LesiónSustanciaBlancaDEMENCIA

Rol de lesión de sustancia blanca (LSB) en el deterioro cognitivo y demencia

Jornada con servicio de Neurología

de Clínica Internacional

14 de abril de 2015, Lima-Perú

Nilton Custodio

Instituto Peruano de Neurociencias

[email protected]

Agenda

• Incidencia y prevalencia de LSB.

• Algunos aspectos en fisiopatología de LSB.

• Evidencia de LSB en imágenes cerebrales.

• Estudios de seguimiento longitudinal de LSB.

• LSB y relación con deterioro cognitivo/demencia.

• LSB como objetivo de prevención y tratamiento.

Leucoaraiosis o lesión de sustancia blanca debido a enfermedad de pequeños vasos(LSB)

• Leucoaraiosis: Hachinsky, 1986. Cambios en SB cerebral hemisférica

debido a enfermedad de pequeños vasos.

• Leucoaraiosis: Hipodensidad en TC, Hiperintensidad en T2/FLAIR.

• Diversas denominaciones:

– Anormalidades de sustancia blanca.

– Cambios de sustancia blanca.

– Hiper-intensidades de sustancia blanca (WMH).

Weller RO. et al. Brain Pathology 2015;25: 63-78

Infartos lacunares y espacios peri-vasculares dilatados pueden ser confundidos con LSB

Weller RO. et al. Brain Pathology 2015;25: 63-78

Espacios peri-vasculares dilatados, asociados a HIC debido a AAC

Prevalencia de infarto cerebral silente

– 5.8-17.7% basado en IRM en estudios de población.

– Relacionado a la edad: Estudio Framingham

• 5ta y 7a década 10%

• 8a década 17%

• 9a década 30%

– Localización de Lesión

• Ganglio basal 52%

• Otras áreas subcorticales 35%

• Áreas corticales 11%

Gorelick PB. et al. Stroke 2011;42: 2672-2713

Prevalencia de LSB depende de la población estudiada

Estudio Tipo de estudio Prevalencia

Helsinki Ageing StudyPoblación de 55-85 años de edad, sin enfermedades neurológicas y psiquiátricas.

39%

Austrian Stroke Prevention StudyPoblación de 65-75 años de edad, con exclusión de diagnóstico de demencia, y con MMSE < 15.

45%

Cardiovascular Health StudyBasado en población, en mayores de 60 años de edad.

96%

Rotterdam Scan StudyBasado en población, en mayores de 60 años de edad.

95%

Prins ND & Scheltens P. Nat Rev Neurol 2015;11: 157-165

Prevalencia de al menos un tipo de LSB en estudios de casos y controles y frecuencia de localización de LSB

Población estudiada Prevalencia de LSB LSB en ganglios basales

Demencia vascular 100% 96%

Enfermedad de Alzheimer 100% 89%

Demencia con cuerpos de Lewy 100% 85%

Controles 92% 73%

Barber R. et al. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1999;67: 66-72

Distribución de grados de LSB en IRM en 3301 individuos del Cardiovascular Health Study (CHS)

Longstreth WT Jr. Stroke 1996;27: 1272-1282

LSB es más frecuente en mujeres después de los 70 años de edad y se incrementa con la edad en el CHS


Relación entre PAS y grado de LSB ajustado para 75 años de edad en el CHS


Distribución de LSB según edad y sexo en pacientes con AIT y stroke de acuerdo a TC e IRM cerebral

Simoni M. et al. Neurology 2012;79: 1215-1222

Aparente mayor frecuencia de LSB en mujeres según edad, se explica por mayor probabilidad de muerte prematura en hombres con LSB.

Agenda







Dos subtipos de enfermedad vascular cerebral generan la mayor proporción de injuria vascular cerebral

Ateroesclerosis - Grandes Vasos: Dislipidemia, factores inflamatorios

Arterioloesclerosis - Pequeños vasos: Hipertensión, Diabetes

La injuria vascular cerebral en grandes arterias

La injuria vascular cerebral en pequeñas arterias

Infarto Completo

Infarto Incompleto

Oclusión Laguna Estado Lacunar

HipoperfusiónLesión

Sustancia Blanca

Enfermedad de Sustancia Blanca

(Síndrome Binswanger)

