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MASTOCITOSIS
Ana G. Molteni
MASTOCITOSIS Término colectivo que representa un grupo
heterogéneo de desórdenes (en relación a la presentación fenotípica clínica, biología/patogenia, manejo y pronóstico) caracterizados por la anormal proliferación/expansión y acumulación clonal de mastocitos (M) en uno o más órganos, principalmente piel , médula ósea, hígado, bazo, ap. gastrointestinal y ganglios linfáticos.
GUIDELINES AND DIAGNOSTIC ALGORITHM FOR PATIENTS WITH SUSPECTED SYSTEMIC MASTOCYTOSIS: A PROPOSAL OF THE AUSTRIAN COMPETENCE NETWORK (AUCNM) AM J BLOOD RES 2013
Los fenotipos clínicos: heterogéneos. Las variantes clínicas se reconocen principalmente por el compromiso de órganos y su curso clínico. Mastocitosis es una enfermedad clonal hematopoyética. La mayoría de los pacientes tienen la misma alteración genética (mutación D816V Kit). Esto no explicaría por sí mismo el comportamiento clínico heterogéneo de la enfermedad. Según OMS, es considerada una Neoplasia mieloproliferativa. La ausencia de lesiones cutáneas no descarta el diagnóstico de SM La SM es considerada una enfermedad única con subvariantes.
• Es una enfermedad poco frecuente (1 caso entre 1.000 a 8.000 pacientes. En los niños es de aproximadamente 5,4 casos cada 1.000 pacientes). Subdiagnósticos.
• Incidencia hombres=mujeres. • Edad de comienzo es muy importante: marca pronóstico. • Comienzo en Niños: especialmente formas cutáneas. La mayoría
desarrolla síntomas antes de los 2 años de vida (80% ˂ 1año). Buen pronóstico. En gral mejora o remite antes de la adolescencia. 15% de cuadros congénitos.
• Comienzo en Adultos: generalmente se asocia a cuadros sistémicos con tendencia a persistir/progresar. La ISM y la asociación con neoplasia hematológica representan el 85%
• El término Mastocitosis en la piel: en lugar de CM en cuadros pre-diagnosticados (Standards and standardization in mastocytosis: consensus statements on diagnostics, treatment recommendations and response criteria. Eur J Clin Invest 2007)
• Al presente no hay cura para la SM. El tratamiento se basa en disminuír los sintomas y mejorar la calidad de vida de los paciente.
MASTOCITO • Los Mastocitos cumplen funciones inmunorregulatorias
entre el organismo y el ambiente. se encuentran en el tej conectivo “pastores inmunológicos” en sitios de contacto con el exterior: piel – mucosa respiratoria y digestiva
LOCALIZÁNDOSE ALREDEDOR DE LINFÁTICOS, NERVIOS, VÉNULAS, MÚSCULO LISO, TEJ GLANDULAR Y UDE
• LOS M SE DESGRANULAN EN RESPUESTA A ESTÍMULOS
SECRETAGOGOS: - Inmunológicos: IgE, C3a, C5a, Il1, Inferferon , PBME - no Inmunológicos: drogas, venenos, medios de contraste,
est. físicos, neuropéptidos, hormonas Contienen un amplio rango de sustancias biólógicamente
activas que son las responsables de la múltiple expresión clínica. REGULAN, AMPLIFICAN, MODIFICAN LA RESP INMUNE.
