LINFOMAS AGRESIVOS - LDCGBLINFOMAS AGRESIVOS LDCGBTratamiento según grupos de riesgo

M t Ll M ñMarta Llanos MuñozHospital Universitario de Canarias

Caso 1

• Paciente mujer de 55 años AP DMNIDPaciente mujer de 55 años AP DMNID

• En Marzo 2010 acudió a la consulta de Ginecología por adenopatía inguinal derecha de 6 x 3 cmpor adenopatía inguinal derecha de 6 x 3 cm

• PAAF con citología compatible con LNH.

• Biopsia de la adenopatía: LNH difuso de células grandes B.

• No refiere síntomas B

• EF sin otros hallazgosg

• Análisis normal

• Estudio de extensión: sólo afectación inguinal• Estudio de extensión: sólo afectación inguinal

Caso 2

• Paciente de 71 años. Fumador, HTA, HBP,

• TC Julio 2008: grandes conglomerados adeno

áti l t i l bil tartrosis.

• Adenopatías cervicales

páticos laterocervicales bilate rales afectando todos los compartimentos, la mayor de 5 cm

de unos meses

• No refiere síntomas B

partimentos, la mayor de 5 cm

• Resto de estudio de extensión negativoo e e e s o as

EF sin otros hallazgos

• Análisis: LDH elevada

extensión negativo

Análisis: LDH elevada

Caso 3

• Paciente mujer de 36 años. AP: Fumadora IPA 9, trastorno bipolar, varias tentativas autolíticas.

I t 2011 i d t t ti t líti• Ingresa en agosto 2011 por riesgo de tentativa autolítica, cuadro depresivo secundario a dolor.

• 6 meses dolores generalizados en los 2 últimos meses más• 6 meses dolores generalizados, en los 2 últimos meses más intenso en región lumbar izda con irradiación a EEII

• Fiebre desnutrida anemia LDH elevada ECOG 4Fiebre, desnutrida, anemia, LDH elevada, ECOG 4

• TC: derrame pleural bilateral. Conglomerados adenopáticos que engloba aorta y troncos celíaco de 10 x 6 cm,que engloba aorta y troncos celíaco de 10 x 6 cm, retroperitoneal que destruye L2 y L3, en región de ilíaca externa de 6x 3 cm

• Quilotórax con citología pleural negativa

Caso 4

• Paciente mujer de 64 años. AP hipotiroidismo

11/11 d ió é did• 11/11: sudoración, pérdida de peso y lesiones óseas

• 12/11: Biopsias óseas• 12/11: Biopsias óseas lumbar y calota negativas

• 2/13 lesiones subcutáneas2/13 lesiones subcutáneas en cuero cabelludo y tiroides nodular, aumentado de tamaño LTD

• Biopsia LNHDCGB cutánea Múltiple afectación cutánea, tiroidea, ganglionar pulmonar

bcl6+, m.o. CD10+ ganglionar, pulmonar, ósea y dudosa renal

LDCGB Estudio de extensiónLDCGB. Estudio de extensiónDiagnóstico y estadificaciónDiagnóstico y estadificación

Biopsia escisional de un ganglio linfático completo

A áli i h f ió l h átiAnálisis: hemograma, función renal, hepática, proteinograma, inmunoglobulinas, LDH, β2 microglob

Serología: VIH, hepatitis B y C

TC C-TAP/ PET-TC

Biopsia +/- aspirado de médula ósea

FEVFEVAsesoramiento de fertilidad

Diagnóstico AP

IHQ í i CD45 CD20 d CD3• IHQ mínima: CD45, CD20, and CD3• IHQ recomendada: CD45, CD20, CD3, CD5, CD10,

bcl2 bcl6 IRF4/MUM1bcl2, bcl6, IRF4/MUM1• Subtipos CG, no CG. “Nivel IV Grado C”:

Al it d H “ ti d ”– Algoritmo de Hans “cuestionado”• CG: CD10+, o CD10- bcl6+ IRF4/MUM1-• No CG: bcl6-, o CD10-bcl6+ IRF4/MUM1+No CG: bcl6 , o CD10 bcl6 IRF4/MUM1

