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Luis Iván Serrano G IV semestre 2012-2016 Resumen Capítulo 11 Kuby Generación, activación y diferenciación de cB La producción de cB plasmáticas y de memoria puede dividirse en 3 etapas: a) Generación de células B maduras inmunocompetentes (maduración). b) Activación de cB maduras cuando interactúan con el antígeno c) Diferenciación de cB activadas en plasmáticas y de memoria. La medula ósea genera cB, este proceso es una secuencia ordenada de Ig, en ausencia o independiente del antígeno, ESTA ES LA FASE INDEPENDIENTE DE ANTIGENO EN EL DESARROLLO DE cB. Una cB madura sale de la medula ósea y expresa Inmunoglobulina unida a membrana (mIgM y mIgD) con especificidad única, estas son cB vírgenes circulan en la sangre y linfa y se trasladan a órganos linfoides secundarios, especialmente el bazo y ganglios linfáticos. Si una cB es activada por interacción con antígeno prolifera (se llama expansión clonal) y se diferencia en cB plasmática secretora de antígeno y otra cB de memoria. Cuando ocurre la activación algunas cB experimentan MADURACION DE AFINIDAD (incremento progresivo de afinidad promedio de los anticuerpos producidos). Muchas también sufrirán CAMBIO DE CLASE (conversión del isotipo del anticuerpo producido por cB de miu a gamma, alfa o épsilon). DEBIDO A QUE LA ACTIVACION Y DIFERENCIACION EN LA PERIFERIA REQUIERE ANTIGENO, ESTA ES LA FASE DEPENDIENTE DEL ANTIGENO EN EL DESARROLLO DE cB.. Muchas cB se producen en la medula ósea pocas maduran, tienen lapsos de vida cortos en circulación, el sistema puede generar anticuerpos en 10 10 pero pocas pueden exhibirse en la superficie por las Ig.
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Luis Iván Serrano G IV semestre 2012-2016
Resumen Capítulo 11 Kuby Generación, activación y diferenciación de cB
La producción de cB plasmáticas y de memoria puede dividirse en 3 etapas: a) Generación de células B maduras inmunocompetentes (maduración).
b) Activación de cB maduras cuando interactúan con el antígeno
c) Diferenciación de cB activadas en plasmáticas y de memoria. La medula ósea genera cB, este proceso es una secuencia ordenada de Ig, en ausencia
o independiente del antígeno, ESTA ES LA FASE INDEPENDIENTE DE ANTIGENO
EN EL DESARROLLO DE cB.
Una cB madura sale de la medula ósea y expresa Inmunoglobulina unida a membrana
(mIgM y mIgD) con especificidad única, estas son cB vírgenes circulan en la sangre y
linfa y se trasladan a órganos linfoides secundarios, especialmente el bazo y ganglios
linfáticos. Si una cB es activada por interacción con antígeno prolifera (se llama expansión clonal)
y se diferencia en cB plasmática secretora de antígeno y otra cB de memoria.
Cuando ocurre la activación algunas cB experimentan MADURACION DE AFINIDAD
(incremento progresivo de afinidad promedio de los anticuerpos producidos). Muchas también
sufrirán CAMBIO DE CLASE (conversión del isotipo del anticuerpo producido por cB de miu a
gamma, alfa o épsilon).
DEBIDO A QUE LA ACTIVACION Y DIFERENCIACION EN LA PERIFERIA REQUIERE ANTIGENO, ESTA ES LA FASE DEPENDIENTE DEL ANTIGENO EN EL DESARROLLO DE cB.. Muchas cB se producen en la medula ósea pocas maduran, tienen lapsos de vida cortos en circulación, el sistema puede generar
anticuerpos en 1010 pero
pocas pueden exhibirse en la superficie por las Ig.
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Maduración de la cB
La generación de cB maduras ocurre primero en el embrión y continua toda la vida,
primero en saco vitelino, hígado fetal, medula ósea del feto; después medula ósea del
nacido produce cB maduras.
cB progenitoras proliferan en la medula ósea.
