Lipotoxicidad y Diabetes

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S uele decirse, en lenguaje coloquial, que la diabetes es un problema del “azúcar”. En efecto, los pacientes diabéticos se caracterizan por presentar unos niveles de glucosa en sangre muy altos (hiper- glucemia). Menos familiar resulta la posible in- tervención de los ácidos grasos en la alteración del metabolismo glucídico. De la relación de la li- potoxicidad con la diabetes nos ocuparemos aquí. El organismo controla el metabolismo de los hidratos de carbono. Lo hace con estricto rigor para evitar que la glucemia caiga por debajo de un nivel específico, que pondría en peligro la su- pervivencia celular. La glucosa, un hidrato de carbono, constituye un nutriente clave para los tejidos. Pero si merma la reserva de glucosa, dis- ponemos de mecanismos adaptativos que permi- ten la utilización de los ácidos grasos como fuente de energía. En el cerebro, sin embargo, la glucosa es la única fuente de energía, si bien en momentos de prolongada dificultad para mantener niveles de glucemia adecuados puede aquél recurrir a los cuerpos cetónicos como fuente alternativa. Desde una aproximación teleológica, podría decirse que, cuando ocurre una caída en los niveles de glu- cosa, la mayoría de los tejidos utilizan ácidos grasos, lo que facilita que la glucosa se reserve para el cerebro. Cuando los niveles de glucosa descienden de forma peligrosa (hipoglucemia), el organismo elicita respuestas de emergencia, a través de hor- monas (glucagón), corticoides y, en casos extre- mos, catecolaminas, que promueven la glucoge- nolisis hepática, es decir, la formación de glucosa en el hígado a partir de glucógeno, un polímero de moléculas de glucosa. Aunque el organismo está preparado para pre- venir la bajada de glucemia, no lo está para evi- tar su aumento. La insulina, hormona crítica del metabolismo de la glucosa, vehicula la entrada de la glucosa en determinados tejidos y facilita su acumulación en el hígado y músculo, en forma de glucógeno. Si falta insulina o se muestra me- nos activa, sube la glucemia; por una sencilla razón: la glucosa no entra en las células y el hí- gado libera glucosa que pasa a la sangre. Diabetes mellitus Al hablar de diabetes, conviene aclarar a qué tipo nos referimos. Bajo el término diabetes se agru- pan diversas enfermedades con una glucemia ele- vada por denominador común. Suelen distinguirse dos formas principales; diabetes tipo 1 y diabe- tes tipo 2. La primera, una enfermedad del sis- tema inmunitario, se caracteriza por la destruc- ción selectiva de las células beta pancreáticas productoras de insulina. El aumento de glucemia Lipotoxicidad y diabetes La diabetes mellitus, una alteraciÛn del metabolismo de la glucosa, podrÌa venir desencadenada por lÌpidos. Al actuar como factores tÛxicos, los ·cidos grasos intervienen en la progresiÛn de la enfermedad Gema Medina-GÛmez, Chris Lelliott y Antonio Vidal Puig 58 I NVESTIGACI”N Y CIENCIA, septiembre, 2004

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Articulo cientifico sobre los efectos tóxicos del exceso de ácidos grasos y su relación con la diabetes y resistencia a la insulina.

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Suele decirse, en lenguaje coloquial, quela diabetes es un problema del “azúcar”.En efecto, los pacientes diabéticos secaracterizan por presentar unos nivelesde glucosa en sangre muy altos (hiper-

glucemia). Menos familiar resulta la posible in-tervención de los ácidos grasos en la alteracióndel metabolismo glucídico. De la relación de la li-potoxicidad con la diabetes nos ocuparemos aquí.

El organismo controla el metabolismo de loshidratos de carbono. Lo hace con estricto rigorpara evitar que la glucemia caiga por debajo deun nivel específico, que pondría en peligro la su-pervivencia celular. La glucosa, un hidrato decarbono, constituye un nutriente clave para lostejidos. Pero si merma la reserva de glucosa, dis-ponemos de mecanismos adaptativos que permi-ten la utilización de los ácidos grasos como fuentede energía.

En el cerebro, sin embargo, la glucosa es laúnica fuente de energía, si bien en momentos deprolongada dificultad para mantener niveles deglucemia adecuados puede aquél recurrir a loscuerpos cetónicos como fuente alternativa. Desdeuna aproximación teleológica, podría decirse que,cuando ocurre una caída en los niveles de glu-cosa, la mayoría de los tejidos utilizan ácidosgrasos, lo que facilita que la glucosa se reservepara el cerebro.

Cuando los niveles de glucosa descienden deforma peligrosa (hipoglucemia), el organismoelicita respuestas de emergencia, a través de hor-monas (glucagón), corticoides y, en casos extre-mos, catecolaminas, que promueven la glucoge-nolisis hepática, es decir, la formación de glucosaen el hígado a partir de glucógeno, un polímerode moléculas de glucosa.

