Mejora de las opciones en el tratamiento de la neoadyuvancia de CCR metastásico con la

integración de los nuevos agentes

Dr. Ramon Salazar

Institut Català d´Oncologia (ICO)

H. Duran i Reynals

2

Contenidos

• Objetivos neoadyuvancia• Dianas EGFR y VEGF• Rdos de eficacia en neoadyuvancia de Cetuximab y

Bevacizumab • Cómo podemos mejorar los resultados actuales

– combinaciones más eficaces– ensayos en población específica de neoadyuvancia– identificación de biomarcadores predictivos de respuesta

farmacológica– identificación de factores pronóstico de buena o mala evolución

tras la cirugía

3

M1 hepáticas

5% 5-year survival 25-50% 5-year survival

Quimioterapia + NA

85% 15%

?

Irresecables Resecables

Quimioterapia + NA

Introducción

Depende de la selección previa de pacientes en cada serie

4

Respuesta radiológica & resecabilidad

Los casos que responden mejor a la neoadyuvancia tienen mayor resecabilidad y mejores resultados a largo plazo

Justifica que la RR se pueda considerar un objetivo principal en este contexto clínico

Las diferencias de las 2 rectas justifican estudios en población de pacientes seleccionados

L

Studies including all patients with mCRC (solid line) (r=0.74; p<0.001)

Studies including selected patients(liver metastases only,retrospective)(r=0.96; p=0.002)

Folprecht et al. Ann Oncol 2005;16:1311–1319.

5

3 categorías

• Pacientes no seleccionados• Pacientes con M1 hepáticas• Pacientes con M1 hepáticas potencialmente resecables

• La aleatorización es necesaria para comparar regímenes neoadyuvantes

6

EGFR: receptor del factor de crecimiento epidérmico

KK

ShcPI3K

Shc

Grb2

Grb2 Ras

Sos

Sos

Raf

MEK1/2

Akt

MAPK

Cell cycleprogression

Survival Proliferation

PTEN

GSK-3mTOR FKHR

Bad

D1 Cyclin

p27

La unión de ligandos específicos al EGFR activa el receptor y genera una cascada de transducción de señales a través de sus 2 vías principales PI3k/AKT y Ras/Raf/MAPK que finalmente estimulan la proliferación, progresión del ciclo celular, reparación, invasión y angiogénesis

Muchos tumores humanos lo expresan en su superficie (>75% de CCR M1)

Confiere mal pronóstico

Su inhibición puede conseguirse mediante anticuerpos contra la parte externa o pequeñas molécular inhibidoras de su dominio TK interno

TGF-EGF

AngiogenesisinvasionMayer (1993),Hemming (1992), Salomon (1995); Messa (1998);Goldstein (2001), Cunningham (2003)

7

ANTI EGFR & ANTI VEGF

Cetuximab• IgG1 (anticuerpo quimérico)• Se une al receptor EGFR con

gran afinidad• Previene la unión de ligandos

(EGF & TGF- )– Bloquea la transdución de

señales e induce inmunidad celular dependiente de anticuerpo (ADCC)

• Ensayos randomizados positivos en– CCR

– H&N

Bevacizumab• IgG1 (anticuerpo humanizado)• Se une a todas las isoformas

del ligando VEGF-A• Previene la unión de VEGF-A

a VEGFR1 & 2 – Bloquea los efectos

angiogénicos en las células endoteliales

• Ensayos randomizados positivos en– +QT: colon, mama, pulmón

– monoterapia: TNEs y Renal

Avastin [package insert]. South San Francisco, California: Genentech Inc., 2005.Presta L, et al. Cancer Res. 1997;57:4593-4599.