Est. inmunológico Est. no inmunológico
ADENILCICLASA`
+ Ca++ M AMPc
GMPc
LIB. DE GRÁNULOS
MEDIADORES PREFORMADOS:
-HISTAMINA
-PROTEOGLICANOS (Hp)
-PÉPTIDOS (ECF – NCF)
-PROTEASAS
-ARILSULFATASA
-E. OXIDATIVAS
-BRADIQUININA
-CALICREÍNA
-SEROTONINA
FOSFOLIPASA A2 ACTIVADA
METAB. AC. ARAQUIDÓNICO
CICLOOXIGENASA
-PG (D2)
TROMBOXANO PAF XII
LIPOOXIGENASA
LEUCOTRIENOS (LT C4, D4, E4 y B4)
MEDIADORES NO PREFORMADOS O GENERADOS
• C-KIT
• CD 34
• CD 14
MO
SCF
STEM CELL
• Piel •Aparato Gastrointestinal •Tejido óseo •Bazo •Hígado •Ganglios linfáticos
ACTIVACIÓN Y DEGRANULACIÓN MASTOCITARIA
ESTÍMULOS:
Fármacos, opiodes
Manipulación mecánica
Complemento
Neuropéptidos (péptido intestinal vasoactivo, péptido relacionado al gen de la calcitonina y sustancia P),
Contraste radiológico
Lipoproteínas de baja densidad
Quemoquinas
ACTIVACIÓN Y DEGRANULACIÓN MASTOCITARIA
bacterias patógenas
parásitos
enterotoxina B
cambios en la osmolaridad
Interleuquina 1(IL-1),
catecolaminas
alimentos
venenos
Mediadores del Mastocito
• Histamina, • Triptasas • Quimasas • Carboxipeptidasa A • Heparina • Condroitin sulfato
glicosaminoglicanos • Citoquinas
multifuncionales (TNF-α, TNF-β, SCF, IL-1, IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6,IL-9, IL-10, IL-13, GM-CSF)
• Quemoquinas (IL-8,MCP-1, MIP-1α)
• prostaglandina D2 • leukotrienes (LTC4, LTD4,
LTE4) • Factor activador de
plaquetas (PAF) • Factor de crecimiento
vacular endotelial (VEGF)
Curr Allergy Asthma Rep (2013)
• Aún es poco claro completo rol desempeñado por cada uno de los mediadores en la patogenia de la Mastocitosis.
• Estos mediadores son responsables de los numerosos síntomas clínicos (heterogeneidad clínica)
• Síntomas pueden simular otras patologías. Es necesario procedimientos diagnósticos que deben incluir exámenes histológicos, inmunohistoquímicos y moleculares.
Enfermedad clonal: C- KIT • Receptor de transmembrana tipo 3, tirosin- kinasa (Kit)
• El gen Kit (CD117) es codificado en cromosoma 4q12.
• Lingando: factor de células madres (SCF)/Factor Stem cell (SCF): ppal factor de crecimiento de M
• SCF-KIT : hematopoyesis, melanogénesis, gametogénesis, regulación del flujo gástrico, crecimiento de células cebadas
• crecimiento
• diferenciación
• quimiotaxis
• supervivencia (Bcl-2/X) apoptosis SCF-KIT
• producción de citoquinas
C-kit La mutación en el codón 816 (exón 17) 90% D816V (mutación frecuentemente asociada a Mastocitosis del
adulto. 1/3 población infantil) D816Y en el 4% D816I en un 2%. nuevas mutaciones: sustitución, deleción, inserción, duplicación
(44%) principalmente localizadas en los exones 8 y 9 pero también, aunque más raramente, en los exones 10 y 11.
Mastocitos con mutación D816V u otra activación del gen receptor del factor de crecimiento Stem cell: morfología atípica, transformación funcional, e inmunofenotipo aberrrante.
Es importante demostrar la presencia de estas mutaciones debido a su relevancia en el pronóstico y sensibilidad a la terapéutica.
J. INVEST. DERMATOL. 2010
J ALLERGY CLIN IMMUNOL APRIL 2013
MASTOCITOSIS
• “En niños igual que en los adultos es considerada una enfermedad clonal y está asociada a mutaciones activantes del C-Kit”. Clonal que resuelve espontáneamente????
• “No se sabe con certeza si la mutación individual KIT es necesaria y suficiente para causar la transformación de M”. No correlación entre genotipos y fenotipos clínicos. Cuadros agresivos implicarían cambios genéticos somáticos (fosforilac de proteinquinasa-Lyn y Btk; mutación somáticas en gen supresor Tx TET2)
J. Invest. Dermatol. 2010
Arch Med Sci 3, June / 2012
Hematol Oncol Clin N Am 26 (2012)
J Allergy Clin Immunol A pril 2013
GEPs Gene expression profile of highly purified bone marrow mast cells in systemic mastocytosis . J ALLERGY CLIN IMMUNOL APRIL 2013
CLÍNICA
• Constitucionales
• Cutáneos
• Liberación de mediadores
• Infiltración de órganos (signos B y C)
Mediadores (acciones) • Histamina
• Triptasa (favorece fibrinólisis) • Quimasa (induce sintesis angiotensina II) • Proteoglicanos (heparina) • PAF • Prostaglandin D2
• LeucotrienosT (LTC4, LTD4, and LTE4) • Citoquinas (IL-1, IL-6, TNF-) y quimioquinas • Renina
• Cefaleas, hipotensión, prurito, urticaria, dermografismo, angioedema, diarrea, anafilaxia,hipersecresión gástrica.
