N.º: 47

La enfermedad de injerto contra huésped (EICH) se tra-ta de una patología inmunológica con importante re-percusión tanto a nivel sistémico como oftalmológico,

ya que sus efectos sobre la superficie ocular de los pa-cientes que la padecen pueden variar desde un síndrome de ojo seco leve hasta casos más devastadores como la insuficiencia limbar o perforaciones corneales; de ahí la importancia de su estudio y de un adecuado tratamiento.

Manifestaciones oftalmológicas de

la enfermedad de injerto

contra huéspedGloria López Valverde1, Ángel Beltrán Mazos1,

Guadalupe Álvarez-Morujo Suárez1-2, Emiliano Hernández Galilea1-2

1Hospital Clínico Universitario Salamanca2Facultad de Medicina Universidad de Salamanca

SIN CONSERVANTES

Higiene y cuidado palpebral

30 toallitas

12 toallitas

Testado bajo control

oftalmológico, pediátrico

y dermatológico

E S P E C I A L I S TA S E N H I G I E N EY C U I D A D O PA L P E B R A L

Tensioactivos no iónicos Ácido hialurónico Centella asiática

Iris florentina Capriloilglicina

Toallitas impregnadas listas para usarNo precisan aclarado

Emplear una toallita para cada ojoayuda a prevenir contagios

USO APTO EN BEBÉS Y NIÑOSA partir de 1 DÍA

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Edita: Domènec Pujades. ISSN: 1887-8342.

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Impresión: Gertograf - Depósito legal: B-26698/2007.

Definición y patogeniaLa enfermedad injerto contra huésped es la principal complicación de los trasplantes alogénicos de células hematopoyéticas y de órganos que contienen células linfoides. Ocurre entre el 30 y 50% de los pacientes sometidos a alotrasplantes de células hematopoyéticas de hermanos HLA idén-ticos, y en una proporción aún mayor en pacientes trasplantados de donantes no relacionados.1

La EICH puede presentarse en otras situaciones, como: posterior a un trasplante hepático, des-pués de transfusiones sanguíneas, en fetos a quienes se han transferido linfocitos maternos, y en neonatos que han sido sometidos a exanguineotransfusiones.2

Esta enfermedad se produce por las diferencias antigénicas entre el tejido injertado y el receptor. Esto produce diversas manifestaciones clínicas inflamatorias y/o fibrosantes de variable intensi-dad, que pueden incluso comprometer la vida del paciente.

En 1966, Billingham enunció los siguientes criterios para su diagnóstico:2,3

1. El injerto debe contener células inmunológicamente competentes.

2. Los antígenos tisulares del huésped diferentes de los del donante.

3. Receptor inmunocomprometido.

Las células T transfundidas son las responsables de la inducción de la enfermedad de injerto contra huésped (EICH) aguda. Principalmente se trata de linfocitos T CD4+ y CD8+, que por su actividad citolítica frente a las células del receptor inducen daño celular por apoptosis en la piel, el tracto gastrointestinal y otros órganos.

Existe una distorsión de la respuesta celular contra infecciones por virus y bacterias gram ne-gativas en los principales órganos diana, especialmente en el tracto gastrointestinal, donde es-timulan la liberación de citoquinas y mediadores inflamatorios. La piel, el hígado y el tracto gastrointestinal están expuestos a una gran cantidad de endotoxinas que estimulan y amplifican la respuesta inflamatoria en los pacientes con EICH aguda.

Existen tres fases a nivel de la fisiopatología de la enfermedad:4

Primera fase: régimen condicionante

La EICH aguda comienza desde la fase de preparación pre-trasplante, es decir, antes de la infu-sión de las células del donante; durante este periodo, se producen daños en la mucosa intesti-nal, el hígado y otros tejidos por la quimioterapia y la radioterapia. Las células activadas secretan citoquinas proinflamatorias como el TNF-alfa, la IL-1 y factores de crecimiento como el GM-CSF, promoviendo el aumento en la expresión de moléculas de adhesión y complejos mayores de histocompatibilidad (HLA).

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Segunda fase: activación de las células T del donante

Esta fase incluye la presentación antigénica, la activación de los linfocitos T del injerto y la prolife-ración y diferenciación de estas células activadas. Cuando las células CD4+ y CD8+ ingresan al torrente sanguíneo, interactúan con las células presentadoras de antígeno; si existen diferencias en el complejo mayor de histocompatibilidad, las células del injerto desencadenan una reacción injerto contra huésped. En los casos en los que el donante y el receptor son HLA idénticos, pue-de presentarse EICH por diferencias en los complejos menores de histocompatibilidad.

En el lecho capilar, las células T del injerto interactúan con las células endoteliales y se exponen a nuevos aloantígenos, el endotelio es activado y participa a su vez en la activación de las células T. Asimismo se produce un aumento en las concentraciones de E-selectina que incrementa el riesgo de EICH aguda.

Las células T activadas secretan citoquinas tipo Th1, especialmente IL-2 e IFN-g. La IL-2 es pro-ducida por las células CD4+ del injerto en los primeros días post-trasplante de médula ósea, y posteriormente por las células del receptor. El IFN-g estimula la producción de múltiples cito-quinas en los macrófagos, amplificando de esta manera la cascada de eventos inmunológicos.Tercera fase: fase efectora de la inflamación.

Tercera fase: fase efectora de la inflamación

En esta fase, los linfocitos NK son responsables de los efectos citolíticos que se incrementan por los mediadores inflamatorios y las citoquinas. La respuesta inflamatoria amplifica el daño celular al estimular la síntesis de TNF-alfa, IL-1a e incrementar las moléculas HLA clase II y de adhesión ICAM-1, en la piel y el tracto digestivo.