8

+/- C225 ensayos aleatorizadosComparación de respuestas

nRR (%)

± Cetuximab Gain in RR

CRYSTAL1 FOLFIRI (ASCO 2007) 1198 39 vs 47 8%

CALGB2 FOLFIRI 113 36 vs 44 8%

FOLFOX 111 40 vs 60 20%

OPUS Trial3 FOLFOX (ASCO 2007)

337 36 vs 46 10%

SAKK Trial4 XELOX 74 22 vs 43 21%

1Van Cutsem E, et al. ASCO 2007 (Abstract No. 4000); 2Venook AP, et al. ASCO 2006 (Abstract No. 3509) 3Bokemeyer C, et al. ASCO 2007 (Abstract No. 4035); 4Helbling D, et al. ESMO 2006 (Abstract No. 3280)

9

VEGF: factor de crecimiento vasculo-endotelial

1. Se une y activa receptores de gran afinidad localizados mayoritariamente en el endotelio vascular

2. Es un potente mitógeno de las células endoteliales-promueve la formación de nuevos vasos sanguíneos

3. Aumenta la permeabilidad vascular de manera muy potente, 50000 veces > que la histamina

4. Promueve la activación del interruptor angiogénico para la progresión e invasión tumoral

6.6. Y sus receptores VEGFR1&2 están expresados en gran variedad de tumores y correlacionan con mal pronóstico, también en CCR.

Maeda, 2000, Amaya, 1997, Ishigami, 1998

10

VEGF

Angiogenesis and Tumor Growth

VEGF Receptor

Bevacizumab (Avastin)

RTK inhibitors

VEGF trap

Large amount of pre-clinical pharmacological evidence of antitumoral

activity

Targeting the VEGF Pathway

11

ANTI EGFR & ANTI VEGF

Cetuximab• IgG1 (anticuerpo quimérico)• Se une al receptor EGFR con

gran afinidad• Previene la unión de ligandos

(EGF & TGF- )– Bloquea la transdución de

señales e induce inmunidad celular dependiente de anticuerpo (ADCC)

• Ensayos randomizados positivos en– CCR

– H&N

Bevacizumab• IgG1 (anticuerpo humanizado)• Se une a todas las isoformas del

ligando VEGF-A• Previene la unión de VEGF-A a

VEGFR1 & 2 – Bloquea los efectos angiogénicos

en las células endoteliales

– Mejora la BD de la QT

• Ensayos randomizados positivos en– +QT: colon, mama, pulmón

– monoterapia: TNEs y Renal

Avastin [package insert]. Genentech Inc., 2005.Presta L, et al. Cancer Res. 1997;57:4593-4599. Wildiers H, et al. Br J Cancer 2003;88:1979–86

12

11.2%

15.2%

9.7%

20

15

10

5

0

Pat

ien

ts (

%)

Bevacizumab + CT (all)

Bevacizumab CT incl.

Oxaliplatin

Bevacizumab CT incl.

Irinotecan(n=704) (n=349) (n=230)

n=

102

n=

81

n=

67

n=

50

n=

33

n=

28

14.5%

19.2%

14.3%

11.5%

14.3%

12.2%

BVZ + QT & cirugía con intención curativa (BEAT)

No residual disease (R0)

Curative surgery

Pacientes con M1 hepáticas exclusivas

Berry S.ECCO 07

13

Complicaciones post-quirúrgicas por bevacizumab

Análisis retrospectivo de 1,186 pacientes con CRC metastático

Kesmodel, et al. ASCO GI 2007

Complicación

n (%)

QT

(n=44)BVZ + QT

(n=81) p

Cualquiera 19 (43) 40 (49) 0.51

Hepatobiliar 5 (11) 4 (5) 0.20

Cicatrización herida 11 (25) 23 (28) 0.68

BVZ no incrementa las complicaciones post-quirúrgicas. Se recomienda un intérvalo de 6 semanas entre la última dosis y la IQ.

