MEDICAMENTOS

ÁCIDO ACETILSALICÍLICO

Farmacodinámica

Mecanismo de acción

Estructura de una molécula de COX-2 inactivada por la Aspirina. En el sitio de acción de cada uno de los monómeros de la COX-2, la aspirina (la molécula gris más pequeña) ha acetilado a la serina de la posición 530. También en la imagen se ve el cofactorhemo con un átomo de hierro (la molécula gris con el hierro de color marrón).

Los mecanismos biológicos para la producción de la inflamación, dolor o fiebre son muy similares. En ellos intervienen una serie de sustancias que tienen un final común. En la zona de la lesión se generan unas sustancias conocidas con el nombre de prostaglandinas. Se las podría llamar también "mensajeros del dolor". Estas sustancias informan al sistema nervioso central de la agresión y se ponen en marcha los mecanismos biológicos de la inflamación, el dolor o la fiebre. En 1971 el farmacólogo británico John Robert Vane demostró que el ácido acetilsalicílico actúa interrumpiendo estos mecanismos de producción de las prostaglandinas y tromboxanosAsí, gracias a la utilización de la aspirina, se restablece la temperatura normal del organismo y se alivia el dolor. La capacidad de la aspirina de suprimir la producción de prostaglandinas y tromboxanos se debe a la inactivación irreversible de la ciclooxigenasa (COX), enzima necesaria para la síntesis de esas moléculas proinflamatorias. La acción de la aspirina produce una acetilación (es decir, añade un grupo acetilo) en un residuo de serina del sitio activo de la COX.

Efectos

Efectos antiinflamatorios

La aspirina es un inhibidor no selectivo de ambas isoformas de la ciclooxigenasa, pero el salicilato, el producto metabólico normal de la aspirina en el cuerpo, es menos eficaz en la inhibición de ambas isoformas. Los salicilatos que no son acetilados pueden tener funciones en la eliminación de radicales del oxígeno. La aspirina inhibe irreversiblemente a la COX-1, modifica la actividad enzimática de la COX-2 e inhibe la agregación plaquetaria, no así las especies no acetiladas del salicilato. Por lo general, la COX-2 produce los prostanoides, la mayoría de los cuales son proinflamatorios. Al ser modificada por la aspirina, la COX-2 produce en cambio lipoxinas, que tienden a ser antiinflamatorias. Los AINEs más recientes

se han desarrollado para inhibir la COX-2 solamente y así reducir los efectos secundarios gastrointestinales de la inhibición de la COX-1.

La aspirina también interfiere con los mediadores químicos del sistema calicreína-cinina, por lo que inhibe la adherencia de los granulocitos sobre la vasculatura que ha sido dañada, estabiliza los lisosomas evitando así la liberación de mediadores de la inflamación e inhibe la quimiotaxis de los leucocitos polimorfonucleares y macrófagos.

Efectos analgésicos

La aspirina es más eficaz reduciendo el dolor leve o de moderada intensidad por medio de sus efectos sobre la inflamación y porque es probable que pueda inhibir los estímulos del dolor a nivel cerebral subcortical. Es un ácido orgánico débil que tiene al mismo tiempo una función de ácido carboxílico y de fenol ya que también se le considera el orto fenol del ácido benzoico (su nombre es ortofenometiloico). Tiene características antiinflamatorias pero debido a que provoca irritaciones estomacales no se aplica como tal sino en forma de sus derivados, siendo los más conocidos el ácido acetilsalicílico ("Aspirina") y el salicilato de metilo (el éster con el alcohol metílico).

Efectos antipiréticos

La aspirina reduce la fiebre, mientras que su administración sólo afecta ligeramente a la temperatura normal del cuerpo. Los efectos antipiréticos de la aspirina probablemente están mediados tanto por la inhibición de la COX en el sistema nervioso central como por la inhibición de la interleucina-1, liberada por los macrófagos durante los episodios de inflamación.

