Manejo cognitivo2015

MANEJO FARMACOLÓGICO DE SÍNTOMAS COGNITIVOS EN ENFERMEDAD DE ALZHEIMER

II CURSO INTERNACIONAL MULTIDISCIPLINARIO DE DEMENCIA-Sociedad Peruana de Neurología

04 Julio 2015, Lima-PerúNilton Custodio

Instituto Peruano de [email protected]

Declaración de conflictos de intereses

• EXPOSITOR CONTRATADO:

– Laboratorios Teva, Novartis, Janssen-Cilag, Boehringer-Ingelheim, Lilly, Farmindustria,

Tecnofarma, Roemmers.

• INVESTIGADOR POR CONTRATO:

– Laboratorio Novartis-Suiza, Pfizer-USA, Merck-Sharp-Dohme-USA, Medivation-USA,

Newron/Zambon-Italia, Biogen-USA, Roche-USA.

• INVESTIGADOR INDEPENDIENTE:

– Instituto Peruano de Neurociencias

– Universidad de Pensilvania

– Instituto Nacional de Ciencias Neurológicas

– Clínica Internacional

Agenda

• Sintomáticos y modificación de la enfermedad.

• Evaluación de los síntomas cognitivos en ensayos clínicos.

• Colinesterásicos en los estadios de enfermedad de Alzheimer.

• Memantina en estadios severos de enfermedad de Alzheimer.

• Estrategias de tratamiento de síntomas cognitivos en EA.

“Marcas patológicas” en enfermedad de Alzheimer

Demencia es la fase final de cambios patológicos, iniciados muchos años antes

Func

iona

lidad

Tiempo

“Envejecimiento ideal”

DCL“Envejecimiento

esperado”

Demencia

Estados pre-clínicos

La carga patológica es inversamente proporcional a la cognición y a la “funcionalidad”

EDAD

DCL EA L-M EA-S

Pre-clínica Clínica

“Funcionalidad”

Función cognitiva

Carga patológica

Podemos detectar casos de EA en etapas tempranas

EDAD

TIEMPO

SALU

D C

EREB

RAL

EA

DCL

PRECLINICO Tratamiento Sintomático

El diagnóstico ideal debe ser en etapas pre-clínicas

EDAD

TIEMPO

SALU

D C

EREB

RAL

EA

DCL

PRECLINICO

Tratamiento Modificación EA

Estrategias terapéuticas y evolución en EA

55

50

45

40

35

30

25

20

15

10

5

0

Prom

edio

en

punt

aje

ADAS

cog

(DS)

23 puntos: Umbral para EA “MODERADA”

45 puntos: Umbral para EA “SEVERA”

33 puntos: Umbral para EA “MODERADAMENTE SEVERA”

60

Tratamiento

Sintomático

Tratamiento

Modificación EA

Sin tratamiento

26 52 78 104 130 156 182 208 234 260 Semanas

Inhibidores ChEAntagonista NMDA

Anti-amiloideAnti-Tau

Objetivos clínicos en modificación de EA

• Extender el periodo de envejecimiento saludable.

• Retrasar o prevenir el desarrollo de los síntomas.

• Retrasar el uso del tratamiento sintomático.

Punt

aje

MM

SE

Años

10

15

20

1 2 3 4 5

Cummings JL. Alzheimer’s and Dement 2006;2:263-271

Sin tratamiento

Tratamiento Sintomatico

Tratamiento Modificación EA

Una gran brecha entre prevención y el tratamiento sintomático: No hay modificación en evolución de EA

diagnósticoestándar

Criterios de Dubois“ EA prodrómica”

Criterios modificados de Dubois

“EA muy precoz”

Pre-sintomática=

EA Pre-clínica

No síntomas, Evidencia de biomarcador

disregulación de amiloide

Síntomas muy leves

y cualquier biomarcador

Alteración de memoria episódica

y cualquier biomarcador

Demencia

Inicio depósito de

“marcas”