Diversos grados de compromiso cognitivo antes de demencia vascular

Desorden Cognitivo Vascular

Incremento del compromiso cognitivoCerebro

en Riesgo

Demencia

Criteriosde

TCV

Criteriosde DV

Factor Riesgo

Vascular

Enfermedad Vascular Cerebral

Injuria Vascular Cerebral

Diversos sub-tipos de desorden cognitivo vascular

OclusiónGrandes Arterias

OclusiónPequeñas Arterias

OclusiónIncompleta Arterias

EpisodiosHipotensivos

INFARTOCORTICAL

INFARTOSLACUNARES

LESIONES DESUSTANCIA BLANCA

Desorden Cognitivo , Demencia , Desorden no cognitivo (Depresión)

ATROFIACEREBRAL

D post S

DMI DVISC

ESB

LSB es heterogénea, habitualmente refleja diversos grados de pérdida axonal y de mielina


Pérdida axonal Desmielinización


Pérdida axonal Desmielinización

LSB es heterogénea, habitualmente refleja diversos grados de pérdida axonal y de mielina

Riesgo relativo de la duración de hipertensión arterial y LSB según IRM en 2 estudios prospectivos

LSB y categorías por edad

Zoetermeer Study Rotterdam Study

No HTA < 20 años > 20 años No HTA < 5 años > 5 años

Subcortical

60-70 1.3 10.7 23.5 7.4 20.5 13.2

70-80 8.6 21.9 15.0 16.7 17.4 41.7

80-90 31.3 35.7 23.5 47.4 59.1 52.5

Total 6.6 17.6 18.9 17.4 28.1 38.3

Periventricular

60-70 1.7 5.3 20.6 5.5 15.4 9.4

70-80 22.8 20.3 31.7 14.3 17.1 31.7

80-90 58.8 57.1 29.4 47.4 43.5 51.3

Total 13.9 16.3 27.9 15.5 22.7 33.7

De Leeuw FE. et al. Brain 2002;125: 765-772

. .

. .

HTA y progresión de LSB en población general

Verhaaren BFJ. et al. Hypertension 2013;61: 1354-1359

Hipertensos no tratados, no controlados tienen significativamente mayor progresión de LSB

Verhaaren BFJ. et al. Hypertension 2013;61: 1354-1359

Agenda







IRM es superior a TC para detectar LSB menores

Wahlund LO. et al. Stroke 2001;32: 1318-1322

IRM en T2/FLAIR es más sensible para detectar LSB a nivel parieto-occipital e infratentorial

Wahlund LO. et al. Stroke 2001;32: 1318-1322

Fazekas F. et al. AJR Am J Roentgenol 1987;149: 351-356

Escalas semi-cuantitativas en IRM válidas y confiables

LSB peri-ventricular LSB profunda

Discreta confluencia en “capuchón” oborde peri-ventricular delgado

Focos puntiformes(lesiones únicas ≤ 9 mm)

(lesiones agrupadas < 20 mm)




Marcada confluencia en “capuchón” yborde peri-ventricular continuo grueso

Confluencia de focos puntiformes(lesiones únicas 10-20 mm)

(lesiones agrupadas > 20 mm)



Marcada confluencia en “capuchón” yborde peri-ventricular continuo grueso

que se extiende hacia SB profunda

Extensas áreas de confluencia(áreas ≥ 20 mm)



1 2 3 4

5 6 7 8

Escala de severidad de LSB y correlato neuropsicológico

http://stroke.ahajournals.org/content/vol27/issue8/images/large/0020f1.jpeg



Relación entre el grado de LSB y rendimiento cognitivo




Variación anual en rendimiento cognitivo según LSB

Cambios relacionados a la edad en Anisotropía funcional según Tensor de Difusión (DTI)

Malloy P. et al. The Clinical Neuropsychologist DOI:10.1080

Agenda







Progresión de LSB en relación a factores de riesgo y consecuencias cognitivas en el Rotterdam Scan Study

n=668

X=71

Neuropsicología

IRM cerebral

39% Progresión LSB

(32% en SB subcortical)

(27% en SB peri-ventricular)

Seguimiento

a 3 años

Predictores de progresión

Severidad de leucoaraiosis

Edad

Presión arterial

Tabaquismo actual

Presencia de infartos lacunares

Van Dijk EJ. et al. Stroke 2008;39: 2712-2719

LSB peri-ventricular fue asociado con declinación de velocidad del procesamiento de información y cognición

Van Dijk EJ. et al. Stroke 2008;39: 2712-2719

Progresión en frecuencia y efectos clínicos de LSB en Leucoaraiosis And DISability (LADIS)

• Estudio multi-céntrico europeo, iniciado en 2001.

• Evalúa el rol independiente de LSB para predecir discapacidad.

• 639 individuos de 65 a 84 años de edad, evaluados cada 3 años.

• Los individuos no tienen o tiene sólo un ítem alterado en AVD-I.