Los agentes virales también agravan la EICH y son factores predisponentes para su presentación; entre estos se destaca la infección por citomegalovirus, el cual estimula el fenómeno inflamato-rio y la producción de citoquinas tipo Th1.

La EICH tiene dos formas clínicas, aguda y crónica, con características clínicas, inmunológicas e histológicas diferentes.

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ClasificaciónEICH agudaLa EICH aguda comienza con mayor frecuencia entre los días +7 a +21 después de la toma del injerto, en presencia de un recuento de neutrófilos igual o mayor de 500/ul en sangre periférica; aunque puede aparecer hasta los 100 días.

Su frecuencia de presentación varía según los protocolos de trasplante, las modificaciones tera-péuticas, la profilaxis y los factores de riesgo.

Son múltiples los factores de riesgo que determinan su aparición, entre ellos:

— Edad avanzada del receptor.

— Disparidad en el HLA.

— Diferencias de sexo donante/receptor, especialmente cuando el donante es mujer multípara y/o ha recibido transfusiones.

— Uso de irradiación en el régimen condicionante.

— Dosis subóptimas de inmunosupresores.

— Alto número de células presentadoras de antígeno en el injerto.

La EICH se caracteriza por inflamación epitelial selectiva que afecta la piel, el tracto gastrointestinal y el hígado, ocasionalmente las glándulas exocrinas y los bronquios. La EICH aguda puede com-prometer los ojos y producir fotofobia, conjuntivitis hemorrágica, pseudomembranas y lagoftalmos.

EICH crónicaLa EICH crónica es una enfermedad multisistémica con grados variables de queratoconjuntivitis sicca, enfermedad hepática similar a la cirrosis biliar primaria, diarrea con o sin malabsorción, bronquiolitis obliterante, polimiositis y neuropatía periférica. Aparece después de 100 días post-trasplante, pero en algunos casos pueden observarse manifestaciones tempranas, en los prime-ros 40 días post-trasplante.

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Manifestaciones oftalmológicasLas complicaciones oculares pueden dividirse según aparezcan en la fase aguda (precoces) o en la fase crónica (tardías). En la fase crónica la principal complicación ocular predominan-te es la queratoconjuntivitis sicca.

Se produce debido a que los linfocitos CD4+ donantes activan a los fibroblastos, los cuales sintetizarían un exceso de matriz extracelular resultando en una excesiva fibrosis intersticial con una pérdida progresiva de funcionalidad de la glándula lagrimal. La disfunción de las glándulas de Meibomio, la conjuntivitis estéril, el lagoftalmos cicatricial, la ulceración corneal prolongada, la degeneración corneal calcárea, la uveitis anterior, el edema del nervio óptico, las cataratas y la retinopatía isquémica multifocal son algunas de las múltiples complicacio-nes que se pueden producir en esta situación.5

Las más relevantes desde el punto de vista clínico son:

1. Queratoconjuntivitis siccaLa lágrima posee tres componentes diferentes: lipídico, hídrico y mucoide. La alteración de cualquiera de estos componentes causa a los pacientes una alteración de la película lagrimal, aunque en la mayoría de los casos no es posible diferenciar qué componente es el afectado.

En el síndrome de ojo seco la composición de la lágrima se altera y cuando se desencadena el proceso inflamatorio aparecen, además, nuevos elementos como son los factores asocia-dos con la respuesta inflamatoria. La película lagrimal pierde así sus propiedades.6

Como síntoma, el ojo seco es la sensación subjetiva de falta de lágrima manifestada por roce, picor, falta de lubricación, sensación de cuerpo extraño y fotofobia. Como signo, es la expresión objetiva de falta de lágrima.

Según la gravedad de los síntomas, el ojo seco se puede clasificar en:

GRADO 1 MINUS Subclínico Síntomas en situaciones de sobreexposición

GRADO 1 Leve Síntomas habitualmente

GRADO 2 Moderado Lo anterior + signos reversibles

GRADO 3 Grave Lo anterior + signos irreversibles

GRADO 3 PLUS Incapacitante Lo anterior + pérdida visual permanente

Existen múltiples test que confirman la falta de una adecuada película lagrimal. De entre ellos, las pruebas diagnósticas más utilizadas son: test de Schirmer I y II, tinción con fluores-ceína, tinción con Rosa de Bengala, tiempo de rotura lagrimal (BUT), medida del menisco lagrimal, y tinción con verde lisamina son los más utilizados.7-11

De la Parra y col.12 han llevado a cabo un estudio prospectivo y multicéntrico en pacientes trasplantados de médula con EICH a los 100 días post-trasplante, evidenciándose una alte-

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ración de la película lagrimal en el 38,6% de los pacientes. En su mayoría fueron tratados con lágrimas artificiales, aunque algunos requirieron el uso de corticoides, suero autólogo o ciclosporina A tópica.

Se concluyó que el test de Schirmer resulta el Gold standard para el diagnóstico del síndro-me de ojo seco en pacientes EICH; y que debido a su bajo coste y a su escasa dificultad técnica podría formar parte del protocolo de cribado en las consultas hematológicas de los pacientes con EICH con molestias oculares, facilitando el diagnóstico precoz de síndrome de ojo seco a los oftalmólogos.12

El tratamiento dependerá de la gravedad de los síntomas oftalmológicos.

Lubricantes y/o tapones lagrimalesEn los pacientes con alteraciones de la película lagrimal, el empleo de lubricantes sustituti-vos de la lágrima, tanto acuosos como en excipiente de tipo gel para casos más severos, son una importante arma terapéutica.