Se ha demostrado que la aspirina interrumpe la fosforilación oxidativa en las mitocondrias de los cartílagos y del hígado al difundir al espacio que está entre las dos membranas de la mitocondria y actuar como transportador de los protones requeridos en los procesos de la respiración celular. Con la administración de dosis elevadas de aspirina se observa la aparición de fiebre debido al calor liberado por la cadena de transporte de electrones que se encuentra en la membrana interna de las mitocondrias, contrariamente a la acción antipirética de la aspirina a dosis terapéuticas. Además, la aspirina induce la formación de radicales de óxido nítrico (NO) en el cuerpo, lo cual reduce la adhesión de los leucocitos, uno de los pasos importantes en la respuesta inmune a infecciones, aunque aún no hay evidencias concluyentes de que la aspirina sea capaz de combatir una infección. Datos publicados recientemente sugieren que el ácido salicílico y otros derivados de la aspirina modulan sus acciones de señalización celular por medio del NF-κB, un complejo de factores de transcripción que juegan un papel importante en muchos procesos biológicos, incluida la inflamación.

Efecto antiagregante plaquetario

Las dosis bajas de aspirina, de 81 mg diarios, producen una leve prolongación en el tiempo de sangrado, que se duplica si la administración de la aspirina continúa durante una semana. El cambio se debe a la inhibición irreversible de la COX de las plaquetas, por lo que se mantiene durante toda la vida de las mismas (entre 8 y 10 días). Esa propiedad anticoagulante hace que la aspirina sea útil en la reducción de la incidencia de infartos en algunos pacientes. 40 mg de aspirina al día son suficientes para inhibir una proporción adecuada de tromboxano A2, sin que tenga efecto inhibitorio sobre la síntesis de prostaglandina I2, por lo que se requerirán mayores dosis para surtir efectos antiinflamatorios.

En el año 2008 un ensayo demostró que la aspirina no reduce el riesgo de aparición de un primer ataque cardiaco o accidente cerebrovascular, sino que reduce el riesgo de un segundo evento para quienes ya han sufrido un ataque cardiaco o un accidente cerebrovascular. En mujeres que toman dosis bajas de aspirina cada dos días se disminuye el riesgo de un accidente cerebrovascular, pero no es un tratamiento que pueda alterar sustancialmente el riesgo de un infarto o muerte cardiovascular. En general, para un paciente que no tiene enfermedad cardíaca, el riesgo de sangrado supera cualquier beneficio de la aspirina

ACETAMINOFÉN

Sobredosificación

Medidas de rescate

Lavado gástrico

El tratamiento para sobredosis de paracetamol, sin complicaciones, es similar al usado en otros medicamentos, un lavado gastrointestinal. Adicionalmente, administrar N-acetilcisteína, ya sea por vía intravenosa u oral, ayuda mucho en estos casos. Hay suficiente margen para que el médico juzgue en este caso si es necesario un lavado gastrointestinal completo o basta con administrar carbón activado. La absorción total del paracetamol por parte del tracto gastrointestinal se completa en aproximadamente dos horas. En estos casos, el jarabe de ipecacuana (un emético) no es efectivo, debido a que induce vómitos y esto lo único que hace es retrasar la efectividad del carbón activado y la N-acetilcisteína, al tener que administrarlos después de que finalicen los vómitos. El lavado gástrico es efectivo durante la 1º hora posterior a la ingestión. Posterior a eso, no tiene utilidad clínica.

Carbón activado

Normalmente, la administración de carbón activado es más efectiva que el lavado gástrico. Éste absorbe bien el paracetamol, y por lo tanto se reduce la cantidad que se absorbe en el tracto gastrointestinal. Además, también plantea menos riesgo de aspiración que el lavado gástrico. Hace tiempo había cierta renuencia a administrar carbón activado, debido al temor a que también absorbiese la N-acetilcisteína. Estudios recientes han demostrado que la cantidad absorbida por esta vía no supera el 39% cuando ambos se administran conjuntamente. Otros estudios han mostrado que el carbón activado parece ser beneficioso para el paciente. Hay un consenso general en administrar carbón activado durante las primeras 4 horas tras la sobredosis; tras este tiempo, depende del criterio del médico, pero de todas formas se considera un tratamiento benigno. Si hay dudas sobre la ingestión de paracetamol junto a otros medicamentos, entonces debe administrarse carbón activado. Hay discrepancias en cuanto a cambiar la dosis de N-acetilcisteína administrada, o incluso si ésta debe modificarse.