Aunque el organismo está preparado para pre-venir la bajada de glucemia, no lo está para evi-tar su aumento. La insulina, hormona crítica delmetabolismo de la glucosa, vehicula la entradade la glucosa en determinados tejidos y facilitasu acumulación en el hígado y músculo, en formade glucógeno. Si falta insulina o se muestra me-nos activa, sube la glucemia; por una sencillarazón: la glucosa no entra en las células y el hí-gado libera glucosa que pasa a la sangre.

Diabetes mellitusAl hablar de diabetes, conviene aclarar a qué tiponos referimos. Bajo el término diabetes se agru-pan diversas enfermedades con una glucemia ele-vada por denominador común. Suelen distinguirsedos formas principales; diabetes tipo 1 y diabe-tes tipo 2. La primera, una enfermedad del sis-tema inmunitario, se caracteriza por la destruc-ción selectiva de las células beta pancreáticasproductoras de insulina. El aumento de glucemia

Lipotoxicidady diabetesLa diabetes mellitus, una alteraciÛn del metabolismo de la glucosa,podrÌa venir desencadenada por lÌpidos.Al actuar como factores tÛxicos, los ·cidos grasosintervienen en la progresiÛn de la enfermedad

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viene aquí provocado por la ausen-cia de dicha hormona.

La diabetes tipo 2 se define porsu resistencia a la acción de la in-sulina. Se hallan implicadas tambiénlas células beta pancreáticas, inca-paces ahora de producir en cuantíasuficiente la insulina requerida. Anteesa deficiente actividad insulínica,la terapia se orienta a reforzar la sen-sibilidad a la hormona.

En nuestro laboratorio se trabajaen diabetes tipo 2, la forma más fre-cuente. Los pacientes suelen ser obe-sos, con localización preferente desu grasa en el abdomen. (Llamamosobeso a la persona que presenta unexceso de grasa almacenada en sutejido adiposo.) Si la insulina endó-gena actuara en ellos con plenanormalidad, no mostrarían nivelesde glucosa desmesurados. El pro-blema arranca en la juventud, cuan-do encontramos todavía individuosobesos con altos niveles de insu-lina y niveles de glucosa normales.Desde una óptica clínica, se consi-derarían, pues, pacientes obesos nodiabéticos.

En una segunda fase, algunosmuestran ya signos diagnósticos,en particular un aumento de losniveles de glucosa. Débese dichoaumento a que las células beta pan-creáticas segregan menos insulinade la exigida para cubrir las nece-sidades derivadas de la resistenciaa la insulina y obesidad. Aunque po-seen más insulina que los indivi-duos sanos, sus niveles son insufi-cientes para ejercer el mismo efectoque el resultante de la actividad nor-mal de la insulina.

En esa resistencia a la insulina re-side el núcleo de la diabetes tipo 2.Ignoramos la razón exacta de la inac-tividad de la insulina. Se sabe quela estructura molecular de la hor-mona no presenta alteración alguna;dicho de otro modo, la acción de-ficiente de la insulina no se debe afallos de la molécula. Se sabe tam-bién que la insulina se une a cier-tos receptores alojados en la mem-brana celular. La secuenciación delos genes codificadores de estos re-ceptores ha revelado que tampocoellos se encuentran alterados. Sóloen casos muy específicos se hanidentificado mutaciones en el re-ceptor de la insulina, pero se tra-taba de pacientes con un cuadro

clínico muy complejo (por ejem-plo, de leprechaunismo), sin rela-ción con la clínica característica delos pacientes diabéticos tipo 2 obe-sos. Añádase que, en los numero-sos estudios genéticos de otras molé-culas relacionadas con las señalesintracelulares emergentes del re-ceptor insulínico, no han aparecidodefectos genéticos que justificaranla resistencia insulínica.

El tejido adiposo,gl·ndula endocrina¿A qué se debe la resistencia a lainsulina que caracteriza a los indi-viduos obesos? Si medimos los ni-veles de insulina en un obeso, diabé-tico o no, los encontraremos muyaltos, lo que induce a pensar en lanecesidad de tal exceso para man-tener normales los niveles de glu-cemia. Parece lógico, pues, supo-ner que los cambios en el tejidoadiposo y en el depósito graso pu-dieran encerrar la clave para en-tender la resistencia a la acción dela insulina.

El tejido adiposo desarrolla unmetabolismo muy intenso, que se

regula por diversas hormonas; en-tre éstas, la insulina desempeña unpapel primordial. En ausencia de in-sulina se inhibe la lipogénesis, oformación de lípidos, y se aviva elproceso opuesto de lipolisis; la de-gradación de triglicéridos comportala liberación de ácidos grasos y gli-cerol desde el tejido adiposo haciael torrente circulatorio. Se da esteproceso en situaciones de ayuno ode pérdida de peso durante dietashipocalóricas, en que caen los ni-veles de insulina. Por la mismarazón, en estados de insulinorresis-tencia o diabetes se halla disminuidala capacidad del tejido adiposo paraalmacenar grasa.

