UNIVERSIDAD AUTONOMA DE BAJA CALIFORNIA Escuelas Ciencias de la Salud Medicina

Mecanismos de sealizacin y accin farmacolgicaFARMACOLOGIA BASICA Dr. J. A. Rosas A.

Grupo 402 Gutirrez Ceballos, Edgardo. Romero Jimnez, Erick Omar. Salazar Osuna, Olga Esther.

Introduccin.

Interaccin receptor-efectos farmacolgicos.

Ecuaciones y curvas concentracin-efecto.

Importante comprender mecanismos moleculares de un frmaco. Sealizacin transmembrana.

Mediante mecanismos moleculares distintos.

Cada mecanismo esta adaptado mediante familias de protenas para transmitir muchas seales diferentes.

Familias de protenas: receptores en la superficie celular y dentro de la clula. Enzimas y otros: generan, amplifican, coordinan y terminan sealizacin mediante segundos mensajeros en citoplasma.

5 mecanismos de sealizacin transmembrana.

1. Compuesto qumico liposoluble cruza membrana y acta sobre un receptor intracelul 2. Seal se une a dominio extracelular de una protena transmembrana. Estimula actividad enzimtica de dominio citoplasmtico.

3. Seal se une a dominio extracelular de receptor transmembrana unido con protena tirosina cinasa separada. Activando a la misma. 4. Seal se une con conducto inico. Regula abertura directamente. 5. Seal se une a receptor en la sup., vinculado con enzima efectora mediante protena

Receptores intracelulares para sustancias liposolubles.

Incluye a los esteroides.

Corticoesteroides, mineralcorticoides, esteroides sexuales, vitamina D. Receptores: estimulan transcripcin de genes, unindose a secuencias de DNA del gen que deba regularse.

Hormono tiroidea.

Elementos de respuesta: secuencias blanco de DNA.

Receptores con actividad gentica.

Pertenece a una familia de protenas especficas. Anlisis de estos mediante tcnicas de DNA recombinante:

Conocer mecanismo molecular.

Especial importancia teraputica.

Importancia teraputica del mecanismo de las hormonas ante expresin gnica.

1. Todas estas hormonas producen sus efectos de entre 30 minutos y varias horas.

Tiempo necesario para la sntesis de protenas nuevas.

Por lo tanto: NO alteran estado fisiolgico rpidamente.

2. Los efectos pueden persistir horas o das despus que la concentracin del agonista se reduzca a 0.

Persistencia del efecto: recambio lento de enzimas y protenas.

Efectos benficos (o txicos), disminuye lentamente despus de suspender la administracin.

Enzimas transmembrana reguladas por ligando, incluidas tirosina cinasa del receptor.

Media los primeros pasos de la sealizacin de la insulina, EGF, PDGF, ANP, TGF-. Receptores, polipptidos y contienen:

Dominio extracelular para unin con la hormona. Dominio enzimtico citoplasmtico.

Protenas tirosina cinasa, serina cinasa o ciclina guanililo.

Dominios conectados por segmento hidrfobo del polipptido.

Va de sealizacin del receptor tirosina cinasa:

Unin del ligando

Con dominio extracelular

Cambio conformacional

Las molculas del receptor se unen unas con otras

Aproxima dominios tirosina-cinasa: activa

Receptores activados, catalizan fosforilacin de tirosina

Inhibidores de tirosinas cinasas receptoras.Trastornos neoplsicos. Anticuerpos monoclonales (ej., trastuzubam, cetuxibam).

Se unen con dominio extracelular de receptor particular e interfieren en la unin del factor de crecimiento.

Compuestos qumicos de molcula pequea (ej., gefinitib, erlotinib).

Inhiben actividad de cinasa en el receptor en el citoplasma.

Intensidad y duracin de EGF, PDGF y otros.

Se limitan por: regulacin descendente del receptor.Unin del ligando Induce: endocitosis acelerada en los receptores Degradacin de stos receptores

Velocidad > a sntesis de receptores reduccin de los receptores

Otras receptoras, para factor de crecimiento nervioso.Induce endocitosis

Receptores NO se degradan con rapidezTrasladan en vesculas Desde p. distal del axn Hasta cuerpo celular.

TGF-

Acta en clases receptoras: serina y treonina.

ANP: Regulador de volumen sanguineo y tono vascular

Acta en: ciclasa de guanililo.

Genera GMP cclico.

Todos los receptores (tirosina cinasa, serina treonina, ciclasa de guanililo), tienen actividad en su forma dimrica.

Receptores de citocinas.

Responden a un grupo heterogneo de ligandos peptdicos.

Incluyen: Hormona del crecimiento, eritropoyetina, varios tipos de interfern.Excepto: actividad de protena de tirosina cinasa NO es intrnseca a la molculas receptora.

Mecanismo muy similar a tirosina cinasa.

En lugar: una protena de tirosina cinasa separada (JAK), se une al receptor.