Uno de los principales avances en el diseño de sustitutos lagrimales fue la eliminación de conservantes, ya que se demostró que, en los pacientes con ojo seco entre moderado a agudo, la ausencia de conservantes es mucho más importante que el agente polimérico particular utilizado en los lubricantes oculares.13

Así mismo, el empleo de lágrimas hipoosmolares resulta de gran utilidad ya que en estos pacien-tes se ve aumentada la evaporación lagrimal y disminuida su producción. Por ello, la osmolaridad lagrimal se encuentra elevada, lo que contribuye a la patogénesis del ojo seco.14

En el caso de ser necesario, la colocación de tapones en los puntos lagrimales para ayudar a su mantenimiento en la superficie ocular también podría resultar una opción válida.

Suero autólogoLos efectos beneficiosos del suero autólogo son conocidos desde la década de los 80, so-bre todo en aquellos casos de ojo seco con defectos epiteliales corneales persistentes o de repetición. Su uso comenzó como sustituto de la película lagrimal y se extendió al compro-barse su utilidad en el cierre de defectos epiteliales.

Aunque su mecanismo de acción no es del todo conocido, se sabe que algunos de sus componentes están implicados en la proliferación, migración y diferenciación de las células epiteliales de la superficie ocular.

Posee una alta concentración de factores de crecimiento epitelial, fibronectina, vitamina A, factor transformador de crecimiento de fibroblastos, antiproteasas y anticolagenasas, así como distintos factores neuronales como la sustancia P.15

Además contiene inmunoglobulinas como la IgG, lisozima y factores del complemento que le aportan cierto efecto bactericida y bacteriostático.16

La terapia con suero autólogo produce un efecto transitorio sobre la superficie epitelial que desaparece una vez que suspendemos su aplicación. Los efectos beneficiosos de este tra-tamiento en los defectos epiteliales persistentes comienzan a notarse a partir de la segunda semana de tratamiento, aunque la mejoría subjetiva de los pacientes empieza prácticamen-te desde el segundo día.16

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Ciclosporina a 1% tópicaLas investigaciones actuales refieren que la queratoconjuntivitis sicca se trata de un proceso inflamatorio principalmente mediado por células. Es por ello por lo que se han utilizado inmunomoduladores tópicos para su tratamiento.

La ciclosporina A posee actividad antilinfocitos T-killer, interfiriendo con la producción de interleu-quina-2, la cual afecta a la glándula lagrimal y a la superficie ocular.17

Se ha demostrado su utilidad en el tratamiento de úlceras corneales centrales estériles y de causa reumatoidea sin que su uso aumente la tasa de infecciones locales bacterianas.18

Tacrolimus tópicoOtro inmunomodulador recientemente utilizado en las afecciones de la superficie ocular con componente inflamatorio es el colirio de Tacrolimus. Su uso está descrito en pacientes respon-dedores a los corticoides o en los que no se puede emplear otro tipo de inmunomoduladores por fracaso del tratamiento. En ellos su efectividad ha sido comprobada y se puede considerar una alternativa a altas dosis de otros fármacos o incluso de ciertas actuaciones quirúrgicas.19

2. Queratitis filamentosaSe caracteriza por la presencia de filamentos unidos al epitelio corneal. El paciente referirá sen-sación de cuerpo extraño y fotofobia al afectarse el índice de refracción generado por la córnea.

Se han descrito dos tipos de filamentos:

— Acúmulos mucosos o fibrinosos que pueden contener células epiteliales.

— Acúmulo de células epiteliales sobre la superficie corneal.

Ambos tipos pueden adoptar formas filamentosas, placoides o intermedias.20

Como tratamientos podemos utilizar:

Colirio de fluorometalonaComo solución para la queratitis filamentosa, el empleo de corticoides tópicos suaves como la fluorometolona puede resultar útil.

Su uso, aunque está controvertido por los posibles efectos a largo plazo de los mismos, es útil en momentos de mayor irritación ocular y de hecho la producción de lágrima aumenta con el uso de los mismos.20

N-acetilcisteínaLa acetilcisteína rompe las uniones disulfúricas, por lo que disuelve el moco, siendo efectiva en cualquier caso de moco excesivo. Para este efecto mucolítico, se indica la fórmula comercial de la acetilcisteína (Mucomuyst) diluida al 5 o al 10% con lágrimas artificiales, aplicada sobre la conjuntiva cuatro veces al día.21 Su empleo de forma tópica resulta fundamental para el trata-miento de enfermedades como la queratitis filamentosa.

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3. Queratopatía en bandaEs un trastorno caracterizado por el depósito de sales de calcio a nivel de la membrana basal, membrana de Bowman y estroma anterior. Generalmente está limitada en la zona interpalpebral y se inicia en el limbo. La banda suele desarrollarse lentamente tras varios años de evolución, sin embargo en casos de ojos secos graves puede progresar con mayor rapidez.22

Esta degeneración no es exclusiva de la enfermedad de injerto contra huésped ocular, sino que también puede aparecer en el contexto de múltiples procesos metabólicos, inflamatorios y degenerativos.

Mientras el epitelio no esté afectado no produce ninguna clínica. Al afectarse, los pacientes refieren un cuadro irritativo ocular crónico, con gran hiperemia y visión borrosa. En los casos en los que el eje visual se encuentre afectado se produce una disminución de la agudeza visual.

Cuando la visión del paciente se encuentra reducida, existe irritación mecánica de los párpados o el epitelio se destruye por encima de los depósitos,23 se puede tratar la enfermedad mediante el raspado corneal bajo anestesia local seguido del lavado de la cornea a través de la instilación de EDTA tópico (ácido etilendiaminotetraacético).