La visión tradicional, que nos mos-traba el tejido adiposo como un lu-gar pasivo de almacenamiento delexceso de energía en forma de grasa,ha dejado paso a una nueva con-cepción, que lo considera un órgano“noble” con una función endocrinadecisiva. El tejido adiposo comu-nica al cerebro el estado de las re-servas energéticas. Una informaciónvital, pues el cerebro pospondrá, porejemplo, la posibilidad de un em-

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PRODUCCION HEPATICA DE GLUCOSA

INSULINA GLUCAGON CORTICOSTEROIDES ADRENALINA

GLUCOGENOLISIS HEPATICAGLUCONEOGENESIS

AYUNO

POSPRANDIAL

ESTRES

MANTENIMIENTO DE LA GLUCEMIA

– + + +

– –– –

1. FACTORES DETERMINANTES de la producciÛn hep·tica de glucosa. Insulina,glucagÛn, corticosteroides y catecolaminas son las hormonas clave en la regulaciÛndel la gluconeogÈnesis y glucogenolisis. A travÈs de estas hormonas se asegura quelos niveles de glucemia en plasma no caigan por debajo de niveles potencialmente peli-grosos para la supervivencia.

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barazo hasta que existan suficien-tes reservas energéticas para llevarloa cabo.

¿Cómo se produce esta comuni-cación? A través de mensajeros hor-monales. Uno de ellos, la leptina,es una citoquina que se produce enel tejido adiposo en cuantía pro-porcional a la cantidad de grasa,es decir, a la cantidad de energíaalmacenada. Transportada por lasangre, la leptina llega al hipotá-lamo; en esta estructura cerebral,además de otras funciones, controlael apetito y aspectos relacionadoscon la reproducción. En particular,

ejerce un papel modulador de lashormonas que regulan la actividaddel ovario.

El tejido adiposo produce tam-bién otras hormonas (prostaglan-dinas, citoquinas etc.), que estáncapacitadas para modificar la sen-sibilidad a la insulina, no sólo enel propio tejido adiposo, sino tam-bién en otros órganos, como elmúsculo o el hígado. Podemos re-cordar el factor de necrosis tumo-ral (TNFa), una citoquina que dis-minuye la sensibilidad a la insulina,y la adiponectina (ACRP30), otracitoquina que ejerce el efecto con-

trario, aumentando la sensibilidadinsulínica. A medida que un indi-viduo se va haciendo más obeso,aumentan los niveles de leptina yTNFa, al tiempo que disminuyenlos niveles de ACRP30.

Cambios estructuralesEn el desarrollo de la obesidad,además de la acumulación de grasa,se operan cambios importantes enla estructura del tejido adiposo. Losadipocitos, con una acumulación cre-ciente de grasa, dilatan su diáme-tro. Ante la demanda de más espa-cio de almacenamiento, aparecennuevos adipocitos. Ahora bien, eltamaño de los adipocitos no puedecrecer indefinidamente; para defen-derse de la acumulación excesiva degrasa, los adipocitos mayores fa-brican TNFa, molécula que impidela acción de la insulina y, en ciertamanera también, la acumulación ul-terior de grasa.

Otras moléculas, así el ACRP30,que mejoran la sensibilidad insulí-nica, reducen su número (de suerte

CELULA BETA PANCREATICA

CELULA PERIFERICA

INSULINA

RECEPTOR INSULINICO

GLUCOSA

TIPO 1 DESTRUCCION INMUNITARIA DE LA CELULA BETA PANCREATICA

TIPO 2 RESISTENCIA INSULINICA + SECRECION INSULINICA ANORMAL

SECR

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SENSIBILID

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SULIN

ICA

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IGF BP

VEGF

LEPTINA

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ESTROGENOS

PROTEINAS DE LA MATRIZ EXTRACELULAR

LIPOPROTEINA LIPASA

ANGIOTENSINOGENO

LPA; ACIDO LISOFOSFATIDICO

LIFIL-6

TNFaACRP30

EICOSANOIDES: PGE2, PGI2 PGF2aADIPOCITO

FACTORES DEL COMPLEMENTO: C3, C3desARg (ASP),

B, C1q

2. DIABETES MELLITUS. Asociada a nive-les altos de glucemia, podemos distinguirdos tipos principales de diabetes mellitus.La diabetes tipo 1 se caracteriza por undÈficit de insulina secundario a ladestrucciÛn inmunitaria de la cÈlula betapancre·tica. La diabetes tipo 2 es el re-sultado de la combinaciÛn de un defectoen la sensibilidad a la insulina y secreciÛnde esta hormona.