El desarrollo de cB inicia cuando la célula madre del linaje B CÉLULA B
PROGENITORA (CÉLULA pro-B) que expresa una fosfatasa de tirosina
transmembranal (CD45R). la proliferación y diferenciación de células pro-B en
CELULAS B PRECURSORAS (CELULAS preB) requieren células estromales de la
medula ósea, si se extraen y se cultivan no proliferan. Estas células estromales
son importantes porque a) interactúan de forma directa con las células pro B y preB;
b) secretan citosinas especialmente IL-7 que sustenta el proceso del desarrollo.
En una etapa mas temprana del desarrollo ocurre (ver la figura y la leyenda) las
células pro-B requieren contacto directo con células estromales de la medula ósea.
La IL7 secretada por las células estromales se une a su receptor en la célula proB
hasta que madure, además induce disminución de las moléculas de adhesión (VLA-4 en
célula proB y VCAM1 en células del estroma, de tal manera que la célula se desprenda
de la célula estromal. ESTA ETAPA PARA EL DESARROLLO NO REQUIERE
CONTACTO DIRECTO con c. estromales PERO SI REQUIERE IL7.
El reordenamiento del gen de Ig produce células B inmaduras.
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La maduración de las células B depende del reordenamiento del DNA de las Ig en la
célula madre linfoide. El primero ocurre en la etapa célula pro-B en la cadena pesada
DH en JH luego VH en DHJH, cuando termina el reordenamiento de la cadena pesada
se conoce como célula pre B.
El siguiente desarrollo de la célula pre B a una célula B inmadura requiere
reordenamiento de gen de cadena ligera, en la membrana de la cB solo se expresa un
isotipo de cadena ligera, como tiene un solo isotipo compromete una especificidad
antigénica VDJ cadena pesada y VJ cadena ligera. Ahora las células B inmaduras
expresan IgM en la membrana junto con Ig- alfa e Ig -beta generando un receptor de
célula B (RCB) capaz de iniciar la señalización luego de fijación con el antígeno.
Se requieren algunas enzimas ver imagen y leyenda
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RAG1/RAG2 enzimas que se requieren para reordenamientos de cadena ligera y
pesada. TdT. Enzima que cataliza la transferencia de nucleótidos N en las uniones
DHJH y VHDHJH, no suelen encontrarse nucleótidos N en reordenamiento de cadena
ligera VLJL.
La fase de desarrollo de cB en la medula ósea termina con una cB inmadura con IgM de
membrana, esta célula no es funcional y si se une con antígeno la célula muere o no
tiene respuesta (anergia), cuando se expresan IgM e IgD en la membrana la cB es
madura. La IgD (cadena miu y delta) es un marcador ESPECIFICO DE LAS Cb
VIRGENES MADURAS pero no es esencial para el desarrollo de cB ni para responder
al antígeno.
Dentro de los factores de transcripción importante se identificaron 4: E2A, EBF
(factor de cB temprano), BSAP (proteína activadora específica de cB y SOX4 TIENE
FUNCIONES IMPORTANTES DURANTE LAS ETAPAS TEMPRANAS DEL
DESARROLLO DE cB.
Marcadores de superficie: en la etapa proB las cB no expresan cadena ligera o
pesada pero, si CD45R (proteína fosfatasa de tirocinasa de leucocitos), moléculas de
transducción de señales Ig alfa/Ig beta (relacionada con las formas de anticuerpo de
membrana en etapa tardía), CD19 (parte de correceptor de cB), CD43 (leucosialina y
CD24 (antígeno termoestable de superficie), c-kit (de células estromales también
está); etapa pre B no expresan c-kit y CD43 pero, si expresan CD25, cadena alfa del
receptor de IL2, RCpreB; célula B inmadura (después de reordenamiento de cadena
ligera) no expresa RCpreB ni CD25
Para el desarrollo de la célula B es esencial el RCpreB
Durante la célula pre B la cadena miu de la membrana se una a la cadena ligera sustituta formada por 2
proteínas llamada Pre y a otra similar llamada lambda5.