• Con alguna lesión de sustancia blanca (LSB) en IRM basal.

• LSB según escala de Fazekas: Leve, moderada o severa.

Schmidt R. et al. Stroke 2012;43: 2643-2647

LSB según Fazekas en 633 individuos luegode 3 años del estudio LADIS


44 % 31 % 25 %

Progresión de LSB al tercer año de seguimiento de acuerdo al grado de LSB basal en LADIS


102 (57.3%)

110 (89.4%)

78 (83.9%) 290 (73.6%)

Factores de riesgo vascular y comorbilidades de acuerdo a severidad de cambios de LSB en LADIS

Inzitari D. et al. BMJ 2009;339: b2477

Tasa de transición a discapacidad o muerte según severidad de cambios de LSB en LADIS

Inzitari D. et al. BMJ 2009;339: b2477

Agenda







Meta-análisis de estudios que evalúan asociación de LSB con incidencia de demencia

Debette S & Markus HS. BMJ 2010;341: c3666

LSB no correlaciona significativamente con el riesgo de deterioro cognitivo sin demencia

Autor, año Población Resultados

Smith EE,

2008

Americana

n=67, riesgo DCLIncremento de Vol LSB: HR 3.30;95% CI 1.33 - 8.22

Debette S,

2010

FraminghamOffspring Studyn=1,694Seguidos por 6 años

Para DCLVol LSB: OR 1.06; 95% CI 0.83-1.36Incremento de Vol LSB: OR 1.26; 95% CI 0.67 - 2.39Para DCL amnésicoVol LSB: OR 1.24; 95% CI 0.98-1.57Incremento de Vol LSB: OR 1.67; 95% CI 0.96 - 2.93Para DCL amnésico, edad ≥ 60Vol LSB: OR 1.49; 95% CI 1.14-1.97Incremento de Vol LSB: OR 2.47; 95% CI 1.31 - 4.66

Schmidt R,

2005

Austrian Stroke

prevention study

n=329Seguidos por 6 años

Vol LSB: β – 0.025;95% CI -0.047 a -0.004 (memoria)

Vol LSB: β – 0.022;95% CI -0.043 a 0.0004 (conceptualización)

Vol LSB: β – 0.035;95% CI -0.059 a -0.011 (habilidades visuoespaciales)

Vol LSB: β – 0.017;95% CI -0.036 a -0.002 (atención/velocidad proceso)

Chutinet A & Rost NS. Curr Treat Options Cardiovasc Med 2014;16:292

Volumen de LSB según protocolos volumétricos semi-automatizados con alto grado de precisión

Smith EE. et al. Neurology 2004;63: 1606-1612

LSB es un riesgo significativo para desarrollar demencia según estudios de seguimiento longitudinal

Autor, año Población Resultados

Kuller LH,

2003

Cardiovascular Health CognitiveStudy (480 de 3,608 evolucionan a demencia tras 8 años)

LSB ≥ 3: HR 1.7;95% CI 1.36 - 2.10 (demencia total)

LSB ≥ 3: HR 1.5;95% CI 1.17 – 1.99 (EA)

LSB ≥ 3: HR 2.1;95% CI 1.36 – 3.11 (DV/Demencia Mixta)

Prins ND,2004

Rotterdam Scan Study(1,077 cognitivos sanos en 5 años)

LSB peri-ventricular: HR 1.67;95% CI 1.25 – 2.24

Meguro K,

2007

The Osaki-Tajiri Project(204 adultos sanos y 335 con “demencia cuestionable” en seguimiento por 5 años)

LSB peri-ventricular: OR 0.78; no significativo (EA)

LSB profunda: OR 1.07; 1.02 (Der, Izq, no significativo) (EA)

LSB peri-ventricular: OR 4.14 ; (P < 0.05) (DV)

LSB profunda: OR 4.04; 3.27 (Der, Izq, P < 0.05) (DV)

Debette S,

2010

Framingham Offspring Study(2013 adultos seguidos por 5.9 años)

Vol LSB: HR 2.22; 95% CI 1.32-3.72

Incremento de Vol LSB: HR 3.97; 95% CI 1.10 - 14.30

Debette S, 2010

Meta-análisis LSB: HR 2.9;95% CI 1.3 – 6.3

Chutinet A & Rost NS. Curr Treat Options Cardiovasc Med 2014;16:292

Qué tipo específico de demencia se asocia con LSB?

