Leucemia Linfática Crónica 2008: Actualización del Diagnóstico y Tratamiento Isidro Jarque...
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Leucemia Linfática Crónica 2008: Actualización del Diagnóstico y
Tratamiento
Isidro Jarque
Servicio de Hematología
H. U. La Fe
10 de julio de 2008
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Introducción
• Leucemia más frecuente (30-40% del total)
• Mayor incidencia con la edad y en países
occidentales
• Edad mediana: 70 años (30% < 55 años)
• Ligero predominio masculino (1,5:1)
• Factores genéticos: LLC familiar
• Curso clínico heterogéneo
• La mayoría (85-90%) se diagnostican en estadio A
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Diagnóstico
• Morfología característica en extensiones de sangre– LLC típica: > 90% son linfocitos de pequeño
tamaño, con cromatina en grumos, sin nucleolos y escaso citoplasma.
– LLC atípica: 10-54% de prolinfocitos (PL-LLC) o > 15% de linfocitos con características linfoplasmocitoide y núcleos hendidos
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Diagnóstico
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Diagnóstico
• Inmunofenotipo: positividad para CD5, CD19, CD20, y CD23. CD79b -/+ débil, FMC7 -/+ débil, IgS + débil.
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Diagnóstico
Sistema de puntuación de Matutes
Marcador Puntuación 1 0
Smlg CD5 CD23 FMC7 CD22/CD79b
Débil FuertePositivo NegativoPositivo NegativoNegativo Positivo Débil Fuerte
LLC > 3, otras neoplasias linfoides B < 3
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Consideraciones Diagnósticas
• Diagnóstico cada vez más precoz (80% en estadio A), incluso sin linfocitosis (3% de la población > 40 años tiene LMSI).
• Pacientes más jóvenes (20-30% menores de 60 años): mayor implicación médica, psicológica y administrativa.
• Extremos del espectro:– Linfocitosis monoclonal benigna: estadio A(0) con <
30x109/L (CD38-).– Al menos el 50% de los pacientes, incluidos los
diagnosticados en estadio A(0) requieren tratamiento. La mayor parte mueren por su LLC o por complicaciones relacionadas con el tratamiento.
Rawstron et al. Blood 2002
Hoffbrand & Hamblin. Leuk Res 2007
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Pronóstico de la LLC
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Factores PronósticosClásicos
Estadio clínico
Binet
Rai
Patrón de infiltración medular
Leucocitos (109/L)
Prolinfocitos (%)
Tiempo de duplicación linfocitaria
Favorable Desfavorable
A
0
No difuso
50
10
> 1 año
B, C
I, II, III, IV
Difuso
> 50
> 10
1 año
Factor
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Estadios Clínicos
Definición
Linfocitosis en sp
Linfocitosis + adenopatías
Linfocitosis + hepato y/o espleno
Linfocitosis + anemia (Hb < 11 g/dL)
Linfocitosis + trombocitopenia (plaq < 100 x 109/L)
Estadio
0
I
II
III
IV
Supervivencia
> 120
85
60
24
24
Clasificación de Rai
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Definición
< 3 regiones ganglionares afectas
Sin citopenias
3 regiones ganglionares afectas
Sin citopenias
Anemia (Hb < 10 g/dL) o
Trombocitopenia (< 100 x 109/L)
Estadio
A
B
C
Supervivencia
> 120
50
24
Estadios Clínicos
Clasificación de Binet
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Estado mutacional IgVH
Citogenética
LDH y 2microglobulina
CD38
ZAP-70
Favorable DesfavorableFactor
RecientesFactores Pronósticos
Mutado
Normal, del 13q14
Normales
Negativo
Negativo
No mutado
del11q, del 17p13
Elevados
Positivo
Positivo
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Hamblin TJ, et al. Blood 1999
Estado Mutacional de IGVH
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CD38
•Facilidad de determinación por citometría de flujo
• Varios umbrales de positividad (5, 7, 20, 30%)
• Expresión variable a lo largo del tiempo
• Valor pronóstico independiente de IgVH en varias series
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Damle R et al. Blood 1999
Correlación IGVH-CD38
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ZAP-70
• Tirosíncinasa presente en los linfocitos T y ausente o baja en
los linfocitos B
• Presente en la mayoría de las LLC no mutadas
• Múltiples técnicas de estudio
• Citometría de flujo
• PCR cuantitativa
• Necesidad de estandarización (discordancias: 8-25%)
• Variabilidad escasa en el tiempo
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Montserrat, E. Hematology 2006:279-84
Expresión de ZAP-70 detectada por citometría de flujoSupervivencia libre de progresión
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Montserrat, E. Hematology 2006:279-84
Expresión de ZAP-70 detectada por citometría de flujoSupervivencia global
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Normal
100
80
60
40
20
0
17p del 11q del +12q
13q del
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15Años
Alteraciones citogenéticas por FISH y supervivencia global en LLC
Su
per
vive
nci
a %
Döhner et al. N Engl J Med 2000
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Tratamiento de la LLC
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Consideraciones Previas
• A pesar de los avances en el tratamiento, ninguna modalidad terapéutica aumenta la supervivencia global de los enfermos.