PREVENCIÓN SECUNDARIA

modificado de Aisen PS. Alzheimer’s Res Ther 2009; 1:2. doi:10.1186/alzrt2

PREVENCIÓN PRIMARIA

Hipertensión

Colesterol LDL

Diabetes Mellitus

Cardiopatía

TRATAMIENTO SINTOMÁTICO

Removiendo amiloide cerebral: InmunoterapiaGen PPA

PPA

Monómero β-A

Oligómero β-A

Fibrillas β-A

Placas Difusas

Placas Maduras

Producción

Agregación

Depósito

Remoción de amiloide:

Inmunización

AN-1792 + QS-21 (Elan/Wyeth)

CAD-106 (Novartis)

ACC-01 (Pfizer)

AD-02 (Affiris)

ACI-24 (AC Inmune)

LU AF201513 (Lundbeck)

VACUNAS

Bapineuzumab (Wyeth/Elan)Solanezumab (Eli Llly)Gantenerumab (Hoffman-La Roche)

INMUNIZACIÓN PASIVA

Schenk D, et al . Nature 1999;400:173-177

Reducción de carga de amiloide con AN-1792 (QS21) en etapas preclínicas

Ensayo Fase II de inmunización con anticuerpos anti β-amiloide (AN1792) y activadores de TH1 (QS-21)

• Ensayo interrumpido, por MEC en 6% (18/300) vs placebo (0/72)1

• Seguimiento del doble ciego, continuó por 12 meses.

• 59/300 (20%) alcanzó respuesta deseada en niveles de anticuerpos1.

• No diferencias significativas en ADAScog y CDR, pero sí en el sub-score

de memoria (p=0.02) y bajos niveles de tau en LCR2.

• La reducción en la pérdida de volumenes cerebrales en los casos

tratados no tiene clara explicación3.

1. Orgogozo JM, et al . Neurology 2003;61:46-54

2. Gilman S, et al. Neurology 2005;64:1553-1562

3. Fox NC, et al. Neurology 2005;64:1563-1572

IRM en post-inmunización con AN1792/QS21

Orgogozo JM, et al . Neurology 2003;61:46-54

22 días

64 días

41 días

87 días 170 días

Salloway S, et al . N Engl J Med 2014;370:322-33

Bapineuzumab no modifica la evolución de EA leve-moderada en 2 ensayos de fase III

Salloway S, et al . N Engl J Med 2014;370:322-33

Bapineuzumab se asoció con bajas concentraciones de marcadores de neurodegeneración

Doody R, et al . N Engl J Med 2014;370:311-21

Solanezumab fracasó para mejorar cognición o funcionalidad en EA L-M en 2 ensayos de fase III

Agenda






El tratamiento sintomático en demencia de EA

Síntomas cognitivos

Síntomas Psicológicos y Conductuales

Síntomas relacionados a AVD

Incremento en

calidad de vida

para paciente

y familia

FUNCIONALIDAD

Evaluación clínica en pacientes con EA: basado en ensayos clínicos

Funcionalidad(ADCS-ADL)

Cognición(ADAS-Cog)

(SIB)

Conducta(NPI)

Global (CIBIC-plus)

(ADCS-CGIC)

ADAS-Cog Alzheimer’s Disease Assessment Scale, Cognitive subscale

SIB

Severe Impairment Battery

CIBIC-plus Clinician Interview-Based Impression of Change with Caregiver Input

ADCS-CGIC

Alzheimer's Disease Co-Operative Study – Clinical Global Impression of Change

ADCS-ADL Alzheimer's Disease Co-Operative Study – Activities of Daily Living

NPI

Neuropsychiatric Inventory

ADAS-Cog evalúa 11 dominios

• Recuerdo de palabras

• Comandos u Órdenes

• Praxis constructiva

• Denominación de objetos/dedos

• Praxis ideatoria

• Orientación

• Reconocimiento de palabras

• Recuerdo de las instrucciones

• Capacidad del Lenguaje expresivo

• Dificultad para encontrar palabras

• Comprensión del lenguaje hablado

Indicaciones aprobadas para demencia de EA

• Inhibidores de Colinesterasa (IChEs)– Tacrine– Donepezilo– Galantamina – Rivastigmina