3. EL ADIPOCITO, GLANDULA ENDOCRINA. Esta cÈlula tÌpica deltejido adiposo acumula grasa, sintetiza y segrega diversas hormo-nas y citoquinas. Ejecuta tambiÈn acciones perifÈricas en otros

Ûrganos, donde regula la sensibilidad a la insulina, el apetito, laproducciÛn de esteroides sexuales, la reactividad vascular y otrosprocesos.G

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que los tejidos se hacen resistentesa la acción de la insulina), inhibenla lipogénesis y aumentan la lipo-lisis. En virtud de ello, el tejido adi-poso se torna incapaz de almacenarmás grasa. Se establece un flujo deácidos grasos desde el tejido adi-poso hacia la sangre. Pero, ¿dóndeva la grasa que no se deposita enel tejido adiposo?

Avancemos una observación quenos servirá para entender la cues-tión: los pacientes con obesidad ylos pacientes con lipodistrofia (unarara enfermedad caracterizada porla ausencia de tejido adiposo) com-parten varios rasgos. Obesos y li-podistróficos tienden a desarrollaruna notable resistencia insulínica ydiabetes, al tiempo que acumulangrasa en el músculo, el páncreas oel hígado.

Resulta paradójico que las per-sonas con excesivo tejido adiposoy las privadas de éste revelen unaclínica similar. La paradoja se des-vanece en cuanto advertimos que,en ambas situaciones, se da unamisma limitación de espacio paraacumular la grasa. En la personaobesa, el tejido adiposo se ha ex-pandido hasta su límite; el pacientelipodistrófico, simplemente, carecede ese tejido. En ambas situacio-nes, el exceso de grasa se acumulaen el músculo, el hígado, el co-razón o incluso en la célula beta

pancreática; en todos ellos produceresistencia a la insulina. Así pues,la acumulación de grasa fuera deltejido adiposo desencadena una reac-ción lipotóxica, que se manifiestacomo una minusvalía ante la ac-ción de la insulina, además de fa-cilitar la destrucción del tejido apartir de un proceso de muerte ce-lular controlada, o apoptosis.

Acidos grasos, lipotoxicidady resistencia a la insulinaLos ácidos grasos, armazón estruc-tural de las membranas celulares,constituyen una fuente de energíaimportante para la mayoría de lostejidos. Son el principal combusti-ble oxidativo para el hígado, riñón,músculo esquelético y cardíaco. Cuan-do crece la demanda de energía, lalipolisis se intensifica en el tejidoadiposo y aumenta la disponibilidadde ácidos grasos. La demanda deácidos grasos alcanza valores altosdurante el ayuno y el ejercicio. Eneste orden, se ha sugerido que laoxidación de lípidos proporcionacasi el 70 % de energía tras el ayunonocturno.

En el embarazo encontramos otrafunción decisiva cumplida por losácidos grasos. Se cree que, durante

los primeros meses de la gesta-ción, la madre acumula parte de lagrasa que le servirá de reservorioenergético hacia el final del emba-razo, cuando un aumento de lashormonas lipolíticas promuevan laliberación de ácidos grasos a lasangre. Este proceso, además de su-ministrar energía a la madre, pa-rece producir resistencia periféricaa la insulina y aumento de la oxida-ción de grasa. Se sospecha que ésepodría ser un mecanismo adapta-tivo para permitir una mayor dis-ponibilidad de glucosa en el cursodel desarrollo del feto.

Los ácidos grasos participan,además, en otras muchas funcionesmetabólicas, entre ellas la secre-ción de insulina en la célula betapancreática. En este caso, la acciónparece depender del tipo de lípido:los ácidos grasos de cadena largaejercen un mayor efecto estimula-dor de la secreción insulínica quelos ácidos grasos de cadena corta.

Todos estos ejemplos ilustran laimportancia fisiológica de los áci-dos grasos. El problema se suscitacon su concentración excesiva. Tales el caso de la obesidad, de la dia-betes tipo 2 o de ambas. Los nive-les elevados de ácidos grasos con-

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NPY AgRP

POMC CART

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HIPOTALAMO

LEPTINA

TEJIDO ADIPOSO

CORT

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APETITO

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ACTH

TSH LH/FSH GH

T4/T3 GHFUNCION GONADAL

SISTEMA NERVIOSO AUTONOMO

ACTIVIDAD SIMPATICA

GRASA PARDA

MUSCULO ESQUELETICO

GASTO ENERGETICO

4. LEPTINA COMO SE—AL DE RESERVAENERGETICA. Entre las hormonas sinteti-zadas por el adipocito destaca la leptina,que ejerce funciones reguladoras de la ho-meostasis energÈtica a travÈs de sus ac-ciones hipotal·micas. AmÈn de controlar elapetito y gasto energÈtico, opera en otrosÛrganos a travÈs del sistema nervioso cen-tral. La disminuciÛn de los niveles plasm·-ticos de leptina constituye una seÒal clavepara la adaptaciÛn hormonal al ayuno. EsacaÌda de leptina se asocia a cambios hor-monales dirigidos a ahorrar energÌa (en lafunciÛn gonadal, en hormonas tiroideas ydel crecimiento y en el sistema nerviosovegetativo), al tiempo que facilita la b˙s-queda de alimento (aumento de NPY,AgRP, disminuciÛn de CART y POMC),manteniendo un cierto nivel de estrÈs (ac-tivaciÛn del eje hipot·lamo hipofisoadreno-corticoideo) que permite la ingesta.G

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tribuyen directamente a la patofi-siología de la diabetes tipo 2, a travésde un mecanismo de lipotoxicidad.