La dosis de carbón activado es de 2 g/kg de peso del paciente hasta un tope de 100 gramos totales. En niños, la dosis es de 1 g/kg . Se administra por vía oral y puede ser junto a agua o jugo para enmascarar en parte el mal sabor de éste.

Acetilcisteína

La N-acetilcisteína (NAC) actúa proporcionando grupos sulfhidrilo para que reaccionen con el metabolito tóxico y de esta forma no ataquen a los hepatocitos. Si la NAC se administra en las primeras ocho horas, se reduce notablemente la toxicidad. Si se administra pasadas 8 horas, su eficacia se reduce debido a que ha ya empezado la cascada de reacciones tóxicas en el hígado, y el riesgo de necrosis hepática aumenta considerablemente. La NAC oral es un medicamento seguro, es fiable en casos de sobredosis por paracetamol durante el embarazo y no se dan reacciones adversas con pronóstico fatal. El fabricante recomienda no administrar el NAC si existe una encefalopatía, debido a que existen razones teóricas que arguyen que dicha encefalopatía podría empeorar. A principios de 2004, la Administración de Drogas y Alimentos (FDA, por sus siglas en inglés) estadounidense autorizó el uso, para pacientes con sobredosis de más de 10 horas, de un preparado de NAC para infusión intravenosa (dosis total de 300 mg/kg) durante un período de 20 horas, que carece de efectos pirogénicos. Este preparado se ha usado con éxito durante años en otros países, como Australia, Canadá y Gran Bretaña.

Administración

Dicho tratamiento consiste en una administración inicial de 150 mg/kg durante 15 minutos, seguido de 50 mg/kg durante las cuatro horas siguientes y finalmente 100 mg/kg durante las 16 horas restantes. La formulación oral también puede disolverse, filtrarse y esterilizarse por un farmacéutico del hospital para administración intravenosa. Ésta es una buena opción en casos donde la vía enteral no es viable o está contraindicada. La administración intravenosa de NAC

está relacionada con casos de reacciones alérgicas como choques anafilácticos y broncoespasmos.

En la práctica, si han transcurrido más de 8 horas tras la ingestión, el carbón activado no es efectivo y debe administrarse la NAC inmediatamente. Si han transcurrido menos de 8 horas, se debe administrar carbón activado, empezar a administrar NAC y esperar a ver los niveles de paracetamol. En pacientes con una sobredosis de menos de 8 horas, el riesgo de hepatotoxicidad es reducido. Si se administran más de dos dosis de carbón activado debido a que el paciente ha ingerido dos o más medicamentos, las subsiguientes administraciones de carbón activado y NAC deben demorarse dos horas. La NAC es eficaz si se administra con prontitud, pero puede ser efectivo aún cuando hayan transcurrido 48 horas de la sobredosis.

En general, la NAC oral se administra enteralmente con una primera dosis de 140 mg/kg seguidas de 17 dosis más, cada cuatro horas, de 40 mg/kg o hasta que se obtengan concentraciones plasmáticas de paracetamol no tóxicas. La NAC puede ser difícil de administrar debido a su sabor y es frecuente que provoque vómitos y náuseas. Para maximizar su tolerancia, puede diluirse del 20% al 5% a partir de las dosis comerciales. Los estudios iniciales de laboratorio deben incluir bilirrubina, AST, ALT y el tiempo de protrombina. Los análisis deben repetirse, al menos, diariamente. Una vez que se ha determinado que se ha ingerido una dosis potencialmente tóxica, deben administrarse las 17 dosis de NAC, aunque el paracetamol devenga indetectable en sangre. Si se desarrolla un fallo hepático, deben continuarse las 17 dosis hasta que se restablezca la función hepática normal o se efectúe un trasplante de hígado.

Pronóstico

El riesgo de mortalidad por sobredosis empieza a aumentar a partir de los dos días, alcanza un máximo a los cuatro y posteriormente disminuye gradualmente. Los pacientes con una mala evolución deben ser trasladados inmediatamente a un centro capaz de efectuar trasplantes de hígado. La acidosis es el factor más ominoso que delata el riesgo de mortalidad y la necesidad de un trasplante.