– Algoritmo Choi: añade GCTE1, FOXP1– Genotipo con micromatrices

• Reordenamiento MYC +/- bcl2 “double hit”Información pronóstica, no terapéuticaf p , p

Clasificación de los estadios Ann Arbor/Cotswolds

Estadio I Afectación de una única regiónEstadio I Afectación de una única región ganglionar o extraganglionar (IE)

Estadio II Afectación de dos o más regiones ganglionares en el mismo lado delganglionares en el mismo lado del diafragma o una extraganglionar y una o más regiones ganglionares al mismo lado del diafragmalado del diafragma

Estadio III Afectación de regiones ganglionares o extraganglionares a ambos lados del di fdiafragma

Estadio IV Afectación diseminada de uno o más órganos extraganglionares, con o sin afectación ganglionar

Criterio masa voluminosa X

Masa mayor de 10 cm, en mediastinomasa superior al 1/3 del diámetro ptorácico medido en D5-6

Síntomas B Fiebre, sudoración nocturna, pérdida de peso superior al 10% del peso corporalpeso superior al 10% del peso corporal en los 6 meses previos

Tratamiento según …

• Localizado vs avanzado: según si el tumor pueda o no ser abarcado en untumor pueda o no ser abarcado en un campo de radioterapia

• Grupos de riesgo: bajo intermedios alto• Grupos de riesgo: bajo, intermedios, alto

Factores pronósticos en LNHDCGB: IPIp

Ed d 60 Ajustado por edad ≤ 60 a• Edad > 60 a• Estadios III-IV• ECOG ≥ 2

Ajustado por edad ≤ 60 a• Estadios III-IV• ECOG ≥ 2• ECOG ≥ 2

• Nº áreas extraganglionares≥ 2

• ECOG ≥ 2• LDH elevadaaaIPI

• LDH elevadaSG a 5 años (%)SG a 5 años (%)

aaIPI

Bajo riesgo: 0Bajo riesgo: 0-1 7373Riesgo intermedio-bajo: 2 5151

Bajo riesgo: 0Riesgo intermedio-bajo: 1Riesgo intermedio alto: 2Riesgo intermedio-alto: 3 4343

Alto riesgo: 4-5 2626

Riesgo intermedio-alto: 2Alto riesgo: 3

NIVEL I GRADO A

R-IPI (Revisado, Rituximab)( , )

Ed d 60 • Inconveniente:• Edad > 60 a• Estadios III-IV• ECOG ≥ 2

• Inconveniente: pequeño nº de pacientes y no se ha• ECOG ≥ 2

• Nº áreas extraganglionares≥ 2

pacientes y no se ha contrastado.

• LDH elevadaSG a 4 años (%):

Bajo riesgo: 0Riesgo intermedio: 1-2

( )• Bajo riesgo: 94• Riesgo intermedio: 79

Alto riesgo: 3 o másg

• Alto riesgo: 55

Blood 2007; 109:1857.

Estadios localizados DefiniciónEstadios localizados. Definición

• Localizado• Localized

• Limited, very limited• Estadios iniciales

y

• Early stage

• Low stage• Low stageEstadios IEstadios II ni B ni bulkyEstadios II ni B ni bulkyIPI 0-1 bajo riesgo

30 40% del total de LBDCG30-40% del total de LBDCG

Factores pronósticosFactores pronósticos en el LDCGB localizado

NEJM 1998; 339: 21-6. JCO 2004; 22: 2982-4.