El complejo de cadena pesada miu y cada ligera sustituta unido a la membrana se presenta en la célula pre
B enlazado a heterodímero Ig alfa/Ig beta para formar el receptor de célula pre B solo las células que
expresen esto pueden proseguir la vía de maduración, luego del establecimiento de RCpreB la célula pre B
experimenta múltiples divisiones celulares de 6 -8 producen hasta 256 descendientes, cada una de las
células pre B puede reordenar las cadenas ligera e incrementar la diversidad de anticuerpos.
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Las células B1 son un subconjunto de cB que se renuevan por si mismas.
B1 se autorenueva puede regenerar células B1 vírgenes, exhiben CD5, principal tipo de
célula B presente en la cavidad peritoneal y pleural, los anticuerpos producidos por B1
se unen al antígeno con menor afinidad que los de B2, las B1 no cambian fácilmente de
clase, su hipermutación de Ig es escasa o nula, NO HAY MADURACION DE
AFINIDAD por lo cual sus anticuerpos tienen baja afinidad, sus anticuerpos son
multiespecíficos.
En la medula ósea se seleccionan negativamente células B autoreactivas.
90% de las cB muere sin salir de la medula ósea sea por selección negativa y por la eliminación
subsecuente (eliminación clonal) de cB inmaduras que expresan autoanticuerpos contra antígenos propios
en la medula ósea.
Es posible rescatar cB autoreactivas al editar genes de cadena ligera
Se demostró que la selección negativa de cB inmaduras no siempre tiene como resultado su eliminación
inmediata, sino que se detiene la maduración de célula autoreactiva en tanto la cB edita el gen de cadena
ligera de su receptor aumenta RAG1/RAG2 y comienza el reordenamiento de DNA de cadena ligera si la
célula expresa una IgM de membrana editada con cadena ligera diferente un RCB que no es autoreactiva
sale de la medula ósea .
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Activación y proliferación de la cB
Cuando la cB abandona la medula ósea, ocurre activación, proliferación y diferenciación
EN LA PERIFERIA REQUIERE ANTIGENO. La activación impulsada por antígeno y
selección clonal de B vírgenes conducen a la generación de cB plasmáticas y cB de
memoria, cuando no se activan por antígenos mueren en semanas por apoptosis.
Los antígenos dependientes e independientes del timo tienen diferentes
requerimientos para reaccionar.
Dependiendo de la naturaleza del antígeno existen dos vías que van de la activación de
la cB a la producción de anticuerpo.
a) Antígenos dependiente del timo: (la mayoría de los antígenos), la respuesta de
cB a antígenos dependientes del timo requiere contacto directo con células TH
no solo la exposición a citosinas derivadas de TH b) Antígenos independientes del timo: (unos pocos inducen anticuerpos sin timo),
son capaces de activar cB sin contacto directo y se dividen en 2 grupos
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i) tipo 1 : componentes de la pared celular como los LPS; casi todos
los antígenos de este grupo son activadores policlonales de cB
(mitógenos) es decir que son capaces de activar cB sin importan
especificidad antigénica. El LPS interactúa con 2 recetores
distintos en cB los tipo TOLL TLR4 y el RCB, no todas tiene RCB
especifica ,por lo cual son inducidas a dividirse y secretar
anticuerpos de alta variabilidad. ii) tipo 2: moléculas altamente repetitivas como proteínas poliméricas
como flagelina o polisacáridos. Los antígenos T2 activan cB
formando enlace cruzados de manera extensa con el receptor de
Ig. Los antígeno T2 son diferentes de los T1 por 3 cosas: 1) no son
mitógenos de cB en consecuencia no actúan como activadores
policlonales. 2)T1 activan cB maduras e inmaduras pero los T2
activan cB maduras y desactivan inmaduras. 3) T2 no requiere la
participación directa de células TH pero si requiere su
citosinas para la proliferación y cambio de isotipo de IgM de
membrana.
La respuesta humoral es diferente T1 casi siempre es mas débil no se forman células
de memoria y el anticuerpo predominante secretado es IgM lo que señala valor bajo de
cambio de clase estas diferencias destacan la acción importante de las células TH en la
generación de las cB de memoria, la maduración de afinidad y el cambio de clase a otros
isotipos.