En pacientes no trasplantados, se ha establecido un factor de mortalidad del 95% cuando el pHsanguíneo se sitúa por debajo de 7,3. Otros indicadores de un mal pronóstico médico incluyen insuficiencia renal, grado 3 o mayor de encefalopatía hepática, un tiempo de protrombina marcadamente elevado o un aumento en el mismo del día 3 al 4. Un estudio ha mostrado que un análisis del factor V menor que el 10% del normal indica un mal pronóstico (91% de mortalidad), mientras que una relación menor a 30 entre el factor VIII y el V son indicadores de un buen pronóstico (100% de supervivencia).

BISACODILO

Mecanismo de acción

Bisacodilo es un laxante estimulante. Actúa directamente sobre la mucosa colónica, estimulando las terminaciones nerviosas sensoriales provocándose reflejos parasimpáticos que se traducen en un aumento de las contracciones peristálticas del colon.La acción de la droga se limita al colon, y la motilidad del intestino delgado no se ve influida sensiblemente.

Bisacodilo aumenta la retención de agua en las superficies de revestimiento de las heces y los intestinos con immisicible película de agua. El efecto lubricante facilita el paso de sustancias a través de los intestinos. Estudios recientes demuestran que estos medicamentos alteran la absorción de líquidos y electrolitos que producen acumulación de líquido intestinal y laxación. Algunos de estos medicamentos pueden estimular directamente la secreción activa intestinal de iones.

-Interacciones:

El uso crónico o abusivo de laxantes puede reducir las concentraciones de potasio sérico provocando la pérdida excesiva de potasio desde el tracto intestinal; además puede interferir en los efectos de retención de potasio de los diuréticos ahorradores de potasio.

-Advertencias:

En dosis terapéuticas orales, todos los laxantes estimulantes pueden producir cierto grado de malestar abdominal, náuseas, calambres leves y desmayos. La administración rectal de bisacodilo puede causar irritación y una sensación de quemazón de la mucosa rectal y proctitis leve. Los laxantes no deben ser administrados a niños a menos que un médico se lo recete, debido a que no suelen ser capaces de describir con precisión sus síntomas. Esto evitará la complicación de una enfermedad existente o la aparición de más efectos secundarios graves.

¿Cuáles son los efectos secundarios que podría provocar este medicamento?

El bisacodilo puede provocar efectos secundarios. Informe a su médico si alguno de estos síntomas es intenso o no desaparece:

retortijones desvanecimiento molestia estomacal

Algunos efectos secundarios pueden ser graves. Si tiene este síntoma, deje de tomar bisacodilo y llame a su médico de inmediato:

sangrado rectal

El bisacodilo puede provocar otros efectos secundarios. Llame a su médico si tiene algún problema inusual mientras toma este medicamento.

Si desarrolla un efecto secundario grave, usted o su doctor puede enviar un informe al programa de divulgación de efectos adversos 'MedWatch' de la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA, por su sigla en inglés) en la página de Internet [http://www.fda.gov/Safety/MedWatch] o por teléfono al 1-800-332-1088.

CLOPIDOGREL

Farmacología

El Clopidogrel es un profármaco cuyo mecanismo de acción puede estar relacionado con el receptor de adenosindifosfato (ADP) en las membranas celulares. El subtipo específico de receptor es P2Y el cual es importante en la agregación plaquetaria y la unión de las plaquetas por medio de la fibrina. El bloqueo de este receptor inhibe la agregación plaquetaria por medio del bloqueo de la vía de activación de la glucoproteinaIIb/IIIa. El complejo IIb/IIIa funciona como un receptor, principalmente de fibrinogeno y vitronectina pero también lo hace para fibronectina y factor de von Willebrand. La activación de este receptor es la vía final común en la agregación plaquetaria y es importante también en la unión de las plaquetas por medio de la fibrina.

La inhibición plaquetaria puede ser demostrada dos horas después de una dosis única de clopidogrel, pero el efecto óptimo es lento, por ello se administra frecuentemente una dosis de carga de 300 a 600 mg.

¿Cuáles son los efectos secundarios que podría provocar este medicamento?