LDCBG avanzadoLDCBG avanzado

60-70%

IIB o bulkyIIB o bulky

III IV “ t d RT”III-IV “no entra en un campo de RT”

Distintos grupos de riesgo según el IPI

Tratamiento LDCGB = R CHOPTratamiento LDCGB = R-CHOP

Rituximab 375 mg/m2, 1ª infusión lenta, 2ª y sucesivas en 90 min

Ciclofosfamida 750 mg/m2

Ad i i i 50 / 2Adriamicina 50 mg/m2

Vincristina 1.4 mg/m2 (2 mg máximo)g/ ( g )

Prednisona 40-60 mg/m2, 100 mg x 5 días vo

R CHOP “consideraciones”R-CHOP consideraciones

• No reducir dosis, al menos dar el 75% de la Adriamicina las 1ª 12 semanas

• Profilaxis G-CSF1ª it i d i ( )– 1ª en situaciones de riesgo (mayores)

– 2ª siempre

• Neurotoxicidad grado 1, reducir VCR a 1 mg, si persiste supender (ileo)persiste supender (ileo)

R CHOP “consideraciones”R-CHOP consideraciones

Enfermedad voluminosa:

• Prefase: prednisona 100 mg/d unos díasPrefase: prednisona 100 mg/d unos días previos (VCR)

P ió d l li i l• Prevención y tto de la lisis tumoral: – Alopurinol

– Hidratación, alcalinizar

– Rasburicasa: a úrico > 7 5– Rasburicasa: a. úrico > 7,5

R CHOP en el LDCGBR-CHOP en el LDCGB

¿A todos? ¿Cuántos ciclos?

¿Cuándo dar radioterapia?

Hay algo más …..

¿R CHOP a todos?¿R-CHOP a todos?

CARDIOPATÍAFEV < 30%

Nivel IV Grado CFEV 30%

Adriamicina por Etopósido/ Gemcitabina

R CEPP ( b i ) i t jó• R-CEPP (procarbacina) en paciente jóvenes

• R-CEOP (vincristina) en > 60 años

• R-GCVP (gemcitabina días 1 y 8)

FEV 30-50%30 50%

• R-COMP (Adriamicina liposomal no pegilada)

Hematology 2009; 523. Hematology 2011; 506. JCO 2014; 282. Med Clin 2010;134:72-5 Leuk Lymphoma. 2014 Feb 24.

¿R CHOP a todos?¿R-CHOP a todos?

Linfoma primario mediastínico B

Compromiso respiratorio, SVCS. V i t LDCGBVariante LDCGB.

Adolescentes, adultos jóvenes.

R DA EPOCH i RT SLE 93% SG• R-DA-EPOCH sin RT, SLE 93% y SG 97% a 5 años.

• En marcha en niños y adolescentes• En marcha en niños y adolescentes (ClinicalTrials.gov number, NCT01516567).NCT01516567).

N Engl J Med 2013; 1408.

R-CHOP. Situaciones especiales

i• Ancianos• Inmunosuprimidos:p

– Infección VIH: TARGA– Postrasplante– Postrasplante

• Infección por VHB: tto y profilaxis• LinfomaTesticular: Nivel III Grado A

– Profilaxis SNC– Irradiación teste contralateral

N Engl J Med 2013; 1408. J Clin Oncol. 2011; 2766. Lancet Oncol 2011; 1258. Cancer. 2010; 4283

Profilaxis SNCProfilaxis SNC

L li i• Localizaciones: epidural, paranasal, más dudosas: mama ovario

• Menos evidente en la era Rituximab

dudosas: mama, ovario, m.o. c.grandes

• IPI alto riesgo ≥2 loc

• Afectación del SNC en torno a 2.2%• IPI alto riesgo, ≥2 loc

extraganglionares y LDH elevada

• Según IPI riesgo:

– Bajo: <1%elevada• 4-8 dosis de MTX it• MTX ev 3 3 5 g/m2 día

– Bajo: <1%

– Intermedio: 4%• MTX ev 3-3.5 g/m2 día

15, ciclos 2-4-6-8– Alto: 17%

N Engl J Med 2013; 1408. J Clin Oncol. 2011; 2766. Lancet Oncol 2011; 1258. Cancer. 2010; 4283

Tratamiento del LDCGB segúnTratamiento del LDCGB según factores de riesgog

Tratamiento: LDCGB localizados EI-II bajo riesgo, favorableEI II bajo riesgo, favorable