LipotoxicidadLa acumulación de grasa en un te-jido puede producirse a partir delos propios ácidos grasos o a par-tir de glucosa que se transforma enácidos grasos durante el proceso delipogénesis. El mecanismo de lipo-toxicidad obedece, según parece, auna activación de la lipogénesis, másque a una disminución de la oxi-dación de ácidos grasos.

Nosotros investigamos el com-portamiento de SREBP1c, una molé-cula clave en el proceso de lipogé-

nesis. En presencia de insulina y glu-cosa, ese factor de transcripción in-duce el programa genético de la li-pogénesis y promueve la acumulaciónde triglicéridos. En el paciente obesono diabético, con resistencia a laacción de la insulina, los niveles deSREBP1c en el tejido adiposo se ha-llan rebajados; de ello pudiera in-ferirse que no se dé allí la acumu-lación de triglicéridos.

Hemos observado que el TNFa,la molécula que produce resisten-cia insulínica en el tejido adiposo,rebaja los niveles de SREBP1c. Sinembargo, cuando medimos los ni-veles de SREBP1c en el músculode los pacientes obesos, sus nive-

les se mantienen; cabe pensar, pues,que en estos individuos el músculoestá capacitado para desarrollar lalipogénesis y, en última instancia,producir lipotoxicidad.

En nuestra opinión, el grado deresistencia a la insulina dependede cada órgano. Expresado de otromodo, el organismo no constituyeun todo homogéneo ante la acciónde la insulina. Pudiera ocurrir que,en una primera fase, el paciente obesotuviera un problema de resistenciaen el tejido adiposo, pero no en elmúsculo, hígado o corazón. En unasegunda fase, los ácidos grasos sedepositarán en los órganos sensi-bles a la acción de la insulina, pro-duciendo lipotoxicidad y, con eltiempo, más resistencia a la hor-mona. El efecto de esta lipotoxici-dad en la célula beta pancreáticapodría impedir la secreción insulí-nica. Con ello, la asociación de ma-yor resistencia y menor secreción deinsulina podría desencadenar un sín-drome diabético en estados avanza-dos de lipotoxicidad.

Queda mucho por conocer sobreel mecanismo mediante el cual losácidos grasos producen lipotoxici-dad en un tejido. Cabe la posibili-dad de que la acumulación de tri-glicéridos en el músculo o en elcorazón dificulte su contractilidadpor razones biofísicas. Podría acon-tecer también que la acumulaciónde ácidos grasos aumente la sínte-sis de ceramidas, derivados lipídi-cos que desencadenan la apoptosisa través de la activación del óxidonítrico. Por último, la acción tó-xica de los ácidos grasos podría es-tar mediada por la formación deperóxidos, resultantes de un estrésoxidativo. La oxidación de un ex-ceso de ácidos grasos en las mito-condrias se asocia a un aumento enla producción de radicales libres quepueden dañar lípidos, proteínas yADN.

Lipotoxicidady resistencia a la insulinaEn 1963, los estudios de Randle pro-porcionaron una de las observacio-nes decisivas para entender el papelde los ácidos grasos en la resisten-cia a la insulina. Demostraron quelos ácidos grasos compiten con laglucosa a la hora de constituir elsubstrato de energía requerida por

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5. MODELO ESQUEMATICO de los cambios celulares experimentados en el tejido adiposodurante el desarrollo de la obesidad. En un estadio inicial, el tejido adiposo constade adipocitos pequeÒos y cÈlulas preadipocÌticas. En una segunda fase, los adipocitosaumentan de tamaÒo en paralelo con el incremento del depÛsito graso. Cuando crecenhasta alcanzar un determinado umbral, se produce una seÒal que indica la necesidadde un n˙mero mayor de adipocitos: se generan nuevos adipocitos pequeÒos (componentehiperpl·sico). A medida que progresa la obesidad, estos adipocitos pequeÒos crecen(componente hipertrÛfico). En ˙ltimo extremo, el tejido adiposo habr· llegado a su m·-xima expansiÛn, constituido por un n˙mero mayor de cÈlulas que han alcanzado sum·xima expansiÛn. En ese instante, el tejido adiposo segrega grandes cantidadesde TNFa y leptina; es resistente a la insulina y, por consiguiente, incapaz de almacenarm·s ·cidos grasos. AsÌ se facilita la lipotoxicidad.