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El clopidogrel puede provocar efectos secundarios. Avísele a su médico si cualquiera de estos síntomas es grave o no desaparece:

cansancio excesivo dolor de cabeza mareos náuseas

dolor de estómago diarrea sangrado nasal

Algunos efectos secundarios pueden ser graves. Si presenta alguno de estos síntomas, llame a su médico de inmediato:

urticaria sarpullido comezón dificultad para respirar o tragar inflamación de la cara, la garganta, la lengua, los labios, los ojos, las

manos, los pies, los tobillos o las pantorrillas ronquera heces negras y con aspecto de alquitrán sangre fresca en las heces vómito sanguinolento vómito parecido a los posos del café sangrado o moretones anormales lentitud o dificultad para hablar debilidad o entumecimiento del brazo o la pierna pérdida de la visión fiebre falta de aire latidos cardíacos rápidos palidez manchas de color púrpura o sangrado debajo de la piel confusión coloración amarillenta en la piel o los ojos

El clopidogrel puede provocar otros efectos secundarios. Llame a su médico si tiene algún problema inesperado mientras toma este medicamento.

CLOTRIMAZOL

Mecanismo de acción

El mecanismo principal de acción del clotrimazol es la inhibición de la división y crecimiento de hongos. El clotrimazol altera la permeabilidad de la pared celular fúngica e inhibe la actividad de enzimas dentro de la célula. Estudios demuestran que las concentraciones mínimas de clotrimazol causan la fuga de compuestos de fósforos intracelulares hacia el medio ambiente junto con la descomposición de los ácidos nucleicos celulares y una acceleración en la salida de K+. Esto conduce eventualmente a la muerte de la célula. No se propaga apreciablemente a través del cuerpo del usuario, pero se mantiene en el punto de aplicación.

Efectos secundarios

Los efectos secundarios incluyen erupción cutánea, urticaria, ampollas, ardor, picazón, descamación, enrojecimiento, picazón, hinchazón, u otro signo de irritación de la piel.

ENALAPRIL

¿Cuáles son los efectos secundarios que podría provocar este medicamento?

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El enalapril puede provocar efectos secundarios. Avísele a su médico si cualquiera de estos síntomas es grave o no desaparece:

tos mareos sarpullido debilidad

Algunos efectos secundarios pueden ser graves. Los siguientes síntomas son raros, pero si tiene cualquiera de ellos, llame a su médico de inmediato:

inflamación de la cara, la garganta, la lengua, los labios, los ojos, las manos, los pies, los tobillos o las pantorrillas

ronquera dificultad para respirar o tragar coloración amarillenta en la piel o los ojos fiebre, dolor de garganta, escalofríos y otros signos de infección aturdimiento desvanecimiento

El enalapril puede provocar otros efectos secundarios. Llame a su médico si tiene algún problema inusual mientras toma este medicamento.

Mecanismo de acción: el enalaprilatoi.v. o el enalapril oral, después de ser hidrolizado a enalaprilato, inhibe la enzima de conversión de la angiotensina tanto en el hombre como en los animales de experimentación. La ECA es una peptidil-dipeptidasa que cataliza la conversión de la angiotensina I a la angiotensina II, una sustancia vasoconstrictora. La angiotensina II también estimula la secreción de aldosterona por la corteza suprarrenal. Los efectos beneficiosos del enalapril en la

hipertensión y la insuficiencia cardíaca se deben a la supresión del sistema renina-angiotensina-aldosterona

La inhibición de la ECA lleva consigo una disminución de los niveles plasmáticos de angiotensina II produciendo una disminución de la respuesta vasopresora y de la secreción de aldosterona. Aunque la disminución de la secreción de aldosterona no es muy grande, ocasiona un pequeño aumento de los niveles plasmáticos de potasio. En los pacientes hipertensos tratados con enalapril durante 48 semanes, este aumento llevó a ser de 0.2 mEq/L. En los pacientes tratados con enalapril asociado a un diurético tiazídico, no se observó practicamente ningún cambio en los niveles de potasio (véanse, precauciones)