ó 0 i í i ”b lk ”Jóvenes aaIPI 0: sin síntomas B ni ”bulky” :• R-CHOP X 6 sin RT (MInT)

Nivel I Grado A

• NCCN: R-CHOP X 3 + RT– Resultados similares a largo plazo CHOP x 3 + RT vs esu tados s a es a a go p a o C O 3 s

CHOP x 8 ciclos. – Fase II con R + R-CHOP x 3 + RT en mIPI=1 (60 p)– ¿Según toxicidad?Nivel III Grado B

Lancet Oncol. 2011 :1013. An Oncol 2013; 561. JCO 2008; 2258. NCCN 2014

RT en el LBDCG localizado preRRT en el LBDCG localizado preR

¿Beneficio de RT?

Todas las edades

No beneficio de RT

< 60 años• CHOP x 3 + RT vs CHOP x 8

– Si a los 5 años• ACVBP vs CHOP x 3 + RT

peor

– No más de 5 años

• CHOP x 8 +/- RT

p

> 60 años

• CHOP x 4 +/ RT sin/

– Sólo beneficio en SLE• CHOP x 4 +/- RT sin

diferencia

N E l J M d 1998 21 NE lJ M d 2005 1197 JCO 2004 3032 JCO 2007 787

La radioterapia ofrece buen control local pero cambia el patrón de recidiva, sigue siendo la enfermedad sistémica el mayor problema

N Engl J Med 1998;21.NEnglJ Med 2005; 1197. JCO 2004; 3032. JCO 2007; 787.

Tratamiento: LDCGB localizados EI-II bajo riesgo, favorableEI II bajo riesgo, favorable

En marcha ensayo 2004-2 FLYER DSHNHL ClinicalTrials.gov number NCT00278421

• Jóvenes– EI-II no bulky, aaIPI=0y– R-CHOP-21 x 6 vs 4 ciclos + 2 dosis de R-21

Tratamiento: LDCGB localizados EI-II desfavorablesEI II desfavorables

Jóvenes aaIPI 1 o aaIPI 0 bulky:

• R-CHOP X 6 con RT sobre área bulky (MInT)R CHOP X 6 con RT sobre área bulky (MInT)

Bulky factor adverso a pesar de recibir RT

Nivel II Grado B

• R-ACVBP > R-CHOP x 8 (GELA)

Nivel II Grado B

Lancet Oncol. 2011: 1013. Lancet 011; 1858. An Oncol 2013; 561. NCCN 2014

RT área bulky en LDCGB l li d d f bllocalizado desfavorable

( )2004-3 UNFOLDER (DSHNHL): NCT00278408• < 60 años• IPI=1, IPI=0 bulky > 7.5 cm• 6 x R CHOP 21 vs R CHOP 14• 6 x R-CHOP-21 vs R-CHOP-14• 2ª aleatorización en bulky/extraganglionar: RT

vs no RT• Cerrado tras análisis interino: sugiere g

beneficio de la RT

JCO Feb 2014

Tratamiento: LDCGB avanzado

60-80 años

• R-CHOP x 8 ciclos. Tratamiento estándar

Nivel I Grado A

Si RC t 4 i l 6 d fi i t NCCNSi RC tras 4 ciclos, 6 pueden ser suficientes NCCN

Nivel II Grado B

Jóvenes aaIPI ≥2: “Sin tto estándar”

• R CHOP 6 8 ciclos SG a 5 a < 50%• R-CHOP 6-8 ciclos. SG a 5 a < 50%

Nivel III Grado BN Engl J Med. 2002;346(4):235. J Clin Oncol.2006;24(19):3121.Lancet Oncol.2008;9(2):105. Blood. 2010;116(12):2040. An Oncol 2013; 561. NCCN 2014

RT sobre bulky en el LDCGB avanzado

• RT de consolidación sobre área “bulky” sin beneficio demostrado.

