MECANISMOS DE INFLAMACION EN LA GOTA Objetivo del trabajo: Detallar los recientes avances en el...
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MECANISMOS DE INFLAMACION EN LA GOTA
Objetivo del trabajo: Detallar los recientes avances en el entendimiento de los efectos de los cristales de MSU integrándolos con conocimientos
previos referidos a la respuesta inflamatoria.
Autores: Nathalie Busso, Alexander So.
CRISTALES DE URATO DE SODIO
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¿QUE ES LA GOTA?
Se produce por deposito de
cristales de urato de sodio (MSU) en las articulaciones
Los ataques agudos se caracterizan por
dolor intenso e inflamación en la
articulación
Los síntomas iniciales son repentinos y
violentos, teniendo lugar casi siempre
de noche
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CRISTALES DE URATO DE SODIO
Son la causa y no el efecto de la
inflamación en la gota
Son una señal de activación para la respuesta celular
La RI innata es importante en la iniciación de la
inflamación.
Las cel. Del SI innato interaccionan con el tejido dañado y las
cel muertas.
Secretan citoquinas y quimiocinas que
favorecen al proceso inflamatorio.
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FACTORES DE LOS CRISTALES
CRISTALIZACIÓN DE URATO DE SODIO• Ocurre cuando la concentración en plasma excede su solubilidad.• Aunque la concentración puede no ser el único determinante.
FACTORES MODIFICABLES QUE AFECTAN LA SOLUBILIDAD.• Se cree que están en los fluidos biológicos ya que hay pacientes con
hiperuricemia asintomáticos por largos periodos de tiempo.• Además, pueden tener depósitos de MSU clínicamente inactivos, debido a una
regulación adicional a nivel de la respuesta tisular.
FACTORES PREDISPONENTES EN HIPERURICEMICOS• Todavía son desconocidos los factores que llevan a la manifestación de gota.• In vitro: Tº, pH, fuerza iónica, unión del urato a macromoléculas plasmáticas.• Proteoglicanos incrementan la solubilidad del urato. (Katz y Shcubert).
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FACTORES DE LOS CRISTALES
Los cristales recubiertos con
fragmentos de IgG son más
inflamatorios.
Apolipoproeína B desplaza a la IgG.
Resolución de la artritis por gota
aguda.
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s No es un determinante mayor de su potencial inflamatorio.Variando el tamaño no afecta la producción de TNF por monocitos/macrof.
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TIPOS DE CÉLULAS
Las más estudiadas son neutrófilos y
macrófagos.
Los neutrófilos son atraídos por factores
quimiotácticos.
Factores inducidos durante la
inflamación de la gota son: IL-1beta, IL-
8,CXCL1 y CFU-GM.
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TIPOS DE CÉLULAS
Los macrófagos no respondieron tan bien como los monocitos al
MSU.
La autorregulación de la inflamación por parte de
los fagocitos puede explicar la naturaleza auto limitante
de la gota.
La diferencia de la respuesta celular parece estar ligada al estado del
macrófago.(M1 y M2)
En ratones con peritonitis: los macrófagos residentes
juegan un papel importante en la iniciación
de la respuesta tisular.
Los monocitos también juegan un papel importante en la
inflamación gotosa.
Modelo air-pouch: con MSU se incremento la
densidad de mastocitos y aumentó el contenido de Histamina en la burbuja.
Son capaces de liberar IL-1 beta en la activación del inflamasoma NALP3A través del LPS.
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IL-1 COMO MEDIADOR CRUCIAL EN LA
INFLAMACIÓN DE LA GOTA.
IL-1
Rol en el dolor y la inflamación de la
gota.
Bloqueo y deleción del IL-1R reducen la
inflamación e hiperalgesia.
IL-1RI y Myd88 son esenciales para la
señal de transducción en el
ensamblaje de IL-1.
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COMPOSICIÓN DEL INFALAMASOMA NALP 3.ACTIVACIÓN POR MSU.
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ROL DEL INFLAMASOMA NALP3
La IL-1beta es producida como una pro-molécula por macrófagos, monocitos, y
células dendríticas
• Luego es clivada en una forma activa de la IL-1 beta para ser secretada.
El clivaje es catalizado por la caspasa 1 .Requiere del
inflamasoma para cumplir su función.
• Hay otras formas independiente de caspasa 1 que implican proteasas (neutrófilos y mastocitos)
El inflamasoma es un complejo proteico
citoplasmático.
• Compuesto por: proteína de la flia NLRP, proteína ASC y una caspasa inflamatoria.