PREADIPOCITO

Leptina TNFa

ACRP30

ADIPOCITO

3. Adipocitos hipertróficos y reclutamiento de nuevos adipocitos 4. Hipertrofia de adipocito

2. Preadipocitos e hipertrofia

de adipocitos1. Preadipocitos y adipocitos pequeños

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el músculo y el tejido adiposo. Nosreferimos al ciclo glucosa-ácidosgrasos. Randle y su equipo obser-varon que, cuando se administrabanácidos grasos, las células oxidabanla grasa a expensas de la oxidaciónde los hidratos de carbono; un fenó-meno que iba paralelo a una menorentrada de glucosa en el músculoestimulada por insulina.

Se comprobó más tarde que esteciclo era sólo uno de los numero-sos mecanismos de que se valían losácidos grasos para intervenir en elmetabolismo muscular de la glucosay la insulina. Las investigacionesrealizadas en pacientes diabéticostipo 2 a los que se les inyectó unainfusión de lípidos han demostradoque los niveles elevados de ácidosgrasos en sangre inhiben la activi-dad de la insulina, al reducir la en-trada de glucosa en la célula. Setrata de une efecto que podría es-tar mediado por una alteración delas moléculas transportadoras de glu-cosa; pensemos, por ejemplo, en latranslocación y síntesis del GLUT 4,el transportador de glucosa. Se hasugerido que la alteración en eltransporte de glucosa obedecería adefectos en fases iniciales de la ac-tividad de la insulina; se ha res-ponsabilizado en particular a laenzima fosfatidilinositol-3-quinasa(PI3-quinasa).

Entre otras moléculas relaciona-das con este proceso se mencionantambién el sustrato del receptor deinsulina (IRS-1) y proteína quinasa-C-theta. En cualquier caso, la lipo-toxicidad provoca defectos en lacascada de eventos que ocurren des-pués de activar el receptor insulí-nico, inhibe el transporte de glucosahasta el músculo y reduce la sínte-sis de glucógeno y metabolizaciónde la glucosa (glucolisis). En resu-men, los ácidos grasos pueden obs-truir el metabolismo de la glucosa.

Leptina¿Por qué la grasa se almacena ex-clusivamente en el tejido adiposo?En condiciones normales, el corazóny el músculo no necesitan acumulargrasa a modo de reservorio energé-tico. Cuando requieren energía, sepone en funcionamiento un procesode lipólisis, en virtud del cual el te-jido adiposo libera ácidos grasos queson utilizados en el músculo y el co-

razón. Pero, ¿por qué los ácidos gra-sos se acumulan en el tejido graso yno en el músculo?

La leptina, hormona fabricada enel tejido adiposo que regula la in-gesta de alimentos, el ciclo repro-ductor y diversos aspectos del gastoenergético, podría, sugieren R. H.Unger y su grupo, participar tam-bién en este mecanismo. En opi-nión de estos investigadores, la lep-tina impide la acumulación de grasaen otros tejidos al privilegiar laoxidación de ácidos grasos e inhi-bir la lipogénesis.

Se ha visto que, si aumentamoslos niveles de leptina, disminuye laconcentración de ácidos grasos enlas células beta del páncreas, lo quese asocia a una mejoría en la se-creción de insulina. También se hademostrado que la leptina puedeimpedir la acumulación de grasa enel hígado. En pacientes lipodistró-

ficos, que son resistentes a la in-sulina, no tienen tejido adiposo y,por tanto, carecen de leptina, la ad-ministración de leptina también re-vierte la acumulación de grasa enel hígado y mejora la sensibilidada la insulina.

Todos esos datos inducen a pen-sar que la leptina podría ser una hor-mona capaz de restringir la acu-mulación de grasa fuera del tejidoadiposo y mantener la sensibilidada la insulina. Algunas de estas ac-ciones de la leptina podrían reali-zarse a través de la caída de los ni-veles de SREBP1c e inhibición dela lipogénesis.

Ahora bien, puesto que los pa-cientes obesos presentan un exceso

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6. SEMEJANZAS ENTRE OBESIDAD Y LIPODISTROFIA. A la acumulaciÛn excesiva degrasa en el tejido adiposo deben las personas su obesidad. La lipodistrofia se caracterizapor la falta de desarrollo del tejido adiposo. Ambas enfermedades podrÌan parecerantagÛnicas. Sin embargo, comparten muchos puntos en com˙n: diabetes, dislipidemia,hÌgado graso y cardiopatÌa isquÈmica. El nexo que une ambas patologÌas pudiera ser laincapacidad de depositar grasa por saturaciÛn (caso de la obesidad) y por ausencia detejido adiposo.

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de leptina, resulta difícil conciliaresta observación con los efectos po-sitivos de la leptina, que evitan laacumulación de grasa en el músculoy en el hígado. Cabe la posibilidadde que los niveles de leptina se in-crementen para soslayar la lipoto-xicidad, aunque, dada la magnituddel problema, tal aumento resulteinsuficiente. Más probable parece,no obstante, que la acción de laleptina se encuentre bloqueada enpacientes obesos, de una forma si-milar al fenómeno de resistencia ala insulina. Si así fuera, al pacienteobeso podríamos considerarlo re-sistente a la insulina y a la leptina.