Dos tipos de señales impulsan a las cB hacia el ciclo celular y a
través de él.
Las cB vírgenes o en reposo, no se dividen en la etapa G0 del ciclo celular, cuando se
activan pasan de G1 a S (el ADN se duplica) este paso es critico, luego pasa a G2
(mitosis). La activación de cB requiere 2 señales ESTE PROCESO se puede generar
por 2 vía diferentes a antígenos Tdependientes o Tindepedientes pero, AMBAS VIAS
INCLUYEN SEÑALES GENERADAS CUANDO EL ANTIGENO MULTIVALENTE SE
UNE A IgM de MEMBRANA formando enlaces cruzados.
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Cuando cB ha sido estimulada por
ambas señales el resultado es la
activación completa de la cB que lleva
a la división celular y diferenciación
en cB de memoria o plasmática
secretoras de anticuerpos.
La transducción de señales activadoras incluye heterodímeros Ig alfa/ Ig
beta
Todos los isotipos de Ig membranal tienen colas citoplasmáticas muy cortas para ser
capaces de generar una señal y relacionarse con moléculas intracelulares de
señalización como tirocinasas y proteína G. la Ig de membrana se vincula al Ig alfa/ Ig
beta UNA MOLECULA DE ESTE HETERODIMERO SE UNE A Ig membranal (tiene
fx de ligando) para formar el RCB por lo cual este RCB tiene divisiones funcionales en
la cual el heterodímero Ig alfa/ Ig beta (el elemento de 18 residuos de aminoácido
citoplasmáticos contiene ITAM motivo de activación de inmunoreceptor basado en
tirosina ) traduce la señal al interior por el estímulo de enlace cruzado producido por
las Ig de membrana, esta fx de ligando y transducción también se observa en
receptores para las regiones FC.
La IgM y D tiene 3 aminoácido citoplasmáticos, A 14aa; G y E 28aa
Las funciones de unión de ligando de estos complejos (Ig membrana en el caso de RCB)
se encuentran en la superficie de la célula y la porción transductora de señales se
encuentra dentro de la célula como las tirocinasas proteicas de los RCT.
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La señalización de cB es iniciada por la unión de antígeno e induce muchas vías de
transducción de señales.
La formación de enlaces cruzados por RCB mediada por antígeno inicia procesos de
transducción de señales que dan por resultado la activación de cB.
LA SIGUENTE EXPLICACION DE VER SER REVISADA AL MISMO TIEMPO CON LA
IMAGEN SIGUIENTE.
1) cuando se une el antígeno induce fosforilación de tirocinasas dentro de los
ITAM de las cadenas de Ig alfa/Ig beta del RCB, la fosforilación de estas
cadenas por tirocinasas proteicas (PTK) relacionadas con RCB, es de los
primeros pasos de activación de cB; en la que se crean sitios de unión para
otras moléculas que serán activadas. 2) Una PTK importante es la Syk y una proteína conectora BLNK (proteína
conectora de cB) 3) BLNK se fosforila por Syk, BLNK fosforilada es fijada o se unen a ella por Btk
y fosfolipasa Cgamma2 (PLCgamma2), este paso es esencial para la activación
dependiente de fosfolipasa C en la señalización temprana por Ca+2 y el inicio de
las vías dependientes de cinasa de proteína C (PKC)
4) Btk también fosforila PLCgamma2 activándola, recordando que Btk debe ser
fosforilada primero por Syk. 5) Estos pasos permiten el inicio de las cascadas de señalización distintas para la
activación de cB, incluyen vías de proteínas G pequeñas, vías mediadas por Ca+2
y vías mediadas por cinasa de proteína C, además se incluye la que produce el
factor de transcripción NK-kB, ESTAS VIAS TAMBIEN SON PRODUCIDAS
DURANTE ACTIVACION DE cT.