Figura 1. Queratitis filamentosa Figura 2. Filamentos sobre la superficie corneal

Figuras 3 y 4. Queratopatía calcárea y neovascularización corneal en paciente con EICH crónica severa

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4. Perforación ocular e insuficiencia limbarOtra posible manifestación de la enfermedad de injerto contra huésped crónica a nivel ocular es la perforación corneal secundaria a úlceras neurotróficas favorecida por el cuadro de ojo seco grave que poseen estos pacientes. Las lesiones corneales que progresan hacia una ulceración estromal representan un gran problema clínico debido a un aumento significativo del riesgo de perforación corneal.24

En la queratitis neurotrófica la progresión de las úlceras corneales se encuentra favorecida por la disminución o pérdida de la sensibilidad corneal debido a un daño en el V par craneal. Además, otro factor coadyuvante es la pérdida de la producción lagrimal por la alteración del reflejo de lagrimeo.

Figura 5. Perforación corneal con incarceración del iris

En estos casos el empleo de materiales de recubrimiento como la membrana amniótica o el plas-ma rico en plaquetas sólido pueden servir como cicatrizantes25 ya que no solo restituyen el defecto corneal sino que son ricos en factores de crecimiento que contribuyen a la epitelización corneal.

Figuras 6 y 7. Recubrimiento con membrana amniótica de la perforación corneal. Aspecto al mes y medio tras la cirugía

La insuficiencia limbar, junto con la anteriormente descrita, es una de la complicaciones oculares más serias producidas por la enfermedad de injerto contra huésped.

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Se trata de la pérdida de la capacidad de las células madres limbares para mantener la integridad del epitelio corneal. Puede ser producido por múltiples patologías que afecten tanto cuantitativa como cualitativamente a estas células.

Figura 8. Neovascularización corneal secundaria a la insuficiencia limbar

Figura 9. Recubrimiento con membrana amniótica

Recientes estudios están investigando sobre programas de detección precoz en esta patología que permitan un tratamiento temprano incluso en estadios subclínicos de la enfermedad con el objetivo de mejorar el pronóstico de estos pacientes.26

Entre las estrategias terapéuticas que se pueden emplear destacan:

Membrana amnióticaEl empleo de recubrimiento con membrana amniótica se utiliza con frecuencia en el tratamiento de defectos de la superficie ocular ya que facilita la curación con mínima inflamación y cicatriza-ción asociadas.

Esto se debe tanto a sus efectos mecánicos como a su capacidad para facilitar la migración de células epiteliales, promover la diferenciación epitelial, refuerzo de la adhesión de las células epiteliales y prevención de la apoptosis celular. Además contiene proteínas antiinflamatorias, factores de crecimiento y factores inhibidores de la fibrosis.27

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Queratoplastias: DALK y penetranteEn casos con afectación ocular muy severa en los que los tratamientos anteriores no han sido de utilidad, puede ser necesario recurrir a técnicas quirúrgicas como la queratoplastia penetrante o la lamelar tipo DALK. En pacientes con EICH crónico el trasplante de córnea puede considerarse de alto riesgo ya que el componente de ojo seco tan extremo va a condicionar la evolución postoperatoria. En muchos casos se asocia en un recubrimiento con membrana amniótica para tratar de incrementar la viabilidad del trasplante.

El desarrollo de nuevas alternativas terapéuticas basadas en terapia celular hará que en un futuro próximo puedan aplicarse en el manejo del EICH procedimientos de trasplante de células madre que ya han sido utilizados con éxito en modelos animales.28

Tratamiento sistémicoEl uso de fármacos como el bortezomib a dosis de 1x107 CD3+/kg ha resultado eficaz tanto para el control de las manifestaciones sistémicas como en aquellos pacientes con EICH crónica severa oftalmológica.

Se investigó su utilización en 3 pacientes con EICH crónica y uno con EICH aguda; tres de ellos presentaban queratopatía severa por ojo seco que mejoró considerablemente tras su utilización, por lo que, a pesar de que la muestra de pacientes era pequeña, se está planteando su uso para el manejo de enfermos con EICH y compromiso ocular.29

ConclusionesLa afectación ocular que se produce en la EICH es de tipo crónico, por lo general severa, e impli-ca una afectación muy importante de la calidad de vida del paciente que va a requerir el empleo escalonado de diversos tratamientos y cuya secuencia va a estar en función de la sintomatología y de los hallazgos clínicos que se manifiesten en el momento del diagnóstico.

Al tratarse de una enfermedad que puede comprometer la vida del paciente por los efectos sistémicos que implica, el desarrollo de técnicas que puedan establecer un diagnóstico de forma precoz resultará muy beneficioso.