PrevenciÛn de la lipotoxicidadPara prevenir la lipotoxicidad se handiseñado tres estrategias: disminuirla ingesta de ácidos grasos e hi-

dratos de carbono, aumentar la ca-pacidad de almacenamiento del te-jido adiposo y, por fin, metabolizarlos ácidos grasos para que no se al-macenen. La primera, recomendadapor la mayoría de los médicos ex-pertos en obesidad, atañe a la dieta.La disminución de la ingesta denutrientes evita el exceso de grasa;en consecuencia, se previene la li-potoxicidad y se mejora la resis-tencia insulínica. Al paciente diabé-tico tipo 2 obeso se le aconsejaperder peso.

La segunda estrategia consisteen incrementar, a través de la adi-pogénesis, la capacidad de alma-cenamiento del tejido adiposo, demultiplicar el número de adipoci-tos. Parece que la resistencia del te-jido adiposo a la insulina se debeal tamaño de los adipocitos más que

a su número. Si distribuimos lamisma cantidad de grasa entre unnúmero mayor de células, bajanlos niveles de TNFa, se debilita laresistencia a la insulina y mejorala diabetes. En ello se funda el tra-tamiento de la diabetes tipo 2 contiazolidinedionas, fármacos queactúan sobre PPARg, un receptornuclear, y de ese modo promuevenla diferenciación de nuevos adipo-citos. Tras esa terapia se ha multi-plicado, en el tejido adiposo, elnúmero de células, aunque han vistodisminuido su tamaño.

La tercera opción consiste en po-tenciar la oxidación de ácidos gra-sos en las mitocondrias, para evi-tar su acumulación en la célula.Cuando un ácido graso entra en elmúsculo, las mitocondrias lo em-plean para sintetizar ATP, la mo-neda de cambio energética. Anteun exceso de ácidos grasos, las mi-tocondrias podrían encontrarse condificultades para oxidarlos; tenderíanentonces a acumularse causando li-potoxicidad.

Para evitar ese desenlace, podríareforzarse la capacidad oxidativa de

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RESISTENCIA INSULINICA EN TEJIDO ADIPOSO

ACTIVACION DE SREBP1c EN OTROS TEJIDOS

LIPOTOXICIDAD

HIGADOMUSCULO PANCREAS CORAZON

OBESIDAD

ACUMULO DE TRIGLICERIDOS

RESISTENCIA INSULINICA GENERALIZADA

SINDROME METABOLICO

ACIDOS GRASOSGLUCOSA

INSULINA

7. LA OBESIDAD, FACTOR CLAVE en elsÌndrome metabÛlico. La acumulaciÛn ex-cesiva de grasa en el tejido adiposo seasocia con la resistencia a la insulina ycon hiperinsulinemia. Con ese cuadro, dis-minuye la entrada de glucosa en los adi-pocitos y aumenta la lipolisis, permitiendola salida de ·cidos grasos desde el tejidoadiposo hacia el torrente circulatorio. Los·cidos grasos y la glucosa entran, enton-ces, en el m˙sculo, hÌgado, corazÛn y cÈ-lula beta pancre·tica, donde se acumulanen forma de triglicÈridos. La activaciÛn deSREBP1 en estos tejidos promueve la li-pogÈnesis. La acumulaciÛn de triglicÈridosen estos tejidos comporta una resistenciaa la insulina. Llegados aquÌ, se desarrollael sÌndrome metabÛlico.

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8. CICLO GLUCOSA-ACIDO GRASO.La entrada de ·cidos grasos en el m˙scu-lo obstruye la entrada y oxidaciÛn de laglucosa. En presencia de ·cidos grasos,el m˙sculo oxida este sustrato y oponeresistencia al efecto de la insulina sobreel metabolismo de los carbohidratos.

TEJIDO ADIPOSO

TRIGLICERIDOS

ACIDOS GRASOS

β OXIDACION

MUSCULO

GLUCOSA 6 P

PFK1

PDCPiruvato

Acetil-coA

GLUCOSA

GLI

CO

LISI

S

LIPOLISIS

TRANSPORTADORDE GLUCOSA

+

Page 8: Lipotoxicidad y Diabetes

las mitocondrias. El ejercicio cons-tituye la forma más fisiológica deoxidar ácidos grasos. Los fibratos(fármacos utilizados para reducir elnivel de triglicéridos) y la metfor-mina (remedio antidiabético) podríanaplicar esta estrategia para preve-nir la lipotoxicidad.

Car·cter morbosode la lipotoxicidad¿Es la lipotoxicidad una nueva en-fermedad? En cierto sentido, sí. Po-dría considerarse una enfermedadreciente vinculada a la epidemia deobesidad y diabetes de los últimosdecenios. Se ha desatado ésta no pormutaciones génicas, sino por cam-bios en los hábitos alimentarios yconductuales.