Nivel III Grado C

• ¿RT en función de la respuesta por PET?¿ p p

R-CHOP-14x6+Rx2

JCO, Feb 2014

11 (23%) de 47 recibieron RT en área bulky no planeada, violación de protocolo

RT según PET en LDCGB avanzado

CO 60 CO• RICOVER-60 vs RICOVER-noRT:– Pacientes con PET negativo en áreas bulky– Sin diferencias en SLE,SLP, SG a 3 años.– “Pocos pacientes”

• Ensayo OPTIMAL60 (DSHNHL): Elderly Patients With CD20 Aggressive B-Cell Lymphoma by anOptimised Schedule of the Monoclonal Antibody Rituximab, Liposomal Vincristine, and PET Reduction of Therapof Therapy.– Si PET negativo en área bulky no RT

Tratamiento del LDCGBTratamiento del LDCGB

Futuro:

R-CHOP Combinaciones R-CHOP y RT

Futuro:• Mejor tratamiento• Selección

Aumento de dosisAumento de dosis

D i d RR CHOPCHOP 1414 I t ifi ióDosis densa: RR--CHOPCHOP--1414• Dos estudios fase III:• 1682 pacientes

Intensificación:•• RR--ACVBP vs RACVBP vs R--CHOPCHOP:

mejor sv, mayor toxicidad• 1682 pacientes• Edad 18-80 años• Estadio IA-IV

mejor sv, mayor toxicidad•• RR--MegaCHOEPMegaCHOEP vs Rvs R--

CHOEPCHOEP--1414: sin diferenciasEstadio IA IV• IPI 0-5 • TASPE:

–– CHOP+/CHOP+/-- R 8 vs 6 ciclos + R 8 vs 6 ciclos + TASPETASPE (SWOG S9704) >

Sin diferencias en SVNingún subgrupo se

TASPE TASPE (SWOG S9704) > SLE, igual SG. *Subgrupo no estratificado IPI 4-5 > SG

beneficia –– RR--HDT vs RHDT vs R--CHOPCHOP--1414: sin diferencias, mayor toxicidadto c dad

Lancet 2013; 1817. Lancet Oncol 2013; 525. Lancet 2011; 1858. Lancet O 2012; 1250. NEJM 2013; 1691. AJSP 2014; 494. ASCO 2011

Opciones de mejora al R-CHOP-21Opciones de mejora al R-CHOP-21

• QT según genotipo/fenotipo: en marcha– RR--CHOPCHOP--21 vs R21 vs R--DaEPOCHDaEPOCH: estudio de respuestas p

según genotipo (CALGB)

–– BortezomibBortezomib--RR--CHOPCHOP Fase II mejora los linfomasBortezomibBortezomib RR CHOPCHOP, Fase II, mejora los linfomas no CG, en marcha Fase III vs R-CHOP

M t i i t R i b fi i• Mantenimiento: con R sin beneficio JCO 2006; 3121. JCO 2007; 8011.

R t PET h• Respuesta precoz por PET: ensayos en marcha LNH 07-3B, GAINED (GA101), MSKCC 08-026

Caso 1

• Paciente mujer de 55 años. AP: DMNID

• En Marzo 2010 acudió a la consulta de Ginecología por adenopatía inguinal derecha de 6 x 3 cm

• Biopsia de la adenopatía: LNH difuso de célulasBiopsia de la adenopatía: LNH difuso de células grandes B.

• No refiere síntomas B ECOG 0• No refiere síntomas B. ECOG 0

• LDH normal

• Estudio de extensión: sólo afectación inguinal

• LDCGB EIA, aaIPI 0, bajo riesgo, , j g

Caso 1

55 ñ LDCGB55 años, LDCGB EIA, aaIPI 0 RC

R-CHOP x 6

SEE a 4 años

ciclos

Caso 2

• Paciente de 71 años Fumador 1 p/día HTAPaciente de 71 años. Fumador 1 p/día, HTA, dislipemia, HBP, artrosis.

d í l d• Adenopatías cervicales de unos meses

• Análisis: LDH elevada

• TC Julio 2008: G d l d d áti l tGrandes conglomerados adenopáticos laterocervicales bilaterales afectando a todos loscompartimentos, la mayor de 5 cm