• Diátesis hgica (hematomas, sangrado de biopsias,
gingivorragia, expistasis, hgia conjuntival, gastrointestinal/úlcera). Inflamación
• Arritmias, IAM, hipertensión • Diátesis hemrrágica • Calambres abdominales, edema pulmorar. Urticaria,
broncocosntricción, hipotensión, arritmias, anafilaxia • Flusing, secreción mucosa, broncoconstricción, inestab
vascular, cefaleas, alt en SNC (baja concentración, pérdida memoria, cambios en el humor), N, V, dolor abdominal
• Secreción mucosa, broncoconstricción, inestab vascular • Síntomas constitucionales(fatiga), inflamación,
osteoporosis.
• Arritmias cardíacas, IAM
CLASIFICACIÓN DE MASTOCITOSIS OMS
CUTÁNEA
SISTÉMICA
• Indolente ( Localizada en MO (ausencia de MIS/sin lesión cutánea); Bien diferenciada/latente (+ D816V – CD25. Con lesión cutánea)
• Mastocitosis sistémica asociada con enfermedad hematológica clonal que no pertenece al linaje de los mastocitos
• Mastocitosis sistémica agresiva
• Leucemia mastocítica
• Sarcoma mastocítico
• Mastocitoma extracutáneo
Mastocitosis cutánea
• Maculopapular /Urticaria pigmentosa. Variantes:
- Placas
- Nodular
- TMEP
- Bullosa: no es un subtipo. Puede asoc a otras variantes = carga de M en la piel
• Difusa
• Mastocitoma solitario de la piel
Signo de Darier es patognomónico en todas las formas clínicas
MANIFESTACIONES CLÍNICAS- EVOLUCIÓN
EDAD resolución espontánea
PEDIÁTRICA
ADULTOS Curso benigno e indolente
Progresiva/ Severa: trastornos hematológicos
Diagnóstico/Estudios 1- Historia ( comienzo y duración, factores provocadores, presencia de
síntomas x lib de mediadores, anafilaxia, mastositosis familiar) 2- Examen físico (inspección de la piel. Signo de Darier. Órganomegalias:
Hígado, Bazo, Gl Linfáticos) 3- Biopsia de piel 4- Análisis de sangre y VES. Estudios de coagulación. Función hepática 5 - EEG/ Evaluación neuropsiquiátrica. 6- Niveles de Triptasa sérica (normal: 11ng/ml) 7- Eco Abdomen/ Rx Tórax ( otros estudios por imágenes dependiendo de la
presentación individual) 8- Densitometria ósea 10- Frotis de sangre y médula ósea 11- Biopsia de Médula ósea. Anticuerpos anti CD25, CD117 y triptasa . En SM-
AHNMD, tinciones immunohistoquímicas 11- Análisis de citometría de flujo en MO para detectar presencia de CD2 y
CD25 (ausentes en mastocitos normales) 12- Examen genético: determinación de mutación KIT (D816V) en médula
ósea
Estudios en Niños
• Pasos 1-7 son los mismos en niños que en adultos.
• Densitometria ósea: casos selectos con explicable dolor óseo.
• Screening de SM, incluyendo Biopsia de MO, Análisis de
Citometría de flujo y determinación de mutación KIT (D816V) - Solo debe realizarse en casos de sospecha de Enfermedad hematológica o SM:
Niveles de trisptasa sérica exceden 100 ng/ml o en aumento.
Anormalidades clínicamente significativas en sangre periférica.
Organomegalia ( hígado, bazo, o gl. Linfáticos)
1- tinción H-E 2- tinción CD25 3- tinción CD117
CRITERIOS DIAGNÓSTICOS OMS para SM Mayor:
1. Presencia múltiples agregados densos de mastocitos (≥15 mastocitos) en la biopsia de médula ósea o en otro tejido extracutáneo, confirmado por inmunohistoquímica u otra coloración específica.
Menores:
1. Detección de + 25% de mastocitos elongados o con morfología atípica en la biopsia de médula ósea o en otro tejido extracutáneo; o, de todos los matocitosis presentes en frotis de aspirado de MO, más del 25% son inmaduros o atípicos.
2. Presencia de mutación activante del c-kit (codón 816) en los mastocitos de la médula ósea, sangre u otro tejido.
3. Expresión de antígenos CD2 y/o CD25 por citometría de flujo coexpresados con mutación del c-KIT(+) adicionados a los marcadores habituales de mastocitos.