Fallas en RCTs:• Memantina

– Monoterapia– Combinación con IChE

EA LEVE-MODERADA

• Memantina– Monoterapia– Combinación con IChEs

Recientes aprobaciones en EA Severa:• IChEs

– Monoterapia: Donepezilo y Rivastigmina altas dosis

– Combinación con memantina

• Inhibidores de Colinesterasa (IChEs)– Tacrine– Donepezilo– Galantamina – Rivastigmina

Fallas en RCTs:• Memantina

– Monoterapia– Combinación con IChE

EA LEVE-MODERADA EA SEVERA

Indicaciones aprobadas para demencia de EA

Agenda






El sistema colinérgico y las funciones cognitivas

IChE suprimen acción de la AChE, incrementando los niveles de Ach en la hendidura sináptica

Los IChEs retrasan modestamente la evolución de síntomas cognitivos en EA leve-moderada

Cam

bios

pro

med

ios

en

ADAS

-Cog

des

de e

l Ba

sal

Declinación en puntaje de ADAS-Cogbasado en la historia natural depacientes no tratados con EA moderada*

-6

0

6

12

180 6 12 14 26 38 50 62 74 85 98

Mejoría

Deterioro

n =133

Rogers SL, et al. Neurology 1998; 50 (1):136-145

* Stern RG, et al, Am J Psychiatry 1994;151:390-396

Rogers SL, et al. Neurology 1998; 50 (1):136-145

* Stern RG, et al, Am J Psychiatry 1994;151:390-396

Monoterapia con IChEs en EA leve-moderada

Cam

bios

pro

med

ios

desd

e ba

sal .2

.1

0

–.1

–.2

–.3

–.4

–.512 18 26

†

**

*

Semanas

PlaceboRivastigmina 1- 4 mgRivastigmina 6-12 mg

Global: CIBIC-Plus2

Rivastigmina

Meses

–4

–2

0

–5

–3

–1

1

1 2 3 4 5

Galantamina 8 mg/dGalantamina 16 mg/dGalantamina 24 mg/dPlacebo

†

†

Funcionalidad: ADCS-ADL3

Galantamina

*P<.05; †P<.01; ‡P≤.001.CIBIC-Plus = Clinician's Interview-Based Impression of Change with caregiver input; ADCS-ADL = Alzheimer's Disease Cooperative Study – Activities of Daily Living inventory.

1. Winblad B, et al. Neurology. 2001;57:489-495.

2. Corey-Bloom J, et al. Int J Geriatr Psychopharmacol. 1998;1550:55-65

3. Tariot PN, et al. Neurology. 2000;54:2269-2276

Cognición: MMSE1

Donepezilo

–2.5

–2.0

–1.5

–1.0

–0.5

0

0.5

1.0

Donepezilo

Placebo

Semanas52362412

‡

0 LOCF

‡

*‡

Efectos en cognición tras 6 meses de tratamientocon Donepezilo en EA L-M

Rogers SL, et al. Neurology 1998;50:136-145

Inicio 6 12 18 Final 30Deterioro

Mejoría

Período de lavado

Semanas de terapia

Cam

bio

prom

edio

des

de la

líne

a de

bas

e de

l ADA

S-Co

g-3

-2

-1

0

1

2

3

4

10 mg/día (n=157)5 mg/día (n=154)Placebo (n=162)

***

***

******

** *

*P<.0012; **P<.0007; ***P<.0001 vs placebo; MMSE promedio=19

Efectos en la cognición tras 12 meses de tratamiento con Galantamina en EA L-M

Galantamina 24 mg/ Galantamina 32 mg/ Placebo/Galantamina 24 mg (n=116) Galantamina 24 mg (n=102) Galantamina 24 mg (n=135)

