MEC CRIPTOCÓCICA. Actualización.

Mariano Alarcón ParraMR3 INFECTOLOGÍA HNERM – DIC 2014

Generalidades• Mortalidad permanece alta (alrededor de 20 a 30%).• Morbilidad y recaída frecuente en pacientes con

inmunocompromiso.• No hay disponibilidad del tratamiento GOLD

STÁNDARD a nivel mundial.• Manejo de la PIC.• Perfil toxicidad/beneficio de los medicamentos.• Rol de la inmunidad.• Factores predisponentes no HIV: corticoterapia,

transplante de órgano sólido, NM activo, enfermedad reumatológica.

Cryptococcal meningitis ,Bihanic et al

British Medical Bulletin 2004;72:99 – 118

Serotipos

Climas tropicales /

subtropicales

Variedad más frecuente /Africa SS

¿ Serovariedad influye en respuesta a antifúngicos ?

Situación mundial

CDC 2010

Factores de virulencia

GMX

TNF alfa / INF gamma

BALANCE TH1 / TH2

MELANINA / LACCASA

Crecer a termperaturas

altas

CÁPSULA POLISACÁRIDA

Patogenia y penetración al SNC

• Patogénesis clásica:- Ingreso de esporas vía inhalatoria.- Atrapamiento linfático / diseminación

hematógena .- Penetración a tejidos MENINGITIS • Patógeno extra e intracelular.• Compromiso meníngeo y extrameníngeo.

Inmunopatogenia• Respuesta inmunomoduladora que se vierte

con la terapia antifúngica que exacerba la inmunidad TH1.

• Peores outcomes en inmunocompetentes.• Marcadores de mal pronóstico en no

inmunosuprimidos : Glasgow menor a 8 al inicio, Glucosa en LCR 30g/dl, e infartos cerebrales.

Signos y síntomas• Dolor de cabeza, holocraneal .• Fiebre.• Alteración del estado de conciencia.• Papiledema.• Déficit focal (parálisis de nervio craneales).• Malestar general.• Lesiones umbilicadas en piel y mucosas.• Linfoadenopatías.• Tos.

Factores de mal pronóstico• Otros: Convulsiones

(Yu et al 1988)• Disminución de conteo

de neutrófilos en LCR / PIC elevada (Cheng 1992)

• Presencia de convulsiones tónico clónicas e hidrocefalia (Lu et al, 1999 )

• Hiponatremia / alta carga fúngica en LCR (Jarvis et al, 2014)

. Estado de conciencia alterado al ingreso.

. Criptococosis extracerebral / criptococcemia.

. Presión de apertura elevada y que falla a medidas terapéuticas

convencionales.. Títulos elevados de CrAg en LCR >

1:1024. Hipo/acelularidad en LCR.

. No clearance de cultivo a las 2 semanas de tratamiento.

Estándares de la OMS para pruebas diagnósticas en criptococosis

Valor de antigenemia en HIV• Valor de terapia pre emptive.

Disminuye costos y morbimortalidad.• Pacientes naive tienen

seroprevalencia entre 4 a 12% dependiendo del país estudiado: Cambodia 10%, Congo 12% , Perú 3.6 % , Colombia 4%.

• Antigenemia predictor de muerte en las 12 primeras semanas .

• OMS: CRAG screening pre HAART.

Terapia con fluconazol 800mg/ día por 2 semanas y luego 400mg/día por 8 semanas. OPINION DE EXPERTOS

Detección del antígeno criptocócico

• Se basa en la detección de la cápsula sea de organismo vivo o muerto.

• Independiente del status y el resultado citoquímico de LCR.

• CRAG es sensible y específico (95%/ 98%) en LCR.

• ¿Antigenemia predice MC ? ¿Con cuánto tiempo?

¿Pacientes asintomáticos y con PL patológica y/o CRAG + ?

Rhein et al, Neurobehavioral HIV Medicine , June 2012

Pacientes HIV positivos : comparabilidad de títulos de Látex vs LFA

Lateral flow assay

• Aceptada por la FDA y la OMS desde el 2011.• Detecta diversos serotipos.

Correlación de títulos de criptolátex vs LFA en LCR y suero

Tratamientos disponibles

ANFO B

TRIAZOLES5 - flucitosina

New insights into HIV/AIDS associated cryptococcosis

Antinori et Al, Hindawi ISRN AIDS , January 2013

New insights into HIV/AIDS associated cryptococcosis

Antinori et Al, Hindawi ISRN AIDS , January 2013

Manejo de la presión intracraneal• Fisiopatogenia: Taponamiento de las vellosidades

aracnoideas, CrPolisacárido impide resorción..• IMPORTANTE : Aumenta considerablemente la

morbimortalidad y el uso de dispositivos intraespinales.

• No es frecuente la aparición de masas o edema.• No uso definitivo de corticoides a altas dosis ni

acetazolamida ni manitol.

Diagnoses and Management of Increased IP in HIV patients and Cryptococcal Meningitis

Graybill et al, CID 2000,30:47-54

Manejo de la presión intracraneal

Puncionales lumbares repetidas hasta conseguir una presión de cierre menor a 20 cm H20 o caída de la presión de

apertura más del 50% de la inicial.

¿Cuándo empezar el TARGA?• Makadzange et al en Zimbabwe, empezaron ART a

menos de 72 horas, exceso de mortalidad IRIS? No estadísticamente significativo, cohorte pequeña

• The Cryptococcal Optimal ART Timing (COAT) : Uganda y Sud África. Inducción similar : TEMPRANO ( 1 -2 SEMANAS) VS TARDÍO (4 - 6 semanas) N= 177 con mortalidad mayor en aquellos con CM diagnosis: 21/75 (28%) ART temprano vs 8/80 (10%) ART tardío (hazard ratio 3.1; p<0.01).

• Guías sudafricanas dan una ventana de comienzo entre 4 y 6 semanas tras inicio de la terapia antifúngica.

• OJO IRIS : paradojal vs unmasking

South Africa Decision-- Making‐Guide for Cryptococcal Screening,

2010

Smith RM, Nguyen TA, Ha HTT, Thang PH, et al. (2013) Prevalence of Cryptococcal Antigenemia and Cost-Effectiveness of a Cryptococcal Antigen Screening Program – Vietnam. PLoS ONE 8(4): e62213. doi:10.1371/journal.pone.0062213http://www.plosone.org/article/info:doi/10.1371/journal.pone.0062213