4. Triptasa sérica total > 20 ng/l (excepto que se asoc a desóden mielodisplásico clonal en cuyo caso este parámetro no es válido)
• Mastocitosis cutánea:
No evidencia de enfermedad sistémica
• Mastocitosis sistémica:
1 criterio mayor + 1 criterio menor
3 criterios menores
La subdivisión: indolente, agresiva, leucémica: según presencia o ausencia de signos B y C
Signos B:
•Carga mastocitaria elevada--. Infiltración de médula ósea
>30% y/o triptasa > 200 ug/ml
•Dismielopoyesis:
•Hipercelularidad de médula ósea o
signos de mielodisplasia o alteraciones
de los recuentos en sangre periférica sin
progresión.
•Hepato y/o esplenomegalia sin alteración
funcional. Adenomegalias > a 2 cm en
ECO o TAC.
Signos C:
Alteración de la función de los órganos.
Citopenias: leucocitos < a 1.000/ mm3; hb < 10gr/dl,
plaquetas < 100.000/mm3.
•Hepatomegalia palpable con ascitis, test de función hepática
anormal o hipertensión portal.
•Bazo palpable con hiperesplenismo.
•Malabsorción intestinal con hipoalbuminemia y pérdida de
peso.
•Lesión ósea con osteólisis y/o osteoporosis severa con
fracturas patológicas.
Signos B:
•Carga mastocitaria elevada--. Infiltración de médula ósea >30% y/o triptasa > 200 ug/ml
•Dismielopoyesis:
•Hipercelularidad de médula ósea o signos de mielodisplasia o alteraciones de los recuentos en
sangre periférica sin progresión.
•Hepato y/o esplenomegalia sin alteración funcional. Adenomegalias > a 2 cm en ECO o TAC.
Signos C:
Alteración de la función de los órganos.
Citopenias: leucocitos < a 1.000/ mm3; hb < 10gr/dl, plaquetas < 100.000/mm3.
•Hepatomegalia palpable con ascitis, test de función hepática anormal o hipertensión portal.
•Bazo palpable con hiperesplenismo.
•Malabsorción intestinal con hipoalbuminemia y pérdida de peso.
•Lesión ósea con osteólisis y/o osteoporosis severa con fracturas patológicas.
CRITERIOS DE GRAVEDAD en SM Signos B: ( compromiso de órganos sin alteración de la función) • Carga mastocitaria elevada. Infiltración de médula ósea >30% (agregados densos y
focales) y/o triptasa sérica > 200 ng/ml • Signos de displasia o mieloproliferación en cels de linage no mastocitica, pero con
insuficientes criterios para definir criterios diagnósticos para neoplasias hematopoyética según OMS, con recuentos celulares en sangre periférica normales o levemente aumentados
• Organomegalias. Hepato y/o esplenomegalia sin alteración funcional y/o Adenomegalias palpables o viscerales ( ECO o TAC)
Signos C: (Compromiso de órganos con alteración de la función ) • Alt función MO/Citopenias: leucocitos < a 1.000/ mm3; hb < 10gr/dl, plaquetas <
100.000/mm3. • Hepatomegalia palpable con ascitis, test de función hepática anormal o
hipertensión portal. • Bazo palpable con hiperesplenismo. • Malabsorción intestinal con hipoalbuminemia y pérdida de peso. • Lesión ósea con osteólisis y/o osteoporosis severa con fracturas patológicas.
Guidelines and diagnostic algorithm for patients with suspected systemic mastocytosis: proposal of the Austrian competence network (AUCNM). Am J Blood Res 2013
SCORMA INDEX
SCORing Mastocitosis
SCORAD
Scoring Atopic Dermatitis Index
TRATAMIENTO
1. Evitar todos aquellos secretagogos que pueden desencadenar una liberación de mediadores mastocitario.
2. Tratamiento de los síntomas asociados a la liberación aguda o mantenida de los mediadores mastocitarios
3. Tratamiento citorreductor en aquellos casos con infiltración orgánica extensa.
EVITAR DESENCADENANTES
Físicos (ejercicio, baños, calor, presión fricción)
Fiebre, infecciones.
Emocionales
Picadura de insectos.
Medicamentos: Aspirina y antiinflamatorios no esteroideos :ácido mefenámico, diclofenac, fenilbutazona, ibuprofeno, indometacina, ketoprofeno, ketorolac, metimazol, nabumetona, naproxeno, piroxicam, propifenazona. Otros: Morfina, codeína, y derivados, antitusígenos, alcohol, relajantes musculares e inductores empleados en la anestesia general, anestésicos locales, contrastes empleados para estudios radiológicos, vancomicinas y otros ATB
Alimentos: fresas, tomates, espinacas, embutidos. Frutos de mar, pescados ahumados, pescados de carne roja, salsa china a base de pescados. Quesos de pasta cocida (gruyere, gouda), clara de huevo en gran cantidad. Se agregan chocolates, vinos, alimentos muy condimentados, y abuso de cafeína o té.