Similitudes entre las señalización de RCB Y RCT
Compartimentalización de Fx dentro de subunidades de receptor: las vías de cB
y cT se inician con el antígeno con su porción ligadora en el receptor y la
porción señalizadora hacia la cara interna celular. Activación por tirosincinasas de proteína Src relacionadas con membrana:
fosforilaciones catalizadas por p56LCK en cT; Lyn, Blk y Fyn en cB) Ensamblaje de un complejo de señalización grande con actividad de
tirosincinasa de proteína: las tirosinas fosforiladas en los ITAM ayudan a crear
sitios de unión para otras tisosincinasas proteicas con Syk en cB y Zap-70 en
cT.
Reclutamiento de otras vías de transducción de señales: la activación de ambas
células no depende de una sola vía. Cambios en la expresión génica: uno de los resultados finales es que se genera o
se transponen al núcleo factores de transcripción para genes específicos sea
para estimularlos o inhibirlos.
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El complejo correceptor de cB puede intensificar las reacciones de cB, y el CD22
es capaz de inhibirlas.
Es posible modificar la estimulación a través de receptores de antígeno mediante la
señalización por correceptores. La coestimulación por CD28 esencial de cT, la CTLA-4
inhibe la respuesta de cT, en las cB un componente de membrana llamado
CORRECEPTOR DE cB envía señales estimuladoras (es un complejo de 3 proteínas
CD19 clave por larga cola citoplasmática que amplifica las señales del RCB, CR2 o CD21
y TAPA-1 o CD81, CD22 señales inhibitorias ayudan en la regulación negativa.
El aporte de estas moléculas de señalización al complejo RCB contribuye a la
activación y el correceptor sirva para amplificar la señal activadora que se transmite
por el RCB
DATO: LAS CELULAS B VIRGENES QUE EXPRESAN IgM de membrana CON
AFINIDAD BAJA PARA ANTIGENOS PUEDEN REACCIONAR A
CONCENTRACIONES BAJAS DEL ANTIGENO EN RESPUESTA PRIMARIA.
LA FOSFORILACION DE TIROSINA ES CARACTERISTICA CLAVE DE LA
ACTIVACION DE cB.
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Las células TH tienen acciones esenciales en la mayor parte de las reacciones de
células B.
La activación de cB por antígenos proteicos solubles requiere la participación de las
células TH; la unión de antígeno Ig de membrana de cB no incide por sí misma la
proliferación y diferenciación a células efectoras sin la interacción adicional con
moléculas de membrana de célula TH y una citosina apropiada. La activación de cB es
más complejo por antígenos independientes del timo que dependientes del timo.
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Formación de conjugados T-B
Después de unión de antígeno- Ig de membrana en cB, el antígeno se introduce por
endocitosis mediada por el receptor, al mismo tiempo se inicia la señalización a través
del RCB, la célula aumenta varias moléculas de membrana como el MHC II y B7(ligando
coestimulador). El incremento de estas 2 proteínas permite a la cB funcionar como
CPA a células TH, una cB es capaz de presentar antígeno a cTH a concentraciones 100
-10 000 veces más bajas que las que necesitan macrófagos, o c.dendríticas, ya que
estas células son eficaces a concentraciones de antígeno altas.
CUANDO LA CÉLULA T HELPER RECONOCE EL PEPTIDO EXPRESADO EN MHC II
EN LA MEMBRANA DE Cb SE FORMA EL CONJUGADO T-B, la célula TH reorganiza
el aparato de Golgi y el centro de organización de microtúbulos orientados hacia la
unión con la cB facilitando la liberación de las citosinas hacia la cB especifica de
antígeno.
Asistencia dependiente de contacto mediada por la interacción
CD40/CD40L
El conjugado T-B induce al aumento de CD40L en la membrana de cTH que interactúa
con CD40 (familia del TNF que regulan la proliferación celular y la apoptosis) en la
membrana de cB lo cual emite una señal de activación dependiente de la cTH.