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Bibliografía

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO: Monoprost 50 microgramos/ml colirio en solución en envase unidosis. 2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA: 1 ml de colirio contiene 50 microgramos de latanoprost. Una gota contiene aproximadamente 1,5 microgramos de latanoprost. Excipientes con efecto conocido: 1 ml del colirio en solución contiene 50 mg de hidroxiestearato de macrogolglicerol 40 (aceite de ricino polioxil hidrogenado). Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1. 3. FORMA FARMACÉUTICA: Colirio en solución, en envase unidosis. La solución es ligeramente amarilla y opalescente. pH: 6,5-7,5. Osmolalidad: 250-310 mosmol/kg 4. DATOS CLÍNICOS: 4.1 Indicaciones terapéuticas: Reducción de la presión intraocular elevada en pacientes con glaucoma de ángulo abierto e hipertensión ocular. 4.2 Posología y forma de administración: Poso-logía recomendada en adultos (incluidos pacientes de edad avanzada): La dosis terapéutica recomendada es de una gota en el (los) ojo(s) afectado(s) una vez al día. El efecto óptimo se obtiene si Monoprost se administra por la noche. La dosificación de Monoprost no debe exceder más de una vez al día, ya que se ha demostrado que una administración más frecuente reduce el efecto de disminución de la presión intraocular. Si se olvida de administrar una dosis, el tratamiento debe continuar con la admi-nistración de la siguiente dosis de la forma habitual. Población pediátrica: No se dispone de datos con Monoprost. Forma de administración: Vía oftálmica. Al igual que ocurre con cualquier otro colirio, se recomienda comprimir el saco lagrimal a la altura del canto medial (oclusión puntal) durante un minuto, con el fin de reducir una posible absorción sistémica. Esto debe realizarse inmediatamente después de la instilación de cada gota. Las lentes de contacto se deben retirar antes de la aplicación de las gotas, y se debe esperar al menos 15 minutos antes de volver a colocarlas. En el caso de estar utilizando más de un medicamento tópico oftálmico, dichos medicamentos se deben administrar con un intervalo de al menos cinco minutos. Un envase unidosis contiene suficiente cantidad de colirio para tratar ambos ojos. Cada envase es para un solo uso. Este medicamento es una solución estéril que no contiene conservantes. La solución contenida en un envase unidosis debe utilizarse para el tratamiento del (de los) ojo(s) afectado(s) inmediatamente tras su apertura. Dado que no se puede mantener la esterilidad tras la apertura del envase unidosis, tras la administración debe eliminarse inmediatamente el líquido sobrante. Los pacientes deben ser instruidos: para evitar el contacto de la punta del gotero con el ojo o párpados, para utilizar el colirio en solución inmediatamente tras la primera apertura del envase unidosis y a desecharlo tras su uso. 4.3 Contraindicaciones: Hipersensibilidad conocida al principio activo o a cual-quiera de los excipientes incluidos en la sección 6.1. 4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo: latanoprost puede cambiar gradualmente el color de los ojos al aumentar la cantidad de pigmento marrón en el iris. Antes de comenzar el tratamiento se debe informar a los pacientes de la posibilidad de un cambio permanente en el color del ojo. El tratamiento unila-teral puede resultar en una heterocromía permanente. Este cambio en el color de los ojos se ha observado fundamentalmente en pacientes con iris de coloración mixta, es decir, azul-marrón, gris-marrón, verde-marrón o amarillo-marrón. En ensayos realizados con latanoprost se ha observado que el comienzo del cambio tiene lugar normalmente durante los ocho primeros meses de trata-miento, raramente durante el segundo o tercer año, y no se ha observado más allá del cuarto año de tratamiento. La velocidad de progresión de la pigmentación del iris disminuye con el tiempo y se estabiliza a los cinco años. No se han evaluado los efectos del incremento de la pigmentación más allá de los cinco años. En un ensayo abierto sobre la seguridad del latanoprost a 5 años, el 33% de los pacientes desarrolló pigmentación del iris (ver sección 4.8). El cambio de color del iris es muy ligero en la mayoría de los casos y con frecuencia no se observa clínicamente. La incidencia en los pacientes con iris de coloración mixta oscilaba entre un 7% y un 85%, y la incidencia más alta se observaba en los pacientes con iris amarillo-marrón. Este cambio no se ha observado en los pa-cientes que presentan un color de ojos azul homogéneo. En los pacientes con un color de ojos gris, verde o marrón homogéneo este cambio se ha observado solo raramente. El cambio en el color de los ojos se debe a un aumento del contenido de melanina en los melanocitos del estroma del iris y no a un aumento en el número de melanocitos. Normalmente la pigmentación marrón presente alrededor de la pupila se extiende concéntricamente hacia la periferia de los ojos afectados, pero el iris entero o parte del mismo puede adquirir un color más marrón. Una vez interrumpido el tratamiento, no se ha observado un incremento posterior de la pig-mentación marrón del iris. En los ensayos clínicos realizados hasta la fecha, este cambio no se ha asociado con ningún síntoma ni alteración patológica. Los nevus y las pecas del iris no se han visto afectados por el tratamiento. En los ensayos clínicos realizados no se ha observado una acumulación de pigmento en la malla trabecular, ni en ninguna otra parte de la cámara anterior. En base a la experiencia clínica obtenida durante 5 años, no se ha demostrado que el incremento de la pigmentación del iris produzca al-guna secuela clínica negativa, por lo que el tratamiento con latanoprost puede continuar en el caso de que siga produciéndose una pigmentación del iris. No obstante, los pacientes deben ser monitorizados regularmente y si la situación clínica así lo aconseja, el tratamiento con latanoprost deberá ser interrumpido. Existe una experiencia limitada relativa al uso de latanoprost en los casos de glaucoma de ángulo cerrado crónico, de glaucoma de ángulo abierto en pacientes pseudofáquicos y de glaucoma pigmentario. No existe experiencia sobre la utilización de latanoprost en glaucoma inflamatorio y neovascular, en condiciones de inflamación ocu-lar o en glaucoma