Receptores p/citocina: dmeros

JAK se activan

Fosforilan residuos de tirosina

Residuos de tirosina fosf., activan secuencia de sealizacin

Unin a STAT*

JAK fosforilan STAT unidas

Dos molculas de STAT forman dmeros

Dmero STAT-STAT se disocia del receptor ~ncleo

*STAT Transductores de seal y activadores de la transcripcin

Conductos activados por ligando y por voltaje. Bloqueo simulacin -ligando frmacos Acetilcolina, serotonina, GABA, glutamato

seales

Aumento de la conductancia Alteracin del potencial elctrico

Inhibe conductos de calcio activados por voltaje . verapamilo Corazn y musculo liso vascular.

AChR

Protenas G y segundos mensajerosProtenas G Receptores para Efector va de sealizacin

GSG 1 , G , G32

Aminas adrenrgicas beta, guagn , histamina etcAminas adrenergicas alfa, acetilcolina, opioides, etc Estmulos olfativos Neurotransmisores cerebrales

Adenilato ciclasa- AMPcAdenilato ciclasa- AMPc Abre conductos caridacos K+ Adenilato ciclasa- AMPc N/A

Golf G0

GqGT1, GT2

acetilcolina, bombesina, serotonina ..Fotones

Fosfolipasa 6 diacilglicerolFosfodiesterasa de GMP CGMP Foto trasduccion.

AGONISTAHIDRLISIS DE GTPGTP

RECEPTOR GDP

G-GTP

LIBERA Pi

G-GTP

ACTIVIDAD

Regulacin del receptor

Segundos mensajeros bien establecidosEstimulacin de cinasas de protenas Dmero R Y Cadenas C activas. Cadenas C transmiten ATP A enzimas

Cinasa fosforilasa Sintasa de glucgeno Almacenamiento y regulacin de carbohidratos.

Fosfatasas especificas e inespecficas. 5 AMP POR FOSFODIESTERASA. CAFEINA inhibicin competitiva degrada CAMP.

Calcio y fosfoinositidasHormonas Neurotransmisores Factores de crecimientoEN DOS SEGUNDOS MENSAJEROS SE UNEN

Receptores vinculados con protenas G

Tirosina cinasas receptorasESTIMULACI N

4,5-bifosfato de SEPARA Fosfolipasa C fosfatidilinositol

LA

Diacilglicerol (DAG) 1,4,5-trifosfato de inositol (IP3)

Protena cinasa C Liberacin de calcio

El IP3 se desactiva con la desfosforilacin

El diacilglicerol se fosforila para producir cido fosfatdico El calcio se elimina en forma activa del citoplasma mediante bombas de calcio La va de sealizacin calcio-fosfoinositida tienen una gran importancia en farmacoterapia

Monofosfato de guanosina cclico (cGMP)

El cGMP se produce cuando los ligandos detectados por receptores en la superficie celular estimulan a la ciclasa de guanililo unida a la membrana. Mucosa intestinal y msculo liso vascular Las acciones de cGMP en estas clulas se terminan por degradacin enzimtica del nucletido cclico y por El aumento en la concentracin de cGMP de la desfosforilacion de los sustratoscompromete al musculo lisovascular a una desfosforilacin de las cadenas ligeras de miosina

La sntesis de cGMP puede incrementarse por dos mecanismos de sealizacin transmembranaEmplean dos ciclasas de guanililo distintas

Pptido auricular natriurtico Ciclasa de guanililo

Reside en el dominio intracelular del receptor

xido ntrico Acetilcolina, histamina Ciclasa de guanililo citoplasmtica LA ACTIVA

Interrelacin entre mecanismos de sealizacin

Calcio-fosfoinositida y cAMP se oponen entre s en algunas clulas y son complementarias en otras. Estos segundos mensajeros, cAMP y fosfoinositida, actan juntos para estimular la liberacin heptica de glucosa.

Fosforilacin

Amplificacin

Regulacin flexible

Amplificacin

La unin del grupo fosforilo a un residuo de serina, treonina o tirosina amplifica mucho la seal reguladora inicial.

Regulacin Flexible

Las distintas especificidades de sustrato de las mltiples cinasas de protenas reguladas por segundos mensajeros representan puntos de ramificacin en las vas de sealizacin que se regulan de forma independiente.

* Los inhibidores de las cinasas de protena tienen un gran potencial como agentes teraputicos, sobre todo en enfermedades neoplsicas.

* Trastuzumab

Conclusin

Es importante reconocer los procesos moleculares ya que nos permiten saber, porqu algunos frmacos tienen efectos que persisten en tiempos diferentes, aun despus de que el frmaco desaparece. Es importante para conocer, porqu las respuestas a otros frmacos disminuyen rpido luego de una administracin repetida o prolongada. Posiblemente conociendo los mecanismos, pueda haber desarrollo de nuevos frmacos.

Bibliografa

Bertram KATZUNG; Farmacologa bsica y clnica. 11 ed.; McGraw Hill LANGE. 2010.