* P=0.03 vs placebo/galantamine 24 mg

–4

–3

–2

–1

0

1

2

3

4

Inicio 13 26 39 52

Cam

bio

prom

edio

des

de la

líne

a de

bas

e de

l ADA

S-Co

g

Doble ciego Abierto

Semanas

*

Mejoría

Deterioro

Todos los pacientes Con Galantamina

Raskind MA et al, Neurology 2000;54:2261-2268

Efectos en la cognición tras 12 meses de tratamiento con Rivastigmina en EA L-M

-4

-2

0

+2

+4

+6

+8

+10

MEJORÍA

DETERIORO

Cam

bios

en

ADAS

-Cog

desd

e el

bas

al

12 26 38 44 52

***

**

**

* p<0,001 vs placebo ** p<0,001 vs placebo proyectado

Farlow M. Eur Neurol 2000;44:236-241

Doble Ciego Abierto

9-12 mg/día3-6mg/día Placebo

Todos los pacientes con Rivastigmina

Deterioro en ADAS-Cog tras 5 años de tratamiento continuo con Rivastigmina en cápsulas en EA L-M

n: 1998 1832 1490 1219 1003 810 611 399 279 166 75

semana: 0 26 52 78 104 130 156 182 208 234 260

55

50

45

40

35

30

25

20

15

10

5

0

Pacientes tratados con Rivastigmina

Proyección basada en Modelos de deterioro de pacientes no tratados

Proyección basada en Modelos de deterioro en pacientes no tratados (ajustada según el estado al ingreso de los pacientes que permanecen en el estudio)

Sano M, et al. ICADRD 2004. P1-501

Prom

edio

en

punt

aje

ADAS

-Cog

(DS)

23 puntos: Umbral para EA “MODERADA”

45 puntos: Umbral para EA “SEVERA”

33 puntos: Umbral para EA “MODERADAMENTE SEVERA”

Medidas de eficacia primaria en Donepezilo 23 mg en EA Moderada-Severa

Farlow MR, et al. Clin Ther 2010;32:1234–1251

Cognición: SIB CIBIC-Plus

Cummings J, et al. Dement Geriatr Cogn Disord 2012;33:341–353

Medidas de eficacia primaria en Rivastigmina-altas dosis: Evaluación funcional (ADCS-IADL) y cognición (ADAScog)

OPTIMA (OPtimising Transdermal Exelon In Mild-to-moderate Alzheimer’s disease)

Menor declinación en ADCS-IADL a las semanas

16, 24, 32 y 48 en el grupo Exelon-Patch 15

Menor declinación en ADAS-Cog, pero significativo

a la semana 24 en el grupo Exelon-Patch 15

Cummings J. et al. Dement Geriatr Cogn Disord 2012;33:341–353

Medidas de eficacia secundaria en Rivastigmina-altas dosis: Funciones ejecutivas y conductual

Agenda






Memantina bloquea selectivamente la activaciónpatológica de los receptores NMDA

Activación patológica

de receptores de NMDA

Noise

Ca2+

Reposo

An

orm

al

Ca2+

Memantina bloquea activación

glutamatérgica y

neurodegeneración crónica

Noise

M

Memantina facilita la

actividad cognitiva

Signal Noise

M

Monoterapia con Memantina en EA Moderada a Severa

Reisberg B,et al. N Engl J Med. 2003;348:1333-1341.

Dife

renc

ia e

n pu

ntaj

es

-12

-10

-8

-6

-4

-2

0

2

4 12 28

Semanas

Memantina Placebo

0 End Point

(LOCF)

P=.002 P<.001*P<.001*P=.068

Cognition: SIB

4 12 28

Semanas

0 End Point

(LOCF)

-7

-5

-4

-3-2

-10

1

-6Memantina Placebo

P=.003 P=.02*P=.106*P=.145

ADCS-ADL19

Porc

enta

je d

e Pa

cien

tes

Puntaje global CIBIC-Plus

Mejoría Deterioro

No Cambio

Memantina Placebo

0

5

10

15

20

25

30

35

40

45

1 2 3 4 5 6 7

CIBIC-Plus

*P=.03; análisis LOCF ; n=394

Tariot P, et al. JAMA. 2004;291:317-324.