congénito. El latanoprost ejerce muy poco efecto o ningún efecto sobre la pupila, pero no existe experiencia en los casos de ataques agudos de glaucoma de ángulo cerrado. Por consiguiente, en estos casos se recomienda utilizar latanoprost con precaución hasta que se disponga de una mayor experiencia. Existen datos limitados sobre la utilización de latanoprost duran-te el periodo perioperatorio de la cirugía de cataratas. El latanoprost debe utilizarse con precaución en estos pacientes. El latano-prost debe utilizarse con precaución en los pacientes con antecedentes de queratitis herpética y debe evitarse su uso en los casos de queratitis activa por herpes simple y en pacientes con antecedentes de queratitis herpética recurrente asociada específicamen-te con los análogos de las prostaglandinas. Se han notificado casos de edema macular (ver sección 4.8), principalmente en los pacientes afáquicos, en los pacientes pseudofáquicos con rotura de cápsula posterior o con lentes intraoculares de cámara anterior, o en pacientes con factores de riesgo conocidos para desarrollar edema macular cistoide (tales como retinopatía diabética y oclu-sión venosa retiniana). El latanoprost debe utilizarse con precaución en pacientes afáquicos, en pacientes pseudofáquicos con ro-turas en la cápsula posterior o con lentes intraoculares de cámara anterior, y en pacientes con factores de riesgo conocidos de de-sarrollar edema macular cistoide. En los pacientes con factores de riesgo conocidos de predisposición a la iritis y a la uveítis, el latanoprost puede, utilizarse pero con precaución. La experiencia en pacientes con asma es limitada, pero en la experiencia postco-mercialización se han notificado casos de exacerbación de asma y/o disnea. Por lo tanto, hasta que se disponga de suficiente expe-riencia, los pacientes asmáticos deben ser tratados con precaución, ver también la sección 4.8. Se ha observado una decoloración de la piel periorbitaria, cuyas notificaciones provienen en su mayoría de pacientes japoneses. La experiencia disponible hasta la fecha muestra que la decoloración de la piel periorbitaria no es permanente, y ha revertido en algunos casos en los que se mantu-vo el tratamiento con latanoprost. El latanoprost puede cambiar gradualmente las pestañas y el vello del párpado del ojo tratado y zonas circundantes; estos cambios incluyen el incremento de la longitud, del grosor, de la pigmentación y de la cantidad de pestañas y del vello palpebral, así como el crecimiento desviado de las pestañas. Los cambios en las pestañas son reversibles una vez se interrumpe el tratamiento. Monoprost puede producir reacciones en la piel porque contiene hidroxiestearato de macrogol-glicerol (aceite de ricino polioxil hidrogenado). No hay disponibles actualmente estudios de seguridad a largo plazo con este exci-piente. 4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción: No se dispone de datos definitivos de in-teracción con otros medicamentos. Se han notificado elevaciones paradójicas de la presión intraocular tras la administración oftálmica concomitante de dos análogos de prostaglandinas. Por ello, no se recomienda el uso de dos o más prostaglandinas, análogos de prostaglandinas o derivados de prostaglandinas. 4.6 Fertilidad, embarazo y lactancia: Embarazo: No se ha es-tablecido la seguridad de este medicamento en la utilización en mujeres embarazadas. Este medicamento posee efectos farmaco-lógicos potencialmente peligrosos que pueden afectar al desarrollo del embarazo, al feto o al neonato. Por consiguiente, Mono-prost no debe administrarse durante el embarazo. Lactancia: El latanoprost y sus metabolitos pueden excretarse en la leche materna, por lo que Monoprost no se debe administrar a mujeres en periodo de lactancia, o bien la lactancia deberá ser interrum-pida. Fertilidad: No se dispone de datos. 4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas: No se han efectuado estudios respecto al efecto de este medicamento sobre la capacidad para conducir. Como ocurre con otros colirios, la instilación de gotas oftálmicas puede producir visión borrosa transitoria. Los pacientes no deben conducir o utilizar máquinas hasta que esa situación se haya resuelto. 4.8 Reacciones adversas: La mayoría de las reacciones adversas están relacionadas con el sistema ocular. En un estudio abierto de seguridad de latanoprost a 5 años, el 33% de los pacientes desarrolló pigmentación del iris (ver sección 4.4). Otras reacciones adversas oculares son, por lo general, transitorias y ocurren con la administración de la dosis. Las reacciones adversas se clasifican, según su frecuencia, de la siguiente forma: muy frecuentes (≥1/10), frecuentes (≥1/100, <1/10), poco frecuentes (≥1/1.000, <1/100), raras (≥1/10.0000, <1/1.000) y muy raras (<1/10.000). Frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos de que se dispone). Infecciones e infestaciones: Frecuencia no conocida: Queratitis herpética. Trastornos oculares: Muy frecuentes: Aumento de la pigmentación del iris; hiperemia conjuntival de leve a modera-da; irritación ocular (escozor, sensación de arenilla, prurito, dolor y sensación de cuerpo extraño); cambios en las pestañas y el vello del párpado (incremento de la longitud, del grosor, de la pigmentación y de la cantidad) –la mayoría de los casos se notificaron en población japonesa. Frecuentes: Erosiones epiteliales puntiformes transitorias, generalmente asintomáticas; blefaritis; dolor ocu-lar. Poco frecuentes: Edema palpebral; ojo seco; queratitis; visión borrosa; conjuntivitis. Raros: Iritis/uveítis (la mayoría de notifica-ciones procedentes de pacientes con factores concomitantes predisponentes); edema macular; edema y erosiones corneales sinto-máticos; edema periorbitario; crecimiento desviado de las pestañas, que en algunos casos provoca irritación ocular; hilera accesoria de pestañas situadas sobre la abertura de las glándulas de Meibomio (distiquiasis). Frecuencia no conocida: Quiste de iris. Trastornos del sistema nervioso: Frecuencia no conocida: Cefalea, mareo. Trastornos cardiacos: Muy raros: Agravamiento de la angina en pacientes con enfermedad prexistente. Frecuencia no conocida: Palpitaciones. Trastornos respiratorios, toráci-cos y mediastínicos: Raros: Asma; exacerbación de asma y disnea. Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo: Poco fre-