La interacción CD40/CD40L genera señal 2 en cB, junto con la señal 1 generada por el
enlace cruzado de Ig de membrana impulsa la célula a G1, además esta interacción
activa la fosfolipasa C generando segundos mensajeros como IP3 y DAG y la activación
de varios factores de transcripción como NF-kB
DATO: la importancia de la interacción CD40/CD40L se ilustra con el síndrome de híper IgM
ligado al sexo un trastorno de inmunodeficiencia en las que cTH no expresan CD40L, solo
expresan IgM no otros isotipos de Ig, no tiene c. de memoria, ni centros germinales.
Señales proporcionadas por citosinas de cTH
Las cB estimuladas por cTH son capaces de proliferar NO SE DIFERENCIAN A MENOS DE QUE
EXISTAN CITOCINAS, una vez la cB expresa receptores de membrana para citosinas como IL2,4,5,
estos receptores se unen a citosinas producidas por cTH que interactúa. Las señales producidas por
estas interacciones de citosinas con receptor apoyan la proliferación de cB y pueden inducir a la
diferenciación en cB plasmáticas y cB de memoria, el cambio de clase y la maduración de afinidad.
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Reacción Humoral
Se consideran las diferencias entre las respuestas humorales primarias y secundaras
y el uso de conjugados de haptenos y portador en el estudio de reacción humoral.
Las respuestas primaria y secundaria difieren en grado significativo.
La cinética y otras cosas difieren si se trata de la activación de cB vírgenes (primaria)
o cB de memoria (secundarias); ambos caso se conduce a la producción de anticuerpos
secretados de diversos isotipos que difieren en su capacidad de mediar funciones
efectoras especificas.
Primer contacto con antígeno exógeno provoca respuesta humoral primaria, se
caracteriza por la producción de cB plasmáticas que secretan anticuerpo y cB de
memoria; la cinética de la respuesta primaria medida por la concentración sérica de
anticuerpo, depende de la naturaleza del antígeno, vía de administración del antígeno,
la presencia o ausencia de coadyuvantes y la especie o cepa inmunizada.
Una reacción primaria se caracteriza por UNA FASE DE RETRASO, las cB vírgenes
experimentan selección clonal, expansión clonal subsecuente y diferenciación en cB de
memoria o plasmáticas; LUEGO de la FASE DE RETRASO se AUMENTA LA
CONCENTRACION SERICA DE ANTICUERPO, la duración de la fase de retraso varia
según el antígeno, de 4-5 días; con antígeno proteicos la fase de retraso aumenta.
DURANTE REACCION HUMORAL PRIMARIA INICIALMENTE SE SECRETEA IgM
seguida con frecuencia de un cambio a una PROPORCION CRECIENTE DE IgG.
LAS CELULAS B DE MEMORIA PRODUCIDAS DURANTE LA FASE DE RETRASO
DEJAN DE DIVIDIRSE ENTRAN EN ESTADO G0, LA CAPACIDAD DE
DESARROLLAR UNA REACCION HUMORAL SECUNDARIA DEPENDE DE LA
EXISTENCIA DE ESTA POBLACION DE cB de MEMORIA Y ASI MISMO DE Ct DE
MEMORIA.
La activación de células de memoria por antígenos da lugar a respuesta secundaria,
tiene un periodo de retraso mas corto, magnitud mayor y dura más tiempo, se
caracteriza por la secreción de anticuerpo con afinidad mas alta por el antígeno y en
ella predominan isotipos diferentes de IgM. UN FACTOR IMPORTANTE EN EL
INICIO MAS RAPIDO Y LA MAGNITUD DE LAS RESPUESTAS SECUNDARIAS ES
LA PRESENCIA DE cB DE MEMORIA ESPECIFICAS PARA EL ANTIGENO ES
MAYOR QUE LAS Cb VIRGENES CORRESPONDIENTES, además las cB de memoria
se activan mas fácil que las cB vírgenes.
Los procesos de maduración de afinidad y el cambio de clase originan la afinidad más
alta que ocurre en la respuesta secundaria.
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Las células T helper tiene un papel critico en la reacción humoral a
conjugados de hapteno y portador.