Para el inflamasoma NLRP3 es necesario un adaptador: proteína cardinal para reclutar una segunda caspasa 1, y así formar un dímero con la otra caspasa 1.
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ROL DEL INFLAMASOMA NALP3
Los macrófagos deficientes en componentes de este
complejo fueron incapaces de secretar IL-1beta activa.
La colchicina bloquea la maduración de IL-1 beta, por influencia en la endocitocis
y/o presentación de los cristales al inflamasoma.
Los cristales de MSU inician una cascada inflamatoria siendo el paso inicial la
liberación de IL-1 beta activa.
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OTRAS CITOQUINAS
IL-6 y TNF se incrementan cuando los monocitos entran en contacto con MSU.
Datos sin publicar: bloqueo TNF no afecta el influjo de
neutrófilos.
Hay pacientes que respondieron a esta
terapia.
El rol de IL-6 es poco claro, es
proinflamatoria.
Quimiocinas juegan un papel importante
en la inflamación: IL-8 y
relacionadas(GRO )
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TLR EN LA GOTA ¿Son importantes?
Son sensores y parte integral del SI innato.
Ratones K.O TRL2 y 4 muestran disminución en la expresión de citoquinas inflamatorias y captación
fagocítica.
CD14 es compartida por los TLR 2 y 4 y es importante en la
respuesta inflamatoria.(Ratones KO)
La deficiencia de CD14 redujo la producción de IL-1beta sin efecto en la
fagocitosis.
En la etapa temprana de la RI innata es importante
TREM-1(cel. Mieloides) que amplifica la
respuesta.
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COMPLEMENTO Y MEDIADORES SOLUBLES DE LA INFLAMACIÓN
MSU
•Activan de forma indirecta las cel. Inflamatorias.
•Activa la vía clásica del C ( no requiere Ig).Amplificada por IgG y Prot.CR.
•Se produce clivaje de C5 a C5a y C5b,por una convertasa de la superficie del cristal de MSU.
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CONCLUSIÓN
Activación del inflamasoma
Fagocitosis
Liberación de IL-1 beta
Liberación de citoquinas proinflamatorias
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Deficiencia de la HPRT:SINDROME DE LESCH-NYHAN
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METABOLISMO DE LAS PURINAS
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HERENCIA
Recesiva ligada al X
Hombres : generalmente
afectados.Mujeres:
portadoras asintomaticas
Codificada por un gen estructural en el brazo largo del cromosoma X en
Xq26.
Predominio: 1/380000 nacidos vivos en Canadá y
1/2350000 en España.
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CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS
Sobreproducción de acido úrico.
Manifestaciones neurológicas
Trastornos hematológicos
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Síntomas renales y articulares asociados con la hiperuricemia.Presente en todos los pacientes con deficiencia de HPRT.
Manifestaciones asociadas con la gota: artritis agudas, tofos, nefrolitiasis o urolitiasis, y enfermedad renal.
Manifestaciones relacionadas con la hiperuricemia, incluyen:• Cristales anaranjados en los pañales.• Cristaluria: en los primeros años de vida.• Artritis juvenil.
Sobreproducción del ácido úrico
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Síntomas neurológicosTRASTORNO MOTOR•Anormalidades motrices: espasticidad, coreoatetosis y balismo.•Distonía de acción severa asociada a una insuficiencia completa
de la HPRT.•Disartria y disfagia, y opistótonos: se reportan con frecuencia.•Signos del tracto corticoespinal, en años posteriores.•Pacientes con insuficiencia parcial de la HPTR: dificultad en el
habla, caminar distónico.
DISCAPACIDAD COGNITIVA
Pacientes con insuficiencia completa de HPTR:•Retraso mental: leve a moderado.•Déficit en la atención.•Pacientes con insuficiencia parcial:•Grado variable de retraso mental
COMPORTAMIENTO COMPULSIVO AUTO-DESTRUCCTIVO•Sólo en pacientes con defecto completo de la
enzima.•Auto-mutilación (2-16 años de edad).•Comportamiento agresivo hacia otras personas.
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Aspectos hematológicosAnemia
megaloblática
Anemia microcítica
Hernia de hiato
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Completa o con síndrome de Lesch-Nyhan
Parcial o con síndrome de Kelly-Seegmiller
CLASIFICACIÓNPacientes con insuficiencia de HPTR
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Otra clasificación incluye 3 grupos:
Lesch-Nyhan clásico o insuficiencia completa (LN)
Insuficiencia de HPRT con manifestaciones neurológicas o hiperuricemia relacionada a la HPRT con discapacidad neurológica (HRND)
Hiperuricemia relacionada a la HPRT (HRH) para pacientes sin manifestaciones
neurológicas evidentes.