cuente: Erupción cutánea. Raros: Reacción localizada en la piel de los párpados; oscurecimiento de la piel de los párpados. Trastor-nos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo: Frecuencia no conocida: Mialgias, artralgias. Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración: Muy raros: Dolor torácico. 4.9 Sobredosis: Aparte de la irritación ocular y de la hiperemia conjuntival, no se conocen otros efectos adversos oculares debidos a una sobredosis de Monoprost. La siguiente infor-mación puede ser útil en caso de ingestión accidental de Monoprost: Un envase unidosis contiene 10 microgramos de latanoprost. Más del 90% se metaboliza por efecto de primer paso a través del hígado. La perfusión intravenosa de 3 microgramos/kg en vo-luntarios sanos produjo concentraciones plasmáticas medias 200 veces superiores a las obtenidas durante el tratamiento clínico, sin inducir síntomas, pero una dosis de 5,5 -10 microgramos/kg causó náuseas, dolor abdominal, vértigo, fatiga, sofoco y sudora-ción. En monos, el latanoprost se ha administrado por perfusión intravenosa en dosis de 500 microgramos/kg como máximo, sin producir efectos importantes sobre el sistema cardiovascular. La administración intravenosa de latanoprost en monos se ha asocia-do con la aparición de broncoconstricción transitoria. Sin embargo, en pacientes con asma bronquial moderada que recibieron una dosis de latanoprost tópico siete veces superior a la dosis clínica de Monoprost, no se indujo broncoconstricción. En caso de sobredo-sis con Monoprost, el tratamiento debe ser sintomático. 5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS: 5.1 Propiedades farmacodi-námicas: Grupo farmacoterapéutico: PREPARADOS ANTIGLAUCOMA Y MIÓTICOS, análogos de prostaglandinas. Código ATC: S01EE01. Mecanismo de acción: El principio activo latanoprost, un análogo de la prostaglandina F2α, es un agonista selectivo del receptor prostanoide FP, que reduce la presión intraocular aumentando el drenaje del humor acuoso. Los estudios en humanos y en animales indican que el principal mecanismo de acción consiste en un aumento del drenaje uveoescleral, aunque se ha obser-vado que en humanos existe un cierto aumento en la facilidad de salida (disminución de la resistencia a la salida). Efectos farma-codinámicos: La reducción de la presión intraocular en humanos comienza alrededor de las tres o cuatro horas después de la administración y el efecto máximo se alcanza entre las ocho y las doce horas. La disminución de la presión se mantiene durante al menos 24 horas. En los ensayos pivotales se ha demostrado que latanoprost es eficaz en monoterapia. Adicionalmente, se han realizado ensayos clínicos con el fin de investigar la utilización de latanoprost en combinación. Entre estos ensayos clínicos se han llevado a cabo estudios que indican que latanoprost es eficaz cuando se administra en combinación con antagonistas beta-adrenérgicos (timolol). Los ensayos a corto plazo realizados (1 o 2 semanas) sugieren que el efecto del latanoprost es aditivo cuando se administra en combinación con agonistas adrenérgicos (dipivalil epinefrina), inhibidores de la anhidrasa carbónica orales (acetazolamida) y al menos parcialmente aditivo con agonistas colinérgicos (pilocarpina). Los ensayos clínicos han mostrado que latanoprost no ejerce un efecto significativo sobre la producción de humor acuoso. No se ha encontrado que latanoprost ejerza algún efecto sobre la barrera hematoacuosa. En los estudios en monos las dosis clínicas de latanoprost tuvieron efectos mínimos o nulos sobre la circulación sanguínea intraocular. Sin embargo, durante el tratamiento tópico se puede producir una hiperemia conjuntival o episcleral de leve a moderada. La administración crónica de latanoprost no afectó los vasos sanguíneos retinianos de monos a los que se había realizado una extracción extracapsular del cristalino, tal y como se demostró mediante la angiografía fluoresceínica. Durante el tratamiento a corto plazo el latanoprost no indujo una pérdida de fluoresceína en el segmento posterior de los ojos pseudofáquicos humanos. No se ha encontrado que la administración de latanoprost a dosis clínicas tenga efectos far-macológicos significativos sobre los sistemas cardiovascular o respiratorio. Eficacia clínica y seguridad: Se evaluó Monoprost en un estudio de tres meses de duración, aleatorizado, enmascarado para el investigador en el que se comparaba Monoprost sin conservantes con el producto de referencia latanoprost 0,05 mg/ml con conservantes en 404 pacientes afectos de hipertensión ocular o glaucoma. La variable de eficacia primaria fue el cambio en la presión ocular entre la línea basal y el día 84. En el día 84, la reducción de la presión intraocular inducida por Monoprost fue de -8,6 mmHg, es decir, un -36%. Fue similar al producto de refe-rencia latanoprost 0,005% con conservantes.