14

4.4 4.7

3.2 3.3

+/- BVZ ensayos aleatorizados.Comparación de respuestas

10.0%

9.6%

0 20 40 60 80 100Response rate (%)

Avastin + IFL

IFL

Avastin + 5-FU/LV

Hurwitz et al., 2004

Kabbinavar et al., 2005

Avastin + 5-FU/LV

5-FU/LV

5.2%

Giantonio et al., 2005

12.6%

Avastin + FOLFOX

FOLFOX

Avastin

2.4 2.1

PFS OS

1Hurwitz, et al. N Engl J Med 2004;350:2335–422Giantonio, et al. J Clin Oncol 2005;23(June 1 Suppl.):1s (Abstract 2)3Kabbinavar, et al. J Clin Oncol 2005;23:3697–705

15XELOX/FOLFOX + Avastin

0

5

10

15

20

Placebo Avastin

12.9

19.2

n=178 n=177

Patients with liver mets only:Liver resection

XELOX / FOLFOX + placebo

Per

cen

t o

f p

atie

nts

Saltz, et al. WCGC 2007

Estudio fase III de XELOX/FOLFOX-4 ± Avastin (NO16966): cirugía con intención curativa

ChT+placebo ChT+BVZ

RR 38% 38%

16

Cómo podemos mejorar

• Ensayos clínicos de combinaciones más eficaces• Ensayos clínicos más específicos en la selección de

pacientes– M1 hepáticas exclusivas irresecables pero potencialmente

resecables

• Identificación de biomarcadores predictivos de respuesta farmacológica

• Identificación de factores moleculares predictivos de beneficio tras la cirugía hepática de las M1 hepáticas

17

Cetuximab/ irinotecán

(histórico)

Cetuximab/ BVZ/irinotecán

CBI p

RR (%) 23 38 0.03

TTP (meses) 4 8.5 >0.01

Cetuximab solo

(histórico)

Cetuximab/BVZ

CB p

RR (%) 11 23 0.05

TTP (meses) 1.5 6.9 >0.01

Combinaciones més eficacesBOND2 vs BOND1: Comparación control histórico

Saltz L, et al. Presented at: 2005 Gastrointestinal Cancers Symposium; January 27–29 2005; Hollywood, FL, USA. Abstract XXX. Available at http://www.asco.org

18

CALGBSWOGN=2289

R

Ffox o Ffiri + BVZ

+Cetuximab

+Cetuximab + BVZ

CAIRO(DUTCH)N=756

RXELOX+BVZ

XELOX+BVZ+Ctx

Ensayos randomizados en 1ª línea en pacientes irresecables no seleccionados

PACCE: CIERRE PREMATURO RR TTP SVG

R QT + BVZ 41% 10.5m -

QT+ BVZ+ Panitumumab 39% 9m 18.6m

19

TTDN=136

RFOLFOX4

FOLFOX4+Cetuximab

CELIMN=108

RCtx + Folfox

Ctx + Folfiri

EORTCBOSN=80

RFOLFOX+Ctx

FOLFOX+Ctx+BVZCirugía QT adyuvante

(mismo esquema)

Selección de pacientes: M1 hepáticas exclusivas, irresecables

Selección de pacientes: M1 hepáticas exclusivas, resecables

Ensayos randomizados en 1ª línea en pacientes seleccionados

20

Candidatos a biomarcadores predictivos de eficacia farmacológica (ASCO/ECCO 07´)

• #10502 KRAS mutation is highly predictive od cetuximab resistance in C-R cancer• #4132 KRAS mutation preclude tumor shrinkage in cetuximab treated C-R cancer (Gral Poster

C-R.Van Cutsem group)• #4021 Kras mutation and EGFR&ERB2 FISH C225 predictive resp.• #10569 EGFR & HER2 gene copy number by FISH predictive of cetuximab resp. in C-R ca

(Gral p T biol & H Gen.V Cutsem group)• #4120 EGFR gene copy number by FISH predictive factors of clinical benefit to cetuximab in C-