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Supervivencia libre de progresión
0 1 2 3 4 50
25
50
75
100
Po
rce
nta
je
Years
F
C
P < 0,0005
FC
Cavotsky et al. Lancet 2007
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Supervivencia global
0 1 2 3 4 50
25
50
75
100
Po
rce
nta
je
Years
F
FC
C
Cavotsky et al. Lancet 2007
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![Page 25: Leucemia Linfática Crónica 2008: Actualización del Diagnóstico y Tratamiento Isidro Jarque Servicio de Hematología H. U. La Fe 10 de julio de 2008.](https://reader036.fdocuments.mx/reader036/viewer/2022062315/5665b4371a28abb57c9011b6/html5/thumbnails/25.jpg)
Cuestiones Previas
– ¿Sigue vigente el “esperar y ver” en los pacientes con características de mal pronóstico [p.ej. del(17p)]?
– ¿Cuál es el mejor tratamiento de primera línea?– ¿Deben tratarse todos los pacientes por igual?– ¿Cuál es el papel del TPH?
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¿Tratamiento Inicial o Diferido?
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CLL Trialist Group, J NCI 1999
¿Tratamiento Inicial o Diferido?
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Cuándo iniciar tratamiento en la LLC
• Estadio B voluminoso y estadio C.
• Estadio A sintomático o progresivo.
• Citopenias inmunes mal controladas.
• La presencia de uno o más factores de mal pronóstico no debería influir en el momento de iniciar tratamiento (estudio CLL1).
Dighiero et al. N Engl J Med 1998
Binet et al. Blood 2006
Bergmann et al. ASH 2007
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Criterios de indicación de tratamiento (IWCLL/NCI-WG)
• Insuficiencia medular, anemia o trombocitopenia progresivas
• Esplenomegalia palpable (> 6 cm) o sintomática
• Adenopatías voluminosas (> 10 cm), progresivas o sintomáticas
• Linfocitosis progresiva ( > 50% en 2 meses o TDL < 6 meses)
• Síntomas de enfermedad:
– Pérdida de 10% de peso en 6 meses
– Fiebre (t 38ºC) 2 semanas sin evidencia de infección
– Sudoración nocturna 1 mes sin evidencia de infección
Hallek M et al. Blood 2008;111:5446-56
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¿Qué tratamiento elegir?
• Características del paciente.
• Características del tratamiento.
• Características de la enfermedad.
Shanafelt & Kay. ASH Educational Book 2007
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Características del Paciente
• Edad y comorbilidad.– Esperanza de vida >2 años: el objetivo es
aumentar la SLP y la SG.– Esperanza de vida <2 años: el objetivo es
mejorar los síntomas y minimizar la toxicidad.• Función renal disminuida: ajustar la dosis de
fludarabina.• Prueba de Coombs positiva: evitar la fludarabina
sola.• AHAI activa: tratar la AHAI antes de plantearse un
tratamiento específico para la LLC.Dearden et al. Blood 2008
Shanafelt & Kay. ASH Educational Book 2007
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Características del Tratamiento
• La fludarabina aumenta la respuesta y la SLP pero no la SG frente a clorambucil.
• La combinación FC aumenta la respuesta y la SLP pero no la SG frente a fludarabina , aunque sí parece más tóxico.
• El alemtuzumab aumenta la respuesta y la SLP pero no la SG frente a clorambucil.
• El esquema FCR podría aumentar la respuesta, la SLP y la SG frente a fludarabina y FC (control histórico). Pendiente de estudio aleatorizado.
Rai et al. N Engl J Med 2000
Catovsky et al. Lancet 2007
Hillmen et al. J Clin Oncol 2007
Keating et al. J Clin Oncol 2005
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Características de la Enfermedad
• Los pacientes con del(17p) responden mal y durante poco tiempo a clorambucil, fludarabina o FC; responden mejor a alemtuzumab.
• Los pacientes con del(11q) responden algo mejor a clorambucil, fludarabina o FC, pero durante poco tiempo. No responden bien al auto-TPH. Suelen cursar con adenopatías de gran tamaño.
• Los pacientes con adenopatías >5 cm responden mal a alemtuzumab.
Grever et al. J Clin Oncol 2007
Moreton et al. J Clin Oncol 2005
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Casos Especiales (I)
• Los pacientes con esperanza de vida <2 años:
– Clorambucil en monoterapia.