Cuando se inmuniza con haptenos (molécula orgánica pequeña) conjugados con
proteínas grandes o portadores se induce una respuesta humoral contra epítos del
hapteno y del portador, se demostró que la respuesta humoral de anticuerpo requiere
el reconocimiento del antígeno por células TH y B que reconocen cada una diferentes
epítopos en el mismo antígeno, pero, no se producen anticuerpos si el hapteno está
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separado del conjugado. Y se producía el efecto portador en el que la respuesta
humoral secundaria se da con el hapteno y el portador de la primera respuesta.
Sitios in vivo para la inducción de reacciones humorales.
La activación y diferenciación in vivo de cB ocurre en sitios específicos; los antígenos
que se introducen en el cuerpo por la sangre se filtran en el bazo; los de origen tisular
o espacios tisulares se encuentran en los ganglios linfáticos.
Un ganglio linfático atrapa 90% de antígenos que llegan por los linfáticos aferentes; el
antígeno o los complejos de antígenos y anticuerpos penetran en los ganglios linfáticos solos o
unidos a células transportadoras de antígeno (células de Langerhans o c. dendríticas) y
macrófagos.
A medida que el antígeno llega al ganglio se encuentra con 3 tipos de CPA; c. dendríticas en la
paracorteza; macrófagos dispersos en la totalidad del ganglio o c. dendríticas foliculares
especializadas en los folículos y centros germinales.
El contacto antigénico ocurre en microambientes específicos dentro del ganglio; en la
respuesta primaria y secundaria pueden operar vías un poco diferentes PORQUE EN UNA
REACCION SECUNDARIA GRAN PARTE DEL ANTIGENO TISULAR SE ENCUENTRA EN
COMPLEJO CON UN ANTICUERPO CIRCULANTE.
Se observa durante una respuesta inmunitaria que las células B se encuentran
mayoritariamente en la corteza y las células T en la paracorteza y migran hacia la frontera
entre ambas para formar los conjugados T -B; realizada la activación de cB se diferencian
en cB plasmáticas que secretan IgM e IgG; casi todo el anticuerpo que se produce durante una
respuesta
primaria proviene de células plasmáticas.
Unos cuantos días después de la formación de
focos dentro de los ganglios linfáticos, algunas
cB migran a los folículos primarios proveniente
de los focos; los folículos primarios se vuelven
secundarios que proporciona un microambiente
para interacciones entre cB y cTH activadas y c.
dendríticas foliculares (estas no se originan en la
medula ósea, no expresan MHC II y no presentan
antígeno células T CD4+); las cB activadas pueden
migrar al centro del folículo secundario y formar
un centro germinal.
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Centros germinales y diferenciación de la cB inducida por antígeno.
En el transcurso de 7-10 días tras la exposición inicial a un antígeno dependiente del
timo surgen los centros germinales.
En esto se experimentan 3 fenómenos de diferenciación de la cB importantes:
maduración de afinidad, cambio de clase y formación de cB plasmáticas y cB de
memoria; la maduración de afinidad y la formación de cB de memoria requiere centros
germinales. Ciertos cambios de clase y ciertas cB plasmáticas ocurren fuera de los
centros germinales.
Durante la primera etapa de la formación del centro germinal d cB activadas se
produce una proliferación intensa; estas células se conocen como CENTROBLASTOS
(tiene cromatina dispersa y total o pocas Ig de membrana), aparecen en centros
germinales humanos como una ZONA OSCURA bien definida.
Los centroblastos dan lugar al final a CENTROCITOS (cB pequeñas que no se dividen y
expresan Ig de membrana). Los centrocitos pasan de la zona oscura a una región que
contiene células dendríticas foliculares llamada ZONA CLARA, donde algunos
centrocitos hacen contacto con antígeno que se exhibe como un complejo de antígeno
y anticuerpo en la superficie de las células dendríticas foliculares.
La maduración de la afinidad es el resultado de mutaciones y selecciones
repetidas.
Hipermutación somática: la mutación extensa de los genes de Ig, que responden a
infecciones, se realiza en cB dentro de centros germinales. Dado que la mutación
somática es aleatoria es necesaria una selección para generar las células con mayor
afinidad, la selección ocurre en los centros germinales pero, las células que tiene
afinidad alta les ocurre selección positiva y dejan el centro germinal; las de afinidad
baja les ocurre selección negativa y mueren en el centro germinal.