Las sociedades industrializadas tie-nen acceso a dietas hipercalóricas,ricas en grasa y carbohidratos, a cual-quier hora del día o de la noche. Adiferencia de sus antepasados, laspersonas ya no invierten esfuerzo al-guno en la recolección y la caza. Porotro lado, el sedentarismo se ha con-vertido en norma de las profesionesy del ocio. Si concebimos el ba-lance energético como una ecua-ción entre la ingesta y el gastoenergético, nos encontramos ahoraen una situación de balance posi-tivo energético. Este exceso deenergía se acumula de modo muyeficiente en forma de grasa, lo queequivale a obesidad, resistencia a lainsulina, diabetes y factores rela-cionados (hipertensión o enferme-dad cardiovascular). La asociaciónde estas enfermedades se conoce porsíndrome metabólico o síndrome X.

Ahora bien, pese a la presión am-biental hacia la obesidad, hay mu-chas personas delgadas. Los gené-ticos atribuyen ese carácter a lapresión de selección, operada a lolargo de miles de años, en favordel ahorro energético. Cuando losalimentos escaseaban, los indivi-duos capaces de extraer y acumu-lar la mayor cantidad de energíatenían más posibilidades de sobre-vivir. Así se iría seleccionando elpolimorfismo de los genes respon-sables. Los hábitos alimentarios sehan modificado desde hace unos de-cenios, intervalo temporal irrele-vante desde una óptica genética.Pero los genes que antes ejercíanun efecto positivo sobre la super-

vivencia se han convertido ahora enun problema.

En la interacción entre genesahorradores de energía y factoresambientales que facilitan el accesoa cantidades elevadas de energíase esconde la causa de la epidemiaactual de obesidad y diabetes. En

términos generales, no estamosgenéticamente preparados para unasituación de exceso de nutrientes.La lipotoxicidad no es más que elresultado de los efectos tóxicos dela grasa acumulada ante la inca-pacidad para disipar el exceso deenergía.

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Gema Medina-GÛmez, Christopher Lelliott y Antonio Vidal Puig trabajan en el de-partamento de bioquÌmica clÌnica de la Universidad de Cambridge. AllÌ investigan losmecanismos moleculares asociados con el desarrollo de la resistencia insulÌnica y suinfluencia en la diabetes mellitus. Medina se formÛ en el Instituto de InvestigacionesBiomÈdicas Alberto Sols, de Madrid. Lelliott prepara el doctorado. Vidal-Puig, que estu-diÛ en la Universidad de Granada, trabajÛ en la de Harvard hasta 1999. Dirige un la-boratorio de investigaciÛn clÌnica en Cambridge, subvencionado por la Wellcome Trust.

FATTY ACID INFUSION SELECTIVELY IMPAIRS INSULIN ACTION ON AKT1 AND PROTEIN KINASE CLAMBDA/ZETA BUT NOT ON GLYCOGEN SYNTHASE KINASE-3. Y. B. Kim, G. I. Shulman yB. B. Kahn en Journal of Biological Chemistry, vol. 277, p·gs. 32.915-32.922; 2002.

LIPOTOXIC DISEASES. R. H. Unger en Annual Review of Medicine, vol. 53, p·gs. 319-336;2002.

HUMAN OBESITY AND TYPE 2 DIABETES ARE ASSOCIATED WITH ALTERATIONS IN SREBP1 ISO-FORM EXPRESSION THAT ARE REPRODUCED EX VIVO BY TUMOR NECROSIS FACTOR-ALPHA.C. Sewter et al. en Diabetes, vol. 51, p·g. 1035-41; 2002.

ISOMER-DEPENDENT METABOLIC EFFECTS OF CONJUGATED LINOLEIC ACID: INSIGHTS FROM MOLE-CULAR MARKERS STEROL REGULATORY ELEMENT-BINDING PROTEIN-1C AND LXRALPHA.H. M. Roche et al. en Diabetes, vol. 51, p·gs. 2037-44; 2002.

Los autores

BibliografÌa complementaria

INSULINA

GLUCOSA

ACIDO GRASO

TRANSPORTADOR DE GLUCOSA Glut 4

Acyl CoA DAG Ceramidas

PKCθ

IRS1 IRS2

PI3K

TRANSPORTADOR DE ACIDOS GRASOS

9. LIPOTOXICIDAD Y RESISTENCIA A LA INSULINA. La entrada de ·cidos grasos en lacÈlula se asocia a un incremento de sus metabolitos Acyl Coa, DAG y ceramidas. Estosfactores activan la enzima proteÌna quinasa C, que, a su vez, inactiva los sustratos delreceptor insulÌnico (IRS) y anula la seÒal de la insulina mediada por la PI3quinasa. Elresultado final es la caÌda del transporte insulÌnico.