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Cuatro grupos basados en información clínica, bioquimica, enzimática y molecular
Grupo 1: desarrollo normal sin síntomas neurológicos
Grupo 2: síntomas neurológicos leves.
Grupo 3: síntomas neurológicos severos
Grupo 4: síndrome clásico de Lesch-Nyhan
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DIAGNÓSTICOClínico:
La deficiencia de HPRT se caracteriza por:
•Hiperuricemia con hiperuricosuria
•Manifestaciones neurológicas: distonía de acción severa, coreoatetosis, retardo mental de leve a moderado y auto-mutilación (en la forma completa)
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POSIBILIDAD DE UNA DEFICIENCIA DE HPRT:
En el primer año de vida... La asociación de un retraso psicomotriz con hiperuricemia y/ o elevada relación del ácido úrico urinario/ creatinina.
Un paciente con gota juvenil y elevada excreción de ácido úrico urinario.
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Bioquímico:
Concentraciones plasmáticas medias de ácido úrico, hipoxantina y xantina,
y sus tasas de excreción urinaria, son muy elevadas.
Alta concentración de ácido úrico en suero
Relación de ácido úrico urinario / creatinina
comoprueba de detección
de enfermedades hereditarias del
metabolismo de las purinas.
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Aspectos bioquímicos:ESTUDIOS POST
MORTEM, revelaron una disfunción de neurotransmisores
Disminución de la DOPAMINA.
Aumento de serotonina y ácido 5-
hidroindolacético
LCR de pacientes con Lesch Nyhan:
Disminución de ácido homovalínico, metabolito de DOPAMINA.
Aumento en las concentraciones de
hipoxantina y xantina.
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Enzimático:
• Actividad indetectable
Síndrome de Lesch-Nyhan
• Actividad residualSíndrome de
Kelly-Seegmiller
Los pacientes presentan baja o indetectable actividad de HPRT en hemolizado, con aumento de la actividad adenina fosforribosiltransferasa (APRT).
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Molecular:
HPRT: Codificada por un gen estructural que abarca 45 Kb en el brazo largo del cromosoma X
en Xq26, y consta de nueve exones con una secuencia de
codificación de 654 pb.
Puede realizarse mediante la secuenciación de cDNA; en
otros casos, puede ser necesaria la secuenciación del ADN
genómico.
Mutaciones puntuales: principal causa de deficiencia parcial de
la enzima.
Síndrome de Lesch-Nyhan es causado principalmente por mutaciones que modifican el
tamaño de la enzima.
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DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL
Retraso mental idiopático
Parálisis cerebral
Autismo
Síndrome de Tourette
Síndrome de Cornelia de Lange
Alteraciones psiquiátricas
graves
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Síndrome de Lesch-Nyhan
MUESTRAS: células amnióticas obtenidas por amniocentesis en las semanas 15-18 de gestación, o células de vellosidades coriónicas obtenidos de las semanas 10-12 de gestación.
En ambos casos pueden llevarse a cabo un ensayo enzimático y el análisis molecular de la mutación en HPRT que causan la enfermedad .
DIAGNÓSTICO PRENATAL
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TRATAMIENTOSOBREPRODUCCION DEL ACIDO URICO•Un inhibidor de xantina oxidasa: ALOPURINOL, que bloquea la
conversión de xantina e hipoxantina en ácido úrico
•Reduce los niveles de urato sérico y ácido úrico en orina y por lo tanto evita que el ácido úrico produzca cristaluria, nefrolitiasis, artritis gotosa y tofos.
•Efecto adverso: litiasis xantina.
SINDROME MOTOR•La espasticidad y distonía puede ser manejado
con BZD e inhibidores del ácido gamma-aminobutírico como el BACLOFENO.
MANIFESTACIONES CONDUCTUALES•Las BZD y CARBAMACEPINA son útiles para
aminorar manifestaciones del comportamiento y la ansiedad.
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Con el tratamiento
adecuado con alopurinol, la
función renal es por lo general
conservada y los pacientes
sobreviven hasta la segunda
o tercera década de vida.
Los pacientes con Lesch- Nyhan no pueden caminar y se
limitan a una silla de ruedas.
Con el tratamiento médico las conductas auto-mutilantes
pueden ser manejadas apropiadamente.
Las causas de muerte son la neumonía y
otras enfermedades
infecciosas.
PRONÓSTICO
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