• LDCGB EIIA IPI 2 riesgo intermedio bajoLDCGB EIIA, IPI 2, riesgo intermedio bajo

Caso 2

LDCGB EIIA, IPI 2, riesgo

R-CHOP-21 x 6 ciclos con , g

intermedio bajo

profilaxis 1ª G-CSF

RC clínica tras 1º ciclo

ILE de 2 años

Caso 2

• 73 años: 8/10: 1 mes con ganglio cervical derecho

• EF Adenopatía cervical alta derecha de 2 cm, por encima de la biopsia

• TC: . Adenomegalias laterocervicales bilaterales, 2,6 cm dcho y 1,8 cm izquierdo, y , q

• Biopsia LDCGB, e. extensión negativo

• R GEMOX alcanzando RC seguido de RT cervical• R-GEMOX alcanzando RC seguido de RT cervical

• SEE a 3.5 años

Caso 3

P i j d 36 ñ AP T bi l i• Paciente mujer de 36 años. AP: Trastorno bipolar, varias tentativas autolíticas.

• Fiebre desnutrida quilotórax anemia LDH elevada ECOG 4Fiebre, desnutrida, quilotórax, anemia, LDH elevada, ECOG 4• TC: derrame pleural bilateral. Conglomerados adenopáticos

que engloba aorta y troncos celíaco de 10 x 6 cm, destruye L2 y L3, en región de ilíaca externa de 6x 3 cm

• Laminectomia L2-L3 y artrodesis transpedicular D12-L1-L4 y L5 (Pathfinder) AP: LDCGBL5 (Pathfinder). AP: LDCGB

• BMO negativa

• LDCGB Estadio IIB bulky aaIPI2 riesgo• LDCGB Estadio IIB, bulky, aaIPI2, riesgo intermedio-alto

Caso 3

• 36 años, LDCGB Estadio IIB, bulky, aaIPI2

• R CHOP x 8 ciclos con profilaxis 1ª G CSF• R-CHOP x 8 ciclos, con profilaxis 1ª G-CSF, dieta de quilotórax los 3 primeros ciclos

• Sin retrasos, salvo en el 8º (boda 14-2-12)

• Enfermedad residual retroperitonealEnfermedad residual retroperitoneal

• PET negativo

Caso 3

• Enero 2014: SEE a 3.5 años

Caso 4

P i j d 64• Paciente mujer de 64 años

• ECOG 2• ECOG 2• 11/11: Sudoración,

pérdida de peso fiebrepérdida de peso, fiebre• LDH elevada• 2/13: múltiple afectación• 2/13: múltiple afectación• Biopsia cutánea bcl6+,

ósea CD10+ Múltiple afectaciónósea CD10+• LDCGB Estadio IVB, IPI 5,

alto riesgo

Múltiple afectación cutánea, tiroidea, ganglionar, pulmonar, ósea y dudosa renalg ósea y dudosa renal

Caso 4

R CHOP 8 t 2013• R-CHOP x 8 en agosto 2013• Ac. Zoledrónico, profilaxis

G-CSF 2ª• PET 9/13: captaciones del

2º arco costal izquierdo (SUVmáx 5 81) y en la(SUVmáx. 5.81) y en la porción superior de la vertiente sacra del hueso ilíaco izquierdo (SUVmáxilíaco izquierdo (SUVmáx. 4.05), desaparición del resto. Dudosa hepáticaE RMN h áti• Eco y RMN hepática: imagen alargada hipoecoica, hipovascular

PET 12/13: sin cambios en las óseas, resto sin ,captaciones patológicas

LINFOMAS AGRESIVOS - LDCGBTratamiento según grupos de riesgoTratamiento según grupos de riesgo

Bajo riesgo, aaIPI0, IPI0-1

• R-CHOP-21 x 6 ciclos [I,A]Radioterapia área bulky

• Si en localizado• R-CHOP-21 x 3 + RT

Desfavorable:

• R-CHOP-21 x 8 ciclos [I,A]

• 6 ciclos si RC al 4º• ¿Según PET?

• R-ACVBP

Muchas graciasMuchas gracias