La supresión de la angiotensina II produce, por un efecto de retroalimentación negativa, un aumento de los niveles de renina. La ECA es similar a la kininasa, una enzima que degrada la bradikinina, y poor lo tanto, la supresión de su actividad aumenta los niveles de bradikinina, un peptido con potentes efectos vasodepresores. No se sabe muy bien que papel juega este péptido en los efectos terapeúticos del enalapril. En efecto, si bien es seguro que el enalapril disminuye la presión arterial actuando sobre el sistema renina-angiotensina-aldosterona, no sabe porque el fármaco reduce la hipertensión en pacientes con bajos niveles de renina. Este efecto se observa sobre todo en pacientes de raza negra que tienen una hipertensión con bajos niveles de renina y que responden peor que los blancos a los efectos del enalapril en monoterapia

Farmacocinética y metabolismo: Después de la administración oral del enalapril se observan unas concentraciones séricas máximas al cabo de 1 hora. A partir de los datos de la excreción urinaria, se deduce que el enalapril se absorbe en un 60% aproximadamente. La absorciòn del enalapril no es afectada por la presencia de alimento en el tracto digestivo.

Una vez absorbido, el enalapril se hidroliza a enalaprilato, el verdadero inhibidor de la ECA. Las concentraciones máximas de enalaprilaro se alcanzan unas 4 horas después de una dosis oral de enalapril.

La excreción del enalapril es sobre todo renal. Aproximadamente el 94% de la dosis administrada es recupera dela orina o las heces como enalaprilato o enalapril. En la orina se detectan enalaprilato y enalapril, sin que se hayan observado otros metabolitos diferentes

Después de una inyección IV de una dosis única, el perfil farmacocinético del enalaprilato es poliexponencial con una prolongada fase de eliminación terminal que se corresponde con la parte del fármaco que se une a la ECA. La cantidad de fármaco unida no aumenta con la dosis, lo que indica que el punto de fijación es saturable.

La semi-vida de eliminación efectiva, determinada a partir de datos cinéticos después de dosis orales múltiples es de unas 11 horas. La eliminación del

enalaprilaro es sobre todo renal, recuperándose más del 90% de la dosis administrada.

La biodisponibilidad del enalapril y del enalaprilato en pacientes con insuficiencia renal es similar a la de los pacientes con función renal normal hasta llegar a una filtración glomerular £30 ml/min, momento en el que aumenta el tiempo para llegar a la concentración máxima del fármaco y las concentraciones de equilibrio ("steadystate") . En presencia de esta insuficiencia renal, también se prolonga la semi-vida de eliminación (véase posología)

El Enalaprilato es dializable a un velocidad de 62 ml/min. Los estudios en perros indican que el enalapril casi no cruza la barrera hematoencefálica y por lo tanto que el enalaprilato no entra en el cerebro.

Después de la administración del fármaco marcado con 14C, se detectó radioactividad en la leche de las ratas lactantes y en la placenta de hamsters preñadas

ESPIRONOLACTONA

Farmacocinética

La espironolactona se absorbe relativamente rápido en el tracto gastrointestinal. También es rápidamente metabolizada y unida a proteínas para su distribución en el organismo. Muchos de los metabolitos de la espironolactona son farmacológicamente activos, incluyendo el canreonato de potasio (canrenona) que se usa por vía parenteral cuando se necesita un efecto más rápido. La vida media de la espironolactona es de 85 minutos, pero el de la canrenona está entre 10 y 35 horas, dependiendo de la dosis. La vía de eliminación principal es en la orina, aunque algo se elimina por la vía biliar.

Efectos adversos

Los efectos secundarios asociados con la espironolactona incluyen un aumento en el riesgo de sangrado del estómago y el duodeno, aunque no se ha encontrado la relación causal entre el uso de este medicamento y estos efectos. Dado que también afecta a los receptores esteroideos en el resto del cuerpo, puede causar ginecomastia, irregularidades menstruales y atrofiatesticular. Otros efectos adversos incluyen ataxia, disfunción eréctil, somnolencia y rash en la piel. Se ha demostrado un efecto carcinógeno en ratas experimentales. La espironolactona tiende a ser inmunosupresor en el tratamiento de la sarcoidosis. Quienes tomen

espironolactona deben evitar consumir sustitutos de la sal de mesa que contengan potasio.