TRATAMIENTO crema de cromoglicato disódico tópico
corticoides tópicos: propionato de fluticasona 0.05% en crema diluído al 25% en oclusión húmeda, clobetasol en crema
antihistamínicos H1 no sedantes , antihistamínicos H1 sedantes .
Corticoides orales. Epinefrina. Inmunoterapia desensibiliz para venenos
cromoglicato disódico oral
Montelukast
UVB banda angosta. PUVA
Manifestaciones gastrointestinales: antihistamínicos H2, inhibidores de la bomba de protones
Manifestaciones óseas: calcio, vit.D, y bifosfonatos
TRATAMIENTO CITORREDUCTOR
Mesilato de imatinib: (-) mutac c-Kit D816V
Midostaurin,dasatinib, y nilotinib (+) mutac c-Kit D816V
Interferón alfa
Cladribine, Citarabine, Fludarabine y hidroxiurea
Transplante de médula ósea
Talidomida
Mediadores (acciones) • Histamina
• Triptasa (favorece fibrinólisis) • Quimasa (induce sintesis angiotensina II) • Proteoglicanos (heparina) • PAF • Prostaglandin D2
• LeucotrienosT (LTC4, LTD4, and LTE4) • Citoquinas (IL-1, IL-6, TNF-) y quimioquinas • Renina
• Cefaleas, hipotensión, prurito, urticaria, dermografismo, angioedema, diarrea, anafilaxia,hipersecresión gástrica.
• Diátesis hgica (hematomas, sangrado de biopsias,
gingivorragia, expistasis, hgia conjuntival, gastrointestinal/úlcera). Inflamación
• Arritmias, IAM, hipertensión • Diátesis hemrrágica • Calambres abdominales, edema pulmorar. Urticaria,
broncocosntricción, hipotensión, arritmias, anafilaxia • Flusing, secreción mucosa, broncoconstricción, inestab
vascular, cefaleas, alt en SNC (baja concentración, pérdida memoria, cambios en el humor), N, V, dolor abdominal
• Secreción mucosa, broncoconstricción, inestab vascular • Síntomas constitucionales(fatiga), inflamación,
osteoporosis.
• Arritmias cardíacas, IAM
Expanding Spectrum of Mast Cell Activation Disorders:
Monoclonal and Idiopathic Mast Cell Activation Syndromes (Clinical Therapeutics/Volume 35,
Number 5, 2013 · Atopic Clinical Entities Update)
SINDROMES DE ACTIVACIÓN DE MASTOCITOS
Sme de activación mastocitaria • Síntomas + Signos típicos relacionados con la lib de
mediadores en 1 o + órganos/sistemas (crónico y recurrente).
• Disminución de la frecuencia/ severidad o resolución de la sintomatología con terapias antistam H1, H2, antileucotrienos o estabilizadores de membranan de Ms.
• Lab: aumento triptasa sérica basal (+2ocasiones sintomáticas o valores elevados ˃ 15ng/ml) o Histamina plasm/urinaria , PGD2 o sus metabolitos
Sme. Activación de Mastocitos Clinical Therapeutics, 2013/ Curr Allergy
Asthma Rep (2013)
PRIMARIOS • Mastocitosis cutánea • Mastocitosis sistémica (indolente, agresiva, associadacon neopl hematológica no
mast) • Sarcoma mastocítico • Mastocitoma • MMAS (Sme de activacion monoclonal de Mastocitos) SECUNDARIOS • Reacc HS mediadas x IgE ( alimentos, insectos, drogas q inducen anafilaxia) • Drogas (eg, vancomicina, opioides, taxanos) • Hiperplasia de Mastocitos (asociado con infecciones crónicas, neoplasias, enf
autoinmunes) • UC autoinmune • U Físicas IDIOPATICOS • Anafilaxia idiopática • Urticaria • Angioedema • MCAS (Sme de activación de mastocitos idiopático)
Los Síndromes de activación de mastocitos (MCAS) implican un desafío diagnóstico, trabajo interdisciplinario y futuras investigaciones.
El conocimiento detallado de la patogénesis y la complejidad de los MCAS permitirían establecer un diagnóstico final exacto. Esto podría ayudar, en gran medida, al manejo y tratamiento de estos pacientes.
Muchas gracias por su atención!