación entre ratones normales yaquellos que son heterocigóticos para el receptor de prolactina (PRLR +/-)permite deducir que la creación de la zona de nidación, el reagrupamiento delas crías, su amamantamiento y protección están asociados a la acción de laprolactina. (Jorge Martín Pérez Científico Titular del CSIC, 2010 )

9.4REPRODUCCIONLas funciones de la PRL relacionadas con la reproducción, encabezan la listade las más ampliamente estudiadas y mejor comprendidas. Estas se hanagrupado en diferentes subcategorías.

9.4.1 GLÁNDULA MAMARIA Y LACTANCIA

La glándula mamaria se desarrolla en tres grandes etapas, la mamogénesis ocrecimiento y desarrollo de la glándula mamaria, la lactogénesis o síntesis de laleche, y la galactogénesis o proceso funcional de la secreción láctea. Lamamogénesis comienza con el desarrollo de los rudimentos de las estructurasductales en el feto durante su maduración en el útero materno; la elongación yarborización de estos ductos primarios ocurrirá en la pubertad y en lossucesivos ciclos estrales comienza el desarrollo alveolar, que finaliza durante lagestación con la generación de estructuras lóbuloalveolares, y por último tras elparto, se produce la lactogénesis, y la galactogénesis adquiriendo el epiteliomamario sus propiedades funcionales de la secreción láctea. Estos procesosorganogénicos están modulados hormonalmente. Los estrógenos, losadrenocorticoides y la hormona de crecimiento (GH) son necesarios para eldesarrollo puberal de la glándula mamaria, y los estrógenos, progesterona y lashormonas lactógeno placentarias (prolactina y lactógeno-placentaria) durante lagestación. Este crecimiento mamario nunca se retrae totalmente después decada ciclo o del final de la lactancia y como consecuencia se produce unaumento del desarrollo ductal y alveolar en cada ciclo. La prolactina esnecesaria en la ramificación de los ductos y en el crecimiento y desarrollolóbulo alveolar de la glándula mamaria durante la gestación. En la lactogénesisla prolactina estimula la captación de aminoácidos, la síntesis de caseína ylactoalbúmina, la captación de glucosa y la síntesis de lactosa, así como de losácidos grasos de la leche. La señalización intracelular de la prolactina en estos


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procesos conlleva la fosforilación de su receptor y activación de la vía deseñalización Jak2/Stat5, que parecen ser esenciales para la acciónmamogénica y lactogénica de la prolactina.

En los rumiantes la PRL juega un importante papel en la preparación de lahembra para la lactación, pero no en la mantención después que ésta hacomenzado. Sin embargo en los monogástricos, incluidas perras, gatas, monasy mujeres, la PRL es fundamental para las dos etapas, preparación ymantención de la lactancia. (Martín Pérez, 2010)

9.4.2 SISTEMA REPRODUCTOR

En los mamíferos el cuerpo lúteo tiene una función como glándula endocrinatemporal del ovario, encargada de producir la progesterona esencial para laanidación del óvulo. La formación del cuerpo lúteo se induce en cada ciclomenstrual tras el pico de secreción ovulatoria de la hormona luteinizante (LH).En carnívoros domésticos la prolactina es esencial para el mantenimiento delcuerpo lúteo durante la gestación. Inicialmente es la prolactina hipofisaria laresponsable de mantener esta función, posteriormente, tras la implantación delóvulo, la decidua produce luteotropina, hormona con características biológicasde prolactina que estimula al cuerpo lúteo. En humanos y primates elendometrio también produce prolactina durante la fase luteal y la gestación.Una de las funciones más relevantes de la prolactina en el cuerpo lúteo esestimular la expresión de receptores de estrógenos y de LH. Esta última esnecesaria para mantener la producción de andrógenos y estradiol a través de laestimulación de la expresión del citocromo P450C17 durante la primera mitadde la gestación. La prolactina promueve la expresión de la 17-hidroxiesteroidedeshidrogenasa (17-HSD), enzima encargada de catalizar la conversión deestrona en estradiol. Además, la prolactina inhibe a la enzima 20-hidroxiesteroide deshidrogenasa (20-HSD) y en consecuencia previene elcatabolismo de la progesterona durante la gestación. Al final de la misma, losniveles del receptor de prolactina disminuyen drásticamente, lo que incrementala expresión de 20- HSD, con la consiguiente caída de los niveles plasmáticosde progesterona lo que desencadena el parto. Sin embargo, altasconcentraciones de prolactina circulante, condiciones de hiperprolactinemia,como sucede durante la lactación, y en situaciones patológicas como enpacientes con tumores hipofisarios secretores de prolactina (prolactinomas),inhiben la luteinización de las células de la granulosa así como la


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esteroidogénesis, generando una situación de amenorrea o infertilidad,acompañada de galactorrea. (Martín Pérez, 2010).

XI. CONCLUSIONES

La prolactina es una hormona versátil por lo que tiene muchas funciones en elorganismo animal, por eso debe estudiarse más a fondo.Las diferentes isoformas de la prolactina hacen que tengan afinidadesdiferentes con sus receptores, más aun esta afinidad varía según donde sehaya unido con el recetor.Un estudio más a fondo de los mecanismos de regulación de la PRL de origenlinfocitario y de los efectos que ejerce en las células del sistema inmunológico,ayudarán a entender mejor la fisiología de la respuesta inmunológica y lafisiopatología de las enfermedades autoinmunes.en actividades pecuarias, como la industria lechera , debe tenerse en cuenta elconocimiento de cómo funciona la prolactina para tratar eficientementeenfermedades ligadas a esta como la hiperprolactemia y la hopoprolactemia.


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