R ca (Gral Poster C-R TTD study) • #4121 EGFR mRNA levels por RT-PCR predictive of clinical outcome in cetuximab treated C-R

cancer (Greek Group)• #4106 EGFR mRNA expression strongly correlated in M1 & Primary. (Gral Poster C-R,

Yamamoto-penultimo autor- group)

• # ECCO 2007 K-ras mutated: 0% RR to Panitumumab

• #4113&4128 Molecular markers & Phgenomic analysis of BOND2-cetu/BVZ+/-CPT1: germline polymorphisms involved in angiogenesis pathway(HIF-1&), EGFR pathway (FCGR2A,3A), and rtPCR mRNA: the expression levels of VEGFR2 and NRP1 were predictive

21

months after hepatic resection120100806040200

cumulative survival

1,0

,8

,6

,4

,2

0,0

TP53 wt (n=45)TP53 mutated (n=46)

P=0.017

TP53 status

Candidatos a factores predictivos de beneficio de la cirugía de

resección de M1 hepáticas

Mutations in TP53 are a prognostic factor in colorectal hepatic metastases undergoing surgical resection. In Carcinogenesis 2007. D G. Molleví, T Serrano, M M. Ginestà, J Valls, J Torras, M Navarro, E Ramos, JR Germà, E Jaurrieta, V Moreno, J Figueras, G Capellà,y A Villanueva.

22

TP53 status & #metastases

Time (months after hepatic resection)

120100806040200

Cum

ula

tive s

urv

ival 0,8

0,6

0,4

0,2

0,0

1,0

P=0.009

TP53 mutated; ≥3 metastases (n=21)TP53 wt; <3 metastases (n=34)TP53 mutated; <3 metastases (n=25)TP53 wt; ≥ 3 metastases (n=11)

Mutations in TP53 are a prognostic factor in colorectal hepatic metastases undergoing surgical resection. In Carcinogenesis 2007. D G. Molleví, T Serrano, M M. Ginestà, J Valls, J Torras, M Navarro, E Ramos, JR Germà, E Jaurrieta, V Moreno, J Figueras, G Capellà,y A Villanueva.

23

Nature Conferences 3-6 Oct 2007

• Genetic screening in colorectal hepatic metastases to identify new specific molecular markers– Laura Padullés, David G. Molleví, Núria Baixeras, María

Martínez-Iniesta, Álvaro Aytés, Emilio Ramos, Ramón Salazar, Miguel A Peinado, Josep R Germà, Gabriel Capellà and Alberto Villanueva

• STIM2 and PI4K2B genes are over-expressed in 4p15.1 region in human colorectal and hepatic metastases. – Alvaro Aytés , David G. Molleví , Marga Nadal , August Vidal ,

María Martínez-Iniesta, Laura Padullés, Matilde Navarro, Javier G. Del Muro, Enric Condom, Ramón Salazar, Miguel A. Peinado, Josep R Germà, Gabriel Capella and Alberto Villanueva

   

24

Conclusiones

• La evidencia procedente de estudios randomizados con Bevacizumab y Cetuximab en combinación con QT de primera linea en CCR, indica que mejora las tasas de Rta y probablemente la resecabilidad de las M1 hepáticas de los regímenes con los que se combina

• Esta capacidad para inducir respuestas y su patrón de toxicidad les sitúan como buenos candidatos para ser incluidos en esquemas de QT neoadyuvante de las metástasis hepáticas del CCR

• Debemos mejorar su índice terapéutico mediante la validación de factores moleculares específicos predictivos de respuesta

• Series analizadas como la del ICO sugieren que un índice pronóstico clinico-molecular pude ser un instrumento útil en la seleccion de pacientes para cirugia hepatica curativa en el futuro

• La incorporación de nuevas moléculas a los esquemas de QT neoadyuvante se debe basar en ensayos clínicos aleatorizados multidisciplinares diseñados específicamente en esta indicación clínica

– Población seleccionada con M1 hepáticas como única localización M1– Potencialmente resecables