ADCS-ADL19 CIBIC-Plus

Cam

bios

pro

med

ios

desd

e el

bas

al

en P

unta

je d

el A

DCS

-AD

L 19

Deterioro

n = 198 198 190 185 181 172 198

n = 197 195 182 170 163 152 197

P=.03P=.02P=.03P=.02P=.01P=.03 Mejoría

-4.0-3.5

-3.0-2.5

-2.0-1.5

-1.0-0.50.00.5

1.0

Memantina

Placebo Porc

enta

je d

e Pa

cien

tes

Mejoría Deterioro

Puntaje Global CIBIC-Plus

Placebo +Donepezilo (n=196)

Memantina+Donepezilo (n=198)

0

5

10

15

20

25

30

35

40

45

1 2 3 4 5 6 7

No Cambio

0 4 8 12 18 24 End Point(LOCF)

Semanas de tratamiento

Terapia de combinación Memantina/Donepeziloen EA Moderada-Severa:

Finalmente, qué nos dice la evidencia?

Demencia EA LeveEA ProdrómicaEA Pre-clínica

Demencia EA Moderada

Demencia EA Severa

Donepezilo 20Galantamina ER 24

Rivastigmina Patch 15Donepezilo 20

Rivastigmina Patch 15

Memantina 10 BID

Agenda






Cam

bios

des

de e

l bas

al rescate

rescate

Cam

bios

des

de e

l Bas

al

Bajas dosis iniciales

Altas dosis iniciales

IChE en EA: Altas dosis para después o desde el inicio?

Lo mejor para después Lo mejor desde el inicio

Diagnostico Temprano

Inicio Inmediato del Tratamiento(Baja Dosis)

Rivastigmina cápsulas 3 mg/díaRivastigmina patch 4.6 mg/24 hDonepezilo tabletas 5 mg/díaGalantamina ER cápsulas 8 mg/día

‘Tratamiento Óptimo’Lo mejor para después



Seguimiento

Declinacion SignificativaNo Si


Aumentar la Dosis!Rivastigmina cápsulas 12 mg/díaRivastigmina patch 9.5 mg/24 hDonepezilo tabletas 10 mg/díaGalantamina ER cápsulas16 mg/día




Seguimiento


Seguimiento


Rivastigmina cápsulas 3 mg/díaRivastigmina parche 4.6 mg/24 hDonepezilo tabletas 5 mg/díaGalantamina ER cápsulas 8 mg/día

Aumentar la Dosis!Rivastigmina cápsulas 12 mg/díaRivastigmina patch 9.5 mg/24 hDonepezilo tabletas 10 mg/díaGalantamina ER cápsulas 16 mg/día

Aumentar la DosisRivastigmina patch 13.3 mg/24 hGalantamina ER cápsulas 24 mg/díaDonepezilo 20 mg/día



Prescribe tratamiento inmediatamente

‘Tratamiento Óptimo’Lo mejor desde el inicio


Titular la Dosis al maximo probado





Rivastigmina cápsulas 12 mg/díaRivastigmina patch 9.5 – 13.3 mg/24 hDonepezilo tabletas 10 -20mg/díaGalantamina ER cápsulas 16 – 24 mg/día

Titular la Dosis al maximo probado




Rivastigmina cápsulas 12 mg/díaRivastigmina patch 9.5 – 13.3 mg/24 hDonepezilo tabletas 10 -20mg/díaGalantamina ER cápsulas 16 – 24 mg/día


Intervenciones No farmacologicas

(ej. Estimulacion Cognitiva)

Generar una Red Local de pacientes y

cuidadores para el soporte emocional

Explicar sobre las expectativas y

beneficios del tratamiento

Hasta que aparezca una cura , permitimos al paciente vivir con la

mejor calidad de vida posible

Permanecer bajo tratamiento tanto tiempo

como sea posible

Agregar memantina en los casos

moderados/severos

twitter.com/ipneurociencias

instituto-peruano-de-neurociencias

Facebook.com/ipneurociencias

slideshare.net/ipneurociencias

Manejo cognitivo2015

Health & Medicine

Transcript of Manejo cognitivo2015