Lesión de Sustancia Blanca

DEMENCIA VASCULAR

DEMENCIA MIXTA

ENFERMEDAD DE ALZHEIMER

Lagunas

Infartos

Placas Neuríticas

Ovillos NeuroFibrilares

Enfermedad de pequeños vasos

Cabeza del Caudado

Globus PallidusTálamo anterior y

Dorso Medial

Rodilla CI

Centro SemiovalAnterior

Brazo Anterior CI

Corteza Prefrontal

Mayor frecuencia de localización de LSB altera el circuito PreFrontal-Subcortical

LSB asociada a “lagunas” explica síntomas frontales de demencia vascular

Localización de lagunas en 1,086 casos de necropsia:

• Sustancia Blanca Frontal : 35%

• Putamen: 16%

• Caudado: 8%

• Tálamo: 8%

Promedio de lagunas según Presión Arterial:

• Hipertensos: 3.61

• Borderline: 2.77

• Normotensos: 1.15

Dozono K. Stroke 1991;22: 993-996

Selden NR et al . Brain 1998;121:2249–2257

BA C

D E F

Interrupción de vías colinérgicas por LSB o infartos

Enfermedad de pequeños vasos puede contribuir en demencia vascular y EA

Hipertensión

Enfermedad de

vasos pequeños

Lesión sustancia blanca/

infarto lacunar silente

Alelo Apo E 4/

acumulación ßa

Disminución transmisión

colinérgica

Atrofia Cerebral

Formación de placa/

Hipertrofia arterial/

Vasoconstricción arterial

DEMENCIA

Disrregulación circulación cerebral/

Disminucion flujo sanguineo cerebral

Memoria y Función Ejecutiva en casospatológicamente definidos (n=62)

Reed BR et al. Brain 2007;130:731-739

Control

DVIS

EA

Mixto

Leve compromiso de

MEMORIA y EJECUTIVO

en DVIS (n=11)

Mayor y severo

compromiso de

MEMORIA que

EJECUTIVO en EA

(n=23) y Mixto (n=9)

Perfil neuropsicológico en casospatológicamente definidos (n=59)

Grupo (n)Perfil

Memoria baja (%)Perfil

Ejecutivo bajo (%)Otro

perfil (%)

EA (21) 71 10 19

DVIS (11) 18 45 36

Mixto (9) 67 22 11

Control (18) 33 39 28


Perfil individual en casos patológicamentedefinidos DVIS (n=11)


Perfil Ejecutivo Bajo Perfil Memoria Baja Otro perfil

Perfil Ejecutivo Bajo en DVIS:

SENSIBILIDAD = 67% ESPECIFICIDAD: 86% TASA PROBABILIDAD POSITIVA: 4.7

Agenda







Estrategias orientadas en la prevención de LSB

Impedir formación de LSB (Prevención Primaria) oretrasar progresión de LSB (Prevención Secundaria)

Hipertensión

Diabetes

Colesterol LDL

Cardiopatía

• Síntomas neurológicos focales

• Signos neurológicos focales

• Infarto estratégico/múltiple

• LSB confluentes

• Síndrome disejecutivo u

otro síndrome cognitivo

• Escaso compromiso de

memoria?

Injuria Cerebral IsquémicaFactores de Riesgo DEMENCIA

Prevención y

Tratamiento PrimarioPrevención

Secundaria

Alivio Terciario

Antihipertensivos y declinacion cognitiva: Estudioslongitudinales en prevención primaria

Autor nSeguimiento

(años)Evaluación Resultados

Tzourio,

19991,373 4

Declinación MMSE:

Caída ≥ 4 puntos

Declinación cognitiva menor en hipertensos

tratados vs no tratados:

RR (95% CI)=1.9 (0.8-4.4) vs 4.3 (2.1-8.8)

Murray,

20021,617 5 Screening comunidad

Riesgo reducido de compromiso cognitivo en 38%:

OR (95% CI)=0.62 (0.45-0.84)

Korf , 2004 543 30 IRM: Atrofia hipocampo

Riesgo incrementado para atrofia hipocampo en

pacientes nunca tratados con antihipertensivos:

OR(95% CI)=1.7 (1.12-2.65)

Hanon,

200825,745 1/2 MMSE

Reducción PA asociado con incremento de 0.8

puntos en MMSE entre las visitas basal y final

(p<0.001)

Nagai M et al. Am J Hypertens 2010;23:116-124

Autor n Seguimiento (años) Tipo demencia Medicación Asociación

Guo, 1999 1810 3 Demencia Diurético (83%) Reducción RR (95% CI)=0.70 (0.6-1.0)

Qiu , 2003 1270 6 EA AntiHTA Reducción RR (95% CI)=0.5 (0.5-0.9)

Khatchaturian

20063308 3 EA AntiHTA

Reducción

RR (95% CI)=0.64 (0.41-0.98)