– Fludarabina en monoterapia en caso de falta de respuesta, ajustando las dosis de forma libre, pero ¡OJO!
– Otros (rituximab, lenalidomida, ofatumumab, etc.).
Eichhorst et al. ASH 2007
Catovsky et al. Lancet 2007
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Casos Especiales (II)
• Los pacientes con del(17p):
– Ensayo clínico.– Alemtuzumab en primera línea y TPH alogénico
si <65 años.– Metilprednisolona a altas dosis, CamPred, R-
CHOP si adenopatías > 5 cm.– Otros (flavopiridol, lenalidomida, ofatumumab).
Caballero et al. Clin Cancer Res 2005
Moreton et al. J Clin Oncol 2005
Chanan-Khan et al. J Clin Oncol 2006
Byrd et al. Blood 2007
Coiffier et al. Blood 2008
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Casos Especiales (III)
• Citopenias autoinmunes activas:– Prednisona.– Ciclosporina, azatioprina, etc.– Rituximab.– Alemtuzumab.– (R-)COP.
• Síndrome de Richter:– R-CHOP (ojo con las citopenias) seguido de ATSP.– R-ESHAP (mucho ojo con las citopenias) seguido de
ATSP.– OFAR (oxaliplatino, fludarabina, ara-C, rituximab).– TPH alogénico.
Tsimberidou et al. J Clin Oncol 2008
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Otras Consideraciones
• Riesgo elevado de segundas neoplasias:– Cutáneas.– Otras.
• Riesgo de infecciones (50% de las muertes):– Cuidado en pacientes mayores, diagnosticados en
estadio B/C y con IgVH no mutada.– IgIV en casos de hipogammaglobulinemia e infecciones
de repetición.– Antibióticos rotatorios en pacientes con bronquiectasias.– Profilaxis frente a Pneumocystis jiroveci en pacientes
tratados con fludarabina o alemtuzumab.– Profilaxis/tratamiento anticipado frente a CMV en
pacientes tratados con alemtuzumab.
Shanafelt et al. Ann Intern Med 2006Francis et al. Cancer 2006
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Papel del TPH en la LLC
![Page 39: Leucemia Linfática Crónica 2008: Actualización del Diagnóstico y Tratamiento Isidro Jarque Servicio de Hematología H. U. La Fe 10 de julio de 2008.](https://reader036.fdocuments.mx/reader036/viewer/2022062315/5665b4371a28abb57c9011b6/html5/thumbnails/39.jpg)
Montserrat E, Hematol Oncol Clin N Am 2004; 18:915–26.
Auto-TPH (n = 122)
Alo-TPH (n = 38)
0 2 4 6 8 10 12 14 16 18Años
0
0.2
0.4
0.6
0.8
1
Pro
bab
ilid
ad
Recidiva tras TPH en LLC
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Montserrat E, Hematol Oncol Clin N Am 2004; 18:915–26.
Alo-TPH (n = 46)
Auto-TPH (n = 139)
0 2 4 6 8 10 12 14 16 18Años
0
0.2
0.4
0.6
0.8
1
Pro
bab
ilda
dSupervivencia Libre de Eventos
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Inconvenientes del alo-TPH
Mortalidad a corto plazo elevada sin una adecuada selección de pacientesEnfermedad activa y voluminosaComorbilidades
Infecciones Un problema de larga duración
EICH crónicaDeseable, por su asociación con supervivencia libre de progresiónFuente de elevada morbilidad y mortalidad a largo plazo
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Propuesta de consenso del EBMT: Indicaciones de alo-TPH en LLC
1 El alo-TPH es un procedimiento de eficacia probada en pacientes con LLC de alto riesgo
2 El alo-TPH es una opción razonable para pacientes jóvenes con:– Ausencia de respuesta o de corta duración (<12 m) tras un
tratamiento con análogos de las purinas– Recidiva <24 m después de un tratamiento con análogos de
las purinas o auto-TPH y genética de riesgo– Indicación de tratamiento (Cheson, 1996) y mutación de p53
3 Otras indicaciones y la estrategia óptima de TPH deben determinarse en estudios prospectivos
Dreger P et al. Leukemia 2007; 21:12-17
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Nuevos Agentes
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Nuevos Agentes
• Lumiliximab (anti-CD23)• Ofatumomab (Humax-CD20)• Bendamustina• Lenalidomida• Flavopiridol (inhibidor de la ciclincinasa)• Forodesina
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Ensayos/Estudios
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Ensayos Clínicos
• RFC en 1ª línea• R-CHOP-A en 2ª línea• Forodesina (Fase I) en 2ª-3ª línea
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Estudios Observacionales
• Complicaciones infecciosas en pacientes con LLC que inician terapia antileucémica