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Las células B de memoria y las células plasmáticas se generan en centros
germinales.
Cuando en los centros germinales se seleccionan las células B que llevan Ig de
membrana de alta afinidad por el antígeno exhibido en células dendríticas foliculares,
algunas cB se diferencian en cB plasmáticas y otras en cB de memoria.
Los centros germinales son importantes generadores de cB plasmáticas, también se
forman en otros sitios células que secretan Ig. Las células plasmáticas suelen carece
de Ig unida a membrana, en lugar secretan anticuerpo, para esto se requiere que la cB
madura se diferencie en cB plasmática luego haga cambios en el RNA para que se
sintetice la cadena ligera para secreción de Ig y no cadena ligera de membrana.
DATO: las células B que sobreviven a la selección en la zona clara de los centros
germinales también se diferencian en células de memoria. Se han identificado que las
cB vírgenes solo expresan IgM e IgG en la membrana; pero por el cambio de clase las
cB de memoria expresan adicionalmente IgG, IgA e IgE.
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Regulación de la inmunorreacción efectora.
Cuando el sistema inmunitario encuentra un antígeno puede desarrollar una reacción
inmunitaria o entrar en un estado de falta de respuesta o TOLERANCIA. El desarrollo
de inmunidad o tolerancia (ambos requiere reconocimiento por cB o cT) debe regularse
de manera cuidadosa ya que una respuesta inapropiada sea por antígenos propios o
tolerancia a posible patógeno puede poner en peligro la vida.
La regulación de la reacción inmunitaria se realiza en la rama humoral como en la
mediada por células; cuando se introduce un antígeno procesos reguladores
importantes determinan la rama del sistema inmunitario que debe activarse, la
intensidad de la respuesta y su duración.
Diferentes antígenos pueden competir entre sí.
El encuentro previo con un antígeno puede inducir la tolerancia o provocar células de
memoria, en algunos casos la presencia de un antígeno competidor puede regular la
reacción inmunitaria.
La presencia de anticuerpo puede suprimir la reacción al antígeno.
El anticuerpo inhibe su producción por retroalimentación por esto ciertas vacunas no
se administra sino hasta el año de edad como la del sarampión y paperas, LA
CONCENTRACION DE Ig materna que el fetos adquiere es alta hasta 6 meses de
nacido, por lo tanto la respuesta humoral será baja mientras se encuentre el
anticuerpo materno.
Las explicaciones son: a) una es que el anticuerpo circulante compite con cB reactivas
por el antígeno, lo que impide la expresión de cB clonales; b) la unión de complejos de
Luis Iván Serrano G IV semestre 2012
antígeno y anticuerpo por receptores Fc en cB reduce la señalización por el complejo
cB receptor.
A medida que más IgG se secreta y participan en los complejos de antígeno-
anticuerpo, las porciones Ig de estos complejos se une a receptores Fcgamma
presentes en la membrana de cB y el antígeno del complejo se une a Ig de los RCB;
este enlace cruzado, permite que fosfatasas del recetor FC desfosforilen a RCB, y
como consecuencia la actividad de cB disminuye de manera progresiva a medida que
aumenta la IgG unida a antígeno.
Bibliografía
1. Kindt T, Goldsby R, Osborne B. Inmunología de Kuby 6ta Ed Mc Graw Hill. Cap 11 Generación, activación y diferenciación de la célula B. ISBN 13:978—970-10-6454-2.
La inmunología está cambiando aceleradamente y estamos ansiosos por mantener actualizados nuestros documentos con respecto a ella. Al momento de la última revisión de este archivo fue publicada la 8va edición del libro Inmunología de Kuby, por lo cual, recomendamos revisarla junto con sus clases y verificar actualizaciones que pudiera presentar, si desea compartir esta información con nosotros, dirija un mail a [email protected]. Luis Iván Serrano Guerra Miembro activo CIMTe última revisión 2016.