Peila,

20061294 ≥ 12

Demencia

EA

AntiHTA

HR para demencia

HR (95% CI)=0.40 (0.22-0.75)

HR para EA

HR (95% CI)=0.35 (0.16-0.78)

Lindsay, 2002 6434 5 EA AntiHTA No significativo RR (95% CI)=0.91

Morris, 2002 634 4 EA Diuréticos y BB No asociación

Yasar, 2005 1092 11 EA BCC-DHP No significativo RR (95% CI)=0.30

In’tveld

20017046 2.2

DV

EA

AntiHTA

Reducción para DV

RR (95% CI)=0.30 (0.11-0.99)

No significativo para EA

RR (95% CI)=0.83 (0.49-1.93)

Antihipertensivos y demencia: Estudioslongitudinales en prevención primarias


Meta-análisis de antihipertensivosque evalúan demencia incidente

PROGRESS, RR

Syst-Eur, RR

SHEP, RR

HYVET, RR

Combinado (Ramdom)

Cochrane Q=2.409; p=0.491Test for overall effect; p=0.045

Activo, (N/n) Placebo, (N/n) Hazard ratio (95% CI)

3051 / 193

1238 / 11

2361/ 37

1687 / 126

3054 / 217

1180 / 21

2371 / 44

1649 / 137

0.89 (0.74 – 1.07)

0.50 (0.25 – 1.02)

0.84 (0.55 – 1.30)

0.90 (0.71 – 1.13)

0.87 (0.76 – 1.00)

A favor del tratamiento A favor del control

0.2 0.5 1.0 2.0

Peters R. et al. Lancet Neurol 2008;7:683-689

Porcentaje de reducción de demencia en grupostratados en los RCTs para prevención primaria


0 1 2 3 4 5

10

20

30

40

50

60

70

SEGUIMIENTO (años)

% r

educ

ción

de d

emen

cia

SYST-EUR

SCOPE

SYST-EUR

extensión abierta

PROGRESS

demencia con stroke

PROGRESS

terapia dual

PROGRESS

SHEPHYVET-COG

Tratar 52 pacientes por 5 años podría

evitar un caso de demencia

Tratar 1000 pacientes por 5 años podría

evitar 20 casos de demencia

Existe efecto de clase de anti-HTA sobre funcioncognitiva?

Característica de soporte

ACC IECA ARA

Evidencia clínicaSyst-Eur (1998)

Cochrane (2002)PROGRESS (2003)

Japon-Ohrui et al (2004)OSCAR (2008)

PRoFESS (2008)

Drogas eficacesNitrendipinoNimodipino

PerindoprilCapto/Perin vs Enal /imida

EprosartanAAS+dipiridamol/clopidogrel/telmi

sartan

Mecanismospropuestos

•Dismin. producción peroxido.

•Dismin. Influjo IC masivo Ca.

•Inhibe activacion citocinas .

•AII inhibe liberacion de Ach.

•Mejora el FSC.

• Disminuye stress oxidativo.

• Incrementa expresion EDI.

• Activa depuracion de ß-A.

Dickstein DL et al. Mt Sinai J Med 2010;77:82-102

Escasa evidencia de beneficio de estatinas en prevención primaria de demencia

Autor n Estudio Población Resultados

Hajjar,2002 655 O, cs Edad: 78.7±0.3 Riesgo reducido para EA: OR (95% CI)=0.37 (0.19-0.74)

Zamrini,2004 3397 O, cs Pacientes con EA Riesgo reducido para EA: OR (95% CI)=0.61(0.42-0.87)

Rea, 2005 2798 O, p-l Edad ≥ 65 No asociación.

Zandi, 2005 5092 O, p-l Edad ≥ 65 No asociación.

Green, 2006 2378 O, cs Pacientes con EA Baja probabilidad de tener EA.

Rosenberg, 2008 216 O, p-l EA incidente Baja tasa anual de incremento en CDR-sum.

Arvanitakis, 2008 929 O, p-l Edad: 75±0.6 No asociación.

Haag, 2009 6992 O, p-l Población general Riesgo reducido para EA: HR (95% CI)=0.57 (0.37-0.90)

Collins, 2002 20536 RCT-simvas FRV (40-80 a) No beneficio.

Sparks, 2006 98 RCT-atorvas EA leve-moderado Mejoría significativa en cognición y memoria tras 6 meses.

Trompet, 2009 5804 RCT-pravas FRV (70-82 a) No diferencia en declinación cognitiva tras 42 meses.

Luzzi S. et al. J Alz Dis 2010;19:1661-1673

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