Peor ojo (población cITT) Monoprost Producto de referencia

Basal (D0) n 189 164 Media ± SD 24,1 ± 1,8 24,0 ±1,7D84 n 185 162 Media ± SD 15,4 ± 2,3 15,0 ± 2,0Cambio medio n 185 162(D0 - D84) Media ± SD -8,6 ± 2,6 -9,0 ± 2,4 [95% CI] [-9,0 ; -8,3] -9,4 ; -8,7]Análisis estadístico E (SE) 0,417 ± 0,215 [95% CI] [-0,006; 0,840]

Este ensayo de tres meses mostró las siguientes reacciones adversas de Monoprost y el producto latanoprost de referencia, res-pectivamente: irritación, quemazón, picazón no después de la instilación (al D84, 6,8% para Monoprost y 12,9% para el producto latanoprost de referencia) e hiperemia conjuntival (al D84, 21,4% para Monoprost y 29,1% para el producto latanoprost de refe-rencia). Respecto a las reacciones adversas sistémicas no se observó una mayor diferencia entre los dos grupos de tratamiento. 5.2 Propiedades farmacocinéticas: El latanoprost (peso molecular de 432,58) es un profármaco en forma de éster isopropílico, inactivo por sí mismo, pero que después de su hidrólisis al ácido de latanoprost se transforma en una molécula biológicamente activa. Absorción: El profármaco se absorbe bien a través de la córnea y todo el fármaco que llega al humor acuoso se hidroliza du-rante su paso a través de la córnea. Distribución: Los ensayos realizados en humanos indican que la concentración máxima en el humor acuoso se alcanza aproximadamente a las dos horas de la administración tópica. Después de la administración tópica a mo-nos, el latanoprost se distribuye fundamentalmente por el segmento anterior, la conjuntiva y los párpados. Al segmento posterior solo llegan cantidades mínimas del principio activo. Se midieron los niveles plasmáticos de latanoprost en un estudio piloto de tres meses de duración, cruzado y aleatorizado llevado a cabo con 30 pacientes hipertensos o con glaucoma. A los 30 minutos después de la instilación, casi todos los pacientes tenían valores por debajo del nivel de cuantificación (40 pg/ml). Biotransformación y eliminación: En el ojo no se produce prácticamente ningún metabolismo del ácido de latanoprost. El metabolismo principal tiene lugar en el hígado. La semivida plasmática es de 17 minutos en el hombre. En los estudios en animales los principales metabolitos, 1,2-dinor y 1,2,3,4-tetranor, ejercen una actividad biológica nula o pequeña, y su excreción tiene lugar fundamentalmente en orina. 5.3 Datos preclínicos sobre seguridad: La toxicidad ocular y sistémica de latanoprost se ha estudiado en varias especies animales. Generalmente el latanoprost se tolera bien, con un margen de seguridad entre la dosis clínica ocular y la toxicidad sistémica de al menos 1.000 veces. Se ha observado que dosis elevadas de latanoprost, aproximadamente 100 veces la dosis clínica/kg de peso corporal, administradas por vía intravenosa a monos no anestesiados, producían un aumento de la frecuencia respiratoria, lo que probablemente refleja una broncoconstricción de corta duración. En los estudios en animales no se ha obser-vado que el latanoprost tuviera propiedades sensibilizantes. En los ojos de conejos y de monos no se han detectado efectos tóxicos con dosis de hasta 100 microgramos/ojo/día (la dosis clínica es de aproximadamente 1,5 microgramos/ojo/día). En los monos, sin embargo, se ha observado que el latanoprost induce un aumento de la pigmentación del iris. El mecanismo del aumento de la pigmentación parece ser una estimulación de la producción de melanina en los melanocitos del iris, sin que se observen cambios proliferativos. El cambio del color del iris puede ser permanente. En los estudios de toxicidad crónica ocular, se ha demostrado que la administración de 6 microgramos/ojo/día de latanoprost también induce un aumento de la hendidura palpebral. Este efecto es reversible y se produce con dosis superiores al nivel de la dosis clínica. Este efecto no se ha observado en humanos. Latanoprost ha dado un resultado negativo en los ensayos de reversión de la mutación en bacterias, mutación genética en linfoma de ratón y en el ensayo de micronúcleos de ratón. Se observaron aberraciones cromosómicas en los estudios in vitro con linfocitos humanos. Se han observado efectos similares con la prostaglandina F2a, una prostaglandina natural, lo que indica que es un efecto propio de esta clase de compuestos. Los estudios de mutagenicidad adicionales sobre la síntesis no programada de ADN in vitro/in vivo en ratas fueron negativos e indicaron que el latanoprost no posee potencial mutagénico. Los estudios de carcinogenicidad en ratones y en ratas fueron negativos. En los estudios en animales no se ha encontrado que el latanoprost ejerza un efecto sobre la fertilidad masculina o femenina. En el estudio de embriotoxicidad en ratas no se observó embriotoxicidad con las dosis intravenosas (5, 50 y 250 microgramos/kg/día) de latanoprost. Sin embargo, latanoprost indujo efectos embrioletales en conejos tratados con dosis iguales o superiores a 5 microgramos/kg/día. La dosis de 5 microgramos/kg/día (aproximadamente 100 veces la dosis clínica) causó una toxicidad embriofetal significativa caracterizada por un aumento en la incidencia de resorciones tardías y de abortos, así como por una reducción en el peso fetal. No se ha detectado potencial teratogénico. Toxicidad ocular: No se observó ningún efecto tóxico local o sistémico con la administración ocular de Monoprost colirio a animales dos veces al día durante 28 días. 6. DA-TOS FARMACÉUTICOS. 6.1 Lista de excipientes: Hidroxiestearato de macrogolglicerol 40, sorbitol, carbómero 974P, macrogol 4000, edetato de disodio, hidróxido de sodio (para ajuste del pH), agua para preparaciones inyectables. 6.2 Incompatibilidades: No procede. 6.3 Periodo de validez: 2 años en el embalaje exterior. Tras la primera apertura del sobre: utilizar los envases unidosis dentro de los 7 días siguientes. Tras la primera apertura del envase unidosis: utilizar inmediatamente y desechar el envase unidosis después de utilizarlo. 6.4 Precauciones especiales de conservación: Conservar por debajo de 25 °C. Para las con-diciones de conservación tras la primera apertura del medicamento, ver sección 6.3. 6.5 Naturaleza y contenido del envase: Cajas que contienen 1, 2, 6 o 18 sobres (polietileno/aluminio/copolímero), que contienen cada una 5 envases unidosis (LDPE) con 0,2 ml solución de colirio en solución. Las presentaciones contienen 5 (1 x 5), 10 (2 x 5), 30 (6 x 5) o 90 (18 x 5) envases uni-dosis. Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envase. 6.6 Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones: Ninguna especial. 7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN: LABORATOIRES THEA - 12, RUE LOUIS BLERIOT - 63017 CLERMONT-FERRAND CEDEX 2 (Francia). 8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALI-ZACIÓN: 76616. 9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN: Octubre 2012. 10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO: Agosto 2012. 11. CONDICIONES DE DISPENSACIÓN: Con receta médica. Reembolsable por el Sistema Nacional de Salud. 12. PRESENTACIÓN Y PRECIO: Caja con 30 unidosis. PVP (IVA): 15,61 €.

Potente control de la PIO Respeto por la superficie ocular

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